Neuroplastiškumas priklausomybėje: ląstelių ir transkripcijos perspektyvos (2012)

Priekinis Mol Neurosci. 2012; 5: 99.

Paskelbta internete 2012 lapkritis 12.. doi:  10.3389 / fnmol.2012.00099
PMCID: PMC3495339

Abstraktus

Narkomanija yra lėtinis, recidyvuojantis smegenų sutrikimas, kurį sudaro kompulsiniai narkotikų paieškos ir vartojimo būdai, kurie atsiranda kitų veiklų sąskaita. Manoma, kad perėjimas nuo atsitiktinio prie kompulsinio narkotikų vartojimo ir ilgalaikis atkryčio polinkis remiasi ilgalaikėmis neuroadaptacijomis tam tikroje smegenų grandinėje, analogiškas toms, kurios yra ilgalaikės atminties formavimo pagrindas. Per pastaruosius du dešimtmečius atliktas tyrimas padarė didelę pažangą nustatant ląstelinius ir molekulinius mechanizmus, kurie prisideda prie narkotikų sukeltų plastiškumo ir elgesio pokyčių.

Synaptic transmisijos pokyčiai mezokortikolimbiniuose ir kortikoskopiniuose keliuose ir ląstelių transkripcijos potencialo pokyčiai epigenetiniais mechanizmais yra dvi svarbios priemonės, kuriomis piktnaudžiavimo vaistai gali sukelti ilgalaikius elgesio pokyčius.

Šioje apžvalgoje pateikiame naujausių tyrimų santrauką, kuri padėjo suprasti narkotikų sukeltus neuroplastinius pokyčius tiek sinapsės, tiek transkripcijos lygmeniu ir kaip šie pokyčiai gali būti susiję su žmogaus priklausomybės liga.

Raktiniai žodžiai: priklausomybė, plastiškumas, CREB, deltaFosB, epigenetika, histono modifikacija, DNR metilinimas, mikroRNR

Įvadas

Narkomanija yra lėtinis, recidyvuojantis sutrikimas, kuriam būdingas nekontroliuojamas, priverstinis narkotikų vartojimas, kuris išlieka, nepaisant rimtų neigiamų pasekmių. Vienas iš klastingiausių priklausomybės bruožų yra ilgalaikis jautrumas atkryčiui, kurį rodo vartotojai, nepaisant abstinencijos mėnesių ar net metų (O'Brien, 1997). Svarbu tai, kad ne visi, kurie naudojasi narkotikais, tampa priklausomi nuo to, ar žmogus daro šį perėjimą, gali turėti įtakos sudėtinga genetinių ir aplinkos veiksnių sąveika (Goldman ir kt., 2005; Kendler ir kt. 2007). Manoma, kad narkotikų vartojimo eskalavimas nuo atsitiktinių prie kompulsinių ir nuolatinis pažeidžiamumas recidyvui yra ilgalaikių neuroadaptacijų smegenų atlygio grandinėse pagrindas (Thomas et al., 2008; Luscher ir Malenka, 2011; Robisonas ir Nestleris 2011). Eiš esmės visi piktnaudžiavimo vaistai stipriai sustiprina savo savybes per mezokortikolimbinį dopamino kelią, apimantį dopamino neuronus, kilusius iš ventralinio tegmentalės srities (VTA), ir projektuojant į striatumą ir kitus limbinius regionus, įskaitant prefrontalinę žievę (PFC), amygdalą ir hipokampą (Di Chiara ir Imperato, 1988; Le Moal ir Simon, 1991).

Stiatumas taip pat gauna glutamaterginį įnašą iš PFC, o nors mezolimbinis dopaminas neabejotinai svarbus pradiniams narkotikų vartojimo ir sustiprinimo etapams, vis labiau pripažįstamas kortikosterriatinio glutamato perdavimas priklausomybės kompulsiniam ir ilgalaikiam pobūdžiui (Kalivas, 2009; Kalivas ir kt. 2009). Šiuo metu pagrindinis mokslinių tyrimų dėmesys skiriamas ląstelių ir molekulinių pokyčių, kurie vyksta šioje motyvacinėje grandinėje, apibūdinimui, siekiant prisidėti prie priklausomybės vystymosi ir atkaklumo. Laboratorijoje galima ištirti įvairius priklausomybės elgsenos aspektus, naudojant gyvūnų modelius (apibendrinti 3 lentelėje). \ T Table1).1). Šios peržiūros tikslas - apžvelgti neuroplastinius pokyčius, kurie atsiranda tiek sinapse, tiek genų transkripcijos lygiu, kurie prisideda prie priklausomybės nuo elgesio.

Lentelė 1

Gyvūnų priklausomybės modeliavimas.

Lokomotorinis jautrinimas: Lokomotorinis jautrinimas apibūdina progresyvų lokomotorinio aktyvumo didėjimą, kuris paprastai pasireiškia pakartotinai, periodiškai veikiant vaistui. Jautrinimas gali išlikti kelis mėnesius ar netgi po metų, kai jis buvo pašalintas, ir laikoma, kad jis yra ilgalaikio narkotikų sukelto plastiškumo požymis (Steketee, 2003). Nors jis yra dažniausiai tiriamas psichostimuliantų atžvilgiu, jautrinimas taip pat būdingas atsakui į opiatus, nikotiną ir etanolį (Shuster ir kt., 1977; Kalivas ir Duffy, 1987; Robinson ir kt. 1988; Benwell ir Balfour, 1992; Cunningham ir Noble 1992). Taip pat įrodyta, kad egzistuoja įvairių piktnaudžiavimo narkotikų kryžminis jautrinimas, o tai rodo, kad šio reiškinio atsiradimo pagrindas yra bendras mechanizmas, nepaisant šių vaistų, turinčių aiškų farmakologinį poveikį smegenyse (Vezina ir Stewart, 1990; Itzhak ir Martin, 1999; Beyer ir kt. 2001; Cadoni ir kt. 2001). 
Sąlyginė vieta (CPP): CPP yra netiesioginis narkotikų atlygio matas, pagrįstas klasikiniais (Pavlovijos) kondicionavimo principais (Tzschentke, 1998). CPP aparatas susideda iš dviejų skirtingų aplinkų, iš kurių vienas yra suporuotas su vaistu, o pakartotinai susiejant su narkotikais susietą aplinką įgyja antrinių motyvacinių savybių, kurios gali sukelti požiūrį į elgesį. Manoma, kad gyvūnas gavo vietovės pasirinkimą, jei jis praleidžia daugiau laiko vaistų suporuotoje aplinkoje, kai jam suteikiamas pasirinkimas. Ši paradigma naudojama sąlyginio narkotikų atlygio ir asociatyvaus mokymosi matavimui.   

 

Operatoriaus savęs administravimas:Gyvūnai gali būti mokomi savarankiškai administruoti daugelį narkotikų, kurių žmonės dažniausiai piktnaudžiauja. Tai paprastai pasiekiama naudojant operantines dėžutes, kai instrumentinė užduotis, pvz., Svirtis arba nosies čiurkšlė, sukelia vaisto ar natūralaus atlygio pristatymą. Atlyginimo pristatymas gali būti susietas su diskretišku atspalviu, pvz., Tonu ar šviesa, arba pasyviu kontekstiniu užuominais.  
Išnykimas / atkūrimas: Išnykimas apibūdina sąlyginio narkotikų paieškos elgesio sumažėjimą po to, kai jis pakartotinai nėra sustiprintas (Myers ir Davis, 2002). Išnykimas gali būti atliekamas CPP kontekste, kai gyvūnas yra pakartotinai veikiamas su narkotikais suporuota aplinka, kai nėra vaisto. Kai CPP išnyksta, ją galima atkurti pradėjus vartoti vaistą (Mueller ir Stewart, 2000) arba poveikio stresams (Sanchez ir Sorg, 2001; Wang et al. 2006). Operatoriaus savęs administravimo elgesys taip pat gali būti išnykęs pašalinant vaisto stiprinimą, o vėliau atkuriamas netiesioginiu vaisto poveikiu (Dewit ir Stewart, 1981), ankstesnių su narkotikais susijusių užuominų ar kontekstų poveikis (Meil ir See, 1996; Weiss ir kt. 2000; Crombag ir Shaham, 2002) arba streso (Shaham ir Stewart, 1995; Erb ir kt. 1996; Shepard ir kt. 2004). Tokie patys veiksniai yra žinomi kaip žmonių narkomanų troškimas ir atkrytis ir tokie atstatymo bandymai bandyti modeliuoti atsitiktinį elgesį su gyvūnais.
 
Gyvūnų priklausomybės modeliavimas.

