Striatų ΔFosB overeekspresijos ir ketamino poveikis pelių socialinio pralaimėjimo streso sukeltai anhedonijai (2014)

Biolo psichiatrija. Autoriaus rankraštis; galima įsigyti „PMC 2015 Oct 1“.

Paskelbta galutine redaguota forma:

PMCID: PMC4087093

NIHMSID: NIHMS564517

Galutinę leidėjo redaguotą šio straipsnio versiją galite rasti tinklalapyje Biol psichiatrija

Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.

Abstraktus

fonas

Dėl lėtinio socialinio pralaimėjimo streso (CSDS) pelės nuolat keičia savo elgesį. Daugelio elgesio tyrimų metu gali būti sunku nustatyti, ar šie prisitaikymai atspindi pagrindinius depresijos požymius. Mes sukūrėme tyrimus, skirtus apibūdinti CSDS poveikį jautrumui atlygiui, nes anhedonija (sumažėjęs jautrumas atlygiui) yra esminė žmonių depresijos sutrikimų savybė. Taip pat mes ištyrėme striatos ΔFosB perdėtą ekspresiją arba N-metil-D-aspartato antagonisto ketamino, kurie abu skatina atsparumą, poveikį CSDS sukeliamiems atlygio funkcijos ir socialinės sąveikos pokyčiams.

Metodai

Norėdami kiekybiškai įvertinti CSDS sukeltus atlygio funkcijos pokyčius, mes naudojome intrakranijinę savęs stimuliaciją (ICSS). Pelėms buvo implantuoti šoniniai pagumburio (LH) elektrodai, o ICSS slenksčiai buvo išmatuoti po kiekvieno 10 dienos CSDS seanso ir per 5 dienos atsigavimo laikotarpį. Taip pat ištyrėme, ar ūmus ketamino (2.5 – 20 mg / kg, pilvaplėvės ertmėje) paskyrimas panaikina CSDS sukeltą poveikį atlygiui ar, atskirai pelėms, socialinei sąveikai.

rezultatai

CSDS padidino ICSS slenksčius, tai rodo teigiamo LH stimuliacijos (anhedonijos) poveikio sumažėjimą. Šis poveikis buvo susilpnintas pelėms, per daug ekspresuojančioms ΔFosB striatumoje, atsižvelgiant į šio transkripcijos faktoriaus atsparų poveikį. Didelės, bet ne mažos ketamino dozės, suvartotos pasibaigus CSDS režimui, sumažino nugalėtų pelių socialinį vengimą, nors šis poveikis buvo trumpalaikis. Ketaminas neužblokavo CSDS sukeltos anhedonijos atliekant ICSS testą.

Išvados

Mūsų išvados rodo, kad CSDS sukelia nuolatinę anhedoniją, ir patvirtina, kad ΔFosB perdėta ekspresija sukelia atsparumą stresui. Jie taip pat nurodo, kad ūmus ketaminas nepalengvina CSDS sukeltos anhedonijos, nepaisant sumažėjusių kitų su depresija susijusių elgesio anomalijų.

Raktiniai žodžiai: pralaimėjimas, stresas, anhedonija, intrakranijinė savęs stimuliacija (ICSS), socialinė sąveika, ketaminas, antidepresantas

ĮVADAS

Lėtinis stresas susijęs su nerimo ir depresinių sutrikimų etiologija ir patofiziologija (-). Nors šie sutrikimai yra vis labiau paplitę () ir yra patvarūs bei atsparūs dabartiniam gydymui (,), mechanizmai, pagal kuriuos stresas juos sukelia, išlieka blogai suprantami (). Įmanoma patvirtinti depresijos modelius, kad būtų galima geriau suprasti streso pasekmes, išaiškinti afektinių sutrikimų neurobiologiją ir sukurti naujus kovos su stresu ir antidepresantais metodus.

Gyvūnų depresijos modeliai priklauso nuo jų sugebėjimo imituoti ar sukelti pagrindinius sutrikimo simptomus žmonėms, įskaitant socialinį vengimą ir anhedoniją (sumažėjęs jautrumas atlygiui) (,). Lėtinis socialinis pralaimėjimo stresas (CSDS) yra vis labiau naudojamas modelis, išnaudojantis teritorinės agresijos etologinę svarbą (,) ir sukelia šiuos pagrindinius simptomus, įvertintus atlikus testus, kuriuose įvertinama socialinė sąveika ir sacharozės bei kitų natūralių privalumų (-). Be to, lėtinis, bet ne ūmus fluoksetino ar imipramino (,,), standartiniai antidepresantai, plačiai naudojami žmonių depresijos sutrikimams gydyti. Priešingai, standartiniai anksiolitiniai vaistai yra neveiksmingi (). Taigi laikoma, kad CSDS turi konstrukcinį, veidinį ir išankstinį nusistatymą (). Vis dėlto buvo pasiūlyta, kad CSDS sukeltas elgesys turėtų nerimą (,), ir tai, kas dažnai aiškinama kaip anhedonija sacharozės pasirinkimo testuose, iš tikrųjų gali atspindėti nerimo sustiprintą neofobiją.

Pagrindinis šių tyrimų tikslas buvo ištirti CSDS gebėjimą sukelti anhedoniją, pagrindinę depresinių, bet ne nerimo sutrikimų savybę (). Norėdami tiesiogiai įvertinti CSDS poveikį atlygio jautrumui, mes naudojome intrakranijinę savęs stimuliaciją (ICSS), veikiančią paradigmą, kai pelės savarankiškai administruoja atlygintiną smegenų stimuliaciją.,). ICSS elgesys graužikams susilpnėja tokiomis sąlygomis, kurios žmonėms sukelia depresinę būklę, įskaitant narkotikų nutraukimą (-), nenuspėjamas ir lėtinis lengvas stresas (,) ir kappa-opioidinių receptorių agonistų (,). Tiksliau, šie gydymo metodai padidina ribinį dažnį, kuriuo stimuliacija palaiko reagavimą, tai yra anhedonijos rodiklis (). Be to, ICSS paradigma leidžia ištirti manipuliavimo sukeltus atlygio jautrumo pokyčius bėgant laikui ir yra nepralaidi nerimo ir sotumo veiksniams, kurie supainioja kitas paradigmas, naudojamas atlygio sistemos funkcijai įvertinti (pvz., Sacharozės pasirinkimas, lytis, narkotikai). piktnaudžiavimas) ().

Tuo pačiu metu mes ištyrėme ketamino, NMDA receptorių antagonisto (), siekiant sušvelninti CSDS poveikį socialiniam vengimui ir ICSS slenksčiams. Nors standartinis gydymas antidepresantais sumažino terapinį veiksmingumą (dažnai kelias savaites), naujausi tyrimai rodo, kad vienkartinė ketamino dozė gali sukelti greitą (nors ir trumpalaikį) antidepresantų atsaką depresija sergantiems pacientams (-) - įskaitant pacientus, kurie yra atsparūs gydymui (,,,) Ir panašų į antidepresantus poveikį daugeliui depresijos modelių (-). Norėdami nustatyti, ar terapinį ketamino poveikį lydi amnestiškas (mokymąsi ir atmintį trikdantis) poveikis, dažnai susijęs su NMDA antagonistais (,) ar anksiolitinis poveikis () mes nagrinėjome pasyvaus vengimo ir padidinto labirinto (EPM) testus. Kaip būdą įvertinti, ar įmanoma sušvelninti CSDS poveikį ICSS, mes įtraukėme tyrimus, kuriuose naudotos ΔFosB per daug ekspresuojančios pelės, kurios yra mažiau jautrios (atsparios) CSDS ().

