Padidėjęs impulsyvumas nutraukiant kokaino savarankišką vartojimą: DeltaFosB vaidmuo orbitofrontalinėje žievėje (2009)

Cereb Cortex. 2009 Feb;19(2):435-44. doi: 10.1093/cercor/bhn094.

Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DE, Laali S, Žalioji TA, Kumar A, Chakravarty S, Savarankiškas DW, Nestler EJ.

Abstraktus

Manoma, kad padidėjęs priklausomybę sukeliančių vaistų sukeltas impulsyvumas prisideda prie priklausomybės palaikymo ir yra susijęs su hipofunkcija orbitofrontalinėje žievėje (OFC). Naujausi duomenys rodo, kad kokaino „savarankiškas vartojimas“ sukelia OFK transkripcijos faktorių DeltaFosB, kuris keičia tyrėjų skirto kokaino poveikį impulsyvumui. Čia, naudojant virusą perduodantį virusą, DeltaFosB pernelyg intensyvaus poveikio OFC poveikis buvo įvertintas pagal lėtinio kokaino savęs administravimo pažintines pasekmes, išmatuotas 5 pasirinktos serijinės reakcijos laiko užduotimi (5CSRT). Kognityviniai testai įvyko rytais ir savarankiški posėdžiai vakare, kad būtų galima laipsniškai įvertinti pakartotinį vaisto suvartojimą. Gyvūnai, savarankiškai vartojantys kokainą, iš pradžių padarė daugiau praleidimų ir ankstyvų ar impulsyvių atsakų į 5CSRT, bet greitai sukėlė toleranciją šiems trikdančiam poveikiui. Tačiau pasitraukimas iš kokaino labai padidino ankstyvą atsaką. Wpadidėjo viščiukų patekimas į kokainą, gyvūnai, pernelyg išreiškiantys DeltaFosB, nesugebėjo veiksmingai reguliuoti jų suvartojimo ir išstūmimo metu buvo impulsyvesni. In santrauka, ratsistato tolerancija kognityviniam sutrikimui, kurį sukelia kokaino savarankiškas vartojimas, ir pasižymi nepakankamu impulsų kontrolės trūkumu, kuris yra pašalintas ištraukimo metu. Mūsų išvados rodo, kad DeltaFosB indukcija OFC yra vienas šių efektų tarpininkas ir todėl padidina pažeidžiamumą priklausomybei.

Raktiniai žodžiai: priklausomybė, 5 pasirinkimas serijos reakcijos laiko užduotis, atkrytis, transkripcijos faktoriai, pasitraukimas

Įvadas

Vis labiau pripažįstama, kad impulsyvumas siejamas su priklausomybės vystymusi ir palaikymu, ir yra pagrindinis rizikos veiksnys, susijęs su atsinaujinančių narkotikų vartojimu (Jentsch ir Taylor 1999; Moeller et al. 2001; Rogers ir Robbins 2001; Bechara 2005). Daugelis tyrimų rodo, kad narkomanai yra impulsyvesni, tačiau sunku iššifruoti iš klinikinių duomenų, ar tie, kurie tampa narkomanais, yra labiau impulsyvūs arba ar padidėjęs impulsyvumas yra susijęs su lėtiniu narkotikų vartojimu. FBe to, daugumoje tyrimų naudojami subjektai, kurie yra abstinenciniai, o ne dabartiniai vartotojai, todėl atsiranda galimybė, kad padidėjusį impulsyvumą sukelia pašalinimas, o ne narkotikų vartojimas per se. Tyrimų modeliavimas priklausomybės ir pažinimo funkcijos žiurkėms gali išspręsti šį klausimą ir rodo, kad pertraukos kokaino „savęs administravimas“ sutrikdo 5 pasirinkimo serijinės reakcijos laiko testą (5CSRT) dėmesio, impulsyvumo ir motyvacijos veikimą (Dalley ir kt. 2005). Be to, gyvūnai, kurie 5CSRT pradžioje arba impulsyviai reaguoja, yra labiau linkę rodyti piktnaudžiavimo narkotikais savybes, o manoma, kad jie rodo, kad narkotikų vartojimas yra priverstinis, o ne vaistas (Dalley ir kt. 2007). Tačiau šiuose eksperimentuose 5CSRT tyrimas visuomet buvo atliekamas pašalinimo metu, o ne savarankiškai vartojant vaistą. Todėl lieka klausimų, kaip kognityvinių funkcijų žemėlapio pokyčiai priklauso nuo priklausomybės laiko.

Buvo pasiūlyta, kad narkomanų impulsų kontrolės ir sprendimų priėmimo trūkumai iš dalies atsiranda dėl hipofunkcijos orbitofrontalinėje žievėje (OFC). (Volkow ir Fowler 2000; Rogers ir Robbins 2001; Schoenbaum et al. 2006). Tačiau neurobiologiniai mechanizmai, susiję su šiais OFC funkcijos pokyčiais, yra menkai suprantami. Tai, kad priklausomybę sukeliantys vaistai sukelia tokius ilgalaikius elgesio ir smegenų funkcijos pokyčius, rodo, kad genų transkripcija gali būti pakeista. Transkripcijos faktorius ΔFosB buvo identifikuotas kaip perspektyvus kandidatas, galintis tarpininkauti kai kuriuos elgesio pokyčius, susijusius su priklausomybe, nes jis kaupiasi smegenų smegenų regionuose tik po lėtinio, o ne ūminio priklausomybę sukeliančių vaistų vartojimo.. ΔFosB taip pat labai atsparus degradacijai ir daugelį savaičių po paskutinio vaisto veikimo išlieka smegenyse.„Nestler 2004“). Dauguma darbo, nagrinėjančio jo funkciją, daugiausia dėmesio skyrė striatumui, kur ΔFosB pernelyg didėjantis poveikis padidina priklausomybę sukeliančių vaistų naudingą poveikį (Kelz et al. 1999; Colby ir kt. 2003; Zachariou ir kt. 2006). Neseniai pastebėta, kad chroniškas kokaino vartojimas taip pat padidina ΔFosB ekspresiją OFC, todėl atsiranda hipotezė, kad ji taip pat gali būti susijusi su impulsų kontrolės trūkumais, kurie taip pat pasireiškia priklausomybėje. (Winstanley ir kt. 2007). Tačiau, o ne mažinant 5CSRT efektyvumą, OFFB pernelyg intensyvus ekspresavimas OFC užkirto kelią ūminio kokaino iššūkio padidėjimui praleidimams ir impulsiniams atsakams, poveikiams, kurie buvo imituoti ir stiprinti kartotinių intraveninių (ip) kokaino injekcijų (Winstanley ir kt. 2007). Šie duomenys kelia intriguojančią galimybę, kad, nors pasitraukimas iš vaisto gali sukelti kognityvinių sutrikimų, kai kurie vaistų sukeltos pakitimai gali būti adaptyvūs, galimai pasitelkiant apsaugoti žievės funkciją pakartotinio narkotikų stimuliacijos metu.n (Kalivas ir Volkow 2005), staip, kad kognityvinį sutrikimą sukeliantis vaisto poveikis būtų kuo mažesnis. Ar tie patys neurobiologiniai pokyčiai yra susiję su abiem procesais, lieka atviras klausimas.

Todėl dabartiniame tyrime 2 pagrindiniai tikslai: 1) nustatyti progresuojančius pažinimo ir impulsyvumo pokyčius, kurie gali atsirasti vystant nuolatinį narkotikų vartojimą, leidžiant gyvūnams savanoriškai vartoti kokainą po pietų ir įvertinti jų 5CSRT veiksmingumą vėliau. ryte ir 2) nustatyti, ar ΔFosB indukcija OFC paveiktų bet kokį vaisto sukeltą impulsų kontrolės trūkumą.