Sinaptiniai plastiškumo mechanizmai: priklausomybė kaip patologinė mokymosi ir atminties forma

Pastebimas, kad narkotikų vartojimas ir atkrytis dažnai yra tiesiogiai susiję su narkotikų vartojimu, rodo asociacijų mokymosi mechanizmų svarbą priklausomybėje (Wikler ir Pescor, 1967; Tiffany ir Drobes, 1990; O'Brienas ir kt., 1998). Steven Hyman nurodė, kad „atminties sutrikimai dažnai laikomi atminties praradimo sąlygomis, bet ką daryti, jei smegenys prisimena per daug ar pernelyg stipriai įrašo patologines asociacijas?“ (Hyman, 2005). Šiame kontekste, priklausomybė bent jau iš dalies gali būti suvokiama kaip patologinė mokymosi ir atminties forma. Palaikydami šią hipotezę, per pastarąjį dešimtmetį tyrimai parodė, kad piktnaudžiavimo vaistai iš tiesų modifikuoja sintetinį plastikumą mezokortikolimbinėje ir kortikoskopinėje schemoje panašiais mechanizmais, kurie yra ilgalaikio atminties formavimo pagrindas.. Tai, ką šie pakeitimai iš tikrųjų reiškia elgesio ir priklausomybės požiūriu, yra dar vienas, galbūt sudėtingesnis klausimas. Tolesniame skyriuje apžvelgiami sinchroniniai pritaikymai, kuriuos sukelia piktnaudžiavimo narkotikai, išmatuoti elektrofiziologiškai gyvūnų modelių kontekste, ir jų svarba priklausomybei.

Tai buvo Santiago Ramon y Cajal, kuris prieš 100 metus svarstė idėją, kad neuronų sąveikos stiprumo pokyčiai gali būti būdas, kuriuo smegenys kaupia informaciją (Cajal, 1894). Ilgalaikio potencialo (LTP) atradimas hippokampe 1973 buvo pirmasis įrodymas, kad taip gali būti (Bliss ir Lomo, 1973). LTP - tai sinchroninio stiprumo stiprinimas, atsirandantis dėl sinchroninio jungiamųjų neuronų deginimo, o jo ilgalaikė depresija (LTD) yra sinaptinės jėgos susilpnėjimas (Citri ir Malenka, 2008). Šie procesai paprastai apima N-metilo-D-aspartato (NMDA) receptorių sukeltą a-amino-3-hidroksil-5-metil-4-izoksazol-propionato (AMPA) receptorių prekybą į ląstelės paviršių ir iš jo (Kauer ir Malenka, 2007). LTP ir LTD indukcijai reikalingas NMDA receptorių sukeltas kalcio kiekio padidėjimas postsinaptinėje ląstelėje, su kalcio kiekiu, nustatančiu įvykio sekąs. Didelis kalcio kiekio padidėjimas pirmiausia aktyvuoja baltymų kinazes ir sąlygoja LTP, kuris galiausiai išreiškiamas padidėjusiu transliavimu po postinaptinių AMPA receptorių.

Priešingai, kuklesnis kalcio kiekis padidina baltymų fosfatazes ir gamina LTD, kuris išreiškiamas kaip AMPA receptorių perdavimo sumažėjimas. (Kauer ir Malenka, 2007). Wpradžioje buvo tiriamas LTP ir LTD hipokampo mokymosi ir atminties tyrimas, kuris, kaip žinoma, dažniausiai sukelia centrinę nervų sistemą, ir yra svarbus daugelio formų priklausomybės nuo plastiškumo atžvilgiu. (Malenka ir lokys, 2004; Kaueris ir Malenka, 2007).

Vaistų sukeltas potencialas VTA eksitacinės sinapsėse

Novatoriškas tyrimas, kurį atliko. \ T 2001 parodė, kad vieno kokaino ekspozicija padidino sinaptinį stiprumą VTA DA neuronų eksitacinės sinapsės metu, kai vėliau 24 buvo matuojamas smegenų gabaliukuose (Ungless ir kt., 2001). Tai buvo matuojama kaip AMPA tarpininkaujančių eksitatorinių postinaptinių srovių (EPSC) santykio padidėjimas per NMDA pernešamus EPSC (vadinamas AMPA / NMDA santykiu). Buvo įrodyta, kad vėlesnė elektriniu būdu sukeltas LTP užsikimšia eksitaciniais VTA sinapsais kokaino apdorotose pelėse, o LTD buvo sustiprinta. Šie stebėjimai, taip pat keletas kitų elektrofiziologinių priemonių parodė, kad pastebėtas plastiškumo pokytis galėjo dalytis panašiais mechanizmais su sinaptiniu būdu sukeltu LTP (Ungless ir kt., 2001). Nuo to laiko buvo įrodyta, kad kitų piktnaudžiavimo narkotikais, įskaitant amfetaminą, morfiną, etanolį, nikotiną ir benzodiazepinus, vartojimas taip pat gali paskatinti sintezės stiprumą VTA, kuris nėra pastebėtas psichoaktyviems vaistams, neturintiems piktnaudžiavimo. (Saal et al., 2003; Gao ir kt. 2010; Tan ir kt. 2010). Šis stebėjimas parodo, kad VTA ląstelių atsakai konverguojasi su visais piktnaudžiavimais vartojamais vaistais, ir suteikia galimą nervų mechanizmą, kuriuo būtų galima sukelti pradines neuroadaptacijas, kurios yra priklausomos.

Ne kontingentinio vaisto vartojimo poveikis VTA sinaptiniam plastiškumui yra trumpalaikis, išliekantis mažiausiai 5, bet mažesnis nei 10 dienos, ir įrodyta, kad jis teigiamai koreliuoja su pradiniu elgsenos jautrinimo vystymu, bet ne su jo išraiška (Ungless ir kt., 2001; Saal et al. 2003; Borgland ir kt. 2004). Jei kokainas yra savarankiškai administruojamas, rezultatas yra gana skirtingas, nes VTA plastiškumas tampa patvarus ir gali būti aptinkamas net 90 dienas. (Chen ir kt., 2008).

Manoma, kad glutamaterginių sinapšų potencialas VTA DA ląstelėse yra susijęs su piktnaudžiavimo narkotikais gebėjimu sustiprinti ekstraląstelinį DA į NAc. (Di Chiara ir Imperato, 1988)ir, galbūt, reiškia „patologinio“ atlygio mokymosi inicijavimą, kai atsiranda narkotinių vaistų asociacijų „antspaudavimas“. Iš tiesų, NMDA receptorių priklausomybė nuo glutamaterginės sinaptinės koncentracijos padidėjimo buvo pranešta VTA DA neuronuose, kai gaunama cue-premijos asociacija (Stuber ir kt., 2008) ir neseniai patvirtinta, kad kokainas pasirinktinai padidina AMA / NMDA santykį VTA neuronams, kurie projektuojasi į NAc, priešingai nei PFC (Lammel ir kt., 2011); nustatyta, kad dopamino perdavimas per NAc yra labai svarbus įsigyjant Pavlovijos asociaciją (Kelley, 2004). Taigi gali būti, kad VTA DA neuronų potencialas gali būti panašus į LTP neuroninį kodavimą, galbūt asociatyvų mokymosi procesą, kuris gali būti būtinas ankstyvam kokaino sukeltam elgesio atsakui ir turi gebėjimą sukelti ilgalaikius prisitaikymo pagrindus, nors ji nepriklauso nuo priklausomos valstybės. Kaip siūlo kiti, gali būti, kad priklausomybę sukeliantys vaistai bendrai pasirenka smegenų atlygio schemą, kad „per daug mokytų“ vaisto vertę organizmui (Kauer ir Malenka, 2007).

Atitinkamų glutamaterginių projekcijų, atsiradusių dėl vaistų sukelto plastiškumo, kilmė išliko iki galo išsiaiškinta. Vienas tyrimas atskleidė, kad VTA glutamaterginės sinapsės, nukreiptos į pačias VTA ir pedunculopontine branduolio (PPN) projekcijas, rodo didesnį kokaino potencialą, bet tik sinapsės, gaunančios įnašą iš PPN afferentų, yra stiprinamos Δ9-tetrahidrokanabinolis (THC) (geras ir Lupica, 2010). Taigi, atrodo, kad konkretūs glutamaterginiai afferentai, dalyvaujantys vaistų sukeltame potencialume, gali skirtis priklausomai nuo atitinkamo vaisto, ir taip pat gali būti, kad tam tikra projekcija yra bendra visoms vaistų sukeltoms eritacinėms plastikoms VTA; pastarasis dar nenustatytas. TVTA gauna daugybę smegenų regionų, įskaitant PFC, amygdalą ir subthalamic branduolį (Geisler ir Wise). 2008), kurių daugelis parodė, kad daro įtaką VTA DA neuronų sprogimui (Grillner ir Mercuri, 2002). Būsimi eksperimentai, naudojant optogenetinius metodus, galėtų padėti nustatyti konkrečias projekcijas, atsakingas už vaistų sukeltą potencialą VTA sinapse, pastebėtas reaguojant į įvairius piktnaudžiavimo vaistus, tokiu būdu atskleidžiant, koks yra tikslus neuroadaptacijos pobūdis.