MEDŽIAGOS IR METODAI

Gyvūnai ir narkotikai

Pelės patinai C57BL / 6J (6 – 8 savaitės) buvo įsigyti iš „Jackson Laboratories“ (Bar Harbor, ME), o patinai CD1 (pelningi veisėjai) buvo įsigyti iš Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Neišmatuojamos bitransgeninės pelių patinėliai, kurie per daug ekspresuoja ΔFosB, buvo sukurti iš NSE-tTA (A linija) ir TetOP-ΔFosB (linija A11) pelių kryžių ir visiškai sugrąžinti į C57BL / 6J foną, naudojant tetraciklinu reguliuojamą genų ekspresijos sistemą (). ΔFosB pelės buvo užaugintos ant vandens, kuriame yra doksiciklino (DOX) (100 μg / ml) (Sigma, Sent Luisas, Misūris), kuris slopina transgeno raišką. Eksperimentai buvo atlikti ~ 8 savaites po DOX nutraukimo, kai ΔFosB transgeno ekspresija yra maksimali (ΔFosB – ON grupė) (). Pusė pelių liko DOX eksperimento metu, kad būtų naudojamos kaip kontrolė (ΔFosB-kontrolinė grupė). Pelės galėjo laisvai patekti į maistą ir vandenį ir buvo laikomos 12-h šviesos / tamsos cikle. Visos procedūros buvo vykdomos vadovaujantis Nacionalinių sveikatos institutų ir „McLean“ ligoninės politika. Ketaminas buvo gautas iš Sigma-Aldrich (Sent Luisas, MO), ištirpintas 0.9% fiziologiniame tirpale (nešiklis) ir įšvirkštas į pilvaplėvės ertmę (IP) 10 ml / kg. Kontrolinės pelės buvo gydomos identiškai kaip nugalėtos pelės.

Elgesio manipuliacijos ir testai

CSDS buvo atliktas, kaip aprašyta anksčiau (,). CD1 pelės (rezidentai) buvo tiriamos dėl nuoseklaus agresyvaus elgesio (atakos latentai <30 sek. 3 iš eilės atrankos testų). Kiekvieną iš dešimties dienų iš eilės įsibrovusioji (nugalėta) pelė buvo patalpinta į pelės rezidentės namų namus ir patyrė 10 min. Po pralaimėjimo sesijos pelės narve buvo atskirtos perforuotu plexiglas dalikliu, kuris leido nuolat apsaugoti juslinį poveikį. Nugalėtos pelės kiekvieną dieną buvo paveiktos nauju gyventoju ir narve. Kontrolinės pelės buvo tvarkomos kiekvieną dieną ir buvo laikomos vienodose narvuose, kaip ir nugalėtos pelės, tačiau priešais specifinę pelę. ICSS ir socialinės sąveikos (SI) eksperimentams buvo naudojamos atskiros kohortos.

ICSS buvo atliktas kaip aprašyta anksčiau (,). Trumpai tariant, pelėms (25 – 30 g) buvo implantuoti vienpoliai elektrodai, nukreipti į šoninę pagumburį (LH). Pelės buvo mokomos mažėjančia 15 stimuliacijos dažnio tyrimų seka (arba „praeina“) (0.05 log10 vienetų žingsnių), 4 per dieną, esant mažiajai efektyviajai srovei. CSDS ir kontrolinės grupės turėjo lygiavertes minimalias sroves (~ 75 μA). ICSS slenksčiai (Theta-0) buvo apskaičiuoti naudojant mažiausiai kvadratų liniją, geriausiai atitinkančią analizę (,). Po to, kai buvo nustatytos stabilios pradinės ribos (+/− 15% 5 iš eilės; BL1-5), pelėms buvo atliktas CSDS 10 dienas (D1-10). Pelės iš pradžių buvo padalintos į dvi grupes, kad būtų patikrinta, ar CSDS poveikis ICSS slenksčiams priklauso nuo laiko intervalo tarp pralaimėjimo seanso ir ICSS testavimo: ilgo intervalo (LInt) grupės pelės buvo tiriamos ICSS ~ 16 valandomis po pralaimėjimo, kadangi trumpo intervalo (ShInt) grupės pelės po pralaimėjimo buvo išbandytos ICSS ~ 6 val.Pav. 1A). Po CSDS pelės buvo grąžintos į savo namų narvus ir 5 dienomis buvo tiriamos po pralaimėjimo ICSS (P1-5). Ketamino eksperimentams pelėms buvo skiriama arba nešiklio, arba ketamino (20 mg / kg) 1 val. Po paskutinio pralaimėjimo seanso.

1 pav 

Lėtinis socialinis pralaimėjimo stresas (KSDS) padidina atlygio slenksčius atliekant intrakranijinį savęs stimuliavimą (ICSS). () Eksperimentinis dizainas; LInt = ilgas intervalas (16 hr) tarp pralaimėjimo pjūvio ir ICSS testavimo, ShInt = trumpas intervalas (6 hr). (B) CSDS didėja ...

Norėdami įvertinti ketamino poveikį SI, pelėms buvo gauta nešiklis, maža (2.5 mg / kg) arba didelė (20 mg / kg) ketamino 24 dozė prieš pirmą CSDS dieną (0 diena) arba 1 val. Po paskutinės valandos. pralaimėjimo sesija (10 diena). Pelės buvo pritaikytos prie sąveikos arenos raudonoje šviesoje 15 min. XDSM 8 – 10 dienomis. Praėjus 24 valandoms po paskutinės pralaimėjimo sesijos (11 diena), socialinio požiūrio elgesys esant nepažįstamam CD-1, uždarytam vieliniame narve, buvo įvertintas, kaip aprašyta anksčiau (, ), su nedideliais pakeitimais. SI balai buvo apibrėžti kaip laikas, kurį pelė praleido šalia aptvaro, kuriame buvo CD-1 (socialinis taikinys), 2.5 minutės laikotarpiu, palyginti su tuo, kai tikslinė gaubta buvo tuščia. Kadangi kontrolinės pelės praleidžia daugiau laiko sąveikaudamos su esamu socialiniu taikiniu, SI riba buvo 1 (lygus laikas šalia socialinio tikslo, palyginti su tuščiu gaubtu) buvo naudojamas kaip ribinis: SI balai> 1 buvo laikomi atspariais stresui ir balai < 1 buvo laikomi „jautriais stresui“ (). Pelių, kuriems nugalėta, atskyrimas į jautrius ir atsparius pogrupius yra pagrįstas išsamia elgesio, neurobiologine ir elektrofiziologine analizėmis (,).

Kaip buvo aprašyta anksčiau, pasyviojo vengimo kondicionavimas buvo atliktas „Dvynių vengimo sistemos“ aparate (San Diego Instruments, San Diego, CA).) su nedideliais pakeitimais. Treniruotės metu pelėms buvo suteikta 1 min aklimatizacija šviesos skyriui prieš įeinant į tamsų skyrių. Kai buvo padarytas kryžius į tamsų skyrių, pelėms buvo paruoštos dvi iš eilės 2 sek. (Neatsiejamos) pėdos (0.2 mA), po kurių sekė 1 min. Pelėms buvo duota arba nešiklis, arba ketaminas (20 mg / kg) 1 val. Po kondicionavimo. Laipsniai, pereinantys per žingsnį, buvo išmatuoti 24 valandomis vėliau. Norint įvertinti mūsų ketamino poveikį nerimą sukeliančiam elgesiui, prieš EPM tyrimą atskirai pelių grupei buvo duota arba nešiklio, arba ketamino (20 mg / kg) 24 val. Pelės buvo dedamos į padidinto pliuso labirinto centrą (kiekvienos rankos 33 cm ilgio ir 5 cm pločio, 2 priešingos rankos buvo uždarytos 16.5 cm aukščio sienomis, labirintas buvo pakeltas 81 cm atstumu nuo grindų) raudonoje šviesoje ir leista tyrinėti 5 min. .

Statistinė analizė

Buvo atlikti dviejų ir trijų krypčių pakartotiniai matavimai ANOVA CSDS, ICSS ir pasyvaus vengimo duomenims. Reikšmingi ANOVA buvo toliau analizuojami naudojant Bonferroni post hoc testus. Ketamino poveikis SI buvo išanalizuotas pagal iš anksto suplanuotus kontrastus (Bonferroni testai) tarp kontrolinių ir nugalėtų pelių kiekvienoje gydymo grupėje, remiantis konkrečiu a priori hipotezė, kad gydymas ketaminu sušvelnins į depresiją panašų elgesį su nugalėtomis pelėmis. Poveikis EPM elgesiui buvo išanalizuotas naudojant Studento t-testą. SI ir EPM testai buvo nufilmuoti ir surinkti vertintojų, kurie buvo apakinti prie gydymo sąlygų.

