Elektroakupunktūra mažina pernelyg didelį alkoholio suvartojimą, įtraukiant FosB / ΔFosB lygių sumažinimą su atlyginimais susijusiuose smegenų regionuose (2012)

PASTABOS: Tyrimas parodė, kad alkoholio savarankiškas vartojimas sukėlė ryškią deltafosbo kaupimąsi. Konkrečiai taikyta elektroakupunktūra labai slopino alkoholio vartojimą, o tuo pačiu metu sumažėjo deltafosbas. Užkertant kelią DeltaFosB priklausomybei, blokuojami pagrindiniai vaisto poveikio veiksniai. Veikimo mechanizmas leidžia manyti, kad elektroakupunktūra slopina dopaminą ir taip slopina deltfosbo kaupimąsi.
 
PLoS One ". 2012; 7 (7): e40347. Epub 2012 Jul 9.
 

Šaltinis

Naujosios Džersio medicinos ir odontologijos universiteto Anesteziologijos, farmakologijos ir fiziologijos katedra, New Jersey medicinos mokykla, Niuarkas, Naujasis Džersis, Jungtinės Amerikos Valstijos.

Abstraktus

Reikia naujų gydymo būdų alkoholis piktnaudžiavimas, didelė visuomenės sveikatos problema JAV ir pasaulyje. Yra tik trys FDA patvirtinti vaistai gydymui alkoholis piktnaudžiavimo (naltreksono, acamprosato ir disulfuramo). Vidutiniškai šie vaistai sėkmingai mažina ilgalaikį poveikį alkoholis vartojimas. Elektroakupunktūra buvo įrodyta, kad palengvina įvairius piktnaudžiavimo vaistus, įskaitant alkoholis. Nors ankstesni tyrimai parodė, kad elektroakustika sumažintas alkoholis vartojimas, pagrindiniai mechanizmai nebuvo visiškai išaiškinti. ΔFosB ir FosB yra transkripcijos faktorių, priklausančių narkomanijos neuroniniam plastiškumui, Fos šeimos nariai; ryšys tarp elektroakustikagydymas alkoholis piktnaudžiavimas ir „Fos“ šeima nebuvo nustatyta. Šiame tyrime mes išmokėme žiurkes gerti didelius etanolio kiekius modifikuotu, pertraukiamu dviejų butelių pasirinkimo geriamuoju būdu. Kai žiurkės pasiekė stabilią etanolio pradinę liniją vartojimas, elektroakustika (100 Hz arba 2 Hz, 30 min kiekvieną dieną) buvo vartojamas Zusanli (ST36) 6 iš eilės. Lygio FosB/ ΔFosB in apdovanoti-susijęs smegenys regionai buvo įvertinta imunohistochemija. Mes nustatėme, kad etanolio suvartojimas ir pirmenybė žiurkėms pagal 100 Hz, bet ne 2 Hz elektroakustika pulkas smarkiai sumažėjo. The sumažinimas buvo išlaikyta mažiausiai 72 valandų po nutraukimo elektroakustika gydymas. Priešingai, 100 Hz elektroakustika nekeičia natūralaus atlygio sukeliančio sacharozės vartojimo ir pirmenybės. Be to, FosB/ ΔFosB lygiai prefrontalinėje žievėje buvo padidintas striatų regionas ir užpakalinis ventralinio tegmentalio plotas perdėtas etanolis vartojimas, tačiau sumažėjo po šešių dienų 100 Hz elektroakustika. Taigi šis tyrimas rodo, kad šešių dienų 100 Hz elektroakustika gydymas efektyviai sumažina etanolį vartojimas ir pirmenybė žiurkėms, kurios chroniškai geria perdėtas etanolio kiekis. Šis poveikis elektroakustika gali būti tarpininkaujama žemyn FosB/ ΔFosB in apdovanoti-susijęs

Įvadas

Piktnaudžiavimas alkoholiu yra pagrindinė visuomenės sveikatos problema JAV ir visame pasaulyje. Iki šiol yra tik trys FDA patvirtinti vaistai piktnaudžiavimui alkoholiu (naltreksonas, acamprosatas ir disulfuramas). Vidutiniškai šie vaistai sėkmingai mažina ilgalaikį alkoholio vartojimą [1], [2], [3]. Todėl reikia naujų gydymo būdų. Akupunktūra, susidedanti iš tam tikrų kūno taškų skatinimo adatų pagalba, Kinijoje buvo naudojama tūkstančius metų. Nors vis dar nėra visiškai aišku, kaip akupunktūros signalai iš akupunktūros, pvz., Zusanli (ST36) yra perduodami į centrinę nervų sistemą, apibūdinta, kad akupunktūros sukeltas afferentinis impulsas daugiausia perduodamas Aβ ir AΔ skaidulų pagalba. [4]. Akupunktūra suaktyvina raumenyje mažus mielininius nervus, kurie siunčia impulsus į nugaros smegenis, o tada aktyvina tris centrus (nugaros smegenis, vidurinę smegenis ir hipofizę) ir tris endorfinus (enkefaliną, beta endorfiną ir dinamorfiną) ir kitus monoaminus. , sukelia gilų fiziologinį poveikį ir savęs gijimo mechanizmus [5]. Taigi, akupunktūra buvo plačiai vertinama kaip veiksminga priemonė kai kurioms ligoms, įskaitant pykinimą, skausmą [6] narkotikų vartojimas [7]. Palyginti su šiuo metu turimomis farmakologinėmis intervencijomis, aiškus akupunktūros terapijos pranašumas yra tas, kad jis gali padėti narkotikų vartotojams likti nuošalyje nuo narkotikų, neturinčių didelių neigiamų šalutinių poveikių. Ankstesni klinikiniai ir ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad akupunktūra ar akupunktūra kartu su elektrine stimuliacija (elektrokupunktūra, EA) yra veiksmingas alkoholio vartojimo nutraukimo sindromo ir piktnaudžiavimo alkoholiu gydymas. [8], [9],. Neseniai parodėme, kad 2 Hz EA sumažino savanorišką alkoholio vartojimą žiurkėms [14]. Tačiau daugelis klausimų, susijusių su bendrais akupunktūros mechanizmais ir ypač piktnaudžiavimu alkoholiu, nebuvo tinkamai sprendžiami.

Ilgalaikių smegenų struktūros ir funkcijų, susijusių su lėtiniu vaistų vartojimu, pokyčių tyrimai rodo, kad genų reguliavimo pokyčiai labai prisideda prie priklausomybės fenotipo. [15]. AšKonkrečiai, du transkripcijos faktoriai - ΔFosB ir CREB (cAMP reaguojantis elementas surišantis baltymas) yra susiję su priklausomybe susijusiais nerviniais plastikumu. [15]. Transkripcijos faktorius Δ FosB, neįprastai stabilus, C-galiausiai sutrumpintas tiesioginio ankstyvojo geno produkto FosB variantas kaupiasi priklausomybės grandinėje po daugelio piktnaudžiavimo narkotikų, įskaitant kokainą, morfiną, Δ.9-tetrahidrokanabinolio ir etanolio [16]. Išreikšta, ji yra santykinai stabili ir gali išlikti smegenyse savaitėms po paskutinio vaisto poveikio. Reguliuojant daugybę genų, susijusių su dendritine stuburo architektūra ir sinaptine funkcija bei plastiškumu, pavyzdžiui, nuo ciklino priklausomos kinazės 5 ir dinorfino [17], [18], ΔFosB tarpininkauja sinaptiniam plastiškumui, kuris prisideda prie įvairių elgesio fenotipų, reaguojant į vaisto poveikį. Priš mūsų ir kitų laboratorijų ištirtos studijos parodė, kad lėtinė alkoholio ekspozicija skatina ΔFosB kaupimąsi striatumo ir prefrontalinės žievės (PFC) subregionuose. [16], [19], kuris apima endogeninių opioidų sistemų aktyvavimą [19]. Atsižvelgiant į tai, kad esami duomenys rodo, kad EA sumažino alkoholio vartojimą ir priklausomybę nuo morfino, sąveikaujant su opioidiniais receptoriais [12], [20], [21]; ir kad akupunktūra susilpnina streso sukeltą kokaino atkrytį, slopindama Fos išraišką ir CREB aktyvaciją striatumo subregionuose [22], mes hipotezėme, kad EA slopinimas alkoholio vartojimui gali būti transkripcijos veiksnių, pvz., FosB / ΔFosB baltymų, pagalba, susijusioje su smegenų regionais. Norint išbandyti šią galimybę, dvišalės akustinės žiurkių ST36 sesijos metu buvo atliekamos kelios EA sesijos, kurios chroniškai geria didelį etanolio kiekį pagal modifikuotą pertraukiamąjį dviejų butelių pasirinkimo gėrimo procedūrą (IE). FosB / ΔFosB ekspresija keliose su atlyginimu susijusiose smegenų srityse buvo vertinama naudojant imunohistochemiją, kuri turi didesnį jautrumą nei Western blotting ir suteikia didesnę anatominę informaciją [23].