Vaistai sukeltos sinaptinės plastiškumo mechanizmai, sergantys sergant sintezėmis VTA

Kaip ir su elektra indukuoto LTP vidurio smegenų neuronuose, nustatyta, kad tiek kokaino, tiek nikotino sukeltos VTA sinchroninio stiprumo padidėjimas yra priklauso nuo NMDA receptorių aktyvacijos (Bonci ir Malenka, 1999; Ungless ir kt. 2001; Mao ir kt. 2011). Priešingai, neseniai buvo įrodyta, kad kokaino sukeltas potencialas turi būti baltymų kinazės Mζ aktyvumas (Ho et al., 2012), autonomiškai aktyvus baltymų kinazės C (PKC) izoformas, o priklausomybės nuo vaistinio preparato, kuris priklauso nuo vaistinių preparatų nežinomų pelių VTA DA neuronų, priklausomybė nuo įprastinių PKC izoformų (Luu ir Malenka, 2008). Nikotino atveju VTA sinaptinis potencialas reikalauja DA neuronų, kuriuos skatina somatodendritiniai α4β2 nikotino acetilcholino receptoriai (nAChR), sužadinimas (Mao ir kt., 2011). Nikotino sukeltas presinaptinio glutamato išsiskyrimo padidėjimas taip pat prisideda prie šio konkretaus plastikumo indukcijos, greičiausiai padidinus NMDA receptorių aktyvavimą (Mao ir kt., 2011).

Santykinai daugiau žinoma apie kokaino sukeltos sinaptinės plastiškumo mechanizmus, nei kitų piktnaudžiavimo narkotikų sukeliamą plastiškumą. Kokaino taikymas vidurinės smegenų griežinėliams paskatina NMDA receptorių perdavimą per kelias minutes ir siūloma, kad įnešant NR2B turinčius NMDAR į sinapses, naudojant mechanizmą, kuriam reikia aktyvuoti D5 receptorius ir naują baltymų sintezę (Schilstrom et al., 2006; Argilli ir kt. 2008). Taip pat įrodyta, kad okseksas A reikalingas tiek greitam kokaino sukeliamam NR2B turinčių receptorių įterpimui, tiek padidėjusiam AMPA / NMDA santykiui; atitinkamai orexin1 Nustatyta, kad receptorių antagonistas SB334867 apsaugo nuo jautrumo kokainui atsiradimo (Borgland et al., 2006). Be NMDA receptorių subvieneto ekspresijos pokyčių, padidėjęs GluR1 turinčių (GluR2 neturinčių) AMPA receptorių kiekis sinapsėse buvo pastebėtas iškart po 3 h po kokaino ekspozicijose (Argilli ir kt., 2008). Šis stebėjimas kartu su kitais naujausiais įrodymais lėmė hipotezę, kad didelio laidumo GluR2 trūkstamų receptorių sinapinis įterpimas prisideda prie kokaino sukeltos sinaptinės potencialo ekspresijos VTA (Dong et al., 2004; Bellone ir Luscher, 2006; Mameli ir kt. 2007; Brown et al., 2010; Mameli ir kt. 2011), žr. atsiliepimus (Kauer ir Malenka, 2007; Vilkas ir Tsengas 2012). Šis GluR2 neturinčių AMPA receptorių įterpimas priklauso nuo NMDA receptorių perdavimo VTA DA neuronuose, nes nėra pelių, neturinčių funkcinių NMDA receptorių DA neuronuose (Engblom ir kt., 2008; Mameli ir kt. 2009). GluR2 trūksta AMPA receptorių yra reikšmingi, nes jie turi unikalių savybių; jie yra kalcio pralaidūs, turi didesnį vieno kanalo laidumą nei GluR2 turintys receptoriai, todėl turi didelį gebėjimą pakeisti sinaptinę transmisiją (Isaac ir kt., 2007). Taigi, GluR2 trūkstamų AMPA receptorių įterpimas į VTA yra galimas mechanizmas, kuriuo piktnaudžiavimo vaistai gali ištirti plastikinius pritaikymus, kurie yra pagrindiniai narkotikų vartojimo etapai..

Įrodyta, kad GluR2 neturinčių AMPA receptorių įterpimas į VTA eksitacinę sinapsiją pasireiškia atsakant į vaistų, gautų iš kelių klasių, pvz., Nikotino ir morfino, vartojimą, taip pat į optogenetinį DA VTA neuronų aktyvinimą (Brown et al., 2010). Tjo vadovaujamasi pasiūlymu, kad kalcio pralaidūs GluR2 trūkstantys AMPA receptoriai yra universalus mechanizmas, kuris gali sukelti vaistų sukeltą VTA sinapso potencialą (Brown et al., 2010), nors amfetamino duomenys nebūtinai atitinka šią hipotezę (Faleiro ir kt., 2004). Be to, kadangi GluR2 trūkstami AMPA receptoriai yra į vidų ištaisantys ir tokiu būdu atlieka labai mažą srovę + 40 mV, jų įterpimas vien negali paaiškinti narkotikų sukeltų AMPA / NMDA santykių padidėjimo. Neseniai atliktas tyrimas, kuriame buvo matuojamas vienintelis sinaptinis atsakas, kurį sukėlė labai lokalizuotas glutamato šaltinis (dviejų fotonų fotolizė narvuose glostamate), parodė, kad, be to, kad paveikė AMPA receptorių sukeltus EPSC, kokaino ekspozicija taip pat sumažino vienodą NMDA receptorių sukeltą EPSC (Mameli et al. 2011), tokiu būdu suteikiant galimą mechanizmą, kuriuo remiantis būtų galima padidinti AMPA / NMDA santykį (sumažinant santykio vardiklį). Tai dar turi būti tiriama su kitais piktnaudžiavimo narkotikais.

GluR2 turinčių su GluR2 neturinčių AMPA receptorių keitimą vaistais gali pakeisti atvirkščiai, aktyvuojant mGluR1 receptorius VTA (Bellone ir Luscher, 2006; Mameli ir kt. 2007). Taigi, mGluR1 tarpininkaujamas AMPA receptorių mainai suteikia mechanizmą, kuris gali paaiškinti, kodėl vaistų sukeltas VTA sinapsų potencialumas yra trumpalaikis, tęsiantis 5, bet ne 10 dienas (Ungless ir kt., 2001; Mameli ir kt. 2007). Iš tiesų, jei mGluR1 funkcija VTA sumažėja 24 h prieš kokaino vartojimą, kokaino sukeltas vidinis koregavimas išlieka ilgiau nei 7 dienos (Mameli et al., 2007, 2009). Todėl vienas iš galimų paaiškinimų, kodėl kokaino sukeltas sinapsinis stiprėjimas išlieka VTA po savęs vartojimo, priešingai nei vartojant nešališką kokainą, gali būti, kad kokaino savarankiškas vartojimas sukelia mGluR1 signalizacijos slopinimą VTA.

Narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas VTA slopinančioje sinapse

Excitatory sinapsės nėra vienintelis sinapso tipas VTA DA neuronuose, kuriems įtakos turi netiesioginis piktnaudžiavimo narkotikų vartojimas. Slopinantys sinapsijos VTA taip pat turi lemiamą vaidmenį kontroliuojant DA neuronų šaudymo greitį, taigi plastikumas GABAergic sinapse turi gebėjimą dramatiškai paveikti DA transliaciją. Iš tiesų, kokainas, morfinas ir etanolis gali VTA slopinti sinaptinį plastiškumą (Melis ir kt., 2002; Liu ir kt. 2005; Nugent ir kt. 2007). Pakartotinis kokaino poveikis in vivo 5 – 7 dienoms GABA sukeltų sinaptinių srovių amplitudės sumažėja, taip palengvinant LTP indukciją VTA ląstelėse, sumažinant GABAerginio slopinimo stiprumą (Liu ir kt., 2005). Vėlesni tyrimai atskleidė šio slopinimo mechanizmą priklausomybės nuo endokannabinoidinių preparatų GABAergic sinapse su ERK1 / 2 aktyvinimu (Pan ir kt., 2008, 2011). GABAA receptorių sinapsės VTA dopamino neuronuose taip pat pasižymi stipriu NMDA priklausomu LTP (vadinamas LTPGASR) reaguojant į aukšto dažnio stimuliavimą (Nugent et al., 2007). Šis LTPGASR nėra VTA skiltelėse 2 ir / arba 24 h po in vivo morfino, nikotino, kokaino arba etanolio skyrimas (Nugent et al., \ t 2007; Guan ir Ye 2010; Niehaus et al. 2010). Etanolio atveju LTP prevencijaGASR tarpininkauja μ-opioidų receptorius (Guan ir Ye, 2010) Kartu su sinaptiniu potencialu eksitacinių sinapsių atveju šis LTP praradimasGASR po vaisto poveikio padidėtų VTA DA neuronų deginimas.