Medžiagos ir metodai

Visi eksperimentai buvo atlikti griežtai laikantis Nacionalinių sveikatos vadybos laboratorijų laboratorinių gyvūnų priežiūros ir naudojimo institutų, kuriuos patvirtino Teksaso universiteto Pietų vakarų universiteto Institucinių gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitetas.

gyvūnai

Vyrų „Long – Evans“ žiurkės (n=34, pradinis svoris: 300 – 320 g; „Charles River“, „Kingston“, RI) buvo patalpinti atskirai vėdinamoje stelaže, esant atvirkštinės šviesos ciklui („21“: „00“ į „09: 00“), valdomame kolonijoje. Gyvūnai buvo maistas, apribotas 85% jų laisvai šėrimo svoriu, ir buvo laikomi 14 g žiurkių karvės per dieną. Vanduo buvo prieinamas ad libitum. Ketvirčio colio corncob patalynė buvo naudojama siekiant sumažinti infekcijos riziką kateterizacijos vietoje. Kognityviniai elgesio tyrimai vyko tarp 09: 00 ir 12: 00 5 dienų per savaitę, nuo pirmadienio iki penktadienio. Kokaino savarankiškas vartojimas vyko tarp 15: 00 ir 02.00 6 dienų per savaitę (nuo sekmadienio iki penktadienio).

Eksperimentinis dizainas

Iš pradžių gyvūnai 5CSRT buvo apmokyti pagal stabilius veikimo kriterijus. Vėliau jie buvo suskirstyti į 2 grupes, suderintas su pradiniu veikimo lygiu, iš kurių vienas gavo AAV-ΔFosB intravenines OFC infuzijas.n=18) ir kitas AAV-GFP (n=17), naudojant standartinius stereotaksinius metodus (žr. Toliau). Tada gyvūnai buvo tiriami 4 savaitėms 5CSRT, kad būtų patvirtinta, jog αFosB per didelė ekspresija OFC nepakeitė šio kognityvinio elgesio mato, apie kurį buvo pranešta anksčiau nevartojusiems žiurkėms (duomenys nerodomi, žr. Winstanley ir kt. 2007). Šios 2 žiurkių grupės vėl buvo kruopščiai suderintos su pradiniu veikimo lygiu ir suskirstytos į kitas 2 grupes, iš kurių viena išmoko vartoti kokainą (iš viso). n=22 — AAV-ΔFosB: n=11; AAV-GFP: n=11) ir kitas fiziologinis tirpalas (iš viso) n=13 — AAV-ΔFosB: n=7; AAV-GFP: n=6) po implantuotų intarpugulinių kateterių. Siekiant stebėti kognityvinės funkcijos pokyčius kokaino savarankiško elgesio vystymosi metu, gyvūnai buvo išbandyti 5CSRT ryte ir kokaino savarankišku vartojimu po pietų / vakare. Praėjus trims savaitėms po paskutinės savęs administravimo sesijos, buvo nustatytas ūminio kokaino poveikio poveikis 5CSRT veikimui. Gyvūnai, prieš skirdami užduotį, gavo kokaino (10 mg / kg / ml) arba fiziologinio tirpalo 10 min. Šios injekcinės injekcijos buvo atliekamos antradienį ir penktadienį, o gyvūnai nebuvo tiriami kitą dieną po injekcijos. Po to gyvūnai buvo nužudyti 2 savaites, o jų smegenys buvo apdorotos imunohistochemijai, kad patvirtintų virusinės infekcijos mastą ir lokalizaciją. Eksperimento metu 1 gyvūnas iš kiekvieno fiziologinio tirpalo grupės ir 2 gyvūnai ΔFosB kokaino grupėje nebuvo įtraukti į analizę dėl blogos sveikatos ir kateterio gedimo.

5CSRT testavimas

Bandymai atlikti 8 5 skylės operacinėse kamerose (Med Associates, Georgia, VT); išsamūs aparato aprašymai ir mokymo bei bandymų procedūros buvo pateiktos anksčiau (Winstanley ir kt. 2003, 2007). Trumpai tariant, gyvūnai buvo apmokyti, kad į trumpą apšvietimą (0.5 s) apšviestos reakcijos į reakcijos angas reaguotų į reakcijos angas. Stimuliatoriaus šviesa gali atsirasti bet kurioje iš 5 angų, o objekto erdvinė padėtis atsitiktinai keitėsi nuo bandymo iki bandymo. Kiekviena sesija susideda iš 100 tyrimų ir truko maždaug 30 min. Gyvūnai kiekvieną bandymą inicijavo atsakydami į nosį ir maisto skardą. Tuomet buvo tarpas tarp 5 intervalo, kurio metu gyvūnai turėjo nesilaikyti atsako į masyvą, kol vienoje iš skylių nebuvo pateikta stimuliuojančioji šviesa. Išankstinis ar impulsyvus atsakas, padarytas masyvu per šį laikotarpį, buvo nubaustas 5 laiko tarpu, per kurį buvo įjungtas namų apšvietimas, ir tolesnių bandymų negalima pradėti. Tinkamas atsakas į apšviestą skylę buvo apdovanotas tiekiant vieną maisto granulę į maisto dėklą. Maisto pristatymas buvo signalizuotas pradėjus važiuoti tol, kol gyvūnas surinko atlygį. Neteisingas arba nepakankamas atsakymas (neveikimas) nebuvo apdovanotas ir buvo baudžiamas taip pat kaip ankstyvas atsakas. Pakartotinis atsakas į teisingą skylę buvo klasifikuojamas kaip atkaklus atsakas ir, nors ir stebimas, nebuvo baudžiamas. Gyvūnai sulaukė 5 – 6 sesijų per savaitę, kol iki operacijos buvo pasiektas aukštas stabilaus veikimo lygis (≥80% tikslumas ir ≤20% praleidimas).

Virusinė genų perdavimo operacija

Žiurkės buvo anestezuotos ketaminu (Ketaset, 100 mg / kg į raumenis) ir ksilazinu (10 mg / kg im; abu vaistai gauti iš Henry Schein, Melvilio, NY). Adeno sukeltų virusų (AAV) vektoriai buvo įkišti į OFC, naudojant 31 gabarito nerūdijančio plieno purkštuvą (mažas dalis, Miami Lakes, FL), pritvirtintą prie Hamiltono mikroinfuzijos siurblio polietileno vamzdeliu (Instech Solomon, Plymouth Meeting, PA). Virusiniai vektoriai (AAV-GFP ir AAV-ΔFosB) buvo infuzuojami 0.1 μl / min greičiu pagal šias stereotaksinio atlaso koordinates (Paxinos ir Watson 1998): vieta 1, anteroposterior (AP) + 4.0 mm, šoninė (L) ± 0.8, dorsoventral (DV) -3.4, 0.4 μl; 2, AP + 3.7, L ± 2.0, DV −3.6, 0.6 μl; 3, AP + 3.2, L ± 2.6, DV-4.4, 0.6 μl. Pamatyti Hommel et al. (2003) išsamesnės informacijos apie AAV paruošimą. Pati AAV-GFP yra tinkamiausia sąlyga, pagal kurią galima palyginti AAV-ΔFosB poveikį, nes tai leidžia mums kontroliuoti bet kokį virusinės infekcijos ir bendro baltymų ekspresijos poveikį. Tačiau mūsų vartojamas AAV-2 serotipas nesukelia nervų pažeidimų ar pažeidimų (Howard et al. 2008), o po jo infuzijos nebuvo pastebėta jokių elgesio pasekmių, lyginant su transporto priemonės infuzijomis (pvz., \ t Zachariou ir kt. 2006); todėl neįtraukėme papildomos „apgaulingos“ kontrolės grupės. AP koordinatė buvo paimta iš bregmos, L koordinatės iš vidurinės linijos ir DV koordinatės iš dura. Gyvūnams buvo leista 1 savaitę atsigauti po operacijos prieš pradedant elgsenos tyrimus.

