ΔFosB N-galinės srities funkcinis vaidmuo reaguojant į stresą ir piktnaudžiavimo narkotikus (2014)

Neurologija. 2014 spalis 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN1, Ohnishi YH1, Vialou V2, Mouzon E2, LaPlant Q2, Nishi A3, Nestler EJ4.

Abstraktus

Ankstesnis darbas susijęs su transkripcijos veiksniu ΔFosB, veikiančiu branduolyje accumbens, tarpininkaujant piktnaudžiavimo narkotikų, pvz., Kokaino, naudai ir tarpininkavimui atsparumui lėtiniam socialiniam stresui. Tačiau transgeniniai ir virusiniai genų perdavimo modeliai, naudojami šiems ΔFosB fenotipams nustatyti, be ΔFosB išreiškia alternatyvų ΔFosB mRNR translacijos produktą, vadinamą Δ2AFosB, kuriam trūksta N-terminalo 78 aa. Norėdami ištirti galimą Δ2AFosB įnašą į šiuos vaistų ir streso fenotipus, mes paruošėme virusinį vektorių, kuris pernelyg išreiškia ΔFosB mRNR taško mutantinę formą, kuri negali atlikti alternatyvaus transliavimo, taip pat vektoriaus, kuris pernelyg ekspresuoja Δ2AFosB vien. Mūsų rezultatai rodo, kad mutantinė ΔFosB forma, kai ji pernelyg išreiškiama branduolyje accumbens, atkuria atlygį ir atsparumą, pastebėtą mūsų ankstesniuose modeliuose, o Δ2ΔFosB nėra pastebėta. FosB, kuris yra kitas pagrindinis FosB geno produktas, pernelyg didėjantis reiškinys taip pat neturi jokio poveikio. Šie rezultatai patvirtina unikalų ΔFosB vaidmenį branduolių akumbensuose kontroliuojant atsakymus į piktnaudžiavimo ir streso vaistus.

ĮVADAS

ΔFosB yra užkoduotas FosB genų ir dalijasi homologija su kitais Fos šeimos transkripcijos veiksniais, įskaitant c-Fos, FosB, Fra1 ir Fra2. Visi Fos šeimos baltymai sparčiai ir laikinai sukelia specifinius smegenų regionus po ūminio daugelio piktnaudžiavimo narkotikų vartojimo [žr ]. Šiuos atsakymus labiausiai mato branduolys accumbens (NAc) ir nugaros striatumas, kurie yra svarbūs narkotikų atlygio ir judėjimo veiksnių tarpininkai. Tačiau visi šie Fos šeimos baltymai yra labai nestabilūs ir grįžta į bazinį lygį per kelias valandas po vaisto skyrimo. Priešingai, ΔFosB dėl savo neįprastų stabilumo in vitro ir in vivo (; Carle ir kt., 2006; ), po to, kai kartojasi vaisto ekspozicija, išskirtinai kaupiasi tose pačiose smegenų \ t; ; ). Naujausi tyrimai parodė, kad lėtinis poveikis tam tikroms streso formoms taip pat sukelia ΔFosB kaupimąsi NAc ir kad toks indukcija pirmiausia vyksta gyvūnams, kurie yra gana atsparūs kenksmingam streso poveikiui (ty elastingiems gyvūnams) (; , ).

Mes parodėme, kad pernelyg didelė AFosB ekspresija NAc, indukuojamose bitransgeninėse pelėse arba vietiniu virusiniu būdu perduodamu genų pernešimu, padidina gyvūno jautrumą kokaino ir kitų piktnaudžiavimo narkotikų naudingam ir judesiui aktyvuojančiam poveikiui (; ; ; ; Robison ir kt., 2013). Toks indukcija taip pat skatina natūralių apdovanojimų vartojimą ir motyvaciją (; ; ; ; ; Pitchers ir kt., 2009; ), padidina smegenų stimuliacijos atlygį intra-galvos savęs stimuliavimo paradigmose (), ir gyvūnai tampa atsparesni kelioms lėtinio streso formoms (\ t, ). Panašiai pelėms, kurios iš esmės neturi pilno ilgio FosB ekspresijos, tačiau rodo didesnę ekspresiją ΔFosB, sumažėja jautrumas stresui (). Kartu šie rezultatai patvirtina požiūrį, kad ΔFosB, veikiantis NAc, didina gyvūno atlygio, nuotaikos ir motyvacijos būseną.