Be to, neseniai nustatyta, kad piktnaudžiavimo vaistai veikia lėtą GABA transliaciją. Taigi viena metamfetamino arba kokaino dozė yra pakankama, kad žymiai susilpnintų GABA gebėjimąB VTA GABA neuronų šaudymą kontroliuojant ex vivo 24 h vėliau (Padgett et al., 2012). Metamfetamino sukeltas lėtai slopinančio postinaptinio potencialo (IPSC) praradimas atsiranda dėl GABA sumažėjimo.B receptorių-G baltymų sujungtos į vidų nukreipiančios kalio kanalo (GIRK) srovės, atsiradusios dėl baltymų apykaitos pokyčių, ir kartu su reikšmingu presinaptinio GABA jautrumo sumažėjimuB GTA neuronų VTA receptoriai. Skirtingai nuo narkotikų sukelto poveikio GABAA sinapso šią GABA depresijąBR-GIRK signalizacija išlieka praėjus kelioms dienoms po injekcijos (Padgett et al., 2012).

VTA DA ląstelių vaisto sukeltos potenciacijos elgesio koreliacijos

Kaip jau minėta, ne kontingentinio vaisto vartojimo poveikis sinteziniam plastiškumui VTA DA neuronuose yra trumpalaikis, išliekantis mažiausiai 5, bet mažesnis nei 10 dienų, ir buvo įrodyta, kad jis teigiamai koreliuoja su pradiniu elgesio jautrinimo vystymu, bet ne su jo išraiška (Ungless ir kt., 2001; Saal et al. 2003; Borgland ir kt. 2004). Palaikydama hipotezę, kad vaistų sukeltas VTA sinapsų potencialas yra elgsenos jautrinimo indukcija, glutamato antagonistų įvedimas į VTA sumažėja, o virusiniu būdu perduodamas GluR1 reguliavimas padidina judrumo jautrinančias vaistų savybes (Carlezon ir kt., 1997; Carlezon ir Nestler, 2002). Stiprius NR2A ir B turinčio NMDA receptorių dalyvavimo įrodymus užtikrina stebėjimas, kad farmakologinis slopinimas arba užkerta kelią tiek jautrinimo vystymuisi, tiek su tuo susijusiam kokaino sukeltam AMPA / NMDA santykio padidėjimui (Schumann ir kt., 2009). Tačiau pelėms, turinčioms tikslinę NR1 arba GluR1 ištrynimą (selektyvus vidurio smegenų DA neuronams) arba pasaulinei GluR1 delecijai, nepavyko elgtis jautriai, tačiau po kokaino gydymo AMPA receptorių srovės yra silpnos (Dong et al., 2004; Engblom ir kt. 2008). Pridėtą pasukimą užtikrina stebėjimas, kad GluR1 išjungtų pelių CPP ir sąlyginio judėjimo elgesio nėra (Dong et al., 2004) ir pelių, kurių GluR1 ištrynimas nukreiptas į vidutinio smegenų DA neuronus, nebuvimas išnyksta. 2008), o NR1 nukritusių pelių atstatymas buvo sumažintas ir elgsenos jautrinimo ekspresija (Engblom ir kt., 2008; Zweifel ir kt. 2008). Taigi, net ir esant potencialiam vystymosi kompensavimui mutantinėse pelėse ir (arba) galimu neišsamiu ištrynimu, yra įmanoma, kad neuroniniai procesai, reguliuojantys vaistų sukeltą DA neuronų potencialą ir elgsenos jautrinimą, yra suskirstyti. Atvirkščiai, gali būti, kad VTA sinapsų stiprinimas gali paskatinti paskatinti narkotikų vartojimą.

Sintetinių pokyčių, susijusių su neužkrėstais vaistais, matavimas yra ribotas, atsižvelgiant į faktinę priklausomybės nuo ligos būklę. Svarbesnis žmogiškosios būklės tyrimas yra tyrimas, kai sinaptinės plastiškumo pokyčiai matuojami pagal kontingentinį vaistų vartojimą, pvz., Operantą. Atsižvelgiant į tai, sinotinis VTA DA ląstelių stiprinimas, kurį sukelia savarankiškas kokaino vartojimas, yra išskirtinai patvarus, ilgalaikis 3 mėnesis į abstinenciją ir yra įrodytas kaip atsparus ekstinkcijos mokymui (Chen ir kt., 2008). Taigi, nors iš pradžių buvo pasiūlytas laikinas įvykis, atrodo, kad vaistų sukeltas plastiškumas VTA turi ilgalaikį pajėgumą, o tai rodo, kad vartojimo metodas (kontingentinis ir ne sąlyginis) yra lemiamas jos ilgaamžiškumo veiksnys. . Tai patvirtina pastaba, kad šiame tyrime atlikta kontrolinė kontrolė neparodė panašaus AMPA / NMDA santykio padidėjimo; tai reiškia, kad tai yra mokymosi už atlygį ar veiksmo rezultatų asociacija, skatinanti plastiškumą, mokymasis. Priešingai, maisto arba sacharozės savarankiškas vartojimas pagal panašius parametrus padidina AMPA / NMDA santykį, kuris išlieka 7, bet ne 21 dienų į abstinenciją, akivaizdžiai trumpalaikis, palyginti su tuo, kurį sukelia kokainas (Chen ir kt., 2008). Maisto sukelto plastiškumo išlikimo stoka rodo, kad kokaino sukeltas sinapsinio stiprumo pokytis yra ne tik instrumentinio ar cue-atlygio mokymosi procesų, susijusių su operanto savęs administravimo paradigma, neuroninis reprezentavimas. Rep, o tai yra konkretus narkotikų poveikis, kuris gali būti patologinis narkotikų asociacijų stiprinimas. Kaip jau buvo minėta anksčiau, buvo nustatyta, kad už atlygį prognozuojantys užuomonai sukelia AMPA / NMDA santykių padidėjimą VTA, nors ir ne taip pat patvarūs, kurie padeda atlikti šį stimuliacinės sinaptinės funkcijos modifikavimą atlygio mokyme (Stuber ir kt., 2008).

Įdomu tai, kad AMPA / NMDA santykio padidėjimo mastas yra panašus, nepriklausomai nuo injekcijų skaičiaus (vienkartinė ir daugkartinė), administravimo protokolas (neapibrėžtas arba ne kontingentas) ir prieigos trukmė (ribota prieiga ir išplėstinė prieiga) (Borgland et al., 2004; Chen ir kt. 2008; Mameli ir kt. 2009). Tai rodo, kad VPA DA ląstelėse pastebėtas AMPA / NMDA santykio padidėjimas yra potencialiai leistinas įvykis, galbūt signalizuojantis „ištikimybę“, o ne pagrindinės neuropatologijos inicijavimą, kuris, kaip manoma, padidėtų, kai ekspozicija tęstųsi.

Narkotikų sukeltas plastiškumas susierzinantis sinapses

Skirtingai nuo VTA, viena kokaino injekcija nesukelia sinchroninio stiprumo padidėjimo NAc, kai matuojama 24 h vėliau (Thomas et al., 2001; Kourrich ir kt. 2007). Šis stebėjimas ir dvikryptis laiko intervalas, kuris vyksta pakartotinai vartojant ir nutraukiant dparodo, kad narkotikų sukeliamas plastiškumas NAc yra labai skiriasi nuo VTA. Iš tikrųjų, kai įvedamos pakartotinės kokaino injekcijos (siekiant paskatinti elgsenos jautrinimą), matuojant 24 h po paskutinės administracijos, NAc korpuso sinapse stebimas AMPA / NMDA santykio sumažėjimas.n (Kourrich ir kt., 2007). Šis sinaptinis depresija iš pakartotinio kokaino, atrodo, yra susijęs su plastikumu VTA; selektyviai nutraukus mGluR1 funkciją VTA, tuomet reikalinga tik viena kokaino injekcija, kad sukeltų tą patį NAc sinapso depresiją (Mameli et al., 2009). Tšio tyrimo autoriai teigia, kad geresnis VTA projekcijų sužadinimas gali palengvinti DA ir glutamato atsitiktinį išsiskyrimą NAc, padidinus DA išleidimą.. Tai gali perkelti vietinės plastiškumo indukcijos slenkstį NAc, paveikdama grandinės sužadinamumą arba integruodama intracelulinius signalizacijos procesus (Mameli et al., 2009).