Metodai

Visi eksperimentai buvo atlikti vadovaujantis Nacionalinių sveikatos institutų laboratorinių gyvūnų priežiūros ir naudojimo gairėmis, ir juos patvirtino Naujosios Džersio medicinos ir odontologijos universiteto, Newarko, Naujasis Džersis, Instituto gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitetas. .

Gyvūnai ir būstas

Suaugusieji Sprague-Dawley (SD) žiurkės (250 – 350 g, bandymų pradžioje, Taconic Farm, NY) buvo atskirai laikomi vėdinamuose narveliuose, kontroliuojamuose kambariuose (20 – 22 ° C) 12-h šviesos / tamsos ciklas (užsidega 6 pm). Maistas ir vanduo buvo prieinami ad libitum.

Alkoholio vartojimo procedūra

Pirmą kartą gyvūnai buvo vieną savaitę aklimatizuoti į homecage aplinką ir buvo apmokyti savanoriškai išgerti etanolį, esant pertraukiamai prieigai prie dviejų butelių pasirinkimo, kaip aprašyta anksčiau [14], [19], [24], [25], [26]. Trumpai tariant, gyvūnams buvo suteikta 24-h vienalaikė prieiga prie vieno butelio 20% (v / v) etanolio vandenyje ir po vieną butelį vandens, pradedant nuo 6: 00 pm pirmadienį. Po 24 h etanolio butelis buvo pakeistas antruoju vandens buteliu, kuris buvo prieinamas kitam 24 h. Šis modelis buvo pakartotas trečiadieniais ir penktadieniais. Kitos savaitės dienos žiurkėms buvo neribota prieiga prie dviejų butelių vandens. Dienos, kai žiurkėms buvo nustatytas etanolis, etanolio buteliuko išdėstymas buvo pakeistas, kad būtų galima kontroliuoti šonines nuostatas. Šiame tyrime mes pakeitėme procedūrą, pridedant 5% sacharozę į 20% etanolio tirpalą per pirmas tris etanolio sesijas. Šis pakeitimas greitai ir staigiai pagreitino etanolio suvartojimą (Pav 1). Etanolio arba sunaudoto vandens kiekis buvo nustatytas pasveriant butelius prieš patekimą į vietą ir po 24 h prieigos. Kiekvieno žiurkės svoris buvo matuojamas kasdien nuo pirmadienio iki penktadienio, siekiant stebėti sveikatą ir apskaičiuoti etanolio suvartojimo gramą kilogramui kūno svorio. Etanolio vartojimas buvo nustatytas skaičiuojant gramus alkoholio, sunaudoto kilogramui kūno svorio. Etanolio suvartojimo pirmenybės santykis apskaičiuotas pagal šią formulę: Pasirinkimo santykis (%) = Etanolio tirpalo suvartojimas (ml / 24 h) / bendras skysčių kiekis (ml / 24 h etanolio tirpalas + ml / 24 h vandens). Žiurkėms 20 savaites buvo palaikoma 4% etanolio pertraukiamo priėmimo procedūra su dviem buteliukais (12 etanolio patekimo seansų). Butelis su vandeniu narve be žiurkių buvo naudojamas įvertinti išsiliejimą dėl eksperimentinių manipuliacijų bandymų metu. Išsiliejimas visada buvo <1.0 ml (<2.5% viso suvartojamo skysčio kiekio).

1 pav    

1 pav

Sacharozės indukcija sukėlė pernelyg didelį etanolio vartojimą ir didelę pirmenybę Sprague-Dawley (SD) žiurkėms.

Kraujo etanolio koncentracija (BEC)

13th etanolio geriamojo seanso metu buvo paimti kraujo mėginiai iš žiurkių šoninės uodegos venos (n=11) po 30 min. Prieigos prie 20% etanolio ir vandens. Mėginiai buvo centrifuguoti 4 ° C temperatūroje 15 min., Esant 8000 rpm, ir 10 µl plazma iš kiekvieno kraujo mėginio buvo analizuojama naudojant nikotinamido adenino dinukleotidų alkoholio dehidrogenazės (NAD-ADH) fermentų spektrofotometrinį metodą [27].

Sacharozės savęs administravimas

Siekiant nustatyti, ar EA sukeltas geriamojo gėrimo sumažėjimas buvo selektyvus alkoholiui, atskira grupė (n=8) buvo apmokyti gerti 5% sacharozės tirpalą, esant pertraukiamam dviejų butelių pasirinkimui, panašiai kaip ir alkoholio vartojimui. 5% sacharozė buvo parinkta pagal ankstesnius tyrimus [25], [26] ir neseniai atliktas tyrimas dėl opioidų receptorių antagonistų, SoRI-9409 poveikio alkoholio vartojimui [28]. Kai SD žiurkės pasiekė nuoseklų pradinį lygį po 12 geriamųjų sacharozės ir vandens vartojimo, 100 Hz EA arba apgaulingos procedūros buvo atliktos taip, kaip aprašyta toliau.

EA procedūros

Norėdami ištirti EA poveikį etanolio vartojimui žiurkėms, kurios chroniškai suvartojo didelį etanolio kiekį, 100 Hz EA buvo skiriamas dvišaliame ST36, esančiame netoli užpakalinės galūnės kelio sąnario, 2 mm šoninės nuo blauzdikaulio dalies; EA buvo pritaikytas 30 min kiekvieną dieną, 30 min. Prieš prieigą prie etanolio, 6 dienas iš eilės (trečiadienį iki pirmadienio, trys iš eilės geriamieji seansai).

Visoms žiurkėms 2 min. Per parą buvo iš anksto paruoštos 3 iš eilės prieš EA gydymą, siekiant sumažinti stresą ir palengvinti gydymą. Tyrimo dieną, esant lengvam anestezijai su izofluranu, tiek EA, tiek apgaulingų grupių žiurkės buvo lengvai suvaržytos, dėl kurių buvo pritvirtintas ant stovo su rankšluosčiu, kuris apėmė jų akis, kaip aprašyta mūsų naujausioje ataskaitoje. [14]. Esant tokioms sąlygoms, žiurkės buvo ramios, o galūnės ir uodegos gali būti laisvai išspaudžiamos. Į 0.35 – 13 mm į abi kojų ST2 buvo įdėtos dvi nerūdijančio plieno adatos su 3 mm skersmeniu ir 36 mm ilgiu (EA grupei). Po to, kai gyvūnai pabudo iš anestezijos, buvo skiriamas 10 min EA (arba apgaulė). EA grupei per dvi adatas buvo pateikta pastovi srovė su kvadratinės bangos stimuliacija, sukurta užprogramuotu impulsų generatoriumi (Han Actens WQ 1002F, Aeron Optoelectronic Technology Corp., Pekinas, Kinija). EA dažnis buvo 100 Hz, o intensyvumas buvo sureguliuotas, kad sukeltų raumenų šviesos drebėjimą (apie 0.2 – 0.3 mA). Šlamšto grupei adatos buvo įdėtos į uodegos ne akupunktus (1 / 5 uodegos ilgis nuo artimiausio uodegos regiono) [13], [29]) ir nebuvo taikoma dabartinė stimuliacija. Tada etanolis (arba sacharozė) ir vandens suvartojimas buvo užregistruoti 24 h po gėrimo pradžios. 6 gydymo dienų metu žiurkės turėjo tris etanolio vartojimo sesijas (1 diena, trečiadienis, 3 diena, penktadienis ir 6 diena, pirmadienis). Etanolio suvartojimas per geriamąją sesiją prieš pat EA vartojimą ir po paskutinio EA vartojimo buvo užregistruotas kaip pradinis arba po gydymo pradinis geriamojo vandens kiekis. Mažos (2 Hz) EA dažnių EA poveikis etanolio vartojimui žiurkėms, kurios chroniškai suvartojo didelį etanolio kiekį, buvo patikrinta atskiroje žiurkių grupėje, kurioje 2 Hz EA buvo skiriamas dvišaliame ST36 (30 min kiekvieną dieną) šešias dienas iš eilės. Etanolis ir vandens suvartojimas buvo užregistruoti kaip ir pirmiau pateiktame eksperimente.