REZULTATAI

Po kiekvieno pralaimėjimo epizodo buvo įvertintas socialinio pralaimėjimo poveikis ICSS slenksčiams, kad galėtume sekti reagavimo pokyčius visame CSDS režime (Pav. 1A, B). LInt ir ShInt duomenys pateikiami kartu, kad būtų lengviau palyginti intervalo trukmės poveikį ICSS slenksčiams (1B paveikslas, C). CSDS poveikis ICSS slenksčiams priklausė nuo grupės [F (2,22) = 13.53, p<0.001] ir diena [F (15,330) = 2.98, p<0.001], esant ribinei X grupės dienos sąveikai (p= 0.054). CSDS reikšmingai padidino vidutines ICSS ribas (išreikštas pradiniu procentiniu dydžiu) tiek pelėse, tiek su „Shnt“, kurioms buvo nugalėta, nei kontrolinėmis kontrolėmis iki antrosios pralaimėjimo dienos (LInt: p<0.05, ShInt: p<0.001). ShInt pelėms buvo didesnės ribos, palyginti su LInt pelėmis tik P1 (p<0.05) (Pav. 1B). Maža dalis pelių buvo atsparios CSDS poveikiui anhedonijai ICSS (neparodyta), tai atitinka kitų tyrimų duomenis (). Kadangi tarp kontrolinių pelių LInt ir ShInt grupėse ICSS slenksčių skirtumų nebuvo (šie duomenys nepateikti), šie duomenys buvo konsoliduoti. Kai duomenys išreiškiami kaip vienetiniai BL1-5, D1-10 ir P1-5 kiekvienos grupės duomenys, CSDS poveikis ICSS slenksčiams priklausė nuo pralaimėjimo [F (2,22) = 9.68, p<0.01], diena [F (2,44) = 21.57, p<0.001] ir nugalėti X dienos sąveiką [F (4,44) = 5.09, p<0.01] (Pav. 1C). Grupinių palyginimų metu paaiškėjo, kad D1-10 ir P1-5 pelėms, auginančioms Lnt ir ShInt, ICSS ribos buvo padidintos, palyginti su BL1-5 (p<0.001). Tarp grupių palyginimų paaiškėjo, kad ICSS slenksčiai buvo žymiai padidėti LInt ir ShInt nugalėjus pelėms D1-10 (p<0.001), o nugalėtose ShInt pelėse P1-5 (p<0.01), palyginti su kontroliniais (Pav. 1C). Neapdoroti duomenys iš atskirų tipiškų kontrolinių ir nugalėtų (LInt) pelių rodo, kaip CSDS gali sukelti teisingą ICSS greičio ir dažnio funkcijų poslinkį D1-10, palyginti su BL1-5 (1D pav).

Kadangi pelės, kurios induktyviai per daug ekspresuoja ΔFosB striatinėse srityse, yra atsparios CSDS () ir į stresą panašios sąlygos (), mes iškėlėme hipotezę, kad ΔFosB-ON pelės, bet ne ΔFosB-Control pelės bus atsparios CSDS poveikiui ICSS slenksčiams. Kai duomenys išreiškiami kaip vienetiniai kiekvienos grupės BL1-5, D1-10 ir P1-5 vidurkiai, ΔFosB perviršio poveikis CSDS sąlygojamiems ICSS slenksčių pokyčiams priklausė nuo gydymo DOX [F (1,4) = 13.25, p<0.05], diena [F (2,8) = 23.89, p<0.001], o DOX gydymas X dienos sąveika [F (2,8) = 16.40, p<0.01] (2 pav). CSDS padidino ICSS slenksčius ΔFosB-Control pelėms D1-10 ir P1-5, palyginti su BL1-5 (p<0.001) ir D1-10 bei P1-5, palyginti su ΔFosB-ON pelėmis (p<0.05), o ΔFosB-ON pelės buvo atsparios anhedoniniam CSDS poveikiui. ΔFosB per didelis ekspresija neturėjo jokios įtakos minimalioms srovėms, tai patvirtina, kad padidėjęs ΔFosB pats neturi įtakos jautrumui LH stimuliacijai ().

2 pav  

Neišmatuojama ΔFosB raiška striatumoje blokuoja anhedoninį CSDS poveikį atliekant ICSS testą. ΔFosB-Control pelės (n = 3), bet ne ΔFosB-ON pelės (n = 3), išbandytos 8 savaites po DOX nutraukimo, rodo ICSS slenksčių padidėjimą ...

CSDS lėmė socialinį vengimą pelėms, kurios buvo gydomos nešikliu, arba maža ketamino doze (2.5 mg / kg) (p<0.05), bet ne nugalėtoms pelėms, gydomoms didele ketamino doze (20 mg / kg) (Pav. 3A); buvo pagrindinis grupės [F (1,60) = 15.75 poveikis, p<0.001], tačiau pagrindinio dozės ar dozės X grupės sąveikos poveikio nėra. Atskirų nugalėtų pelių SI rezultatų diagrama rodo, kad nedaug pelių, gydytų nešikliu (n = 3/12) arba maža ketamino doze (n = 2/10), pasižymėjo atsparumu, tuo tarpu didesnė pelių, gydytų didelė ketamino dozė (n = 8/11) parodė atsparumą (Pav. 3A, įsiuvas). SI bandymo metu nebuvo nei žymaus atstumo, nei greičio skirtumų (3B, C pav). Pelės buvo pakartotinai patikrintos po 1 po savaitės, siekiant nustatyti, ar didelės antidepresantų sukeltos didelės ketamino dozės, išmatuotos atliekant SI testą, poveikis išlieka. Abi nugalėtos pelės, gavusios nešiklį, ir nugalėjusios pelės, gavusios ketamino (20 kg / kg), socialiai vengė, kai po savaitės pakartotinai patikrino 1 (nešiklis: p<0.001, ketaminas: p<0.05) (3D pav); buvo pagrindinis grupės [F (1,36) = 21.10 poveikis, p<0.0001], bet pagrindinio dozės ar X dozės sąveikos poveikio nėra. Vienkartinis ketamino (20 mg / kg) vartojimas likus 24 valandoms iki pirmosios CSDS dienos, nesumažino socialinio vengimo. CSDS sukėlė socialinį vengimą nugalėtų pelių, anksčiau gydytų nešikliu arba didele ketamino doze (20 mg / kg) (p<0.05) (3E pav); buvo pagrindinis grupės [F (1,21) = 1.57 poveikis, p<0.001], tačiau pagrindinio dozės ar dozės X grupės sąveikos poveikio nėra.

3 pav  

Ketaminas mažina CSDS sukeltą socialinį vengimą. () Didelė (20 mg / kg), bet ne maža (2.5 mg / kg) ketamino dozė, skiriama 1 val. Po paskutinio pralaimėjimo kodo (10 diena), sumažina nugalėtų pelių socialinį vengimą. Pradėjimas: Atskirtų pelių SI balai ...

Norėdami nustatyti, ar ketamino poveikį CSDS sukeltam socialiniam vengimui gali sukelti amnestiškas šios dozės poveikis, mes palyginome pasyvaus vengimo atminties išsaugojimą atskiroje tiriamųjų ir ketaminu gydytų pelių grupėje. Visų pelių atminties išlaikymo bandymo dieną buvo padidintas laipsniškas latentinis žingsnis [F (1,28) = 22.82, p<0.0001] (Pav. 4A). Nebuvo jokio pagrindinio gydymo poveikio baimės atminties išsaugojimui [F (1,28) = 0.14, ns] ar X dienos gydymo sąveikai [F (1,28) = 0.24, ns]. EPM nenustatyta skirtumų tarp pelių, gautų su nešikliais ir ketaminu, atviros rankos metu (t () = 0.61, ns) (Pav. 4B) arba atviros rankos įrašų skaičius (t () = 0.34, ns) (nerodyta).

4 pav  

() Ketaminas, naudojant veiksmingą dozę (20 mg / kg), naudojamą SI tyrime, netrukdo bijoti atminties išsaugojimo pasyvaus vengimo teste. Visos pelės, nepaisant gydymo nešikliu ar ketamino 1 val. Po treniruotės dienos, vengia įeiti ...