Šiame etape neaiškus NAc sinapso depresijos funkcinis reikšmingumas ūminio nutraukimo metu. Vienas iš galimų paaiškinimų gali būti tai, kad NAc vidutinio spyglių neuronų (MSN) depresija sumažina jų reakciją į natūralius atlygį skatinančius dirgiklius, taigi prisideda prie anhedonijos, kuri pasireiškė ūminio pasitraukimo metu. Taip pat gali būti, kad AMPA / NMDA santykio sumažėjimas gali atsirasti dėl NR2B turinčių NMDA receptorių membranos įterpimo (tokiu būdu padidinant santykio vardiklį), nes nustatyta, kad kokaino ekspozicijoje NAc korpuse atsiranda naujų tylių sinapsių (Huang ir kt., 2009). Manoma, kad tylūs glutamaterginiai sinapsijos, kurios išreiškia funkcines NMDA receptorių sukeltas sroves be AMPA receptorių sukeltų srovių, turi didesnį gebėjimą stiprinti sinaptinę transmisiją (Isaac ir kt., 1995). Sukūrę tokius tylius sinapšus gali palengvinti AMPA receptorių priėmimą, tokiu būdu didinant eksitacinį sinaptinį perdavimą. Tai suteikia galimybę paaiškinti AMPA receptorių paviršiaus lygio padidėjimą ir vėlesnį AMC / NMDAR santykį, pastebėtą NAc užsitęsusio pasitraukimo metu. (Boudreau ir vilkas, 2005; Boudreau ir kt. 2007; Kourrich ir kt. 2007; Conrad ir kt. 2008). NR2B turintys NMDA receptoriai NAc taip pat galėjo būti susiję su narkotikų-kontekstinių asociacijų formavimu, nes šio subvieneto siRNA knockdown užkerta kelią morfino CPP pelėms, bet ne elgsenos jautrinimas (Kao et al., 2011).

Skirtingai nuo kokaino, kartotinis etanolio ekspozicijos režimas skatina sinapsų aktyvumą, reaguojant į anksčiau sukeltą stimuliavimo protokolą, kai matuojamas 24 h po paskutinės ekspozicijos (Jeanes ir kt., 2011). Šis nuo NMDA priklausomas potencialumas yra trumpalaikis, nes po kito 48 h pašalinimo jis išsiskyrė ir nei LTP, nei LTD negali būti sukeltas (Jeanes ir kt., 2011). Autoriai tokius tvirtus NAc plastiškumo pokyčius interpretuoja kaip galimo šio proceso svarbą etanolio sukeltose neuroadaptacijose. Be to, priešingai nei psichostimuliantai, etanolio poveikis gali būti NMDA receptorių, todėl jis gali tiesiogiai paveikti glutamaterginį signalizavimą.

Synaptic potencialas, pastebėtas NAc po nutraukimo laikotarpio

Skirtingai nuo depresijos, stebėtos ūminio nutraukimo metu, po 10 – 14 dienų po kartotinio kokaino ar morfino vartojimo pastebėta NAc lukšto sinapsijų stiprinimas (Kourrich ir kt., 2007; Wu ir kt. 2012). Be to, po 7 dienų nutraukimo iš vieno kokaino vartojimo, padidėjęs mEPSC amplitudė, taip pat didelio dažnio stimuliacijos (HFS) sukeltas LTP praradimas randamas tiek branduoliniuose, tiek kevaliniuose NAc neuronuose, ekspresuojančiuose Dopamino D.1 receptorius (Pascoli ir kt., 2012). Tjo pasikeitimas gebėjimas sukelti sinaptinį plastiškumą vadinamas metaplastiškumu. Kokaino sukeltas metaplastiškumas taip pat pastebimas pasitraukus iš kokaino savarankiško vartojimo. Taigi, žiurkėms, turinčioms savarankiškai vartojamo kokaino, po 3 savaičių arba išnykimo, arba abstinencijos, pasireiškia žymi in vivo sugebėjimas išsivystyti LTP branduolyje po PFC stimuliavimo. Šį stebėjimą lydėjo kairysis įėjimo ir išėjimo kreivės poslinkis, rodantis, kad fEPSP amplitudė gali stiprėti (Moussawi et al., 2009). NAc sinapsų potencialas taip pat pastebimas padidėjusių AMPA sukeltų srovių forma po ilgesnio abstinencijos periodo po savęs vartojimo (Conrad ir kt., 2008). Šie duomenys rodo, kad sinaptinis potencialas NAc atsiranda arba kaip nutraukimo trukmė, arba kaip laiko funkcija nuo pirmojo kokaino vartojimo. Neseniai atliktas tyrimas patvirtina pastarąjį aiškinimą, nes panašus MEPSC dažnio padidėjimas buvo pastebėtas D1 receptorių ekspresuojančių MSNs pelių, nepaisant to, kad po pakartotinio kokaino vartojimo buvo užsitęsęs pasitraukimo laikotarpis (Dobi ir kt., 2011). Todėl atrodo, kad įvykiai, lemiantys glutamaterginio transliavimo pokyčius NAc, užtrunka šiek tiek laiko.

Konkrečių AMPA receptorių subvienetų indėlis į šį pokytį skiriasi priklausomai nuo pašalinimo stadijos ir vartojimo būdo; 10 – 21 dienų pasitraukimas iš pasyvaus ir savarankiško GluR2 turinčių AMPA receptorių yra atsakingas už AMPA perdavimo pokyčius (Boudreau ir vilkas, 2005; Boudreau ir kt. 2007; Kourrich ir kt. 2007; Ferrario ir kt. 2010) kadangi po 21 dienų sinapsėms pridedami GluR2 neturintys AMPA receptoriai. Pastarasis teiginys atrodo tik tada, kai kokainas yra savarankiškai vartojamas (Conrad ir kt., 2008; McCutcheon ir kt. 2011), tačiau žr. (Mameli et al., 2009). Atsižvelgiant į padidėjusį GluR2 trūkstamų AMPA receptorių laidumą, gali būti, kad jų įterpimas pasireiškia reaguojant į NAc sinapsų, sukeltų dėl kokaino savarankiško vartojimo, depresiją, todėl padidėja MSN atsakas į eksitacinius įėjimus, kurie ateityje sukelia kokainą. Iš tiesų, blokuojant GluR2 trūkstamus AMPA receptorius NAc, užkertamas kelias inkubuoto cueo sukeltos kokaino paieškos ekspresijai (Conrad ir kt., 2008) ir kokaino ieškojimas, kurį sukelia AMPA arba kokainas, taip pat blokuojamas, kai injekcijos GluR1 mRNR antisense oligonukleotidai patenka į NAc (Ping ir kt., 2008).

Vaistinis preparato vartojimas po nutraukimo atgaivina sinaptinį potencialą depresijai

Po to, kai išgėrus ne kontingentą, kokaino sukeltas AMPA receptorių subvienetų sinapsinis stiprumas ir paviršiaus ekspresija padidėja po to, kai vartojama papildoma kokaino injekcija (pakartotinis poveikis) (Thomas et al., 2001; Boudreau ir kt. 2007; Kourrich ir kt. 2007; Ferrario ir kt. 2010). Taigi, po to, kai po šio kokaino įpurškimo matuojama 24 h, vėl pastebima sinaptinė depresija NAc apvalkale (Thomas et al., 2001), tačiau žr. (Pascoli ir kt., 2012). Elgesio požiūriu tai, atrodo, koreliuoja su jautrinimo ekspresija, ir, bent jau amfetamino atveju, įrodyta, kad jis yra klatrininis ir priklausomas nuo postinaptinių AMPA receptorių GluR2 priklausomų endocitozių (Brebner ir kt., 2005). AMPA receptorių paviršiaus ekspresijos sumažėjimas po kokaino poveikio yra trumpalaikis, nes per 7 dienas paviršiaus ekspresija atkuria lygius, kurie yra panašūs į neginčytinas kokaino apdorotas žiurkes (Ferrario ir kt., 2010). Taigi, atrodo, kad kokaino ekspozicijos ir pasitraukimo istorija gali lengvai pakeisti sinaptinio plastiškumo kryptį NAc.