Tačiau pagrindinis šių tyrimų įspėjimas yra tai, kad kitas FosB Genas, vadinamas Δ2AFosB, taip pat yra ekspresuojamas visose šiose genetinėse mutantinėse pelėse ir virusinių vektorių sistemose, paliekant atvirą galimą Δ2AFosB įnašą į pastebėtus elgesio fenotipus. Δ2ΔFosB yra išverstas iš alternatyvaus pradinio kodono, esančio ΔFosB mRNR transkriptas (). Šis alternatyvus vertimas lemia Δ2AFosB susidarymą, kuriam trūksta ΔFosB 78 N-galo aa. Šiame tyrime ištyrėme Δ2AFosB vaidmenį narkotikų vartojimo ir streso modeliuose, pernelyg ją išreiškiant, arba ΔFosB arba FosB su AAV (adeno asocijuoto viruso) vektoriais; mes naudojome Δ mutantinę formąFosB mRNR, kuri negali atlikti šio alternatyvaus vertimo mechanizmo. Mūsų rezultatai patvirtina, kad ankstesniuose tyrimuose matomi pro-premijos ir atsparumo veiksmai iš tiesų yra tarpininkaujami per ΔFosB, o ne du kitus proteno produktus. FosB genas, pilnas ilgis FosB arba Δ2ΔFosB.

METODAI

gyvūnai

Prieš eksperimentą 9-11 savaitės C57BL / 6J vyrų pelės (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, JAV) buvo laikomos penkiuose vienuose narvuose kolonijos kambaryje, pastatytame pastovioje temperatūroje (23 ° C) 12 hr šviesos / tamsos ciklas (įsižiebia „7 AM“) su ad libitum prieiga prie maisto ir vandens. Kai kuriuose eksperimentuose buvo panaudotos bitransgeninės pelės, kuriose kontroliuojama tetraciklino genų reguliavimo sistema, kaip aprašyta (žr.). Pelės buvo naudojamos doksiciklinui (siekiant išlaikyti geno ekspresiją) arba išjungti doksicikliną, kuris leidžia ΔFosB ekspresiją. Visi protokolai buvo patvirtinti Sinajaus kalno instituciniame gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitete (IACUC).

AAV vektoriai

AAV2 serotipą naudojome pakuotėje AAV vektoriams, ekspresuojantiems visą ilgio FosB, ΔFosB arba Δ2AFosB, žmogaus tiesioginio ankstyvojo citomegaloviruso (CMV) promotoriaus su Venus fluorescuojančiu baltymu, koduotu po įsikišusio IRES2 (vidinė ribosomų pakartotinio įėjimo vieta 2). AAV-ΔFosB konstrukcija išreiškė Δ mutantinę formąFosB mRNR, kur kodas, atstovaujantis „Met79“, buvo mutuotas „Leu“, kad būtų pašalinta alternatyvi vertimo pradžios vieta, generuojanti Δ2AFosB.