Pelės gavo ketamino arba nešiklio po paskutinio pralaimėjimo seanso ir tęsė ICSS tyrimą po gydymo (D10, P1-5). Kiekvienai grupei buvo sudarytos ICSS ribos, gautos parengiamojo gydymo dienomis (D1-9). D10 ir P1-5 slenksčiai buvo analizuojami siekiant įvertinti ketamino poveikį laikui. Ta pati ketamino dozė (20 mg / kg), kuri sumažino socialinį vengimą nugalėtoms pelėms SI tyrime, nesumažino anhedonijos ICSS teste (5 pav); buvo pagrindinis grupės [F (1,45) = 48.65 poveikis, p<0.0001], tačiau reikšmingos X grupės gydymo X dienos sąveikos nėra. ICSS elektrodų padėtis nebuvo galima atskirti nuo anksčiau pavaizduotų ().

5 pav  

Ketaminas (20 mg / kg), suleistas 1 val. Po galutinio pralaimėjimo, neužkerta kelio anhedoniniam CSDS poveikiui atliekant ICSS testą D10 arba P1-5. Pilkas fonas rodo slenksčius, gautus po apdorojimo. Pelės buvo nugalėtos 10 dienas (neveikia grafikas) ...

DISKUSIJA

CSDS sukelia anhedoniją pelių ICSS paradigmoje. Tiksliau, mes parodome, kad CSDS sumažina teigiamą LH stimuliacijos poveikį, matuojant padidėjusias ICSS ribas (), kurio poveikis išlieka iki 5 dienų po CSDS. Šie rezultatai iš esmės atitinka ankstesnių tyrimų su žiurkėmis rezultatus () ir žiurkėnai (), kuri pasitelkė kitas metodikas smegenų stimuliacijai atlyginti už jėgas kiekybiškai įvertinti. Kaip tikėtasi remiantis ankstesniu darbu (), kuris įrodė, kad pelės, kurios per daug ekspresuoja ΔFosB, yra atsparios socialinio vengimo ir sacharozės pasirinkimo trūkumui, mes nustatėme, kad ICSS teste pelės taip pat buvo atsparios CSS anhedoniją sukeliančiam poveikiui.. Be to, mes ištyrėme į antidepresantus panašias ketamino savybes CSDS paradigmoje. Ūmus ketamino gydymas nugalėtomis pelėmis sumažino socialinį vengimą atliekant SI testą. Šis ūmus poveikis yra puikus, nes panašus poveikis pastebimas tik po lėtinio gydymo fluoksetinu ar imipraminu (,). Tačiau ICSS tyrime ūmus ketaminas neturėjo įtakos anhedonijai. Mūsų išvados papildo ankstesnį darbą, parodantį, kad CSDS sumažėja pirmenybė natūraliam atlygiui (,,) ir nurodykite, kad ICSS yra jautrus, patikimas ir kiekybiškai įvertinamas metodas, leidžiantis laiku nustatyti pelių CSDS anhedoninį poveikį. Rezultatai taip pat rodo, kad ketaminas daro greitą antidepresantų poveikį kai kuriems, bet ne visiems, CSDS sukeltiems elgesio sutrikimams.

CSDS paradigmoje jautrios pelės turi sacharozės pasirinkimo trūkumą, kuris dažnai aiškinamas kaip anhedonija. Tačiau sacharozės testų kaip anhedonijos priemonės taikymą apsunkina daugybė veiksnių. Pirma, jiems trūksta patikimumo: pranešama, kad CSDS mažėja (-), padidinti (,) arba neturi jokio poveikio (,) dėl sacharozės pasirinkimo, naudojant panašius neatitikimus naudojant lėtinio lengvo streso paradigmą (,). Antra, sacharozės testus gali supainioti su sacharozės tirpalo naujumu, nes lėtiniai stresoriai gali sukelti neofobiją (,). Galiausiai neaiški jų vertimo svarba, nes asmenys, sergantys didžiausia depresija, ir sveiki kontroliuojantys pacientai neturi saldžių sprendimų (,), o dėl depresijos ir lėtinio streso gali sumažėti svoris arba padidėti (,-). Šie veiksniai leidžia manyti, kad vien sacharozės ir vartojimo testai gali būti netinkamas metodas įvertinti anhedoniją. Nors mūsų ICSS tyrimuose nenagrinėjama, ar šie su sacharoze susiję tyrimai atspindi atlygio funkciją, jie patvirtina, kad CSDS iš tikrųjų sukelia anhedoniją.

Vienas ICSS testo pranašumas yra tas, kad jis leidžia kasdien įvertinti atlygio funkciją, leidžiant tiksliai analizuoti CSDS kiekį, reikalingą anhedonijai sukurti. Pakartotiniai testai neįmanomi atliekant SI ar sacharozės testus, nes patirtis gali turėti įtakos rezultatams. Čia parodome, kad CSDS pradeda reikšmingai kelti ICSS slenksčius per antrąją pralaimėjimo sesiją. Slenksčiai išliko aukšti visą CSDS laikotarpį ir ne ilgiau kaip savaitę po jo nutraukimo, parodant nuolatinę anhedoniją. Šie slenksčio padidėjimai atitinka kitų prodepresinių gydymo būdų, įskaitant lėtinį nenuspėjamą stresą (,), narkotikų vartojimas (-) ir kappa-opioidų receptorių agonistai (,). Nors kontrolinių pelių slenksčiai D1-10 metu išliko stabilūs, P1-5 metu nominalus padidėjimas galėjo atsirasti dėl eksperimentinio projekto idiosinkratiškumo. Konkrečiai, D1-10 metu kontrolinės pelės buvo apgyvendintos per skyriklį nuo konkrečios įmonės, tačiau (kaip ir visi tiriamieji) P1-5 metu buvo socialiai izoliuotos. Yra nustatyta, kad suaugusių graužikų socialinė izoliacija sukelia su anedonija susijusius požymius ().

Svarbu tai, kad pademonstravome, kad atliekant ICSS testą įmanoma sušvelninti CSDS sukeltą anhedoniją. Pelės, kurios per daug ekspresuoja ΔFosB D1 tipo vidutinio dydžio nugaros smegenų neuronuose () yra mažiau jautrūs CSDS sukeltam ICSS slenksčių padidėjimui. Tai atitinka ankstesnes ataskaitas, kad jie taip pat yra mažiau jautrūs CSDS sukeltam socialiniam vengimui () ir iki slenksčio didėjančio poveikio U50488, kappa-opioidų receptorių agonistas, žinomas kaip disforijos (). ΔFosB per didelis ekspresijos gebėjimas blokuoti tiek CSDS, tiek KOR agonistų anhedoninį poveikį rodo galimą molekulinių mechanizmų sutapimą, kaip buvo pasiūlyta anksčiau (,). Vienas iš galimų mechanizmų, kaip ΔFosB gali tarpininkauti atsparumui stresui, yra indukuojant GluR2 branduolio akumuliatoriuose (NAc), kuris slopina gliutateminį toną. (). Nors ΔFosB-Control pelėms yra didesnis ICSS slenksčių padidėjimas, lyginant su C57BL / 6J pelėmis, tai gali būti dėl skirtingos įkūrėjų padermių fono; Iš tikrųjų ΔFosB-Control pelės taip pat yra jautresnės CSDS sukeltam socialiniam vengimui ().

Gali būti, kad ūmus skausmingas CSDS poveikis padidina ICSS slenksčius, atsižvelgiant į tai, kad ūmus skausmas gali padidinti ICSS slenksčius (). Atrodo mažai tikėtina, kad stebimas ICSS slenkstis padidėja tik dėl skausmo, tačiau dėl kelių priežasčių. Pirma, stresinių dirgiklių, įskaitant CSDS, poveikis dažnai sukelia streso sukeltą analgeziją (,). Antra, nutraukus pralaimėjimą ICSS slenkstiai išliko aukšti, tai rodo, kad CSDS poveikis yra ilgalaikis ir nepriklauso nuo ūmaus skausmo. Trečia, pelės, kurios „liudija“ socialinio pralaimėjimo seansus, demonstruoja depresyvų elgesį, nepaisant fizinio kontakto trūkumo (). Galiausiai CSDS nepavyko sukurti anhedonijos pelėms, kurios per daug ekspresuoja ΔFosB striatumoje, kur jos sukelia atsparumą stresui (). Šie rezultatai rodo, kad CSDS sukuria adaptacijas smegenų atlygio keliuose (,,,), dėl kurių susidaro anhedoninis fenotipas.