Imunohistochemistry

Neseniai pranešėme, kad lėtinis etanolio vartojimas sukelia FosB / ΔFosB kaupimąsi tam tikrame regione. [19]. Norint nustatyti, ar EA sukeltas etanolio vartojimo sumažėjimas buvo susijęs su FosB / ΔFosB ekspresijos pokyčiais, mes analizavome FosB / ΔFosB imunoreaktyvumą (IR) su mezokortikolimbinės dopamino sistemos atlyginimais susijusiose srityse. Žiurkių grupė (n=12) pirmą kartą buvo apmokyti gerti etanolį, naudojant modifikuotą pertraukiamąjį dviejų butelių pasirinkimo geriamojo paradigmą, kaip aprašyta aukščiau. Kai žiurkės savanoriškai vartojo didelį etanolio kiekį, jos buvo suskirstytos į du pogrupius: vieną (n=6) gavo 100 Hz EA dvišaliame ST36, kitame apgauliniame gydyme uodegoje (n=6) 6 dienas iš eilės. 6 gydymo dienų metu žiurkės turėjo tris etanolio vartojimo sesijas (1 diena, trečiadienis, 3 diena, penktadienis ir 6 diena, pirmadienis). Žiurkės kontrolinėje grupėje (naivus etanolio kontrolė, n=5) buvo leista be apribojimų patekti į vandenį ir maistą. Eksperimentų pabaigoje nebuvo jokio reikšmingo kūno svorio skirtumo tarp neišgautų etanolio ir etanolio geriančių žiurkių.

Etanolio geriamieji žiurkės, gydytos EA arba apgaulėmis, buvo nužudytos iš karto po paskutinės 24 h etanolio patekimo sesijos. Be to, etanolio anksčiau negydytos žiurkės buvo nužudytos tuo pačiu metu. Žiurkės buvo perdozuotos ketaminu / ksilazinu (80 mg / 10 mg / kg, ip) ir transcardialiai perfuzuotos šaltu fiziologiniu tirpalu, po to 4% paraformaldehidu 0.1 M natrio fosfato buferyje (pH 7.4). Smegenys buvo pašalintos, po fiksuojamos (2 valandos, 4 ° C) tame pačiame fiksavimo tirpale ir apsaugotos nuo kalio (per naktį 4 ° C temperatūroje, 20% sacharozės 0.1 M fosfato buferyje, pH 7.4). Serijos 30-μm koraliniai priekinės dalies skyriai buvo nupjauti užšaldantį mikrotomą (Microm HM550, Walldorf ir German), o 1-in-4 serijos smegenų sekcijos buvo apdorotos imunohistocheminiam FosB / ΔFosB baltymo aptikimui. Sekcijos buvo inkubuojamos sekančioje antikūnų serijoje: Pan-FosB antikūnas (1[santykis]2000, # sc-48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, Kalifornija) per naktį, esant 4 ° C, biotinilinto anti-triušio IgG (2 valandos, 1[santykis]200) (Vector Laboratories, Burlingame, CA). Po to sekcijos buvo inkubuojamos avidin-biotino-krienų peroksidazės komplekso tirpale (45 min) (Vector Elite Kit, Vector Labs, Burlingame, Kalifornija). Krienų peroksidazės aktyvumas buvo vizualizuotas nikelio diaminobenzidinu (Vector Laboratories, Burlingame, CA). Kiekvienos eksperimentinės grupės skyriai buvo apdoroti vienu metu. Pirminių antiserumų pašalinimas ant pogrupio dalių prarado imunoreaktyvumą. Sekcijos buvo sumontuotos ant chromo-aliuminio skaidres, dehidratuotos, ir dangtis paslydo.

FosB / ΔFosB imunoreaktyvumo kiekybinis nustatymas

FosB / ΔFosB imunoreaktyvumo pokyčiai buvo išmatuoti sekcijose iš prefrontalinių kortelių (PrL, IL ir orbitofrontalinė žievė (OFC)), NAc (šerdis ir lukštas) ir dorsolaterinis striatumas (DLS) ir dorsomedinis striatumas (DMS). Šie smegenų regionai buvo nustatyti remiantis Paxinos ir Watson atlasu [30]. Kiekybinis matavimas buvo atliktas naudojant pagalbinę vaizdo analizės sistemą, kurią sudarė „Nikon Eclipse 80i“ ryškus lauko mikroskopas (Micron Optics, Cedar Knoll, NJ), sujungtas su spalvotu skaitmeniniu fotoaparatu „Nikon DS-Ri1“ („Micron Optics“, „Cedar Knoll“, NJ), ir kompiuteris su NIS-Elements BR 3.0 programine įranga (Micron Optics, Cedar Knoll, NJ). Vaizdai buvo gauti padidinus 20 × vidurkį ir kiekvieno subjekto vidurkiai buvo iš dešinės ir kairiosios pusrutulio. Dviejų dimensijų kiekviename paveikslėlyje pažymėti branduoliai [200 × vaizdai (0.1 mm)2 FosB / ΔFosB tipo imunoreaktyvių branduolių sritis smegenų regionuose) buvo nustatyti be žinių apie gydymo sąlygas iš trijų atskirų skyrių vienam gyvūnui naudojant NIS-Elements BR 3.0 programinę įrangą.

Statistinė analizė

Visi duomenys išreiškiami kaip vidurkis ± SEM (vidutinė vidutinė paklaida). Elgesio duomenys buvo analizuojami dvikrypčiu kartotiniu ANOVA (RM ANOVA) matavimu su pagrindiniais gydymo veiksniais (EA arba apgaule) ir dienomis [pradinė linija (0 diena), diena 1, 3, 5, postbasline (7 diena)]. Tukey post-hoc analizė buvo atlikta naudojant kontrastinę analizę, kai buvo pradėta gydyti dienos × gydymo sąveika p<0.05. Imunohistocheminiai rezultatai buvo analizuojami naudojant vienpusį ANOVA, po to atlikus Tukey testą.

rezultatai

Per pirmuosius tris geriamuosius seansus pertraukiamai patekti į 20% etanolį (IE) su sacharoze sukelia pernelyg didelį vartojimą ir didelį pirmenybę etanoliui vyriškosioms SD žiurkėms.

Anksčiau parodėme, kad IE procedūra paskatino daugumą SD žiurkių gerti vidutinį etanolio kiekį [14]. Šiame tyrime mes pridėjome 5% sacharozės per pirmąsias tris gėrimo sesijas, o tai labai padidino SD žiurkių suvartoto etanolio kiekį, kuris truko> 3 savaites po sacharozės pašalinimo (1A). Esant tokioms sąlygoms, „4“th į 12th geriamieji seansai, SD žiurkės suvartojo 8.2 ± 0.1 g / kg / 24 h, kurios buvo gerokai didesnės už 4.1 ± 0.1 g / kg / 24 h, kurios buvo suvartotos žiurkėms taikant tą pačią procedūrą, bet be sacharozės indukcijos. Dvipusis RM ANOVA atskleidė reikšmingą pagrindinį poveikį gydymui (F1, 337=269.63, p<0.001), diena (F11, 337=2.09, p<0.05) ir gydymo × dienos sąveika (F11, 337=6.51, p Post-hoc 4 žiurkių suvartoto etanolio vidutinio kiekio analizėth į 12th geriamųjų sesijų metu buvo pastebėtas didelis skirtumas tarp sacharozės indukcijos ir be jos.