Viruso perduodamas genų perdavimas

Pelės buvo pastatytos į mažus gyvūnų stereotaksinius instrumentus pagal ketamino (100 mg / kg) ir ksilazino (10 mg / kg) anesteziją, o jų kaukolės paviršiai buvo apšviesti. Trisdešimt trys švirkšto adatos buvo dvišaliu būdu nuleistos į NAc, kad 0.5 μl AAV vektoriaus pripildytų 10 ° kampu (priekinis / užpakalinis + 1.6; medialinis / šoninis + 1.5; nugaros / ventralinis - 4.4 mm). Infuzijos įvyko 0.1 μl / min greičiu. Gyvūnams, kurie gavo AAV injekcijas, buvo leista atsigauti mažiausiai 24 val. Po operacijos. Išraiškos patvirtinimui, pelės buvo anestezuotos ir perfuzuojamos intrakardialiai su 4% paraformaldehidu / PBS (fosfatiniu buferiniu tirpalu). Smegenys buvo apsaugotos nuo 30% sacharozės, po to užšaldytos ir laikomos -80 ° C temperatūroje iki naudojimo. Koroniniai profiliai (40 μm) buvo nupjauti ant kriostato ir apdoroti skenavimui konfokaliniu mikroskopu.

Elgesio bandymai

Pelės buvo tiriamos keliais standartiniais elgesio tyrimais pagal paskelbtus protokolus:

Lėtinis (10 dienų) socialinio pralaimėjimo stresas buvo atlikta tiksliai taip, kaip aprašyta (; ). Trumpai tariant, vienas eksperimentinis pelė ir vienas CD1 agresorius buvo sudėti į 5 min CD1 pelės namų narve. Tada jie buvo atskirti plastikiniu skirstytuvu, kuris perforuotas, kad būtų galima jautriai prisiminti dieną. Kiekvieną rytą 10 dienoms eksperimentinė pelė buvo perkelta į kitą agresorių pelės narvą. Netinkamos kontrolinės pelės patyrė panašias ekspozicijas, bet su kitomis C57BL / 6J pelėmis. Bandymai socialinė sąveika buvo atlikti kaip aprašyta anksčiau (; ). Trumpai tariant, bandomoji pelė buvo patalpinta į naują areną, kurioje vienoje pusėje buvo nedidelis narvas. Judėjimas (pvz., Nuvažiuotas atstumas, praleistas laikas netoli šio nedidelio narvo) pradžioje buvo stebimas 150 sek., Kai mažas narvas buvo tuščias, po to sekė papildomas 150 sekas su CD1 pelė toje narve. Informacija apie judėjimą buvo gauta naudojant „EthoVision 5.0“ programinę įrangą (Noldus).

Mes naudojome standartą, nešališką sąlyginė vieta (CPP) procedūra; Robison ir kt., 2013). Trumpai tariant, gyvūnai buvo išbandyti 20 min fotoaparatu stebimoje trijų kamerų dėžutėje su laisva prieiga prie aplinką tausojančių šoninių kamerų. Tada pelės buvo suskirstytos į kontrolines ir eksperimentines grupes, turinčias lygiavertę pranašumą. Po eksperimentinio manipuliavimo pelėms buvo atliekamos keturios 30 min treniruotės (kintamas kokainas ir druskos tirpalo poravimas). Tyrimo dieną pelėms buvo suteikta neribota 20 min. Prieiga prie visų kamerų, o CPP balas buvo apskaičiuotas atimant kokaino poroje praleistą laiką, atėmus laiką, praleistą sūrymo poroje. Kokaino sukeltas lokomotorinis aktyvumas buvo išmatuotas per fotometrines pertraukas CPP dėžutėje 30 min. Po kiekvieno bandymo.

Padidėjęs plius labirintas bandymai buvo atlikti naudojant juodą „Plexiglass“ su baltais dugniniais paviršiais, kad būtų užtikrintas kontrastas (). Pelės buvo dedamos į pliusus labirintą ir leido laisvai apžiūrėti labirintą 5 min. Kiekvienos pelės padėtis laikui bėgant atvirose ir uždarose rankose buvo stebima vaizdo įrašymo įranga (Ethovision) ir ant lubų pritvirtinta kamera.

Bendra, ambulatorinė lokomotorinis aktyvumas naktinės fazės metu buvo vertinami namų narveliuose su fotocelčių tinkleliu (Med Associates Inc., St. Albans, VT, JAV), kurie skaičiavo ambulatorinių fotoskaitų pertraukų skaičių 12 val.).