Nors standartiniai antidepresantai gali panaikinti CSDS elgesį, būtina gydyti lėtiniu būdu (,). Ūmus ketaminas daro greitą antidepresantą žmonėms (-), mes įvertinome, ar ūmus gydymas ketaminu neatšaukia CSDS poveikio pelėms. Mes nustatėme, kad vienkartinė ketamino dozė (20 mg / kg, IP) SI bandyme sukelia greitą (~ 24 val.) Panašų į antidepresantus poveikį po CSDS poveikio. Tai atitinka daugelį tyrimų, kuriuose aprašomas greitas (per kelias valandas) subanesthetinių ketamino dozių poveikis žmonėms (-), net pacientams, sergantiems gydymui atsparia depresija (,,,). Ketaminas taip pat daro greitą antidepresantų poveikį kitiems gyvūnų modeliams, įskaitant priverstinio plaukimo testą (FST) ir uodegos pakabos testą (TST) (,,,,,,), išmoko bejėgiškumo paradigmą (,,) ir lėtinio lengvo streso paradigma (,,). Nei CSDS, nei ūmus ketaminas nepaveikė lokomotorinės veiklos, tai yra svarbus veiksnys siekiant atmesti nespecifinį poveikį variklio galingumui, kuris gali apsunkinti duomenų aiškinimą. Atsižvelgiant į tai, kad ketaminas graužikams sukelia amnestišką poveikį (,), įvertinome galimybę, kad ketaminas trikdo su stresu susijusį mokymąsi ir atmintį. Derina su ankstesniu darbu (), mes nustatėme, kad 20 mg / kg ketamino netrukdo atlikti pasyvaus vengimo testą, ir tai rodo, kad antidepresantus primenantis vaisto poveikis mūsų tyrimuose atsirado ne dėl atminties sutrikimo. Be to, parodome, kad ūmus ketamino gydymas, mažinantis socialinį vengimą, nedaro įtakos EPM elgesiui, nors ankstesnės ataskaitos nėra įtikinamos (,). Kartu mūsų išvados rodo, kad ketamino poveikis SI teste gali būti atskirtas nuo poveikio mokymuisi ir atminčiai ar nerimui.

Įdomu tai, kad vienkartinė 20 mg / kg ketamino 24 valandos injekcija prieš pirmąją CSDS dieną neturėjo jokio poveikio socialiniam vengimui. Tai rodo, kad negalėjimas išvengti pakartotinių streso sukeltų adaptacijų, bent jau naudojant šią vieną dozę. Be to, antidepresantinis ketamino poveikis SI teste nebuvo nuolatinis: pelėms, pakartotinai patikrintoms 1, po savaitės neparodė nuolatinio CSDS sukelto socialinio vengimo silpnėjimo. Šis išvada iš esmės atitinka klinikinius tyrimus, kuriuose teigiama, kad pacientams, kurie reaguoja į ūminį ketaminą, recidyvas pasireiškia per kelias dienas (,,) ir su ikiklinikiniais pranešimais apie ūmų, bet neišliekantį ketamino poveikį antidepresantams pelių FST ir TST (,,), nors taip pat yra pranešimų apie nuolatinį poveikį (,,,). Šiuos skirtumus gali lemti streso intensyvumas ar tipas (pvz., Socialinis stresas, palyginti su FST ar TST), ar įtampos skirtumai (). Norint sukelti patikimą nuolatinį poveikį, gali prireikti pakartotinio gydymo ketaminu. Neseniai buvo pranešta, kad pakartotinis gydymas žiurkėmis ketaminu buvo būtinas norint sukurti ilgalaikį atsparų fenotipą lėtinio nenuspėjamo streso paradigmoje (). Be to, yra įrodymų, kad lėtinis ketamino vartojimas sukelia antidepresantų poveikį tokiomis dozėmis, kurios nėra ypač veiksmingos (). Yra pranešimų, kad pakartotinės infuzijos pacientams, sergantiems gydymui atsparia depresija, gali sukelti ilgalaikį antidepresanto atsaką, palyginti su viena infuzija (-). Tačiau platų ketamino kaip terapijos naudojimą gali riboti atsakomybė už piktnaudžiavimą ir kitas šalutinis poveikis (-). Charakterizuojant ketamino poveikį gyvūnų modeliams, gali būti lengviau optimizuoti klinikinio gydymo režimus.

Nepaisant jo poveikio socialiniam vengimui, ūmus ketaminas nesugebėjo užblokuoti anhedoninio CSDS poveikio atliekant ICSS testą. Tai buvo netikėta, atsižvelgiant į ankstesnius pranešimus, kad ketaminas panaikina su stresu susijusį sacharozės pasirinkimo sumažėjimą (,) ir padidina dopamino ištekėjimą NAc (), poveikis, dažnai susijęs su pakilusia nuotaika (). Kiek mums yra žinoma, nėra pranešimų apie standartinių antidepresantų sugebėjimą pakeisti CSDS poveikį ICSS. Negalime atmesti galimybės, kad gydymas ketaminu gali pakeisti CSDS sukeltą anhedoniją atliekant ICSS testą, naudojant kitas gydymo schemas (pvz., Skirtingas dozes, pakartotinį vartojimą) ar pelių padermes, nors tokie tyrimai nepatenka į šios ataskaitos taikymo sritį, atsižvelgiant į galimų skaičių permutacijos eksperimentiniame dizaine. Tačiau tyrimai su gyvūnais, kuriuose vartojamas pakartotinas ketamino vartojimas, gali būti ribotos vertės suprantant, kodėl vaistas yra kliniškai efektyvus po ūmaus vartojimo žmonėms ().

CSDS taip pat sukelia tvirtą į nerimą panašų elgesį, išmatuotą tiriamuosiuose tyrimuose, tokiuose kaip padidėjęs labirintas ar atviras laukas (,). Tačiau svarbus CSDS paradigmos bruožas yra tas, kad ji gali atskirti šias į nerimą panašias priemones nuo labiau į depresiją panašių požymių, tokių kaip socialinis vengimas ar sacharozės pirmenybės deficitas. Tiksliau sakant, socialinis vengimas ir sacharozės trūkumas efektyviai gydomi standartiniais antidepresantais, bet ne anksiolitikais (). Be to, pelėms, turinčioms atsparų fenotipą (t. Y., Kurioms trūksta socialinio vengimo ir sacharozės pasirinkimo stokos), būdingas toks pat nerimo tipo elgesio lygis (), kaip pastebėta pelėms, kurios per daug ekspresuoja ΔFosB (). Panašiai mes parodome, kad ūmus ketaminas (20 mg / kg) paveikė vieną depresinio elgesio dimensiją (socialinis vengimas), bet ne kitus (anhedonija, nerimas, mokymasis ir atmintis), teigdami, kad šis elgesys atspindi skirtingas sritis, kurias reguliuoja atskiri, tačiau sutampantys dalykai. grandinės smegenyse (). Molekuliniai mechanizmai, kuriais ketaminas sukelia tokį į antidepresantus panašų poveikį, nėra gerai suprantami, tačiau tai gali apimti glutamato funkcijos ar baltymų sintezės pokyčius smegenų regionuose, įskaitant hipokampą ir priekinę žievę (,,,).

Padėka

Šis tyrimas buvo finansuotas iš Nacionalinių sveikatos institutų dotacijų (MH063266 - WC; R01MH51399 ir P50MH096890 - EJN; MH090264 - SJR). RJD rėmė mokymo stipendija (T32MH020017) iš Nacionalinio sveikatos instituto.

Išnašos

 

FINANSINIS ATSKLEIDIMAS

Autoriai nepateikia jokių biomedicininių finansinių interesų ar galimų interesų konfliktų.

 

 

Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.