Etanolio pirmenybė žiurkėms su sacharozės indukcija taip pat buvo didesnė nei tų, kurios neturėjo sacharozės indukcijos (1B). Per 4th į 12th etanolis buvo 36.4 ± 0.4% ir 22.0 ± 0.8%, o žiurkėms, kurių sacharozės indukcija buvo ir be jos. Dvipusis RM ANOVA atskleidė reikšmingą pagrindinį poveikį gydymui (F1, 337=125.73, p<0.001) ir gydymo × laiko sąveika (F11, 337=5.08, p<0.001) su didele laiko tendencija (F11, 337=1.79, p=0.05). Post-hoc 4 etanolio pirmenybės analizėth į 12th geriamieji seansai buvo žymiai didesni žiurkių, sergančių sacharoze, nei žiurkėms, kurioms nebuvo skirta p<0.001, 1B).

Žiurkių BEC buvo išmatuota iš pirmiau aprašytos sacharozės indukcijos gėrimo grupės 13th geriamojo seanso iš karto po 30 min. BEC svyravo nuo 26.8 iki 136.0 mg%, vidutinis 60.5 ± 10.4 mg%. Pastebėta didelė teigiama koreliacija tarp BEC ir g / kg suvartoto etanolio (r2=0.75, n=11, p<0.001; duomenys nėra iliustruoti).

Keli didelio (100 Hz), bet ne žemo dažnio (2 Hz) seansai EA gydymas sumažina pernelyg didelį etanolio vartojimą ir pirmenybę, bet ne sacharozę

Neseniai atliktas žiurkių tyrimas parodė, kad daugialypės aukšto dažnio (100 Hz) EA sesijos buvo veiksmingesnės už vieną aukšto dažnio (100 Hz) seansą mažinant morfino pasitraukimo sindromą. Be to, daugelio seansų EA poveikis truko mažiausiai 7 dienas [31]. Siekėme nustatyti, ar 100 Hz EA gydymo kelios sesijos gali pakeisti etanolio vartojimą žiurkėms, kurios chroniškai geria pernelyg daug etanolio. Mes taikėme daugybę 100 Hz EA sesijų ST36 arba šlamštui žiurkėms, kai jie pasiekė stabilius etanolio vartojimo lygius (žr. Pav 1). Kaip parodyta 2A6 dienos 100 Hz EA, 30 min kiekvieną dieną, bet ne apgaulingas gydymas žymiai sumažino etanolio suvartojimą per 24-h prieigos laikotarpį. Dvipusis RM ANOVA atskleidė reikšmingą pagrindinį gydymo poveikį (F1, 51=18.59, p<0.001), diena (F4,51=9.81, p<0.001) ir gydymo × dienos sąveika (F4,51=5.31, p=0.001). Post hoc analizė parodė, kad 24 ir 3 dieną etanolio suvartojimas 6-h metu buvo akivaizdžiai sumažėjęs EA gydymo grupėje, palyginti su apgaulėmis (visi p<0.001, 2A). Pažymėtina, kad XAUMX dieną nutraukus gydymą EA, sumažėjo 6-48 h geriamoji sesija po paskutinės EA administracijos (p<0.01, EA vs apgaulingas, 2A). Visų bandomųjų dienų metu, lyginant su pradiniu geriamojo gėrimo lygiu, nebuvo jokio pagrindinio apgaulingo gydymo poveikio etanolio vartojimui.

2 pav    

2 pav

Keli aukšto dažnio (100 Hz) EA sesijos labai sumažino pernelyg didelį etanolio vartojimą ir pirmenybę.

Nors tiriamojo 24-h etanolio pirmenybės santykis EA neturinčio pradinio laikotarpio metu grupėse reikšmingai nesiskyrė, šis santykis buvo žymiai sumažintas po daugkartinio 100 Hz EA skyrimo. Dvipusis RM ANOVA atskleidė reikšmingą pagrindinį gydymo poveikį (F1,51=11.22, p=0.004), diena (F4,51=5.49, p<0.001 ir sąveikos terminas (F1,51=5.66, p Post hoc analizė parodė, kad 24 ir 3 6 ir 100 XNUMX ir XNUMX laiko etape pirmenybė XNUMX-h laiko taške buvo mažesnė nei apgaulingo (visi p<0.001, 2B). Be to, EA sukeltas pirmenybės koeficiento sumažėjimas buvo palaikomas 48 – 72 h geriamojo seanso metu, kai EA administracijos buvo nutrauktos (p<0.05, EA vs apgaulingas, 2B). Bendras pagrindinis apgaulingo gydymo poveikis nebuvo nustatytas etanolio pasirinkimui bandymo dienomis, palyginti su pradiniu etanolio pasirinkimu (2B). Įdomu tai, kad iš eilės 6 dienos 100 Hz EA gydymas taip pat padarė reikšmingą poveikį vandens suvartojimui (pagrindinis gydymo poveikis [F1,51=5.21, p<0.05] ir diena [F4,51=2.97, p<0.05], be gydymo poveikio × laiko sąveika [F4,51=1.23, p=0.31]) (2C). 24 ir 5 paros metu 7-h vandens suvartojimas buvo reikšmingai padidėjęs EA gydomoms žiurkėms, palyginti su apgaulėmis (p<0.05). Visomis bandymo dienomis 6 dienų 100 Hz EA iš eilės, palyginti su fiktyviu gydymu, bendro skysčių kiekio neveikė (2D pav).

Anksčiau parodėme, kad vienas mažas, bet ne aukštas dažnio EA sumažino vidutinį etanolio vartojimą [14]. Norint nustatyti, ar EA keleto sesijų poveikis priklauso nuo jo dažnio, žiurkėms, kurios chroniškai suvartojo didelius etanolio kiekius pagal IE procedūrą su sacharozės indukcija, buvo skiriamos mažos dažnio (2 Hz) EA daugialypės sesijos ST36. Kaip parodyta 3Aesant šioms eksperimentinėms sąlygoms, visos 2 Hz EA sesijos nepakeitė etanolio suvartojimo per 24-h prieigos laikotarpį visomis bandymo dienomis (3A). Dvipusis RM ANOVA etanolio vartojimui neatskleidė pagrindinio gydymo poveikio (F1, 37=1.43, p> 0.05), diena (F3,37=1.15, p> 0.05) ir gydymo × laiko sąveika (F3,37=0.25, p> 0.05). Atitinkamai daugybiniai 2 Hz EA seansai nepakeitė etanolio pirmenybės santykio 24 val. Per visas bandymo dienas [jokio pagrindinio gydymo poveikio (F1, 37=0.003, p=0.95), diena (F3,37=0.54, p=0.65) arba gydymas × laiko sąveika (F3,37=0.30, p=0.82) 3B]; arba vandens suvartojimas ir bendras skystis (duomenys nerodomi).

3 pav    

3 pav

Keli žemo dažnio (2 Hz) EA sesijos nepakeitė pernelyg didelio etanolio suvartojimo ir pirmenybės.

Norint nustatyti, ar etanolio vartojimo etanolio vartojimo sumažėjimas, kurį sukelia daugybė 100 Hz EA sesijų, matavome pageidaujamos sacharozės suvartojimą, naudodami pertraukiamąją prieigą prie 5% sacharozės dviejų butelių pasirinkimo gėrimo procedūroje. Kaip parodyta Pav 4, nei sacharozės suvartojimas, nei pirmenybė sacharozei 24-h laiko taške buvo pakeistas daugeliu 100 Hz EA sesijų ST36. Dvipusis RM ANOVA sacharozės vartojimui neparodė pagrindinio gydymo poveikio (F1, 18=0.23, p=0.65), diena (F3,18=1.39, p=0.27) arba gydymas × laiko sąveika (F3,18=0.19, p=0.90). Be to, nebuvo nustatyta reikšmingo skirtumo tarp EA ir apgaulingo vandens sunaudojimo ar viso skysčio (duomenys nerodomi).