Kokaino savivalda

Įsigijimas

Žiurkės buvo implantuotos intrauguliniais kateteriais chirurginės anestezijos metu, kaip aprašyta anksčiau (Self ir kt. 1998). Po operacijos (week1 savaitę) išgyvenus gyvūnus, jie buvo apmokyti savarankiškai vartoti kokainą (0.5 mg / kg / infuzija: n=22) arba fiziologinis tirpalas (n=13). Pirmosiose 2 savaitėse gyvūnai buvo apmokyti pagal fiksuotą santykį (FR) 1 armavimo grafiką, po to visos žiurkės parodė stabilų atsako lygį (atsakas buvo ≤10% 3 iš eilės seansų vidurkio). Kiekviena sesija truko 2 h. Viena reakcija į aktyviąją svirtį lėmė 0.1 ml intraveninę (iv) infuziją, pristatytą per 5 s, tuo pačiu metu apšvietus apvalią švytuoklinę šviesą, esančią virš svirties. Po kiekvieno infuzijos buvo atliktas 10 laiko tarpas, per kurį buvo išnykęs namo apšvietimas, o gyvūnai negalėjo gauti daugiau kokaino atlygio. Visoje sesijoje buvo užfiksuotas atsakymas į neaktyvų svertą, tačiau jis neturėjo jokių pasekmių. Per artimiausias 2 savaites gyvūnai buvo perkelti į FR3 ir paskui FR5 grafiką.

Atšaukimas

Po 4 savaičių savarankiško gydymo, gyvūnams buvo atliktas 1 savaitės nutraukimo laikotarpis, kurio metu 5CSRT tyrimai buvo atliekami rytais, tačiau gyvūnai visais kitais laikais liko savo namuose.

Gesinimas

Gyvūnams buvo duodamos 4 ekstinkcijos dienos savarankiškai vartojančiose dėžutėse, kurių metu atsakas nebuvo sustiprintas vaistais ar injekcijos ženklais. Kiekviena išnykimo sesija truko 2 h. 4 sesijų metu atsakas į aktyviąją svirtį buvo panašus į gyvūnus, kurie buvo mokomi savarankiškai vartoti kokainą arba fiziologinį tirpalą.

Atkūrimas

Pakartotinai reaguojant į aktyviąją svirtį gyvūnams, kuriems anksčiau buvo atliktas kokaino savęs vartojimas, buvo pradėtas vartoti kokainas (15 mg / kg / ml). Atkūrimo sesija truko 2 h. Pirmąją valandą gyvūnai ekstinkcijos metu reagavo pagal ankstesnes 4 sesijas, po to gyvūnai buvo švirkščiami su kokainu arba fiziologiniu tirpalu ir jų reakcijos modeliai stebimi 1 h. Gyvūnai, vartojantys fiziologinio tirpalo savarankiškai vartojančią grupę, suleidžia injekciją į fiziologinį tirpalą. Šiai gyvūnų grupei kokaino nebuvo skiriama, nes buvo svarbu, kad jie išlaikytų savo vaisto neveiksmingą būklę, kol 5CSRT veikimo metu atliktų eksperimentą.

Rebaseline

Kitą savaitę gyvūnams buvo leista įgyti kokaino savarankišką vartojimą pagal FR1 grafiką. Pirmajame posėdyje gyvūnai parodė panašų svorio paspaudimo modelį, palyginti su tuo, kuris buvo pastebėtas pergyvenimo metu, ir stabilus savęs administravimo elgesys pagal FR5 grafiką buvo nustatytas 7 sesijose.

Dozė - atsakas

Buvo gauta sesijos trukmės dozės ir atsako funkcija gyvūnams, kurie reagavo į kokainą pagal FR5 grafiką. Kiekviena sesija truko 5.5 h. Pirmaisiais 30 min. Gyvūnams 0.5 mg / kg kokaino infuzijos buvo užpildytos pakrovimo fazėje. Po to 1 h kokaino dozė buvo padidinta iki 1 mg / kg, o per kitą 0.3 h po to sumažėjo iki 0.1, 0.03, 0.01 ir 4 mg / kg. Duomenys buvo vidutiniškai apskaičiuoti per 2 sesijas iš eilės.

Ilga prieiga prie kokaino

Savarankiško vartojimo paradigma buvo identiška tai, kuri buvo panaudota įsigijimo ir atkūrimo fazių metu, o gyvūnai reagavo į infuzijas FR5 grafiku; 2 sesijoms tik 6 į 4 h buvo padidintas tik savęs administravimo seanso ilgis.

Galutinis atšaukimo laikotarpis

Gyvūnai buvo išbandyti 5CSRT kaip anksčiau, bet visais kitais laikais liko savo namuose.

Imunohistochemistry

Gyvūnai buvo perfuzuoti intrakardialiai, o audinys buvo apdorotas imunohistochemijai, kaip aprašyta (Perrotti ir kt. 2004). Apibendrinant, ląstelės, ekspresuojančios žalią fluorescencinį baltymą (GFP) arba AFosB, buvo aptiktos naudojant triušių polikloninius antiserumus (AFosB: SC-48 [Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA; 1: 500]; GFP: ab6556 [Abcam, Cambridge, MA; 1: 500]) ir vizualizuotas naudojant CY2 fluoroforą pažymėtą antrinį antikūną (1: 200, Jackson Immunoresearch, West Grove, PA). Kaip pranešta anksčiau (Zachariou ir kt. 2006), AAV vektoriai užsikrėtė tik neuronais ir nesukėlė pastebimo toksiškumo, kuris buvo didesnis nei stebėtas ant transporto priemonės infuzijų. Naudoti antikūnai nustatė tiek endogeninį FosB / ΔFosB, tiek ir pernelyg išreikštą ΔFosB, atsirandantį dėl virusinės infekcijos; be to, viralinis ekspresavimas ΔFosB nebuvo vienodas visame OFC, kaip būtų tikėtasi. Todėl sunku tiesiogiai apskaičiuoti ΔFosB kiekį gyvūnuose, kurie buvo savarankiškai vartoję kokainą, lyginant su tais, kurie taip pat gavo AAV-ΔFosB infuzijas. Viruso medijuojamos per ekspresijos lokalizacija ir mastas pavaizduotas 1 pav.

1 pav. 

Vietos nustatymas ir viruso virškinimo intensyvumas. Skydas (A) rodo viruso užkrėsto ploto schemą Paxinos ir Watson (1998). Didžiausias plotas, kurį paveikė bet kuris individas, rodomas pilka ir mažiausia juoda. Viralinė ekspresija ...

Duomenų analizė

Visi duomenys buvo analizuojami naudojant SPSS programinę įrangą (SPSS, Čikaga, IL), veikiančią IBM suderinamame kompiuteryje („Dell“, „Round Rock“, TX). Iš 5CSRT analizuoti 7 kintamieji: teisingų atsakymų procentas (teisingų atsakymų skaičius / iš viso teisingų ir neteisingų atsakymų); praleistų atsakymų procentas (praleidimų skaičius / bendras teisingų, neteisingų ir praleistų atsakymų skaičius); Neišneštų atsakymų procentas (neišnešiotų atsakymų skaičius / bendras tyrimų skaičius), vėlavimas pateikti teisingą atsakymą, vėlavimas rinkti atlygį, atkaklios reakcijos ir bendras per sesiją atliktų tyrimų skaičius. Kintamieji, kurie buvo išreikšti procentais, buvo transformuoti į arkiną, siekiant apriboti dirbtinai nustatytų viršutinių ribų poveikį (t. Y. 100%). Duomenims buvo atlikta dispersijos analizė (ANOVA), atliekant chirurginę operaciją (AAV-GFP arba −ΔFosB) ir iv grupę (savarankiškai vartojantis fiziologinis tirpalas ar kokainas) kaip tarp tiriamųjų ir seansą kaip tiriamąjį. Duomenys apie ūmius kokaino iššūkius buvo analizuojami naudojant ANOVA su chirurgija ir iv grupe kaip tiriamųjų veiksnius ir kokaino dozę (druskos tirpalą, kokainą) kaip tiriamųjų veiksnį. Reikšmingi terminai buvo patikslinti naudojant paprastą pagrindinių efektų analizę ir, jei reikia, studento t-testai.