 

Nuorodos

1. „Finlay-Jones R“, „Brown GW“. Įtempto gyvenimo įvykio tipai ir nerimo bei depresinių sutrikimų pradžia. Psicho Med. 1981; 11: 803 – 15. [PubMed]
2. „Keller MC“, „Neale MC“, „Kendler KS“. Įvairių neigiamų gyvenimo įvykių ir skirtingų depresijos simptomų susiejimas. Am J psichiatrija. 2007; 164: 1521 – 1529. [PubMed]
3. „Kendler KS“, „Karkowski LM“, „Prescott CA“. Priežastinis ryšys tarp stresinių gyvenimo įvykių ir didžiosios depresijos pradžios. Am J psichiatrija. 1999; 156: 837 – 48. [PubMed]
4. Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jim R, Merikangas KR, Walters EE. DSM-IV sutrikimų paplitimas per visą gyvenimą ir jų pasiskirstymas pagal amžių nacionaliniame komorbidiškumo tyrimo replikacijoje. Arch Gen psichiatrija. 2005; 62: 593 – 602. [PubMed]
5. Keller MB, Boland RJ. Pasikartojančios vienpolės didžiosios depresijos ilgalaikio palaikomojo gydymo nesėkmės pasekmės. Biolo psichiatrija. 1998; 44: 348 – 360. [PubMed]
6. „Nemeroff CB“. Gydymui atsparios depresijos paplitimas ir valdymas. J Clin psichiatrija. 2007; 68: 17 – 25. [PubMed]
7. Krishnan V, Nestler EJ. Depresijos molekulinė neurobiologija. Gamta. 2008: 455: 894 – 902. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
8. Amerikos psichiatrų asociacija. Psichikos sutrikimų diagnostinis ir statistinis vadovas. 5. Vašingtone: Amerikos psichiatrų asociacija; 2000.
9. Nestler EJ, Hyman SE. Neuropsichiatrinių sutrikimų gyvūnų modeliai. Nat Neurosci. 2010: 13: 1161 – 1169. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
10. „Golden SA“, Covington HE, III, Berton O, Russo SJ. Standartizuotas pelių pakartotinio socialinio streso streso protokolas. Nat Protoc. 2011; 6: 1183 – 1191. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
11. Huhmanas KL. Socialinių konfliktų modeliai: ar jie gali mus informuoti apie žmogaus psichopatologiją? Hormas Behavas. 2006; 50: 640 – 646. [PubMed]
12. Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ ir kt. Esminis BDNF vaidmuo mezolimbinio dopamino kelyje į socialinį pralaimėjimo stresą. Mokslas. 2006; 311: 864 – 868. [PubMed]
13. Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ ir kt. Molekulinės adaptacijos, kuriomis grindžiamas jautrumas ir atsparumas socialiniam pralaimėjimui smegenų atlygio regionuose. Ląstelė. 2007; 131: 391 – 404. [PubMed]
14. Kudryavtseva NN, Bakshtanovskaya IV, Koryakina LA. C57BL / 6J kamieno pelių socialinis depresijos modelis. „Pharmacol Biochem Behav“. 1991; 38: 315 – 320. [PubMed]
15. Cao JL, Covington HE, III, Friedman AK, Wilkinson MB, Walsh JJ, Cooper DC ir kt. Mesolimbiniai dopamino neuronai smegenų atlygio grandinėje tarpininkauja jautrumui socialiniam pralaimėjimui ir antidepresantams. J Neurosci. 2010; 30: 16453 – 16458. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
16. Covingtonas HE, III, labirintas I, „LaPlant QC“, „Vialou VF“, „Yoshinori ON“, „Berton O“ ir kt. Histonedecetilazės inhibitorių antidepresantai. J Neurosci. 2009; 29: 11451 – 11461. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
17. Chaouloff F. Socialinio streso modeliai tiriant depresiją: ką jie mums sako? Ląstelių audinių res. 2013: 1 – 12. [PubMed]
18. Kalueff AV, Avgustinovich DF, Kudryavtseva NN, Murphy DL. BDNF sergant nerimu ir depresija. Mokslas. 2006; 312: 1598 – 1599. [PubMed]
19. Carlezon WA, Jr, Chartoff EH. Intrakranialinė savęs stimuliacija (ICSS) graužikams tirti motyvacijos neurobiologiją. Nat Protoc. 2007; 2: 2987 – 2995. [PubMed]
20. Der-Avakian A, Markou A. Anhedonijos neurobiologija ir kiti su atlygiu susiję trūkumai. Tendencijos Neurosci. 2012; 35: 68 – 77. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
21. „Barr AM“, „Markou A“, „Phillips AG“. „Avarinis“ kursas apie psichostimuliatorių nutraukimą kaip depresijos modelį. Tendencijos „Pharmacol Sci“. 2003; 23: 475 – 482. [PubMed]
22. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatiškas smegenų atlygio funkcijos sumažėjimas nikotino nutraukimo metu. Gamta. 1998; 393: 76 – 79. [PubMed]
23. Johnsonas PM, Hollander JA, Kenny PJ. Sumažėjusi smegenų atlygio funkcija nikotino nutraukimo metu C57BL6 pelėms: įrodymai, gauti atlikus intrakranijinės savistimuliacijos (ICSS) tyrimus. „Pharmacol Biochem Behav“. 2008; 90: 409 – 415. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
24. Liu J, Schulteis G. Smegenų atlygio deficitas lydi naloksono sukeltą pasitraukimą nuo ūmios opioidų priklausomybės. „Pharmacol Biochem Behav“. 2004; 79: 101 – 108. [PubMed]
25. „Markou A“, „Hauger RL“, „Koob GF“. Desmetilimipraminas sumažina kokaino vartojimą žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 1992; 109: 305 – 314. [PubMed]
26. Lin D, Bruijnzeel AW, Schmidt P, Markou A. Lėtinio lengvo streso poveikis keičia šoninės pagumburio stimuliacijos ir paskesnio reagavimo į amfetaminą ribas. Neuromokslas. 2002; 114: 925 – 933. [PubMed]
27. Moreau JL, Jenck F, Martin JR, Mortas P, Hefely WE. Gydymas antidepresantais apsaugo nuo lėtinės nenuspėjamos lengvos streso sukeltos anhedonijos, įvertintos žiurkių ventrinio tegmentum savęs stimuliavimo būdu. Eur J neuropsichofarmakolis. 1992; 2: 43 – 49. [PubMed]
28. DiNieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E ir kt. Pasikeitė pelių jautrumas pasitenkinimą teikiančioms ir bauginančioms savybėms sukeliamoms medžiagoms, sukeliančioms cAMP atsako elementus, surišančių baltymo funkciją branduolio akumuliatoriuose. J Neurosci. 2006; 29: 1855 – 1859. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
29. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Kappa efektai-opioidiniai ligadai, skirti intrakranijinei savęs stimuliacijai žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2004; 172: 463 – 470. [PubMed]
30. Martin D, Lodge D. Ketainas veikia kaip nekonkurencinis N-metil-d-aspartato antagonistas varlės nugaros smegenims in vitro. Neurofarmakologija. 1985; 24: 999 – 1003. [PubMed]
31. Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS ir kt. Antidepresinis ketamino poveikis pacientams, sergantiems depresija. Biolo psichiatrija. 2000; 47: 351 – 354. [PubMed]
32. Carlson PJ, Diazgranados N, Nugent AC, Ibrahim L, Luckenbaugh DA, Brutsche N ir kt. Neuroniniai koreliuoja greito antidepresanto atsakai į ketaminą gydant atsparią vienpolę depresiją: Preliminarus pozitronų emisijos tomografijos tyrimas. Biolo psichiatrija. 2013; 73: 1213 – 1221. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
33. „Correll GE“, „Futter GE“. Dviejų pacientų, sergančių pagrindiniu depresijos sutrikimu, mažų dozių (subanesthetic) ketamino infuzijos atvejų tyrimai. Skausmas Med. 2006; 7: 92 – 95. [PubMed]
34. Diazgranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, Newberg A, Kronstein P, Khalife S ir kt. Atsitiktinis atsitiktinių imčių N-metil-D-aspartato antagonisto tyrimas, atsparus gydymui atsparioms bipolinėms depresijoms. Arch Gen psichiatrija. 2010; 67: 793 – 802. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