4 pav    

4 pav

Keletas 100 Hz EA sesijų nekeičia sacharozės suvartojimo ir pirmenybės.

Keletas 100 Hz EA sesijų sumažina pernelyg didelį etanolio suvartojimą sukeltą FosB / ΔFosB kaupimąsi tam tikruose su atlygiu susijusiuose smegenų regionuose

Rezultatass pirmiau aprašyta, kad iš eilės 6 dienos 100 Hz EA selektyviai sumažino etanolio suvartojimą ir pirmenybę žiurkėms, kurios chroniškai geria pernelyg daug etanolio. Daugelis tyrimų parodė, kad nuolatinis ΔFosB aktyvavimas gali būti įprastas priklausomybės sutrikimų kelias [32]. Anksčiau pranešėme, kad lėtinis etanolio vartojimas sukelia ΔFosB kaupimąsi selektyviai prefrontalinėje žievėje ir striatų regione [19]; su šių smegenų atlyginimu susijusių smegenų regionų disfunkcija siejama su etanolio troškimu ir naujų mokymosi procesų sutrikimu abstinentiniuose alkoholikuose [33]. Todėl mes įvertinome FosB / ΔFosB IR šiuose su mezokortikolimbiniu dopamino sistemos atlyginimu susijusiuose smegenų regionuose (Pav 5).

5 pav    

5 pav

Žiurkių smegenų koroninių sekcijų schemos.

Striali regionas

FosB / ΔFosB ekspresija striatų regione buvo reguliuojama skirtingai, kaip ir etanolio, ir EA gydymo funkcija. Laikantis mūsų neseniai paskelbto pranešimo [19], FosB / ΔFosB IR stipriai išaugo per branduolių accumbens (NAc-Core) ir dorsolaterinio striatumo (DLS) branduolį (Pav 6), bet ne per nugaros apvalkalą (NAc-Shell) ir dorsomedial striatum (DMS) gyvūnams, kurie chroniškai suvartojo didelį etanolio kiekį su apgaulingu apdorojimu, palyginti su anksčiau neišgautais etanolio kontrolės preparatais. Keletas 100 Hz EA sesijų žymiai sumažino FosB / ΔFosB IR per DLS ir NAc-Core, kurį sukėlė ilgalaikis per didelis etanolio vartojimas (Pav 6). Šiuos stebėjimus patvirtina vienpusis ANOVA, kuris atskleidė svarbų gydymo poveikį NAc-Core (F2, 33=6.27, p=0.005) ir DLS (F2, 33=28.54, p<0.001), bet ne NAc apvalkale (F2, 33=1.36, p> 0.05) ir DMS (F2,33=2.47, p> 0.05).

6 pav    

6 pav

Fotografai, vaizduojantys tipinius NAc šerdies, apvalkalo, dorsolaterinio striatumo (DLS) ir dorsomedinio striatumo (DMS) analizės regionus.

Iškartinė žievė

Neseniai pranešėme, kad lėtinis etanolio poveikis stipriai padidina FosB / ΔFosB IR orbitofrontalinėje žievėje (OFC), bet ne medialinio prefrontalinio žievės [19]. Tačiau šiame tyrime FosB / ΔFosB IR buvo žymiai padidėjęs tiek prefrontalinės žievės (PRL), tiek OFC, gyvūnams, kurie chroniškai suvartojo didelį etanolio kiekį su apgaulingu gydymu (Pav 7, p<0.001 apsimestinis vs etanolio naivus). FosB / ΔFosB-teigiamų branduolių skaičiaus statistiniai skirtumai tarp fiktyviosios grupės ir etanolio naivės kontrolinės grupės prefralontinės žievės (IL) infralimbinėje srityje nerasta. Keletas 100 Hz EA sesijų žymiai sumažino FosB / ΔFosB IR PrL, OFC ir IL (visi p<0.01 EA grupė vs apgaulė). Todėl vienpusis ANOVA davė reikšmingą pagrindinį gydymo poveikį IL (F2, 33=7.06, p=0.003), PrL (F2, 33=18.61, p<0.001) ir OFC (F2, 33=13.23, p

7 pav    

7 pav

Fotografai, vaizduojantys tipiškus analizės smegenų regionus pregimbinės (PrL), infralimbinės (IL) ir orbitofrontalinės žievės (OFC) dalyse, esančiose prefrontalinėje žievėje.

Ventralinė tegmentalinė sritis (VTA)

Manoma, kad VTA yra kritinis smegenų regionas. Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad lėtinis psichostimuliatoriaus vartojimas sukelia ΔFosB kaupimąsi, ypač VTA galinėje uodegoje. [23], [34]. Kaip parodyta Pav 8FosB / ΔFosB IR užpakaliniame VTA regione (Bregma - 5.20 mm iki Bregma-6.8 mm) žiurkėms, kurios chroniškai suvartojo didelį etanolio kiekį, stipriai padidėjo, palyginti su etanolio naivės grupėje (p<0.001) ir buvo žymiai sumažintas po kelių EA seansų (p<0.001, EA grupė vs apgaulingas), bet ne po apgaulingo gydymo. Bendras pagrindinis gydymo poveikis FosB / ΔFosB IR buvo VTA posteriori (F2,33=12.04, p<0.001, Pav 8).

8 pav    

8 pav

Fotografai, vaizduojantys tipinius galvos smegenų analizės galvos smegenų regionus.
 

Diskusija

Čia pranešėme, kad šešių dienų 100 Hz EA (30 min kiekvieną dieną) dvišaliame ST36 kampe pasirinktinai sumažino pernelyg didelį etanolio vartojimą ir pirmenybę per 24 h prieigos laikotarpį. Sumažinimas išlaikytas bent 72 h po EA gydymo nutraukimo. Be to, šis EA pulkas sumažino FosB / ΔFosB ekspresiją, kurią sukėlė lėtinis etanolio ekspozicija su atlygiu susijusiuose smegenų regionuose.

Neseniai pranešėme, kad vienas 20 min mažas (2 Hz), bet ne didelis (100 Hz) dažnis EA, esant ST36, sumažino vidutinį etanolio suvartojimą SD žiurkėse [14]. Naujausi įrodymai rodo, kad daugialypės aukšto dažnio EA sesijos yra veiksmingesnės už vieną aukšto dažnio EA seansą mažinant morfino nutraukimo sindromą. [31]. Šiame tyrime ištyrėme, ar 100 Hz EA veiksmingai sumažino pernelyg didelį etanolio vartojimą žiurkėms, taikant modifikuotą IE geriamąją procedūrą, kurioje visos žiurkės vartojo didelį etanolio kiekį (8.2 ± 0.1 g / kg), o etanolio santykis buvo didelis (36.4 ± 0.4%). Nors šiame tyrime mes nenustatėme abstinencijos ženklų, anksčiau pranešėme, kad žiurkėms, vartojančioms panašią geriamąją programą, pasireiškė silpni atsiskyrimo ženklai [14], [25]. Šiame tyrime žiurkių BEC buvo 60.5 ± 10.4 mg%, kuris buvo beveik du kartus didesnis nei SD žiurkių. [14] ir panašus į Long-Evans žiurkių [25] kurie rodė pasitraukimo ženklus. Taigi labai tikėtina, kad dabartinėmis eksperimentinėmis sąlygomis žiurkėms gali išsivystyti priklausomybė nuo etanolio ir jos gali pasišalinti. Pažymėtina, kad iš eilės šešių dienų 100 Hz EA sumažėjo laisvo etanolio suvartojimas beveik per pusę per 24 valandų prieigos laikotarpį. Įdomu tai, kad šis EA pulkas taip pat žymiai padidino vandens suvartojimą, o tai rodo, kad šie gyvūnai eina priešinga etanolio gėrimo link. Svarbu tai, kad nutraukus EA vartojimą, etanolio suvartojimas sumažėjo> 72 valandas. Ir atvirkščiai, keli 100 Hz EA seansai nepakeitė natūralios atlygio medžiagos sacharozės suvartojimo ir pirmenybės jai. Mūsų dabartinė išvada atitinka naujausią tyrimą, kuris parodė, kad daugybė EA seansų slopino morfino nutraukimo sindromą, kuris buvo palaikomas mažiausiai 7 dienas be gydymo. Šis ilgalaikis EA poveikis gali būti siejamas su padidėjusiu dinorfinu, nes daugybė 100 Hz EA seansų labai efektyviai pagreitina dinorfino biosintezę, ką atspindi greitas preprodinorfino iRNR reguliavimas, kuris buvo palaikomas mažiausiai 7 dienos smegenyse [31].