Neseniai įvyko tiesioginis ryšys tarp Cortico-Accumbal sinapsų potencialo D1 po 7 dienų nutraukimo ir jautrumo ekspresijos. Kaip minėta anksčiau, po 7 dienų nutraukimo iš vieno kokaino vartojimo, nustatyta, kad šie sinapsai stiprėja tiek šerdyje, tiek lukštuose (matuojant mEPSC amplitudės padidėjimu) ir HFS sukeltas LTP sumažėja. Tas pats nerasta ir sinapsėms D2 receptorių teigiamos ląstelės (Pascoli ir kt., 2012). Kai optogenetiškai pasikeičia in vivo naudojant protokolą, apie kurį žinoma, kad sukelia „LTD“, „C“ ir „Cortico-accumbal“ sinapsės1- receptorių teigiamos ląstelės parodė sumažėjusius mEPSC ir buvo užkirstas kelias lokomotorinio jautrumo ekspresijai. Svarbu tai, kad HFS gebėjimas indukuoti LTP buvo atkurtas šiems neuronams (Pascoli ir kt., 2012), tokiu būdu parodant tiesioginį ryšį tarp šio specifinio prisitaikymo prie kortikoskopinės sinapso sintezės ir jautrumo kokainui ekspresijos.

Nuolatinis NAc pagrindinio plastiškumo sutrikimas yra perėjimas prie priklausomybės

Kaip minėta pirmiau, atrodo, kad kokainas sukelia metaplastinius NAc MSN pokyčius. Sąvoka „metaplastiškumas“ iš pradžių buvo sukurta Abraomo ir Lokio, kad apibūdintų sinapso gebėjimo ateityje plastiškumą (Abraomas ir lokys) pokyčius. 1996). Taigi, po kokaino savarankiško vartojimo pabaigos, tiek NAc šerdyje, tiek lukštu 24 h stebimas LTD praradimas; tačiau po 21 dienų abstinencijos šis trūkumas randamas tik šerdyje (Martin et al., 2006). Toks pat trūkumas nerandamas nugaišusiems gyvūnams ir gyvūnams, kurie turi savarankišką maistą, įrodantį, kad jis būdingas savanoriškam kokaino savarankiškam vartojimui ir nėra susijęs su instrumentiniu mokymusi ir kokaino poveikiu. Rep (Martin et al., 2006), tmanydamas galimybę, kad narkotikų sukeltas metaplastiškumas NAc branduolyje gali būti pagrindas pereiti nuo atsitiktinio vartojimo prie kompulsinio narkotikų paieškos elgesio. Kokaino savarankiško vartojimo sukeltas NAc sinapsų sumažėjimas gali pasireikšti narkomanams kaip nesugebėjimas slopinti jų elgesio ir tokiu būdu užkirsti kelią kompulsiniam vartojimui.

Vėlesnis in vivo elektrofiziologiniai eksperimentai patvirtina šią hipotezę. Paaiškėjo, kad savarankiškai vartojamas kokainas, po kurio vyko ekstinkcijos mokymas, sukelia metaplastiškumą, kuris pablogino PFC stimuliacijos gebėjimą gaminti LTP arba LTD NAc branduoliniuose MSN (Moussawi et al., 2009). Be to, N-acetilcisteino, vaisto, kuris normalizuoja glutamato kiekį ir mažina potraukį nuo narkomanų, skyrimas (Amen ir kt., 2011), buvo nustatyta, kad šis medikamentas sukelia kokaino sukeltą metaplastiškumą ir atkuria gebėjimą paskatinti LTP arba LTD (Moussawi et al., 2009). Šie duomenys buvo išplėsti į gyvūnų atkryčio modelį, kuris yra atkūrimo modelis (žr. 8 lentelę) Table1).1). Buvo įrodyta, kad gydymas N-acetilcisteinu susilpnina vaistų ieškojimą, kurį sukelia cue arba prime, ir kuris išnyko 2 savaites nuo gydymo nutraukimo. Svarbu tai, kad šis susilpninimas buvo susijęs su jo gebėjimu atkurti sinaptinę jėgą, susijusią su cortico-accumbal sinapsėmis (Moussawi et al., 2011).

TŠie duomenys suteikia galimą priežastinį ryšį tarp kokaino sukeltų plastiškumo prie kortikoskopinės sinapso ir jautrumo atkryčiui, atitinkantį glutamato homeostazės priklausomybės teoriją. Taigi, PFC nesugebėjimas kontroliuoti vaistų ieškojimo elgesį gali būti siejamas su ilgalaikiu disbalansu tarp sinaptinio ir nesintaptinio glutamato (Kalivas, 2009). Lėtinis kokainas sumažina bazinį glutamato kiekį, nes sumažėja cistino-glutamato šilumokaitis. Tai pašalina tonas iš presinaptinių mGlu2 / 3 receptorių, esančių cortico-striatalo sinapse, kurios paprastai veikia ribojant glutamato išsiskyrimą (Kalivas, 2009). N-acetilcisteinas slopina vaistų paiešką, aktyvuodamas cistino-glutamato šilumokaitį, tokiu būdu didinant ekstrasynaptinį glutamatą ir stimuliuojant presinaptinius mGluR2 / 3 receptorius mažinant glutamato išsiskyrimą, susijusį su vaistų paieška (Kalivas, 2009). Atsižvelgiant į stiprią sąsają tarp mGluR2 / 3 reguliavimo tiek sinaptinio glutamato išsiskyrimo, tiek vaistų ieškojimo, mGluR2 / 3 antagonisto gebėjimas slopinti LTP N-acetilcisteino atkūrimą atitinka galimybę, kad normalizuojantis kortikos akumuliškumas yra geresnis, nes recidyvas (Moussawi et al., 2009).

Papildomus įrodymus, patvirtinančius pagrindinį vaidmenį, susijusį su NAc glutamaterginių sinapšų pritaikymu narkotikų paieškai, pateikia stebėjimai, kad GluR2 trūkstamų AMPA receptorių reguliavimas tarpininkauja dėl kokaino troškimo inkubacijos po ilgesnio susilaikymo nuo kokaino (Conrad ir kt., 2008) ir nutraukiant GluR2 turinčių AMPA receptorių prekybą arba NAc šerdyje, arba lukštuose, sumažėja kokaino gebėjimas atkurti išnykusią vaistų paieškos elgseną (Famous ir kt., 2008). Glaudesnis AMPA receptorių perduodamas perdavimas yra ypač svarbus narkotikų paieškai. Taigi, AMPA receptorių agonisto įvedimas į NAc branduolį skatina, o antagonistas slopina kokaino vartojimą (Cornish ir Kalivas, 2000) ir panašūs rezultatai randami ir heroinui (Lalumiere ir Kalivas, 2008) ir alkoholio (Backstrom ir Hyytia, 2004). Iš tiesų, padidėjęs AMPA tarpinis perdavimas atitinka kritinį prefrontalinio glutamato išskyrimo NAc branduolio vaidmenį tarpininkaujant vaistų paieškos elgsenai (McFarland et al., 2003; Kalivas ir kt. 2005).

Atsižvelgiant į tai, kad didėja AMPA tarpininkaujančio glutamato vaidmuo vaistų ieškojimo elgsenoje, potencialiai nenuostabu, kad neseniai nustatyta, kad žiurkių grįžimas į heroiną, reikalaujantis žiurkių, reikalauja LTP panašaus sinaptinio stiprumo padidėjimo, kai vartojama kortikosakumuliacija ., 2011). Šis sinapsinio stiprumo padidėjimas buvo susijęs su stuburo rekonstrukcijos pokyčiais ir reikalingu NMDA receptoriaus NR2B subvieneto reguliavimu (Shen ir kt., 2011). Tolesniais tyrimais, kuriuose tiriamas sinaptinis potencialas dėl vaistų paieškos, nesant vaisto pagrindo, bus galima susipažinti su tiksliais sinchroniniais pokyčiais, kuriuos sukelia pats vaistas siekiantis elgesys.