„5CSRT“ veikimo ir savarankiško elgesio elgsenos stabilumas buvo nustatytas, kai ANOVA atskleidė, kad 5 dienomis seanso poveikis nebuvo reikšmingas. Aptariant rezultatus, kokaino savęs administravimo periodo kognityviniai poveikiai vertinami sekančioje 5CSRT testavimo sesijoje, ty kognityviniai pokyčiai, pastebėti pirmadienio rytą 5CSRT sesijoje, bus priskirti sekmadienio vakaro kokaino savęs administravimo sesijai. Duomenys iš 2 5CSRT sesijų turėjo būti pašalinti iš pašalinimo fazės dėl techninių gedimų.

rezultatai

Kokaino savivaldos įsigijimas

Gyvūnai, kurie gavo arba OFC AAV-GFP, arba AAV-ΔFosB, išmoko patikimai savarankiškai vartoti kokainą į tą patį lygį ir aktyviai reagavo į aktyviąją svirtį negu tie, kurie vartojo fiziologinį tirpalą (2A, naudojant ANOVA su chirurgija ir iv grupe kaip tarpinių dalykų ir sesijos kaip dalykų veiksnys - iv grupė: F1,15=5.333, P <0.036; chirurgija: F1,15=0.661, nėra reikšmingas [NS]). Pirmuoju savanoriškos treniruotės savaitę kokainą vartojantys gyvūnai 5CSRT žymiai daugiau praleido nei fiziologinio tirpalo skyrimo kontrolė, nepaisant to, ar jie gavo OFC AAV-GFP arba AAV-ΔFosB (2B, iv grupė: F1,26=4.484, P <0.044; chirurgija: F1,26=0.179, NS). Šis vertės sumažėjimas buvo selektyvus, nes jam nepavyko nustatyti tikslinio aptikimo tikslumo trūkumo (iv grupė: F1,26=0.079, NS; chirurgija: F1,26=0.891, NS), priešlaikinių atsakymų skaičius (iv grupė: F1,26=1.501, NS; chirurgija: F1,26=0.042, NS) arba latentinis atsakymas teisingai (iv grupė: F1,26=0.396, NS; chirurgija: F1,26=0.01, NS) arba rinkti maisto atlygį (iv grupė: F1,26=0.045, NS; chirurgija: F1,26=0.553, NS).

2 pav. 

Kokaino savarankiško administravimo įsigijimas laikinai padidina 5CSRT neveikimą ir ankstyvą atsaką. Kokaino arba fiziologinio tirpalo infuzijų, kurias patys vartojo per 24 sesijas, skaičiusA) ir neveikimo procentas (B) ir ankstyvus atsakymus ...

Antrojoje savarankiško gydymo savaitėje pasirodė, kad gyvūnai, vartojantys kokainą, išgyveno toleranciją 5CSRT amotyviniam poveikiui ir nebesilaikė daugiau tyrimų nei gyvūnai, savarankiškai vartojantys fiziologinį tirpalą (iv grupė: F1,26=0.834, NS; chirurgija: F1,26=0.558, NS). Vis dėlto visi kokaino grupės gyvūnai per šį laikotarpį pateikė gerokai ankstyvesnius atsakymus.2C, iv grupė: F1,26=5.559, P <0.026; chirurgija: F1,26=0.029, NS). Visi kiti elgsenos rodikliai buvo panašūs tiek kokaino, tiek fiziologinio tirpalo grupėse, nepriklausomai nuo chirurginės būklės. Savaitės 3 ir 4 savarankiško gydymo metu nebebuvo jokių motyvacinio sutrikimo ar padidėjusio impulsyvumo požymių, susijusių su pakartotiniu kokaino vartojimu (praleidimo savaitė 3 - iv grupė: F1,26=0.38, NS; praleidimo savaitė 4 - iv grupė: F1,26=3.204, NS; ankstyvo atsako savaitė 3 — iv grupė: F1,26=1.108, NS; ankstyvos savaitės 4 - iv grupė: F1,26=0.033, NS).

Atšaukimas

Visi gyvūnai, kurie buvo vartoję kokainą, pasitraukę iš vaisto, tapo impulsyvesni, nepriklausomai nuo to, ar jie buvo gydyti AAV-GFP arba AAV-ΔFosB (Pav 3, naudojant ANOVA su chirurgija ir iv grupe kaip tarpinių dalykų ir sesijos kaip dalykų veiksnys - iv grupė: F1.26=7.887, P <0.009; chirurgija: F1,26=1.103, NS). Šis padidėjęs impulsyvumas buvo akivaizdus per visą bandymo savaitę (sesija: F2,52=2.598, P <0.084) ir vis dar buvo akivaizdus per paskutinę bandymo sesiją (nepriklausomi mėginiai t- lyginant fiziologinį tirpalą ir kokainą savarankiškai vartojančius gyvūnus: t(28) = −2.491, P <0.019). Nepastebėta atliktų praleidimų skaičiaus ar kito 5CSRT kintamojo skaičiaus pokyčių.

3 pav. 

Pašalinimas iš kokaino savarankiško vartojimo padidina ankstyvą atsaką į 5CSRT. Kairiajame stulpelyje parodomas abiejų GFP kontrolinių gyvūnų praleistų bandymų procentas (A) ir tie, kurie pernelyg išreiškia ΔFosB (C). Rodomas dešinysis stulpelis ...

Gesinimas

Išnykimo mokymo metu, reaguojant į aktyviąją svirtį, kokaino savarankiško vartojimo grupėje sumažėjo, kol ji statistiškai neatskyrė nuo gyvūnų, kurie buvo savarankiškai vartoję fiziologinį tirpalą (naudojant ANOVA su chirurgija ir iv grupe kaip tarp pacientų veiksnių ir seanso metu). dalykų faktorius - iv grupė: F1,26=4.983, P <0.033; operacija F1,26=1.190, NS; sesija: F3,90=4.496, P <0.005; 4 sesija - iv grupė: t(28) = −2.69, NS; vidutinis atsakas į aktyviąją svirtį sesijoje 4: fiziologinis tirpalas 40.92 ± 8.38, kokainas 47.71 ± 6.81). Nebuvo reikšmingo skirtumo tarp ankstyvo atsako, kurį sukėlė kokaino ar fiziologinio tirpalo savarankiškai vartojančios grupės, skaičiaus, ir tai buvo akivaizdu nuo pirmos bandymo dienos (visos 4 sesijos - iv grupė: F1,26=1.574, NS; sesija 1 — iv grupė: F1,26=0.013, NS; priešlaikinio atsako skaičius, fiziologinis tirpalas 3.3 ± 0.6 ir kokainas 3.8 ± 0.6). Jokia kita 5CSRT kintamoji reikšmingai nebuvo paveikta per šią eksperimento fazę, ir tarp gyvūnų, pernelyg išreiškiančių ΔFosB arba GFP, jokių skirtumų nebuvo.