Ankstesni įrodymai rodo, kad CNS išskiriamas dinorfinas, sąveikaujant su κ-opioidų receptoriais (KOR), vaidina svarbų vaidmenį 100 Hz EA sukeltame morfino pasitraukimo sindromo slopinimu. [20], [35], [36]. Be to, buvo įrodyta, kad 100 Hz EA kelios sesijos yra efektyvesnės už vieną EA blokuodamos lėtinio morfino ekspozicijos sukeltą preprodynorphin mRNA reguliavimą. [31]. Buvo įrodyta, kad dinorfino-κ opioidų sistemos gali turėti svarbų vaidmenį vairuojant kompulsinį vaisto vartojimą [37]. Dinamorfino ir Korų ekspresija buvo mažesnė graužikams, kurie suvartojo didelį etanolio kiekį nei jų mažai geriamieji. [38], [39], [40]. Be to, sisteminis KOR agonisto U50,488H vartojimas žiurkėms žymiai sumažina etanolio suvartojimą [41], o KOR antagonisto vartojimas padidina etanolio vartojimą [42]. Svarbu tai, kad polimorfizmai, susiję su dinamorfinu ir KOR, susiję su padidėjusia alkoholizmo rizika žmonėms [43]. Apskritai šie duomenys rodo, kad dinorfinas veikia etanolio gėrimą, kuriame dinamorino / KOR sistema mažina etanolio vartojimą. Kadangi 100 Hz EA gali konkrečiai palengvinti dinamorfino išsiskyrimą [44], mes hipotezėme, kad dinorfinas bent iš dalies mažina etanolio suvartojimo sumažėjimą, kurį sukelia 100 Hz EA, pastebėtą šiame tyrime. Tačiau mechanizmas, kuriuo grindžiamas dinorfino mažinamas etanolio vartojimas, nėra visiškai aiškus. Ankstesnių tyrimų metu taip pat pastebėtas etanolio vartojimo sumažėjimas, kurį sukėlė dinamorino padidėjimas [45], [46]. Šie autoriai išaiškino savo duomenis, nurodydami, kad dinorfinas gali pateikti po grįžtamojo ryšio, kad reguliuotų vėlesnius etanolio vartojimo būdus.

Predynorfino genas yra vienas iš ΔFosB transkripcijos tikslų [18], [32]. Per didelė ΔFosB ekspresija NAc ir nugaros striatume padidino lokomotorinį aktyvumą ir atlygino atsakymus į morfiną iš dalies, slopindamas dinorfino ekspresiją [18]. Kadangi 100 Hz EA paspartino dinorfino išsiskyrimą nugaros smegenyse ir atkurė prodinorfino geno ekspresiją smegenyse priklausančiame gyvūne [31], [36], siūlome, kad 100 Hz EA gali pakeisti ΔFosB funkciją smegenyse.

Tjo tyrimas rodo, kad ΔFosB transkripcijos faktoriai prefrontalinėje žievėje, striatų regione ir posteriori VTA gali vaidinti svarbų vaidmenį 100 Hz EA sukeltame pernelyg didelio etanolio kiekio sumažėjime. Jame pabrėžiama, kad EA sukeliamas etanolio vartojimo sumažėjimas gali apimti įvairius kelius, kurie prisideda prie alkoholio vartojimo, įskaitant pažintines, motyvacines ir motorines nervų grandines. NAc branduolys gali prisidėti prie sąlyginio stimuliavimo skatinamo narkotikų paieškos elgesio [47]. Panašiai, nugaros striatumas gali prisidėti prie narkotikų vartojimo priverstinio ar įpročio pobūdžio [48]. Dorsal striatum šoninės (DLS) ir medialinės (DMS) dalys turi skirtingus anatominius įėjimus ir išėjimus, todėl skirtingos funkcijos [49]. Pavyzdžiui, endogeninis smegenų kilmės neurotrofinis faktorius DLS, bet ne DMS, kontroliuoja savanorišką etanolio suvartojimą [50]. Remiantis šiais duomenimis, parodėme, kad lėtinis etanolio savęs administravimas sukėlė ryškų ΔFosB kaupimąsi NAc šerdyje ir DLS, bet ne NAc apvalkale ir DMS. Svarbu tai, kad mes taip pat parodėme, kad daugybė 100 Hz EA sesijų žymiai susilpnino FosB / ΔFosB IR kaupimąsi NAc šerdyje ir DLS, sukeltą pernelyg didelio etanolio vartojimo, ir silpninimas buvo reikšmingesnis DLS nei NAc šerdyje.

Tjis yra atsakingas už vykdomąją funkciją, sprendimų priėmimą ir tikslinių veiksmų įgyvendinimą. PFC subregionai apima PrL, kuris vadovauja atsako inicijavimui ir IL, kuris tarpininkauja atsako slopinimui; abu regionai vadovauja veiksmams ir rezultatams. PrL ir IL gali veikti kaip įjungimo mechanizmai tiek gydomiems vaistams, tiek baimės atsakams. Be to, OFC subregionas yra pagrindinė smegenų sritis, susijusi su tiksliniu elgesiu ir impulsyvumu [51]. Manoma, kad ΔFosB kaupimasis PFC yra tiesiogiai susijęs su priklausomybės palaikymu, nes per PFC veiksmus sukelia toleranciją vaistų kognityviniam sutrikimui. [52].

Vaisto vartojimo nutraukimo metu ΔFosB per didelė ekspresija padidina impulsyvumą, kuris dar labiau skatina vaisto savarankišką vartojimą [53], [54]. Ilabai svarbu, kad ΔJunD - dominuojančio neigiamo JunD mutanto, kuris antagonizuoja ΔFosB ir kitą AP1-transkripcinį aktyvumą, viršijimas - tai OFC blokuoja šiuos pagrindinius vaisto poveikio poveikius [53]. Dabartinis tyrimas parodė, kad pernelyg didelis etanolio suvartojimas sukėlė didelį ΔFosB kiekį PrL ir OFC, kuriuos blokavo daugybė 100 Hz EA sesijų; be to, nors FosB / ΔFosB IR IL nepakeitė pernelyg didelis etanolio vartojimas, jis buvo sumažintas daugeliu 100 Hz EA sesijų.