35. Larkin GL, Beautrais Preliminarus natūralistinis mažų dozių ketamino dozių tyrimas depresijos ir minčių apie savižudybę skubios pagalbos skyriuje. Int J neuropsichofarmakolis. 2011; 14: 1127 – 1131. [PubMed]
36. Phelps LE, Brutsche N, Moral JR, Luckenbaugh DA, Manji HK, Zarate CA., Jr. Priklausomybės nuo alkoholio šeimoje istorija ir pirminis antidepresanto atsakas į N-metil-D-aspartato antagonistą. Biolo psichiatrija. 2009; 65: 181 – 184. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
37. Salvadore G, Cornwell BR, Sambataro F, Latov D, Colon-Rosario V, Carver F ir kt. Priekinė cingeninė desinchronizacija ir funkcinis ryšys su amygdala atliekant darbinės atminties užduotį prognozuoja greitą antidepresantų atsaką į ketaminą. Neuropsichofarmakologija. 2010; 35: 1415 – 1422. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
38. Kaina RB, „Nock MK“, „Charney DS“, „Mathew SJ“. Į veną leidžiamo ketamino poveikis aiškiems ir numanomiems savižudybės rodikliams gydant atsparią depresiją. Biolo psichiatrija. 2009; 66: 522 – 526. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
39. Zarate CA, Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA ir kt. Atsitiktinės atrankos būdu atliktas N-metil-D-aspartato antagonisto tyrimas gydant atsparią didelę depresiją. Arch Gen psichiatrija. 2006; 63: 856 – 864. [PubMed]
40. Autry AE, Adachi M, Nosyreva E, Na ES, Los MF, Cheng PF ir kt. NMDA receptorių blokada ramybės būsenoje sukelia greitą elgesio antidepresantų reakciją. Gamta. 2011; 475: 91 – 95. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
41. Bechtholt-Gompf AJ, Smith KL, John CS, Kang HH, Carlezon WA, Jr, Cohen BM ir kt. Ūminio antidepresanto efektyvumo tyrimuose CD-1 ir Balb / cJ pelės nepasižymi ištvermingu antidepresantu panašiam ketamino poveikiui. Psichofarmakologija. 2011; 215: 689 – 695. [PubMed]
42. Da Silva FC, Carmo de Oliveira Cito M, da Silva MI, Moura BA, de Aquino Neto MR, Feitosa ML ir kt. Vieno ketamino vartojimo pelėms elgesys ir prooksidacinis poveikis. „Brain Res Bull“. 2010; 83: 9 – 15. [PubMed]
43. Variklis E, Treitas D, Diksonas CT. Į anksiolitines ir antidepresantines ketamino savybes elgesio ir neurofiziologiniuose gyvūnų modeliuose. Neuromokslas. 2009; 161: 359 – 369. [PubMed]
44. „Garcia LS“, „Comim CM“, „Valvassori SS“, „Réus GZ“, „Barbosa LM“, „Andreazza AC“ ir kt. Ūmus ketamino vartojimas sukelia antidepresantų poveikį priverstinio plaukimo bandyme ir padidina BDNF lygį žiurkių hipokampyje. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych. 2008; 32: 140 – 144. [PubMed]
45. Koike H, Iijima M, Chaki S. AMPA receptorių įtraukimas į greitą ir ilgalaikį ketamino poveikį antidepresantams gyvūninės depresijos modeliuose. „Behav Brain Res“. 2011; 224: 107 – 111. [PubMed]
46. Li N, Liu RJ, Dwyer JM, Banasr M, Lee B, Son H ir kt. Glutamato N-metil-D-aspartato receptorių antagonistai greitai panaikina elgesio ir sinapsių trūkumus, kuriuos sukelia lėtinis stresas. Biolo psichiatrija. 2011; 69: 754 – 761. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
47. Li N, Lee B, Lui RJ, Banasr M, Dwyer JM, Iwata M ir kt. Nuo mTOR priklausomas sinapsių susidarymas yra greitas NMDA antagonistų antidepresantų poveikis. Mokslas. 2010; 329: 959 – 964. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
48. Lindholm JSO, Autio H, Vesa L, Antila H, Lindemann L, Hoener MC ir kt. Į antidepresantus panašus gliutamaterginių vaistų ketamino ir AMPA receptorių stipriklių LY 451646 poveikis yra išsaugomas bdnf (+/−) heterozigotinėse niekinėse pelėse. Neurofarmakologija. 2012; 62: 391 – 397. [PubMed]
49. „Ma XC“, „Dang YH“, „Jia M“, „Ma R“, „Wang F“, „Wu J“ ir kt. Ilgalaikis antidepresinis ketamino, bet ne glikogeno sintazės kinazės-3 inhibitoriaus SB216763, veikimas pelių lėtinio švelnaus streso modelyje. „PLoS One“. 2013; 8: e56053. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
50. Maeng S, Zarate CA, Jr, Du J, Schloesser RJ, McCammon J, Chen G ir kt. Ląstelių mechanizmai, kuriais grindžiamas antidepresinis ketamino poveikis: alfa-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazolo-4-propiono rūgšties receptorių vaidmuo. Biolo psichiatrija. 2008; 63: 349 – 352. [PubMed]
51. Popik P, Kos T, Sowa-Kucma M, Nowak G. Nuolatinio ketamino poveikio trūkumas graužikų depresijos modeliuose. Psichofarmakologija (Berl) 2008; 198: 421 – 430. [PubMed]
52. Boultadakis A, Pitsikas N. Anestezinis ketaminas trukdo žiurkėms prisiminti ankstesnę informaciją: azoto oksido sintazės inhibitorius N-nitro-L-arginino metilesteris antagonizuoja šį ketamino sukeltą atpažinimo atminties deficitą. Anesteziologija. 2011; 114: 1345 – 1353. [PubMed]
53. Wang JH, Fu Y, Wilson FAW, Ma YY. Ketaminas daro įtaką atminties konsolidacijai: skirtingas poveikis T-labirintui ir pasyvaus vengimo paradigmos pelėms. Neuromokslas. 2006; 140: 993 – 1002. [PubMed]
54. „Vialou V“, „Robison AJ“, „LaPlant QC“, „Covington HE“, „Dietz DM“, „Ohnishi YN“ ir kt. ΔFosB smegenų atlygio grandinėse tarpininkauja atsparumui stresui ir antidepresantams. Nat Neurosci. 2010; 13: 745 – 752. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
55. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM ir kt. Transkripcijos faktoriaus ΔFosB ekspresija smegenyse kontroliuoja jautrumą kokainui. Gamta. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
56. Miliaressis E, Rompre PP, Labiolette P, Philippe L, Coulombe D. Kreivės poslinkio paradigma savęs stimuliavimo metodikoje. Physiol Behav. 1986; 37: 85 – 91. [PubMed]
57. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB ir kt. Selektyvus p383 MAPK trynimas serotonerginiuose neuronuose sukuria atsparumą stresui depresijos ir priklausomybės modeliuose. Neuronas. 2011; 71: 498 – 511. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
58. Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr ΔFosB sustiprina teigiamą kokaino poveikį, kartu sumažindamas kappa-opioidinių receptorių agonisto U50488 prodepresinį poveikį. Biolo psichiatrija. 2012; 71: 44 – 50. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
59. Der-Avakian A, Markou A. Naujagimių atsiskyrimas pagimdo ūminį amfetamino skyrimą ir pagerina atlygį didinantį poveikį bei pakartotinį suaugusių žiurkių socialinį pralaimėjimą. Neuromokslas. 2010; 170: 1189 – 1198. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
60. Kureta Y, Watanabe S. Socialinio dominavimo įtaka savęs stimuliavimo elgsenai vyrų auksiniams žiurkėnams. Physiol Behav. 1996; 59: 621 – 624. [PubMed]
61. Dubreucq S, Kambire S, Conforzi M, Metna-Laurent M, Cannich A, Soria-Gomez E ir kt. Kanabinoidų tipo 1 receptoriai, esantys vienminčiuose 1 ekspresuojančiuose neuronuose, kontroliuoja emocinį elgesį. Neuromokslas. 2012; 204: 230 – 244. [PubMed]
62. Dubreucq S, Matias I, kardinolas P, Häring M, Lutz B, Marsicano G ir kt. Kanabinoidinių 1 receptorių vaidmens genetinis išskaidymas atliekant pelių pakartotinio socialinio streso emocines pasekmes. Neuropsichofarmakologija. 2012; 37: 1885 – 1900. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