Western blotting

NAc mėginiai buvo apdoroti Western blotu, kaip aprašyta (, ). Sušaldyti NAc skaidiniai homogenizuoti 100 μl buferio, turinčio fosfatazės inhibitorių kokteilius I ir II (Sigma, St. Louis, MO, JAV) ir proteazių inhibitorius (Roche, Bazelis, Šveicarija), naudojant ultragarso procesorių (Cole Parmer, Vemon Hills, IL , JAV). Baltymų koncentracijos buvo nustatytos naudojant DC baltymų tyrimą (Bio-Rad, Hercules, CA, JAV), o 10 – 30 μg baltymų buvo įkelta į 12.5% arba 4% –15% gradientą Tris-HCl plyakrilamido geliuose elektroforezės frakcionavimui (Bio -Rad). Po baltymų perkėlimo į nitroceliuliozės filtrus, filtrai buvo inkubuoti su anti-FosB antikūnu, kuris atpažįsta visus FosB genų produktai, tada su antriniu antikūnu ir pagaliau kiekybiškai įvertinami naudojant „Odyssey“ sistemą (Li-Cor) pagal gamintojo protokolus.

Statistika

Buvo naudojami ANOVA ir studentų t-testai, pataisyti keliems palyginimams, kurių reikšmingumas nustatytas p <0.05.

REZULTATAI

Kaip parodyta Pav. 1A, FosB genas koduoja mRNR pilnam ilgio FosB ir ΔFosB. ΔFosB mRNR yra generuojama iš alternatyvaus splingo įvykio. \ t FosB pirminis transkriptas; dėl to susidaro priešlaikinis stop kodonas ir sutrumpintas AFosB baltymas, kuriame trūksta C-terminalo 101 aa, esančio FosB. FosB ir ΔFosB mRNR turi tą patį ATG pradžios kodoną, kuris yra link Xonum Xon pabaigos. Jis buvo žinomas nuo pradinio klonavimo FosB produktai, kuriuos dvi mRNR taip pat turi alternatyvias vertimo pradžios vietas „Exon 2“, vadinamos Δ1, Δ2 ir Δ3 ATG. Ankstesnis darbas parodė, kad iš Δ gaunamas nedidelis baltymų produktasFosB mRNR, bet ne FosB mRNR, per Δ2 ATG; šis baltymas yra vadinamas Δ2AFosB ir trūksta 78 aa ΔFosB N-galinės srities (). Atvirkščiai, atrodo, kad Δ1 ir Δ3 ATG yra tylūs, nes nėra įrodymų, kad jie būtų naudojami vertimo raštu. FosB arba ΔFosB transkriptai.

1 pav 

Išraiškos lygiai FosB genų produktai

Pav. 1B iliustruoja FosB geno produktai NAc po pakartotinio kokaino vartojimo, su gyvūnais 2 val. po paskutinės kokaino dozės. Šiuo metu ir ΔFosB, ir FosB baltymai rodo reikšmingą kokaino indukciją, be nuoseklaus Δ2AFosB indukcijos. Atkreipkite dėmesį, kad ir ΔFosB, ir FosB indukcija skiriasi nuo 24 arba daugiau po paskutinės vaisto dozės matomo modelio, kai dėl unikalaus ΔFosB baltymo stabilumo atsiranda tik ΔFosB.; ; ). Tačiau, priešingai nei X2AFosB indukcijos nebuvimas pakartotinai vartojant kokainą, bitransgeninė pelių sistema, kurią mes panaudojome, kad pernelyg išryškintume ΔFosB ir taip ištirtume jo elgesio pasekmes (; ; ) sukelia reikšmingą, nors ir mažesnį, Δ2AFosB ekspresijos lygį be ΔFosB (Pav. 1C). Panašus Δ2AFosB indukcijos lygis yra matomas su mūsų virusiniais vektoriais, kurie pernelyg išreiškia laukinį tipą ΔFosB (pvz., žr 2 pav). Šie stebėjimai padidina galimybę, kad kai kurie anksčiau minėti ΔFosB veiksmai gali būti tarpininkaujami per Δ2ΔFosB.