VTA - tai mezolimbinės dopamino sistemos kilmė - yra labai svarbus motyvuotam elgesiui su piktnaudžiavimais, įskaitant etanolį. Anksčiau Perrotti ir kolegos pateikė įrodymų, kad po ūminio ar lėtinio poveikio daugeliui psichostimuliantų, tokių kaip kokainas ir amfetaminas, padidėjo FosB / ΔFosB ekspresija posteriori / uodegos VTA. Svarbu tai, kad ekspresija iš esmės yra pateikta GABAerginiuose neuronuose, kurių neaptinkama DA neuronuose [23], [55]. Laikydamiesi Perrotti išvados, mes nustatėme, kad po lėtinio etanolio poveikio FosB / ΔFosB ekspresija padidėjo užpakalinėje / uodegoje esančioje VTA. Nors šiame tyrime nenustatėme ląstelių tipų, kuriuose FosB / ΔFosB buvo išreikštas, remdamiesi aukščiau aprašytu Perrotti radiniu, mes spėjame, kad FosB / ΔFosB gali būti išreikšti GABAerginiuose neuronuose; nors ΔFosB indukcijos mechanizmas tik užpakalinės VTA GABA neuronų pogrupyje vis dar neaiškus. Atsižvelgiant į tai, kad pakartotinis dopamino įsisavinimo inhibitoriaus vartojimas sukėlė FosB / ΔFosB VTA [23], buvo pasiūlyta, kad dopamino sistema tarpininkauja ΔFosB indukcijai. Įdomu tai, kad šešių dienų 100 Hz EA reikšmingai sumažino FosB / ΔFosB IR poslinkio / uodegos VTA. Atsižvelgiant į tai, kad VTA aktyvinimas VTA gali pernelyg poliarizuoti DA neuronus ir slopinti dopamino išsiskyrimą tiesioginiais veiksmais išleidimo vietoje [56], mes siūlome, kad aktyvuojant KOR, kelios 100 Hz EA sesijos gali slopinti dopamino išsiskyrimą, kuris veda prie FosB / ΔFosB ekspresijos slopinimo VTA GABA neuronuose [23], nors GABA neuronų slopinimo pasekmė reikalauja tolesnio tyrimo. Be to, naujausi tyrimai parodė, kad KOR yra funkciniu požiūriu išreikšti PFC ir amygdala-, bet ne NAc projektuojantys DA neuronai VTA [57], [58]; taigi, alkoholio suvartojimo slopinimas, kurį sukelia daugybės 100 Hz EA sesijų, gali būti dėl selektyvaus VTA-PFC arba VTA-amygdala DA grandinių slopinimo arba abu per selektyvų KOR aktyvavimą VTA.

Apibendrinant galima pasakyti, kad šis tyrimas parodė, kad daugybės EA sesijų aukšto dažnio (100 Hz) operacijoje ST36 efektyviai mažėja (1) etanolio vartojimas ir pirmenybė žiurkėms, kurios chroniškai suvartoja didelį etanolio kiekį, ir (2) FosB / ΔFosB IR su premijomis susijusiuose smegenų regionuose. Atsižvelgiant į tai, kad ΔFosB ir FosB yra svarbūs transkripcijos faktorių, priklausančių narkomanijos neuroniniam plastiškumui, šeimos „Fos“ šeimos nariai, atrodo, kad „AFosB“ ir „FosB“ už atlygį susiję smegenų regionai yra pagrindiniai EA veiksmai mažinant pernelyg didelį alkoholio vartojimą.

Išnašos

Konkuruojantys interesai: Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojančių interesų.

Finansavimas: Šį darbą palaikė Nacionaliniai sveikatos institutai - Nacionalinis piktnaudžiavimo alkoholiu ir alkoholizmo institutas [Dotacijos AA016964 ir AA016618]. Finansuotojai neturėjo jokio vaidmens studijų planavimo, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimo skelbti ar rengti rankraštį.