Atkurti kokaino savarankišką valdymą ir ją atkurti

Nepakankama kokaino injekcija gerokai padidino atsaką į aktyvų svorį gyvūnams, kurie anksčiau buvo vartoję kokainą, ir tai nepaveikė pernelyg didelė ΔFosB ekspresija (naudojant ANOVA su chirurgija ir iv grupe kaip tarpinių subjektų ir valandos, kaip tarpinių faktorių). temų faktorius - valanda × iv grupė: F1,26=12.455, P <0.002; kokaino grupės valanda: F1,18=15.152, P <0.001; per valandą paimtų infuzijų skaičius, fiziologinis tirpalas 1 ± 27 ir kokainas 3.70 ± 25.5; per valandą paimtų infuzijų skaičius, fiziologinis tirpalas 4.7 ± 2 ir kokainas 16.5 ± 3.9; chirurgija: F1,26=0.103, NS). 5CSRT veikimo pokyčių po šio savarankiško seanso nepastebėta (duomenys nerodomi). Kitą savaitę buvo stabilizuotas stabilus kokaino savarankiškas vartojimas tokiu lygiu, kuris buvo panašus į stebėjimo laikotarpį. Priešingai kognityvinio elgesio pokyčiams, kurie buvo pastebėti, kai gyvūnai iš pradžių išmoko vartoti kokainą, 5CSRT veiksmingumas šiame etape išliko labai stabilus (duomenys nerodomi). Tolerancijos gyvūnai išsivystė iki kognityvinių kokaino savęs vartojimo pasekmių.

Dozės ir atsako kreivė

Dozės ir atsako kreivės forma buvo labai panaši į gyvūnus, kurie ištyrė ΔFosB arba GFP OFC. Tačiau buvo tendencija, kad gyvūnai, per daug ekspresuojantys ΔFosB, vartojo daugiau kokaino tik didžiausią dozę (naudojant ANOVA su chirurgija kaip tarpinių veiksnių ir dozę kaip tiriamųjų faktorių: 4A, dozės × operacija: F4,56=2.163, P <0.085).

4 pav. 

Elgsenos pokyčiai, kai padidėja turimas kokaino kiekis. Dozės ir atsako įsiurbimo kreivė rodo, kad ΔFosB pernelyg intensyviai ekspresuojantys gyvūnai linkę vartoti daugiau kokaino esant didžiausiai siūlomai dozeiA). Gyvūnai, išreiškiantys ΔFosB ...

Ilga prieiga prie kokaino

Kaip ir tikėtasi, gyvūnai per pirmąjį ilgos prieigos sesiją savarankiškai vartojo daugiau kokaino (4B, naudojant ANOVA su chirurgija ir iv grupe kaip tarpinių dalykų ir sesijos kaip dalykų veiksnys - iv grupė: F1,21=43.375, P <0.0001; sesija: F3,63=4.586, P <0.006; operacija × seansas × iv grupė: F3,63=2.254, P <0.061). Apribojant analizę tik tiems gyvūnams, kurie patys vartoja kokainą, tuo tarpu kontrolinius GFP ekspresuojantys gyvūnai turėjo tendenciją išlaikyti arba sumažinti narkotikų vartojimą per sesijas, gyvūnai, per daug ekspresuojantys ΔFosB, parodė kitokį atsako modelį, žymiai sumažindami jų suvartojimą 2 dieną, bet vėliau padidindami jų suvartojimą 3 ir 4 dienos (naudojant ANOVA su chirurgija kaip tarp tiriamųjų ir sesija kaip dalyko veiksnys - sesija × operacija: F3,36=3.140, P <0.037; 2 diena palyginti su 3 diena - seansas × operacija: F1,11=5.683, P <0.036; 4 diena—t(10) = −2.011, P <0.089). Kartu su dozės ir atsako duomenimis, šios išvados rodo, kad per didelis ΔFosB ekspresija OFC sumažino gyvūno gebėjimą reguliuoti suvartojamo kokaino kiekį padidėjus turimam narkotikų kiekiui.

Žvelgiant į 5CSRT duomenis, padidėjus kokaino suvartojimui per sesiją, padidėjo pirmųjų 2 sesijų praleistų bandymų skaičius, primindamas pradinį poveikį, pastebėtą įsigyjant kokaino savarankišką vartojimą (4C, E, naudojant ANOVA su chirurgija ir iv grupe kaip tarp subjektų veiksnių ir sesija kaip dalykų veiksnys - sesija: F3,78=2.856, P <0.042; lyginant fiziologinį tirpalą ir kokainą vartojančias žiurkes, 1 sesija: t(28) = −2.215, P <0.035; 2 sesija: t(28) = −1.966, P <0.06). Šis poveikis buvo trumpalaikis ir nebebuvo akivaizdus 3 dieną (t(28)=−0.264, NS).

Pasitraukimas iš ilgos prieigos prie kokaino

OsFosB perteklinė ekspresija OFC parodė, kad gyvūnai jautrina pasitraukimo iš kokaino poveikiui, nes šios žiurkės šioje eksperimento stadijoje tapo impulsyvesnės.Pav 5). Šis poveikis buvo reikšmingas per antrąją bandymo savaitę (naudojant ANOVA su chirurgija ir iv grupe kaip tarp subjektų veiksniai ir sesija kaip dalykų faktorius - iv grupė × chirurgija: F1,26=4.063, P <0.05; Tik ΔFosB — iv grupė: F1,12=5.175, P <0.042, tik GFP kontrolė - iv grupė: F1,14=0.017, NS), bet trečiąją savaitę nedalyvavo (iv grupė × operacija: F1,26=0.801, NS). Jokio kito kintamojo reikšmingai nepaveikė, o kontrolinės GFP ekspresuojančių žiurkių 5CSRT atlikimas per šį antrąjį išlaukos laikotarpį paprastai nepakito.

5 pav. 

Pasitraukimo iš ilgos prieigos kokaino poveikis 5CSRT veikimui. Kairiajame stulpelyje parodomas abiejų GFP kontrolinių gyvūnų praleistų bandymų procentas (A) ir tie, kurie pernelyg išreiškia ΔFosB (C). Dešinėje skiltyje rodoma procentinė dalis ...

Ūminio kokaino iššūkio poveikis 5CSRT veikimui

Apskritai atitinka ankstesnes pastabas (Winstanley ir kt. 2007) ankstesnis kartotinio kokaino poveikis sumažino ūminio kokaino poveikio 5CSRT užduotį poveikį, ir toks tolerancijos poveikis buvo imituotas pernelyg didele ΔFosB ekspresija OFC. Kokainas padidino ankstyvą atsaką į gyvūnus, kurie nebuvo vartojami kaip vaistai, tačiau tai buvo susilpnėjusi gyvūnams, kurie anksčiau patyrė kokaino savarankišką vartojimą, ir gyvūnams, kurių ekspresija buvo ΔFosB (6A, D, naudojant ANOVA su chirurgija ir iv grupe kaip tarp subjektų veiksniai ir dozė kaip tiriamųjų faktorius - dozė × iv grupė: F1,26=12.644, P <0.002; dozė × operacija: F1,26=3.528, P <0.044). Panašiai ši kokaino dozė turėjo lengvą tikslinio aptikimo tikslumo pablogėjimą, kuris atrodė mažiau akivaizdus gyvūnams, kuriems anksčiau buvo skiriama kokaino, taip pat gyvūnams, pernelyg ekspresuojantiems ΔFosB (6B, E, dozė × iv grupė × chirurgija: F1,26=3.296, P <0.081; Tik GFP - dozė × iv grupė: F1,11=10.770, P <0.007; ΔFosB - dozė × iv grupė: F1,14=0.006, NS).

6 pav. 

Ūminio kokaino poveikio (10 mg / kg) poveikis 5CSRT veikimui, palyginti su veikimu po fiziologinio tirpalo injekcijos. The xašis reiškia injekciją, kuri buvo paskirta gyvūnams toje sesijoje, o simbolių spalva rodo savęs administravimą ...