2 pav

Selektyvi. \ T FosB genų produktai su AAV vektoriais Neuro2A ląstelėse

Siekiant atskirti ΔFosB skirtumus tarp Δ2ΔFosB, sukūrėme AAV vektorių, kurie pernelyg išreiškia Δ2AFosB, taip pat naują vektorių, kuris pernelyg išreiškia Δ mutantinę formą.FosB mRNR (mΔFosB mRNR), kuri negali būti pakeista alternatyviu būdu generuojant Δ2AFosB. Abu vektoriai taip pat išreiškia Venerą kaip ekspresijos žymeklį. Palyginome šių dviejų vektorių poveikį kitiems, kurie kaip kontrolę išreiškia FosB plius Venus arba Venus. Šių naujų AAV vektorių gebėjimas selektyviai viršyti jų koduotus transgenus yra pavaizduotas 2 pav.

Be to, išbandykite kiekvieno poveikį FosB geno produktas, veikiantis NAc. dėl sudėtingo elgesio kiekvieną iš šių AAV įdėjome į šį smegenų regioną atskirai atskirų pelių grupių, o po 3 savaitės, kai transgeno ekspresija yra maksimali (Pav. 3A), atliko bandymų bateriją. Mes pirmiausia įvertinome FosB genų produktams, turintiems įtakos pro-elastingumo fenotipui, apie kurį anksčiau pranešta ΔFosB socialinio pralaimėjimo paradigmoje (, ), Kaip parodyta Pav. 3Avien tik kontroliuojančios Venus ekspresuojančios pelės parodė tikėtiną socialinės sąveikos elgesio mažėjimą, kuris yra gerai nusistovėjęs jautrumo elgesio žymuo; ). MAFosB pernelyg didėjantis fenotipas visiškai atvirkščiai, priešingai nei Δ2AFosB ir FosB, kurie neturėjo jokio poveikio.

3 pav 

Poveikis FosB geno produktus NAc elgesio reakcijose į kokainą ar socialinį stresą

Išbandyti kiekvieno santykinį indėlį FosB geno produktas yra naudingas kokaino poveikiui, mes abu pernelyg išreiškėme Δ2AFosB, mAFosB, arba FosB, ir ištyrėme gyvūnus kondicionuotoje vietoje. Kaip parodyta Pav. 3Bdvišalė mAFosB ekspresija NAc padidina kokaino slenkstinės dozės, kuri nesukėlė reikšmingos vietovės pirmenybės Venus ekspresuojančių kontrolinių gyvūnų, vietos kondicionavimo poveikį. Priešingai, Δ2AFosB arba FosB per didelė ekspresija neturėjo įtakos kokaino vietos kondicionavimui. Kadangi mes naudojome kokaino slenkstinę dozę, kuri kontroliniams gyvūnams nesukėlė reikšmingos pirmenybės, negalime atmesti galimybės, kad FosB arba Δ2ΔFosB gali sumažinti kokaino poveikį.

Galiausiai, norint įvertinti pradinį elgesį, ištyrėme lokomotorinį aktyvumą gyvūnų namuose, taip pat nerimą keliantį elgesį padidėjusioje plius labirintoje. FosB, mAFosB ir Δ2AFosB pernelyg išraiška NAc turėjo įtakos lokomotoriniam aktyvumui, nors FosB ir Δ2ΔFosB - bet ne mAFosB - sukėlė nedidelį, bet reikšmingą nerimo tipo elgesio sumažėjimą padidėjusioje plius labirintoje (3D, E pav). Šie duomenys rodo, kad FosB genų ekspresija pastebimai nepakeičia elgesio normaliomis sąlygomis.