Išnagrinėjus sinapsinius pokyčius, susijusius su lėtinio savęs administravimo ir narkotikų paieškos elgsenos modeliais po išnykimo ar susilaikymo, labiau tikėtina, kad eksperimentiniai rezultatai atspindės pokyčius, atsirandančius narkomanų smegenyse, o ne tai, kad jie yra pasekmė. vaistų poveikį. Nepaisant to, nors akivaizdu, kad vaisto savarankiškas vartojimas sukelia ilgalaikius sinaptinės transmisijos pokyčius, nežinoma, ar tai yra nespecifiniai pritaikymai, kurie atsiranda visuose narkotikuose veikiančiuose individuose, ar šie pokyčiai atsiranda konkrečiai priklausomybės pacientams. Naujojo Piazza laboratorijos darbas šį klausimą nagrinėjo palygindamas sinaptinį transliaciją žiurkėse, kurios buvo priskirtos „priklausomiems“ arba „ne priklausomiems“, naudojant DSM-IV kriterijus (Kasanetz et al., 2010). Kokaino savarankiškai vartojančios žiurkės buvo klasifikuojamos kaip „narkomanai“, jei jiems buvo sunku apriboti kokaino vartojimą, didinti motyvaciją ieškoti kokaino ir toliau vartoti nepaisant neigiamų pasekmių. Nustatyta, kad po 17 dienų, kai buvo vartojamas kokaino savarankiškas vartojimas, tiek „narkomanų“, tiek „ne priklausomųjų“ žiurkės NAc slopina nuo priklausomybės nuo NMDA receptorių. Po 50 dienų, kai buvo vartojamas kokainas savarankiškai, NMDA receptorių priklausomybė buvo atkurta žiurkėms, nesusijusiems su priklausomybe, tačiau šie sutrikimai išliko žiurkių „priklausomybėje“, nepaisant to, kad šių dviejų grupių kokaino kiekis buvo skirtingas. et al. (2010). Šie eksperimentai suteikia įtikinamų įrodymų, kad perėjimas prie priklausomybės gali būti susijęs su „anaplastiškumo“ forma arba nesugebėjimu kovoti su vaistų sukeltomis sinapsinio plastiškumo sutrikimais.

Iš pirmiau aprašytų įrodymų matyti, kad piktnaudžiavimo narkotikais poveikis gali sukelti ilgalaikius sinapsinio stiprumo pokyčius smegenų regionuose ir grandinėse, susijusiose su narkotikų atlygiu (Hyman ir kt., 2006; Kaueris ir Malenka, 2007; Kalivas ir O'Brienas, 2008; Luscher ir Malenka, 2011). Be VTA ir NAc, sintetiniai pritaikymai, veikiant vaistams, taip pat buvo apibūdinti kituose mezolimbinės sistemos komponentuose, įskaitant PFC, stria terminalo ląstelių branduolį ir centrinę amygdalą (Dumont ir kt., 2005; Fu ir kt. 2007; Van Den Oever ir kt. 2008). Tačiau, atsižvelgiant į pirmiau išdėstytus faktus, atrodo, kad specifiniai žmogaus organizmo priklausomybės sutrikimai yra aktualūs MSN sinapso sinapsėse.

Vaistų sukelto plastiškumo transkripcijos mechanizmai

Nors akivaizdu, kad piktnaudžiavimo vaistai gali modifikuoti sinaptinį transliavimą mezokortikolimbinėje sistemoje, kad būtų pasiekti stabilūs neuronų veikimo pokyčiai, de novo baltymų sintezė (Kandel, 2001). Iš tiesų, pakartotinis vaisto ekspozicijos rezultatas lemia specifinius geno ekspresijos pokyčius regione, ir buvo teigiama, kad šie pokyčiai gali būti kai kurie iš ilgalaikių elgesio sutrikimų, kurie apibūdina priklausomybę (McClung ir Nestler, 2003; Chao ir Nestler, 2004). Yra keletas mechanizmų, kuriais piktnaudžiavimo vaistai gali reguliuoti genų ekspresiją, įskaitant transkripcijos faktorių aktyvavimą ir slopinimą, epigenetinius mechanizmus ir nekoduojančių RNR indukciją.

Transkripcijos faktoriai

Transkripcijos faktoriai yra baltymai, kurie jungiasi prie specifinių DNR sekų, reguliuodami genų transkripciją, sąveikaujant su RNR polimerazės II kompleksu (Mitchell ir Tjian, 1989). Transkripcijos faktoriai gali būti paskatinti arba nuslopinti, reaguojant į aplinkos stimulus, dėl kurių atsiranda genų ekspresijos ir galiausiai neuronų funkcijos pokyčių. Nustatyta daug transkripcijos faktorių, galinčių turėti įtakos priklausomybei, nes jų ekspresija ir aktyvacija yra reguliuojama mezokortikolimbiniame kelyje, kai jie veikia piktnaudžiavimo narkotikais. ΔFosB yra vienas iš tokių transkripcijos faktorių, kuris ypatingą dėmesį skyrė dėl savo neįprasto stabilumo. ΔFosB yra sutrumpintas FosB geno susiliejimo variantas, ir jis turi homologiją su kitais Fos šeimos nariais, įskaitant c-Fos, FosB, Fra1 ir Fra2, kurie visi heterodimerizuojasi su Jun šeimos proteinais (c-Jun, JunB arba JunD), kad susidarytų aktyvatoriaus-1 (AP-1) transkripcijos faktoriai (Morgan ir Curran, 1995). Šie kiti Fos šeimos nariai greitai reaguoja į ūminį psichostimuliantų vartojimą striatume, tačiau dėl jų nestabilumo ši ekspresija yra trumpalaikė ir per kelias valandas sugrįžta į bazinį lygį (Graybiel ir kt., 1990; Young et al. 1991; Hope ir kt. 1992). Priešingai, ΔFosB kaupiasi striatume po chroniško vaisto vartojimo, ir jo ekspresija išlieka kelias savaites po paskutinio vaisto poveikio (Hope et al., 1994; Nye ir kt. 1995; Nye ir Nestler, 1996; Pich et al. 1997; Muller ir Unterwald, 2005; McDaid ir kt. 2006). Elgesio eksperimentų duomenys patvirtina ΔFosB vaidmenį kai kuriuose ilgalaikiuose narkotikų piktnaudžiavimo poveikiuose. Dėl pernelyg didelio ΔFosB ekspresijos striatume atsiranda padidėjęs lokomotorinis atsakas tiek į ūminį, tiek į lėtinį kokainą ir padidėja tiek kokaino, tiek morfino stiprinimo savybės (Kelz et al., 1999; Colby ir kt. 2003; Zachariou ir kt. 2006), o ΔFosB slopinimas sukelia priešingą elgesio poveikį (Peakman et al., 2003). Dėl savo gebėjimo padidinti skatinamųjų piktnaudžiavimo vaistų motyvacines savybes, šis transkripcijos faktorius pasiūlė atstovauti „molekuliniam jungikliui“, kuris palengvina perėjimą prie priklausomybės (Nestler, 2008).

cAMP atsako elemento surišantis baltymas (CREB) yra dar vienas transkripcijos faktorius, kuris buvo daugelio tyrimų dėmesys dėl jo siūlomo vaidmens vaistų sukeltame plastikume (McPherson ir Lawrence, 2007). CREB yra išreikštas visur smegenyse ir gali būti aktyvuojamas daugeliu intracelulinių signalizacijos būdų, kurių kulminacija yra jos fosforilinimas serine 133 (Mayr ir Montminy, 2001). Fosforilintas CREB (pCREB) stimuliuoja CREB surišančio baltymo (CBP) įdarbinimą, kuris palengvina įvairių žemutinių genų transkripciją (Arias et al., 1994). pCREB greitai pasireiškia striatume, kai veikia psichostimuliantai (Konradi ir kt., 1994; Kano ir kt. 1995; Walters ir Blendy, 2001; Choe ir kt. 2002) ir tai yra hipotezė, kad ji atspindi homeostatinį mechanizmą, kuris prieštarauja elgesio reakcijai į narkotikus vartojančius vaistus (McClung ir 2003; Dong ir kt. 2006). Atsižvelgiant į tai, CREB pernelyg didelė išraiška NAc korpuse sumažina kokaino naudingas savybes kondicionuotoje vietoje pirmenybės (CPP) paradigmoje, tuo tarpu, priešingai, stebimas CREB slopinimas šiame regione (Carlezon ir kt., 1998; Pliakas ir kt. 2001). Panašiai, genetinis CREB slopinimas ar slopinimas nugaros striatume suteikia didesnį jautrumą psichostimuliantų lokomotorinėms aktyvuojančioms savybėms, papildomai remdamas šią hipotezę (Fasano et al., 2009; Madsen ir kt. 2012).