Nuorodos

1. Antonas RF, O'Malley SS, Ciraulo DA, Cisler RA, Couper D ir kt. Kombinuotos farmakoterapijos ir elgesio intervencijos dėl priklausomybės nuo alkoholio: COMBINE tyrimas: atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. JAMA. 2006;295: 2003-2017. [PubMed]
2. Mann K, Lehert P, Morgan MY. Acamprosato veiksmingumas išlaikant abstinenciją priklausomiems nuo alkoholio: metaanalizės rezultatai. Alkoholio Clin Exp Res. 2004;28: 51-63. [PubMed]
3. Meyers RJ, Smith JE, Lash DN. Bendrijos stiprinimo metodas. Naujausi „Dev Alkoholis“. 2003;16: 183-195. [PubMed]
4. Lu GW. Afferentinio pluošto inervacijos požymiai akupunktūros taškuose zusanli. Am J Physiol. 1983;245: R606 – 612. [PubMed]
5. Stux G. Akupunktūros vadovėlis ir atlasas. Berlynas: „Springer-Verlag“. 1987.
6. Jindal V, Ge A, Mansky PJ. Akupunktūros saugumas ir veiksmingumas vaikams: įrodymų peržiūra. J Pediatr Hematol Oncol. 2008;30: 431-442. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
7. Han J, Cui C, Wu L. Akupunktūros metodai opiatų priklausomybės gydymui: transliacinės medicinos atvejis. Front Med. 2011;5: 141-150. [PubMed]
8. Yoshimoto K, Kato B, Sakai K, Shibata M, Yano ir kt. Elektroakupunktūros stimuliavimas slopina alkoholio vartojimo padidėjimą ribotose žiurkėse. Alkoholio Clin Exp Res. 2001;25: 63S-68S. [PubMed]
9. Karst M, Passie T, Friedrich S, Wiese B, Schneider U. Akupunktūra gydant alkoholio vartojimo nutraukimo simptomus: randomizuotas, placebu kontroliuojamas stacionaras. Addict Biol. 2002;7: 415-419. [PubMed]
10. Kim YH, Schiff E, Waalen J, Hovell M. Akupunktūros veiksmingumas priklausomybės nuo kokaino gydymui: peržiūros dokumentas. J Addict Dis. 2005;24: 115-132. [PubMed]
11. Kunz S, Schulz M, Lewitzky M, Driessen M, Rau H. Ausies akupunktūra alkoholio vartojimo nutraukimui, lyginant su aromaterapija: atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. Alkoholio Clin Exp Res. 2007;31: 436-442. [PubMed]
12. Overstreet DH, Cui CL, Ma YY, Guo CY, Han JS ir kt. Elektroakupunktūra sumažina savanorišką alkoholio vartojimą žiurkėms, vartojančioms alkoholį, naudojant opiatų jautrumą. Neurochem Res. 2008;33: 2166-2170. [PubMed]
13. Yang CH, Lee BB, Jung HS, Shim I, Roh PU ir kt. Elektakupunktūros poveikis reaguojant į imobilizacijos stresą. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72: 847-855. [PubMed]
14. Li J, Zou Y, Ye JH. Žemo dažnio elektrolizė selektyviai sumažina savanorišką etanolio vartojimą žiurkėms. Brain Res Bull. 2011;86: 428-434. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
15. Robison AJ, Nestler EJ. Transkripcijos ir epigenetiniai priklausomybės mechanizmai. Nat Rev Neurosci. 2011;12: 623-637. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
16. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I ir kt. Skirtingi DeltaFosB indukcijos modeliai smegenyse, naudojant narkotikus. Sinapsija. 2008;62: 358-369. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
17. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A ir kt. Lėtinio kokaino poveikio reguliuoja neuroninis baltymas Cdk5. Gamta. 2001;410: 376-380. [PubMed]
18. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, et al. Esminis DeltaFosB vaidmuo branduolio akumbensuose morfino veikloje. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
19. Li J, Cheng Y, Bian WL, Liu X, Zhang C ir kt. Konkretus FosB / deltaFosB indukcija pagal savanorišką alkoholio vartojimą: naltreksono poveikis. Alkoholio klinika Exp Res 34. 2010.
20. Cui CL, Wu LZ, Luo F. Akupunktūra narkomanijos gydymui. Neurochem Res. 2008;33: 2013-2022. [PubMed]
21. Yang CH, Yoon SS, Hansen DM, Wilcox JD, Blumell BR ir kt. Akupunktūra slopina GABA neuronų aktyvumą ventralinio tegmentalio srityje ir mažina etanolio savęs administravimą. Alkoholio Clin Exp Res. 2010;34: 2137-2146. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
22. Yoon SS, Yang EJ, Lee BH, Jang EY, Kim HY, et al. Akupunktūros poveikis streso sukeltam recidyvui su kokaino vartojimu žiurkėms. Psichofarmakologija. 2012. (Berl).
23. Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, et al. Po psichostimuliatoriaus gydymo DeltaFosB kaupiasi GABAerginių ląstelių populiacijoje ventralinės tegmentalinės srities užpakalinėje uodegoje. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
24. Simms JA, Steensland P, Medina B, Abernathy KE, Chandler LJ ir kt. Pertraukiamai patekti į 20% etanolį sukelia didelį etanolio vartojimą Long-Evans ir Wistar žiurkėms. Alkoholio Clin Exp Res. 2008;32: 1816-1823. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
25. Li J, Bian W, Dave V, Ye JH. GABA (A) receptorių blokada hipotalamo paraventrikuliniame branduolyje susilpnina savanorišką etanolio suvartojimą ir aktyvina hipotalaminę-hipofizės-antinksčių ašį. Addict. 2011;Biol(16): 600-614.
26. Li J, Nie H, Bian W, Dave V, Janak PH ir kt. Glicino mikroinjekcija į Ventral Tegmental zoną selektyviai mažina etanolio vartojimą. J Pharmacol Exp. 2012;Ther(341): 196-204.
27. Poklis A, Mackell MA. Modifikuoto alkoholio dehidrogenazės tyrimo, skirto etanolio nustatymui kraujyje, įvertinimas. Clin Chem. 1982;28: 2125-2127. [PubMed]
28. Nielsen CK, Simms JA, Pierson HB, Li R, Saini SK ir kt. Naujasis delta opioidų receptorių antagonistas „SoRI-9409“ sukelia selektyvų ir ilgalaikį etanolio vartojimo sumažėjimą sunkių gėrimų žiurkėms. Biol Psichiatrija. 2008;64: 974-981. [PubMed]
29. Zhao RJ, Yoon SS, Lee BH, Kwon YK, Kim KJ ir kt. Akupunktūra normalizuoja atsitiktinio dopamino išsiskyrimą nutraukimo laikotarpiu ir po etanolio išbandymo lėtinėmis etanoliu gydomomis žiurkėmis. Neuroscience latvis. 2006;395: 28-32. [PubMed]
30. Paxinos G, Watson C. Žiurkės smegenys stereotaksinėse koordinatėse 6th edition, Academic press. 2007.
31. Wang GB, Wu LZ, Yu P, Li YJ, Ping XJ ir kt. Kelių 100 Hz elektroakupunktūrų gydymas sukėlė kumuliacinį poveikį morfino nutraukimo sindromo slopinimui: dalyvavo centrinis preprodynorphin mRNA ir p-CREB. Peptidai. 2011;32: 713-721. [PubMed]
32. Nestler EJ. Ar yra bendras priklausomybės molekulinis kelias? Nat Neurosci. 2005;8: 1445-1449. [PubMed]
33. Chen G, Cuzon Carlson VC, Wang J, Beck A, Heinz A ir kt. Striatyvus dalyvavimas žmogaus alkoholizme ir alkoholio vartojime bei pasitraukimas iš gyvūnų modelių. Alkoholio Clin Exp Res. 2011;35: 1739-1748. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
34. Kaufling J, Veinante P, Pawlowski SA, Freund-Mercier MJ, Barrot M. Afferents į žiurkės ventralinio tegmentalinės srities GABAerginę uodegą. J Comp Neurol. 2009;513: 597-621. [PubMed]
35. Shi XD, Wang GB, Ma YY, Ren W, Luo F, et al. Pakartotinės periferinės elektrinės stimuliacijos slopina tiek morfino sukeltą CPP, tiek žiurkių išnykimo CPP atkūrimą: pagreitinta PPE ir PPD mRNR ekspresija NAc. Brain Res Mol Brain Res. 2004;130: 124-133. [PubMed]
36. Wu LZ, Cui CL, Tian JB, Ji D, Han JS. Morfino pasitraukimo slopinimas žiurkėse: dezorphin ir kappa-opioidų receptoriai. Brain Res. 1999;851: 290-296. [PubMed]
37. Wee S, Koob GF. Dynorphin-kappa opioidų sistemos vaidmuo stiprinant piktnaudžiavimo vaistų poveikį. Psichofarmakologija (Berl) 2010;210: 121-135. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
38. Fadda P, Tronci S, Colombo G, Fratta W. Opioidų sistemos skirtumai pasirinktose alkoholio preferencinių ir alkoholio nesukeliančių žiurkių smegenų srityse. Alkoholio Clin Exp Res. 1999;23: 1296-1305. [PubMed]
39. Marinelli PW, Kiianmaa K, Gianoulakis C. Opioidų propeptido mRNR kiekis ir receptorių tankis AA ir ANA žiurkių smegenyse. Life Sci. 2000;66: 1915-1927. [PubMed]
40. Winkler A, Spanagel R. Kappa opioidinių receptorių mRNR kiekio skirtumai dviejose inbredinių pelių padermėse. NeuroReport. 1998;9: 1459-1464. [PubMed]
41. Lindholm S, Werme M, Brene S, Franck J. Selektyvus kappa-opioidinių receptorių agonistas U50,488H silpnina savanorišką etanolio suvartojimą žiurkėse. Behav Brain Res. 2001;120: 137-146. [PubMed]
42. Mitchell JM, Liang MT, laukai HL. Viena kappa opioidų antagonisto norbinaltorfimino injekcija padidina etanolio vartojimą žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2005;182: 384-392. [PubMed]
43. Xuei X, Dick D, Flury-Wetherill L, Tian HJ, Agrawal A ir kt. Kappa-opioidų sistemos susiejimas su priklausomybe nuo alkoholio. Mol "psichiatrija. 2006;11: 1016-1024. [PubMed]
44. Han JS. Akupunktūra: neuropeptido išsiskyrimas, kurį sukelia įvairių dažnių elektrinis stimuliavimas. Tendencijos neurosci. 2003;26: 17-22. [PubMed]
45. „Logrip ML“, „Janak PH“, „Ron D. Dynorphin“ yra etaloninio etanolio suvartojimo reguliatorius. FASEB J. 2008;22: 2393-2404. [PubMed]
46. Logrip ML, Janak PH, Ron D. Etanolio premijos blokavimas kappa opioidinių receptorių agonistu U50,488H. Alkoholis. 2009;43: 359-365. [PubMed]
47. Everitt BJ, Robbins TW. Narkotikų stiprinimo neuronų sistemos: nuo veiksmų iki įpročių iki prievartos. Nat Neurosci. 2005;8: 1481-1489. [PubMed]
48. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Nugaros striatumo įtraukimas į kokaino kontrolę. J Neuroscience. 2005;25: 8665-8670. [PubMed]
49. Voorn P, Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM. Sukimas į striatumo dorsal-ventralinę padalijimą. Tendencijos neurosci. 2004;27: 468-474. [PubMed]
50. Jeanblanc J, He DY, Carnicella S, Kharazia V, Janak PH ir kt. Endogeninis BDNF alkoholio vartojimas dorsolateriniame striatume. J Neuroscience. 2009;29: 13494-13502. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
51. Krawczyk DC. Prefrontalinės žievės indėlis į žmogaus sprendimų priėmimo nervinį pagrindą. Neurosci Biobehav Rev. 2002;26: 631-664. [PubMed]
52. Nestler EJ. Peržiūra. Transkripcijos priklausomybės mechanizmai: DeltaFosB vaidmuo. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
53. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK ir kt. DeltaFosB indukcija orbitofrontalinėje žievėje skleidžia toleranciją kokaino sukeltai kognityvinei disfunkcijai. J Neuroscience. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
54. Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, et al. DeltaFosB indukcija orbitofrontalinėje žievėje stiprina lokomotorinį jautrumą, nors ir silpnina kokaino sukeltą pažinimo sutrikimą. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93: 278-284. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
55. Kaufling J, Waltisperger E, Bourdy R, Valera A, Veinante P, et al. Farmakologinis VABAerginės uodegos uodegos srities įdarbinimas ūminiu vaisto poveikiu. Br J Pharmacol. 2010;161: 1677-1691. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
56. Ford CP, Beckstead MJ, Williams JT. Somatodendritinių dopamino slopinančių postinaptinių srovių Kappa opioidų slopinimas. J neurofiziolas. 2007;97: 883-891. [PubMed]
57. Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO ir kt. Kappa opioidai selektyviai kontroliuoja dopaminerginius neuronus, nukreipiančius į prefroninę žievę. Proc Natl Acad Sci JAV A. 2006;103: 2938-2942. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
58. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, laukai HL. Vidutinio smegenų dopamino neuronai: projekcijos tikslas lemia veikimo potencialo trukmę ir dopamino D (2) receptorių slopinimą. J Neuroscience. 2008;28: 8908-8913. [PubMed]