63. „Croft AP“, „Brooks SP“, Cole J, Mažasis HJ. Socialinis pralaimėjimas padidina C57BL / 10 kamieno pelių alkoholio pasirinkimą; efekto, kurį užkerta CCKB antagonistas. Psichofarmakologija. 2005; 183: 163 – 170. [PubMed]
64. Hollis F, Wang H, Dietz D, Gunjan A, Kabbaj M. Pasikartojančio socialinio pralaimėjimo poveikis ilgalaikiam į depresiją panašiam elgesiui ir trumpalaikėms histono modifikacijoms hipokampoje vyriškoms „Sprague-Dawley“ žiurkėms. Psichofarmakologija. 2010; 211: 69 – 77. [PubMed]
65. Moreau JL. Patikimas hedoninio deficito stebėjimas esant lėtiniam lengvo streso modeliui. Psichofarmakologija. 1997; 134: 357 – 358. [PubMed]
66. Willner P. Peržiūrėtas lėtinis lengvas stresas (CMS): CMS poveikio nuoseklumas ir elgesio-neurobiologinis suderinamumas. Neuropsichobiologija. 2005; 52: 90 – 110. [PubMed]
67. „Bondar NP“, „Kovalenko IL“, „Avgustinovich DF“, „Smagin DA“, „Kudryavtseva NN“. Anhedonia lėtinio socialinio pralaimėjimo streso šešėlyje arba tada, kai svarbu eksperimentinis kontekstas. „Open Behav Sci“, J. 2009; 3: 17 – 27.
68. Failas SE. Veiksniai, kontroliuojantys pelės nerimo rodiklius ir reakcijas į naujovę. „Behav Brain Res“. 2013; 125: 151 – 157. [PubMed]
69. „Berlin I“, „Givry-Steiner L“, „Lecrubier Y“, „Puech AJ“. Anhedonijos ir hedoninio atsako į sacharozę matavimai pacientams, sergantiems depresija ir šizofrenija, palyginti su sveikais asmenimis. Eur psichiatrijos. 1998; 13: 303 – 309. [PubMed]
70. „Dichter GS“, „Smoski MJ“, AB „Kampov Polevoy“, „Gallop R“, „Garbutt JC“. Unipolinė depresija nestiprina atsako į saldaus skonio testą. Depresijos nerimas. 2010; 27: 859 – 863. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
71. Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF, La Fleur SE, Gomez F, Houshyar H ir kt. Lėtinis stresas ir nutukimas: naujas „patogaus maisto“ vaizdas „Proc Natl Acad Sci USA“. 2003; 100: 11696 – 11701. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
72. „Dallman MF“, „Pecoraro NC“, „La Fleur SE“. Lėtinis streso ir komforto maistas: savarankiškas gydymas ir pilvo nutukimas. Smegenų elgesys. 2005; 19: 275 – 280. [PubMed]
73. „Heiskanena TH“, „Koivumaa-Honkanena HT“, „Niskanenb LK“, „Lehtoa SM“, „Honkalampie KM“. Depresija ir didelis svorio padidėjimas: numatomas 6 metų ambulatorinių pacientų stebėjimas. Compr psichiatrija 2013 [PubMed]
74. Wallace DL, Han MH, Graham DL, Green TA, Vialou V, Iñiguez SD ir kt. CREB branduolio akumuliatorių sužadinamumas reguliuoja socialinės izoliacijos sukeltą elgesio deficitą. Nat Neurosci. 2009; 12: 200 – 209. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
75. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Socialinio pralaimėjimo streso sukeltos elgsenos reakcijos yra susijusios su endogenine kappa opioidų sistema. Neuropsichofarmakologija. 2005: 31: 1241 – 1248. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
76. Van't Veer A, Carlezon WA., Jr. Kappa-opioidinių receptorių vaidmuo patiriant stresą ir su nerimu susijusį elgesį. Psichofarmakologija. 2013; 229: 435 – 452. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
77. „Pereira Do Carmo G“, „Stevenson GW“, „Carlezon WA“, „Negus SS“. Su skausmu ir analgezija susijusių manipuliacijų poveikis intrakranijinei savęs stimuliacijai žiurkėms: tolesni skausmo slopinto elgesio tyrimai. Skausmas. 2009; 144: 170 – 177. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
78. Butleris RK, Suomijos DP. Streso sukelta analgezija. Prog neurobiolis. 2009; 88: 184 – 202. [PubMed]
79. Warren BL, „Vialou VF“, „Iñiguez SD“, „Alcantara LF“, Wright KN, Feng J ir kt. Neurobiologiniai stresinių įvykių suaugusiesiems pelėms liudijimai. Biolo psichiatrija. 2013; 73: 7 – 14. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
80. Ibrahim L, Diazgranados N, Franco-Chaves J, Brutsche N, Henter ID, Kronstein P ir kt. Depresinių simptomų pagerėjimo po vienos intraveninės ketamino infuzijos, palyginti su papildomu riluzoliu, rezultatai: 4 savaitės dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas. Neuropsichofarmakologija. 2012; 37: 1526 – 1533. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
81. Parise EM, Alcantara LF, Warren Bl, Wright KN, Hadad R, Sial OK ir kt. Pakartotinis ketamino ekspozicija sukelia ilgalaikį atsparų fenotipą paauglėms ir suaugusioms žiurkėms. Biolo psichiatrija. 2013; 74: 750 – 759. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
82. Yilmaz A, Schulz D, Aksoy A, Canbeyli R. Ilgalaikis nuskausminamosios ketamino dozės poveikis nevilties poelgiui. „Pharmacol Biochem Behav“. 2002; 71: 341 – 344. [PubMed]
83. „Garcia LS“, „Comim CM“, „Valvassori SS“, „Réus GZ“, „Andreazza AC“, „Stertz L“ ir kt. Lėtinis ketamino vartojimas sukelia antidepresantų poveikį žiurkėms, nepaveikdamas hipokampo smegenų išvestų neurotrofinių faktorių baltymų lygio. Pagrindinis klinikinis „Pharmacol Toxicol“. 2008; 103: 502 – 506. [PubMed]
84. Aan het Rot M, Collins KA, Murrough JW, Perezas AM, Reich DL, Charney DS ir kt. Kartotinių intraveninių ketamino dozių saugumas ir veiksmingumas gydant atsparią depresiją. Biolo psichiatrija. 2010; 67: 139 – 145. [PubMed]
85. Murrough JW, Perezas AM, Pillemer S, Stern J, Parides MK, aan het Rot M ir kt. Greitas ir ilgalaikis pakartotinių ketamino infuzijų antidepresantų poveikis gydant atsparią didelę depresiją. Biolo psichiatrija. 2012; 74: 250 – 6. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
86. „Rasmussen KG“, „Lineberry TW“, „Galardy CW“, „Kung S“, „Lapid MI“, „Palmer BA“ ir kt. Serijinės mažų dozių ketamino infuzijos, skirtos pagrindinei depresijai gydyti. J psichofarmakolis. 2013; 27: 444 – 450. [PubMed]
87. de la Peña IJ, Lee HL, de la Peña I, Shin CY, Sohn AR ir kt. Preliminarus poveikis susijusioms medžiagoms paskatino pirmenybę NMDA receptorių antagonisto ir benzodiazepino derinio zoletilo vartojimui. „Behav Pharmacol“. 2013; 24: 20 – 28. [PubMed]
88. Herberg LJ, Rose IC. MK-801 ir kitų NMDA tipo gliutamato receptorių antagonistų poveikis smegenų stimuliacijai. Psichofarmakologija. 1989; 99: 87 – 90. [PubMed]
89. „Morgan CJA“, „Mofeez A“, „Brandner B“, „Bromley L“, „Curran HV“. Ketaminas silpnina atsako slopinimą ir teigiamai sustiprina sveikų savanorių būklę: dozės ir atsako tyrimas. Psichofarmakologija. 2004; 172: 298 – 308. [PubMed]
90. „Hancock PJ“, „Stamford JA“. Stereospecifinis ketamino poveikis dopamino ištekėjimui ir įsisavinimui žiurkės branduolio akumuliatoriuose. Br J Anaesthas. 1999; 82: 603 – 608. [PubMed]
91. Išmintingas RA. Dopaminas ir atlygis: anhedonijos hipotezė po 30 metų. „Neurotox Res“. 2008; 14: 169 – 183. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
92. Morris SE, Cuthbert BN. Tyrimo srities kriterijai: kognityvinės sistemos, nervų grandinės ir elgesio matmenys. Dialogai „Clin Neurosci“. 2012; 14: 29 – 37. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]