Kokainas taip pat padidino praleistų gyvūnų skaičių (6C, F, dozė: F1,26=47.945, P <0.0001), kuris paprastai priklausė nuo to, ar gyvūnai turėjo kokaino istoriją (dozė × iv grupė: F1,26=3.735, P <0.065). Gyvūnai, kurie savarankiškai vartojo fiziologinį tirpalą, daugiau praleido, kai užduoties skyrė kokainą, tačiau šis poveikis buvo užblokuotas gyvūnams, kurie per daug ekspresavo ΔFosB OFC (dozė: F1,9=27.044, P <0.001; chirurgija: F1,9=7.981, P <0.02), vėlgi atitinka ΔFosB tolerancijai panašų poveikį. Tačiau gyvūnai, kurie patys vartojo kokainą, parodė ryškų atsaką į vaistą, nepriklausomai nuo to, ar jie buvo gydomi AAV-GFP, ar AAV-ΔFosB (dozė: F1,16=38.111, P <0.0001; chirurgija: F1,16=0.001, NS).

Diskusija

Tai yra pirmas kartas, kai kognityvinės funkcijos ir impulsyvumo pokyčiai buvo stebimi per narkotikų vartojimo elgseną, ir rodo, kad ryškiausi kognityviniai pokyčiai įvyko pradinio narkotikų vartojimo metu, nutraukimo metu ir padidinus narkotikų vartojimą. Pradiniame kokaino savarankiško įsisavinimo etape gyvūnai buvo trumpalaikiai impulsyvesni ir mažiau motyvuoti 5CSRT. Nors tolerancija greitai išsivystė į tokį žalingą vaisto vartojimo poveikį, impulsyvus atsakas vėl padidėjo pasitraukimo metu, poveikis, kuris išsisklaidė po ekstinkcijos, ir mažai pasikeitus 5CSRT veikimui, atnaujinus kokaino savarankišką vartojimą. Tačiau, padidinus turimą kokaino kiekį, gyvūnai, kurie pernelyg išreiškė ΔFosB, pasirodė mažiau sugebantys reguliuoti jų vartojimą narkotikuose, o tik šie gyvūnai tapo impulsyvesni per antrą nutraukimo fazę. TŠie duomenys rodo, kad didėjanti ΔFosB ekspresija OFC gali sustiprinti priklausomybės ciklą, palengvindama elgesio kontrolės praradimą dažnai vartojamų narkotikų metu ir padidindama pažeidžiamumą recidyvui didindama impulsyvumą vėlesniame pasitraukime.

Nepaisant kognityvinių sutrikimų, atsiradusių dėl kokaino suvartojimo ar nutraukimo, visi gyvūnai, turintys ankstesnę vaisto istoriją, vartojo 5CSRT, kai vartojo ūminį kokaino poveikį. Panašus poveikis buvo pastebėtas ir vaistams naiviems gyvūnams, kurie per daug ekspresavo ΔFosB, ir mes anksčiau pastebėjome, kad ΔJunD (dominuojančio neigiamo ΔFosB antagonisto) ekspresija neleidžia vystytis šio tolerancijos reiškinio (Winstanley ir kt. 2007). Šie duomenys rodo, kad didėjantys ΔFosB kiekiai OFC reikšmingai prisideda prie sumažėjusio ūminio vaisto poveikio, nors šis manipuliavimas taip pat didina impulsyvumą nutraukimo metu. TŠie duomenys rodo, kad ΔFosB indukcija OFC viduje gali atspindėti adaptyvų, kompensacinį atsaką smegenyse, skirtą palaikyti žievės funkciją pakartotinio vaisto stimuliacijos metu, bet kuris taip pat gali sukelti kognityvinį sutrikimą pasitraukimo metu. Tai atitinka ankstesnius tyrimus, kuriuose dalyvavo tyrinėtojas (žr.Winstanley ir kt. 2007). Atsižvelgiant į psichostimuliatorių dirginamąjį poveikį, toks kompensacinis atsakas gali pakenkti žievės funkcijai (Kalivas ir Volkow 2005; Homayoun ir Moghaddam 2006). Anksčiau buvo pasiūlytas ΔFosB indukcijos vaidmuo, kaip sumažinti žievės aktyvaciją (Powell et al. 2006). Palaikydama šią hipotezę, mikroarray analizė parodė, kad tiek FFB didinimas OFC, tiek pakartotinis kokaino vartojimas lemia genų transkripcijos pokyčius, rodančius mažesnę OFC funkciją, galbūt padidinus vietinių slopinamųjų grandinių aktyvavimą (Winstanley ir kt. 2007).

Nors šis mechanizmas gali leisti gyvūnui geriau veikti, kai yra kokainas laive, jis taip pat gali pakenkti normaliam vaisto vartojimo reguliavimui ir prisidėti prie hipofunkcijos ir impulsų kontrolės trūkumų, pastebėtų per kokaino vartojimo nutraukimą (dabartinis tyrimas, Volkow ir Fowler 2000; Rogers ir Robbins 2001). Įrodyta, kad OFC pažeidimai kenkia žiurkių gebėjimui reguliuoti jų vartojimą kokaino savarankiško vartojimo metu ir taip pat paveikia impulsų kontrolės bandymus žmonėms ir laboratoriniams gyvūnams (Bechara et al. 1999; Mobini et al. 2002; Chudasama ir kt. 2003; Hutcheson ir Everitt 2003; Winstanley ir kt. 2004). Šiuo metu neaišku, kokiu mastu užkertant kelią tolerancijai nuo pastato iki kognityvinio kokaino poveikio, ir vėlesnis kognityvinis sutrikimas, tačiau dabartinio tyrimo duomenys rodo, kad kai kurie iš tų pačių neurobiologinių mechanizmų gali paveikti abu procesus.

Daugybė tyrimų rodo, kad su vaistu susijusios informacijos apdorojimas keičiamas pasitraukiant iš vaisto. Pavyzdžiui, gyvūnai palaipsniui sunkiau vartos su narkotikais susietus užuominas, nes nutraukimo laikotarpis pailgėja, reiškinys, kuris, kaip manoma, užfiksuoja cravin inkubaciją.g (Lu et al. 2004). Dimpulsų kontrolės skatinimas skatina atkrytį, o nuo kokaino priklausantys asmenys, kurių impulsyvumas yra didesnis, sparčiau nei mažiau impulsyvūs asmenys nutraukia gydymo programas (Moeller et al. 2001). Gydymo strategijos, skirtos sumažinti farmakologinį ar elgesio impulsyvumą, gali būti naudingos narkotikų vartotojams, ypač ankstyvo pašalinimo proceso metu. Palaikydamas šį pasiūlymą, 5-HT2A Nustatyta, kad receptorių antagonistas M100907 sumažina ankstyvą atsaką į 5CSRT ir mažina vaisto ieško išnykimo-atkūrimo modelio atkrytį (Fletcher et al. 2002; Higgins et al. 2003; Winstanley ir kt. 2003).