DISKUSIJA

Šio tyrimo rezultatai patvirtina, kad fenotipas, apie kurį anksčiau buvo pranešta ΔFosB, iš tiesų yra tarpininkaujama ΔFosB, o ne Δ2AFosB, alternatyviai išversto ΔA produkto.FosB mRNR, kuri neturi AFosB N-galo. Nors anksčiau naudoję įrankiai, pernelyg išreiškiantys ΔFosB, taip pat lemia žemo Δ2ΔFosB lygio generavimą, čia parodome, kad pernelyg didelio ΔA mutacijos formos NAc.FosB mRNR, kuri negali generuoti Δ2AFosB dėl dalyvaujančio alternatyvaus pradinio kodono mutacijos, apibendrina tiek kokaino atlygio padidėjimą, tiek atsparumą socialiniam pralaimėjimo stresui, apie kurį anksčiau pranešta ΔFosB (; ). Be to, pati Δ2ΔFosB pernelyg didėjantis poveikis neturi kokaino ar streso atsako. Mes taip pat pirmą kartą parodome, kad pernelyg ilgas FosB išraiška NAc taip pat neturi įtakos elgesio atsakams į kokainą ar stresą.

Nors šie rezultatai neužkerta kelio galimybei, kad Δ2ΔFosB, kaip nedidelis baltymų produktas FosB gali sukelti funkcinį poveikį kituose smegenų regionuose arba periferiniuose audiniuose, tačiau mūsų rezultatai patvirtina unikalų ΔFosB indėlį, veikiantį NAc atlygio grandinėje, skatinant kokaino atlygį ir atsparumą stresui.

Pabrėžia

  • ΔFosB mRNR sukelia ΔFosB ir mažai alternatyviai išverstą Δ2ΔFosB.
  • Vien ΔFosB perteklinė ekspresija patvirtina jo pelningumą ir atsparumą atsparumui fenotipą.
  • Priešingai, Δ2ΔFosB neturi jokio poveikio kokaino atlygio ar streso pažeidžiamumui.
  • Pilnas ilgis FosB, koduojamas FosB mRNR taip pat neturi įtakos atlygiui ar atsparumui.

Padėka

Šis darbas buvo paremtas Nacionalinio psichikos sveikatos instituto ir Nacionalinio narkotikų vartojimo instituto bei Ishibashi fondo ir Japonijos mokslo skatinimo draugijos (JSPS KAKENHI numeriais: 24591735).

Išnašos

Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.