Nors ankstesni ikiklinikiniai tyrimai, kuriuose vartojamas pertrauktas kokaino savarankiškas vartojimas, yra susiję su impulsyvumo padidėjimu ir padidėjusiu vaisto vartojimu (Dalley ir kt. 2007), tai yra pirmasis įrodymas, kad toks impulsyvus elgesys atsiranda dėl pasitraukimo iš lėtinio kasdienio kokaino savarankiško vartojimo, o ne kokaino poveikio per se; pertraukiamas kokaino savęs administravimas palaipsniui mažina kiekvieno išėjimo etapo pirmąją 5CSRT sesiją, tačiau ankstyvas atsakas nebuvo paveiktas (Dalley ir kt. 2005, 2007). Vienas iš šių duomenų aiškinimų yra tas, kad nuolatinis kasdieninis savęs administravimo tyrimas reikalingas, norint sukelti impulsų kontrolės trūkumą, tuo tarpu nepastovus vaisto poveikis giliau veikia dėmesio funkciją. Atrodo, kad pakartotinis ciklavimas tarp savęs administravimo ir 5CSRT efektyvumo sukuria kitokį fenotipą, nei vienu metu atliekant abiejų elgesio bandymus, ir šie bandymų tvarkaraščiai gali netgi modeluoti skirtingus vaisto vartojimo modelius, pastebėtus kliniškai. Pavyzdžiui, atsižvelgiant į santykinai trumpą daugumos čia naudojamų savęs administravimo sesijų trukmę (2 vs 6 – 8 h), tuo pačiu metu bandymai gali geriau modeliuoti didelio našumo narkomaną, kuris dažnai vartoja narkotikus, o ne tuos, kurie verčiasi pakartotinai ir pasitraukimas. Taip pat verta paminėti, kad tokio pobūdžio studijose ankstesnė gyvūnų elgsenos testavimo patirtis teoriškai gali turėti įtakos savęs administravimo veiklai. Nors tai yra galimybė, savęs administravimo modelius stebi ir mes Dalley ir kt. (2007) panašūs į kitus savarankiško vartojimo tyrimus tiek vartojamo kokaino kiekio, tiek savarankiško elgesio įgijimo laiko atžvilgiu (pvz., Kosten ir kt. 2007).

Buvo teigiama, kad „priklausomi“ turėtų būti klasifikuojami tik tie gyvūnai, kurie ilgą laiką vartoja narkotikų vartojimą. (pvz., žr Ahmed ir Koob 1998; Piazza et al. 2000). Dėl savarankiško administravimo ir 5CSRT veikimo per tą pačią dieną būdingų iššūkių, į eksperimentinį projektą buvo galima įtraukti tik ribotą ilgą prieigą savarankiškai administruojančių sesijų skaičių. Tačiau šis trumpas ilgalaikės prieigos poveikis buvo pakankamas, kad gautų jautresnę reakciją gyvūnams, kurie per daug ekspresavo ΔFosB, tiek padidėjusio vaisto vartojimo, tiek padidėjusio impulsyvumo metu. Atsižvelgiant į tai, ΔFosB ekspresijos atsiradimas OFC, kuris yra ypač ryškus po kokaino savarankiško vartojimo (Winstanley ir kt. 2007) May padidinti pažeidžiamumą priklausomybei. Kadangi ne visi poilsiniai narkotikų vartojimas sukelia priklausomybę, individualus AFosB indukcijos kitimas narkotikų vartojimo metu gali palengvinti priklausomybės būklės vystymąsi, ypač dėl to, kad ΔFosB padidėjimas pastebėtas ir lėtinio streso bei psichozės modeliuose (Perrotti ir kt. 2004; Powell et al. 2006) sąlygos, kurios gali sustiprinti narkotikų vartojimą.

Padidėjęs impulsyvumas, pastebėtas pasitraukus iš kokaino, po pirmojo išnykimo jau nebebuvo akivaizdus. Išnykimo mokymas silpnina sąsają tarp atsako į narkotikų suporuotą svorį ir kokaino pristatymą, ir taip sumažina atkrytį į narkotikų paiešką (Bouton ir Schwartzberg 1991). Buvo teigiama, kad šie teigiami ekstinkcijos treniruočių poveikiai iš dalies atsiranda dėl padidėjusios GluR1 alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiono rūgšties (AMPA) receptorių subvienetų branduolio accumbens (NAc) (Sutton ir kt. 2003; Savęs ir Choi 2004). Lėtinis narkotikų vartojimas silpnina priešgerkalinį glutamaterginį įnašą į NAc, iš dalies dėl AMPA receptorių internalizavimo, dėl kurio ilgai trunka kortikoskopinės sinapsės (Thomas et al. 2001) bet ir dėl hipofunkcijos priekiniuose regionuose (Volkow ir Fowler 2000). Todėl šis išnykimo sukeltas GluR1 subvienetų reguliavimas gali sustiprinti NAc stimuliacinę žievės kontrolę ir prisidėti prie impulsinio atsako sumažėjimo, taip pat sumažėjusio polinkio į atkrytį. Tačiau iš dabartinio tyrimo neįmanoma daryti išvados, ar ankstyvo atsako sumažėjimas pastebėtas, kai išnykimo mokymuose dalyvaujantys gyvūnai buvo sukeltas dėl to, kad išnyko atsakas į narkotikų porą, arba nuo to laiko, kai padidėjo trukmė nuo paskutinio vaisto poveikio. Šio klausimo analizei reikalingas tolesnis tyrimas. Nenustatyta, ar žmogaus priklausomybių elgesio pagrindu pagrįstos terapinės strategijos, pagrįstos ekstinkcijos mokymu, gali sumažinti impulsyvų atkryčio komponentą žmonėms.

Apibendrinant, šis tyrimas remiasi ankstesnėmis ataskaitomis, rodančiomis, kad hipofunkcija ir genų transkripcijos pokyčiai OFC gali pakeisti kognityvinį atsaką į kokainą.. Nors šie pokyčiai gali sumažinti ūminį vaisto poveikį, jie, atrodo, jautrina gyvūnams didėjantį narkotikų vartojimą ir didina impulsyvumą vaisto vartojimo nutraukimo metu, o tai yra fenotipas, kuris, kaip manoma, skatina priklausomybę ir pakartotinį narkotikų vartojimą. Mūsų duomenys patvirtina hipotezę, kad ΔFosB indukcija OFC yra vienas šių reiškinių pagrindas. Gerindami žinias apie lėtinio narkotikų vartojimo poveikį priekinės žievės funkcijai, atsiras naujas įžvalgos apie su narkotikų priklausomybe susijusį pažintinį disfunkciją ir palengvinsime iš esmės naujų elgesio ir farmakologinio gydymo strategijų kūrimą.

Padėka

Šis darbas buvo paremtas stipendijomis, kurias ETT suteikė Nacionalinis narkomanijos institutas (R01 DA 07359, P01 DA 08227). Interesų konfliktas: Nėra deklaruota.

Nuorodos

  1. Ahmed SH, Koob GF. Perėjimas nuo vidutinio iki pernelyg didelio narkotikų vartojimo: pokyčiai hedoniniame taške. Mokslas. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
  2. Bechara A. Sprendimų priėmimas, impulsų kontrolė ir valios praradimas, siekiant atsispirti narkotikams: neurokognityvinė perspektyva. Nat Neurosci. 2005: 8: 1458 – 1463. [PubMed]
  3. Bechara A, Damasio H, Damasio AR, Lee GP. Žmogaus amygdala ir ventromedial prefrontalinė žievė skiriasi nuo sprendimų priėmimo. J Neurosci. 1999: 19: 5473 – 5481. [PubMed]
  4. Bouton ME, Schwartzberg D. Atsinaujinimo šaltiniai po išnykimo pavloviškuose ir instrumentiniuose mokymuose. Clin Psychiatry Rev. 1991: 11: 123 – 140.
  5. Chudasama Y, Passetti F, Rodo SEV, Lopian D, Desai A, Robbins TW. 5 pasirinkimo serijinės reakcijos laiko užduoties neatsiejami aspektai žiurkių nugaros priekinės cinguliacijos, infralimbinės ir orbitofrontinės žievės pažeidimų atveju: diferencinis poveikis selektyvumui, impulsyvumui ir kompulsyvumui. Behav Brain Res. 2003: 146: 105 – 119. [PubMed]
  6. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatyvinė ląstelių tipo specifinė „DeltaFosB“ ekspresija padidina kokaino skatinimą. J Neurosci. 2003: 23: 2488 – 2493. [PubMed]
  7. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, et al. Nucleus accumbens D2 / 3 receptoriai prognozuoja impulsyvumą ir kokaino sustiprinimą. Mokslas. 2007: 315: 1267 – 1270. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  8. Dalley JW, Laane K, Pena Y, Theobald DE, Everitt BJ, Robbins TW. Žmonių ir vyrų, vartojusių intraveninį savarankišką kokaino ar heroino vartojimą, dėmesio ir motyvacijos trūkumas. Psichofarmakologija (Berl) 2005, 182: 579 – 587. [PubMed]
  9. Fletcher PJ, Grottick AJ, Higgins GA. 5-HT (2A) receptoriaus antagonisto M100907 ir 5-HT (2C) receptoriaus antagonisto SB242084 diferencialinis poveikis kokaino sukeltam lokomotoriniam aktyvumui, kokaino savarankiškam vartojimui ir kokaino sukeltam atsakui į reakciją. Neuropsichofarmakologija. 2002: 27: 576 – 586. [PubMed]
  10. Higgins GA, Enderlin M, Haman M, Fletcher PJ. 5-HT2A receptorių antagonistas M100,907 susilpnina motorinį ir „impulsyvų“ elgesį, kurį sukelia NMDA receptorių antagonizmas. Psichofarmakologija. 2003: 170: 309 – 319. [PubMed]
  11. Homayoun H, Moghaddam B. Ląstelių adaptacijos progresavimas medialinėje prefrontalinėje ir orbitofrontalinėje žievėje, reaguojant į pakartotinį amfetaminą. J Neurosci. 2006: 26: 8025 – 8039. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  12. Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Vietinis genų nusileidimas smegenyse naudojant virusinę tarpinę RNR trukmę. Nat Med. 2003: 9: 1539 – 1544. [PubMed]
  13. Howard DB, Powers K, Wang Y, Harvey BK. Žiurkių neuronuose ir glijoje in vitro susietų virusų vektorių serotipų 1, 2, 5, 6, 7, 8 ir 9 tropizmas ir toksiškumas. Virologija. 2008: 372: 24 – 34. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  14. Hutcheson DM, Everitt BJ. Selektyvių orbitofrontalinių žievės pakitimų poveikis žiurkių kontroliuojamam kokaino tyrimui. Ann NY Acad Sci. 2003: 1003: 410 – 411. [PubMed]
  15. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsyvumas, atsirandantis dėl piktybinio piktybinio sutrikimo, susijusio su piktnaudžiavimu narkotikais. Psichofarmakologija. 1999: 146: 373 – 390. [PubMed]
  16. Kalivas PW, Volkow ND. Narkotinis priklausomybės pagrindas: motyvacijos ir pasirinkimo patologija. Aš esu psichiatrija. 2005: 162: 1403 – 1413. [PubMed]
  17. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, et al. Transkripcijos faktoriaus deltaFosB ekspresija smegenyse kontroliuoja jautrumą kokainui. Gamta. 1999: 401: 272 – 276. [PubMed]
  18. Kosten TA, Zhang XY, Haile CN. Atkreipkite dėmesį į kokaino savęs administravimo palaikymo skirtumus ir jų ryšį su naujumo aktyvumo atsakymais. Behav Neurosci. 2007: 121: 380 – 388. [PubMed]
  19. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Kokaino troškimo inkubacija po nutraukimo: ikiklinikinių duomenų apžvalga. Neurofarmakologija. 2004; 47 (Suppl 1): 214 – 226. [PubMed]
  20. Mobini S, kūnas S, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E, Deakin JFW, Anderson IM. Orbitofrontalinės žievės pažeidimų poveikis jautrumui atidėtam ir tikimybiniam stiprinimui. Psichofarmakologija. 2002: 160: 290 – 298. [PubMed]
  21. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. Impulsyvumo poveikis kokaino vartojimui ir gydymui. J Subst Abuse Treat. 2001: 21: 193 – 198. [PubMed]
  22. Nestler EJ. Narkomanijos molekuliniai mechanizmai. Neurofarmakologija. 2004; 47 (Suppl 1): 24 – 32. [PubMed]
  23. Paxinos G, Watson C. Žiurkės smegenys stereotaksinėse koordinatėse. Sidnėjus (Australija): Academic Press; 1998.
  24. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. DeltaFosB indukcija su lydinčia smegenų struktūra po lėtinio streso. J Neurosci. 2004: 24: 10594 – 10602. [PubMed]
  25. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M. Vertikalūs poslinkiai savarankiško vaisto dozės ir atsako funkcijose prognozuoja, kad vaistas yra pažeidžiamas fenotipas, priklausantis nuo priklausomybės. J Neurosci. 2000: 20: 4226 – 4232. [PubMed]
  26. Powell KJ, Binder TL, Hori S, Nakabeppu Y, Weinberger DR, Lipska BK, Robertson GS. Neonatalinis ventralinis hipokampo pažeidimas sukelia DeltaFosB panašaus baltymo (-ų) padidėjimą graužikų neocortex. Neuropsichofarmakologija. 2006: 31: 700 – 711. [PubMed]
  27. Rogers RD, Robbins TW. Tiriant neurokognityvinius trūkumus, susijusius su chronišku piktnaudžiavimu narkotikais. Curr Opin Neurobiol. 2001: 11: 250 – 257. [PubMed]
  28. Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontinė žievė, sprendimų priėmimas ir narkomanija. Tendencijos Neurosci. 2006: 29: 116 – 124. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  29. Savarankiškas DW, Choi KH. Išnykimo sukelta neuroplastika silpnina streso sukeltą kokaino paiešką: valstybės priklausoma mokymosi hipotezė. Stresas. 2004: 7: 145 – 155. [PubMed]
  30. „Self DW“, „Genova LM“, „Hope BT“, „Barnhart WJ“, „Spencer JJ“, „Nestler EJ“. CAMP priklausomo baltymų kinazės įtraukimas į branduolį accumbens kokaino savarankiško vartojimo metu ir kokaino paieškos elgesio atkrytis. J Neurosci. 1998: 18: 1848 – 1859. [PubMed]
  31. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D, Karanian DA, Monteggia L, Neve RL, Self DW. Išnykimo sukeltas AMPA receptorių reguliavimas sumažina kokainą ieškantį elgesį. Gamta. 2003: 421: 70 – 75. [PubMed]
  32. Thomas MJ, Beurrier C, Bonci A, Malenka RC. Ilgalaikė branduolio depresija: nervų koreliacija dėl elgesio jautrumo kokainui. Nat Neurosci. 2001: 4: 1217 – 1223. [PubMed]
  33. Volkow ND, Fowler JS. Priklausomybė, prievartos ir vairavimo liga: orbitofrontalinės žievės dalyvavimas. Cereb Cortex. 2000: 10: 318 – 325. [PubMed]
  34. Winstanley CA, Chudasama Y, Dalley JW, Theobald DE, Glennon JC, Robbins TW. Intra-prefroninis 8-OH-DPAT ir M100907 pagerina visuospatinį dėmesį ir sumažina impulsyvumą penkių pasirinkimų serijinės reakcijos laiko užduotyje žiurkėms. Psichofarmakologija. 2003: 167: 304 – 314. [PubMed]
  35. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DEH, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW ir kt. DeltaFosB indukcija orbitofrontalinėje žievėje skleidžia toleranciją kokaino sukeltai kognityvinei disfunkcijai. J Neurosci. 2007: 27: 10497 – 10507. [PubMed]
  36. Winstanley CA, Theobald DE, kardinolas RN, Robbins TW. Kontrastingi bazolaterinės amygdalos ir orbitofrontalinės žievės vaidmenys impulsyvaus pasirinkimo metu. J Neurosci. 2004: 24: 4718 – 4722. [PubMed]
  37. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ ir kt. Esminis DeltaFosB vaidmuo branduolio akumbensuose morfino veikloje. Nat Neurosci. 2006: 9: 205 – 211. [PubMed]