Nuorodos

  1. BED, Hedges VL, Vialou V, Nestler EJ, Meisel RL. Delta JunD išraiška branduolyje accumbens užkerta kelią seksualiniam atlygiui moteriškų Sirijos žiurkėnų. Genesas Behav. 2013: 12: 666 – 672. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  2. Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V, Russo S, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Esminis BDNF vaidmuo mesolimbiniame dopamino trasoje socialiniame pralaimėjime. Mokslas. 2006: 311: 864 – 868. [PubMed]
  3. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Konservuoto C-galinio degrono srities nebuvimas prisideda prie unikalaus AFosB stabilumo. Eur J Neurosci. 2007: 25: 3009 – 3019. [PubMed]
  4. Chen JS, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Lėtiniai su FOS susiję antigenai: stabilūs deltaFosB variantai, kuriuos smegenys sukelia lėtiniu gydymu. J Neurosci. 1997: 17: 4933 – 4941. [PubMed]
  5. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB pagerina kokaino skatinimą. J Neurosci. 2003: 23: 2488 – 2493. [PubMed]
  6. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB diferencialiai moduliuoja branduolio accumbens tiesioginę ir netiesioginę trajektorijos funkciją. Proc Natl Acad Sci USA. 2013: 110: 1923 – 1927. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  7. Gyvatvorės VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. ΔFosB overexpression branduolyje accumbens padidina seksualinį atlygį moteriškų Sirijos žiurkėnų. Genesas Behav. 2009: 8: 442 – 449. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  8. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. FosB mutantinės pelės: lėtinis su kokainu susijusių Foso baltymų indukcija ir padidėjęs jautrumas kokaino psichomotoriniams ir naudingiems poveikiams. Proc Natl Acad Sci USA. 1997: 94: 10397 – 10402. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  9. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Ilgalaikio AP-1 komplekso, kurį sudaro kintantys Fos tipo baltymai smegenyse, sukėlimas lėtiniu kokainu ir kitais lėtiniais gydymais. Neuronas. 1994: 13: 1235 – 1244. [PubMed]
  10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Transkripcijos faktoriaus ΔFosB ekspresija smegenyse kontroliuoja jautrumą kokainui. Gamta. 1999: 401: 272 – 276. [PubMed]
  11. Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. BDNF sąlyginiai nukrypimai rodo lyties skirtumus, susijusius su elgesiu su depresija. Biol psichiatrija. 2007: 61: 187 – 197. [PubMed]
  12. „Muschamp JW“, „Nemeth CL“, „Robison AJ“, „Nestler EJ“, „Carlezon WA“, „Jr ΔFosB“ pagerina kokaino naudą ir kartu sumažina kappa-opioidų agonisto U50488 poveikį depresijai. Biol psichiatrija. 2012: 71: 44 – 50. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  13. Nestler EJ. Transkripcijos priklausomybės mechanizmai: deltaFosB vaidmuo. Philos Trans R Soc Londonas B Biol Sci. 2008: 363: 3245 – 3255. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  14. Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hatis M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. FosB yra būtinas norint padidinti streso toleranciją ir slopina judesio jautrinimą FosB. Biol psichiatrija. 2011: 70: 487 – 495. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  15. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery P, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. ΔFosB indukcija su lydinčiais smegenų regionais po lėtinio streso. J Neurosci. 2004: 24: 10594 – 10602. [PubMed]
  16. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Skirtingi ΔFosB indukcijos smegenyse modeliai piktnaudžiavimo narkotikais. Sinapsija. 2008: 62: 358 – 369. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. ΔFosB branduolyje accumbens yra labai svarbus stiprinant seksualinio atlygio poveikį. Genesas Behav. 2010: 9: 831 – 840. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  18. Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Seksualinė patirtis didina amfetamino atlygį ir branduolį, spinogenezę per dopamino D1 receptorių aktyvumą ir deltaFosB indukciją. J Neurosci. 2013: 33: 3434 – 3442. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  19. Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V, Chakravarty S, Peevey J, Oehrlein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, Orsulak P, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr, McClung CA. Manijos panašus elgesys, kurį sukelia CLOCK sutrikimas. Proc Natl Acad Sci USA. 2007: 104: 6406 – 6411. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  20. Teegarden SL, Bale TL. Maistinės pirmenybės sumažėjimas padidina emocionalumą ir riziką, kad maistas gali atsinaujinti. Biol psichiatrija. 2007: 61: 1021 – 1029. [PubMed]
  21. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. FosB stabilumo reguliavimas fosforilinimo būdu. J Neurosci. 2006: 26: 5131 – 5142. [PubMed]
  22. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. AFosB fosforilinimas tarpininkauja jo stabilumui in vivo. Neurologija. 2009: 158: 369 – 372. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  23. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ. ΔFosB smegenų atlyginimų grandinėse tarpininkauja atsparumui stresui ir antidepresantams. Gamta Neurosci. 2010a: 13: 745 – 752. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  24. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ. Serumo atsako faktorius skatina atsparumą lėtiniam socialiniam stresui, indukuodamas ΔFosB. J Neurosci. 2010b: 30: 14585 – 14592. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  25. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, Green TA, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. ΔFosB įtaka branduolio akumuliuotei priklauso nuo natūralaus atlygio. J Neurosci. 2008: 28: 10272 – 10277. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  26. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB reguliuoja ratų važiavimą. J Neurosci. 2002: 22: 8133 – 8138. [PubMed]
  27. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: esminis ΔFosB vaidmuo branduolyje accumbens morfino veikloje. Gamta Neurosci. 2006: 9: 205 – 211. [PubMed]