CPP eksperimentų duomenys patvirtina, kad CREB veikia kaip neigiamas narkotikų atlygio moduliatorius, bent jau kokaino atžvilgiu, tai gali būti supaprastinimas. Keletas tyrimų, naudojančių įvairius metodus CREB funkcijos pakeitimui NAc korpuse, atskleidė, kad CREB slopinimas sumažina kokaino sustiprinimą savarankiškai įvedant paradigmą (Choi ir kt., 2006; Green et al., 2010; Larson ir kt. 2011), o kokaino sustiprinimą didina CREB pernelyg didelė ekspresija šiame regione (Larson ir kt., 2011). Šie skirtingi rezultatai greičiausiai yra susiję su esminiais instrumentinio ir Pavlovijos kondicionavimo procedūrų skirtumais, taip pat dėl ​​savanoriškų vs. priverstinis narkotikų vartojimas. CPP apima asociatyvius mokymosi procesus ir manoma, kad tai yra netiesioginis vaisto hedoninių savybių matas, o ne narkotikų stiprinimas. Rep (Bardo ir Bevins, 2000). Savanorišką savanorišką vaisto administravimą gali paveikti nemažai emocinių veiksnių ir CREB aktyvumo gebėjimas mažinti atsaką į anksiogeninius dirgiklius (Barrot ir kt., 2002) ir silpnina depresinį elgesį (Pliakas ir kt., 2001) gali turėti įtakos polinkiui savarankiškai vartoti vaistą. Įdomu tai, kad CREB išbraukimas iš PFC sumažina motyvaciją savarankiškai vartoti kokainą (McPherson et al., 2010), įrodantis, kad CREB manipuliavimo poveikis elgesiui taip pat skiriasi įvairiuose smegenų regionuose. Tai tikriausiai nenuostabu, nes CREB transkriptas labai skiriasi pagal ląstelių tipą (Cha-Molstad ir kt., 2004) ir todėl svarbu nustatyti genų ekspresijos pokyčius, atsirandančius žemiau CREB, kuris prisideda prie šių fenotipų. Be to, komplikuoti dalykus yra stebėjimas, kad CREB NAc korpuse yra būtinas nikotino CPP (Brunzell et al., 2009), rodo, kad mechanizmai, kuriais grindžiamas sąlyginis nikotino atlygis, skiriasi nuo kokaino ir morfino, kurie abu sustiprinti CREB slopinimu NAc lukštuose (Carlezon ir kt. 1998; Pliakas ir kt. 2001; Barrot ir kt. 2002).

Epigenetiniai mechanizmai

Epigenetika turi daugybę apibrėžimų, tačiau neurologijoje jis paprastai apibrėžiamas kaip genų ekspresijos pokyčiai, atsirandantys per kromatino moduliavimą, o tai nėra susiję su pagrindinės DNR sekos pokyčiais (McQuown ir Wood, 2010). Chromatinas apibūdina DNR būklę, kai jis yra pakuojamas į ląstelę. Pagrindinis kromatino vienetas yra nukleozomas, kuris susideda iš DNR 147 bazinių porų, apvyniotų aplink okamerą, sudarytą iš keturių pagrindinių histonų porų (H2A, H2B, H3 ir H4) (Luger ir kt., 1997). Šių šerdies histonų amino galo galai gali patirti daug post-transliacijų modifikacijų, įskaitant acetilinimą, metilinimą, fosforilinimą, ubikvitinaciją ir sumuilinimą (Bergeris, 2007). Šių funkcinių grupių pridėjimą ir pašalinimą iš histono uodegų atlieka daug histono modifikuojančių fermentų, įskaitant acetil-transferazes, deacetilazes, metiltransferazes, demetilazes ir kinazes (Kouzarides, 2007). Šie histono modifikacijos padeda signalizuoti apie transkripcijos faktorių ir kitų baltymų, dalyvaujančių transkripcijos reguliavime, įdarbinimą, ir pakeisti chromatino konformaciją, kad DNR būtų daugiau ar mažiau prieinama transkripcijos mechanizmui (Strahl ir Allis, 2000; Kouzaridai, 2007; Taverna ir kt. 2007). Todėl epigenetiniai mechanizmai yra svarbi priemonė, kuria aplinkos stimulai gali reguliuoti genų ekspresiją ir galiausiai elgesį.

Neseniai kromatino modifikacija buvo pripažinta svarbiu mechanizmu, kuris yra vaistų sukeltas plastiškumo ir elgesio pasikeitimas (Renthal ir Nestler, 2008; Bredy ir kt. 2010; McQuown ir Wood, 2010; „Maze“ ir „Nestler“ 2011; Robisonas ir Nestleris 2011). Pirmieji įrodymai buvo gauti iš eksperimentų, kuriuos atliko Kumar ir kolegos, naudojantys chromatino imunopresipitacinius (ChIP) tyrimus, siekiant parodyti, kad kokainas sukelia histono modifikacijas specifiniuose geno promotoriuose striatume (Kumar et al., 2005). Konkrečiai, ūminis kokaino vartojimas paskatino H4 hiperacetilinimą cFos promotorius, o lėtinis vartojimas sukėlė H3 hiperacetilinimą BDNF ir Cdk5 vykdytojai. Histono acetilinimas apima fermentinį acetilo grupės perkėlimą į pagrindinę histono N galo uodegą, o tai neutralizuoja elektrostatinę sąveiką tarp histono ir neigiamai įkrautos DNR, todėl jis yra lengviau prieinamas transkripcijos aparatui (Loidl, 1994). Tai atitinka kokaino gebėjimą aktyviai padidinti Fos šeimos transkripcijos faktorių ekspresiją (Graybiel et al., 1990; Young et al. 1991), o BDNF ir Cdk5 indukuojami tik esant lėtiniam poveikiui (Bibb et al., 2001; Grimm et al. 2003).

Histono hiperacetilintą būseną taip pat galima pasiekti eksperimentiškai, naudojant histono dezacetilazės (HDAC) inhibitorius, ir šie vaistai buvo naudojami siekiant ištirti histono acetilinimo pasaulinio padidėjimo poveikį po elgesio atsako į piktnaudžiavimą vaistais. Sisteminis HDAC inhibitorių vartojimas sinergiškai padidina hiperacetilinimą, pastebėtą atsakant į kokainą striatume (Kumar et al., 2005), ir tai stiprina kokaino sukeltą judėjimo ir kokaino atlygį (Kumar et al., 2005; Sun ir kt. 2008; Sanchis-Segura ir kt. 2009). HDAC slopinimas taip pat gali padidinti judrumo jautrinimą etanoliui ir morfinui ir palengvinti morfino CPP (Sanchis-Segura ir kt., 2009Nepaisant to, nustatyta, kad HDAC inhibitoriai taip pat užkerta kelią jautrinti vienai morfino ekspozicijai (Jing ir kt., 2011) ir sumažinti motyvaciją savarankiškai vartoti kokainą (Romieu ir kt., 2008). Šie kontrastingieji rezultatai gali atspindėti skirtumus tarp administravimo protokolų ir, svarbiausia, jie įrodo, kad HDAC inhibitoriai nepalyginamai neskatina elgesio atsako į vaistus visomis sąlygomis.

Dėl jų leistino poveikio genų transkripcijai, HDAC inhibitoriai taip pat gali veikti tam, kad palengvintų tam tikrus mokymosi tipus (Bredy ir kt., 2007; Lattal ir kt. 2007). Neseniai buvo įrodyta, kad HDAC inhibitoriaus įvedimas po pakartotinio ekspozicijos su kokaino pora susiliejusioje aplinkoje gali palengvinti kokaino sukelto CPP išnykimą, ir tai tikriausiai yra susijusi su padidėjusiu histono H3 acetilinimu NAc (Malvaez ir kt., 2010). HDAC inhibitoriaus suberoilanilido hidroksamo rūgšties (SAHA) infuzija tiesiogiai į NAc per CPP kondicionavimo fazę padidina sąlyginį kokaino atlygį (Renthal et al., 2007), nurodant, kad HDAC slopinimas šiame regione gali palengvinti mokymąsi ir atlygį, susijusį su atlygiu, priklausomai nuo konteksto, kuriame vartojamas vaistas. Kiti eksperimentai atskleidė HDAC5 vaidmenį, o endogeninė HDAC išreiškė didelę įtaką NAc moduliui, skiriant kokaino atlygį. Kokaino vartojimas padidina HDAC5 funkciją reguliuodamas jo defosforilinimą ir vėlesnį branduolinį importą, o HDAC5 defosforilinimas NAc pablogina kokaino PKP vystymąsi (Taniguchi et al., 2012). Panašiai per didelė HDAC5 ekspresija NAc per CPP kondicionavimo fazę susilpnina kokaino atlygį, ir šis poveikis yra atvirkščiai, kai NAc ekspresuoja mutacinę HDAC5 formą (Renthal et al., 2007). Gali būti, kad HDAC5 daro šiuos efektus slopindamas vaistų sukeltą genų transkripciją, kuri paprastai padidina atlygį už kokaino savybes.

Genų plataus kromatino modifikacijų analizė, kuri atsiranda NAc dėl kokaino poveikio, atskleidė daugybę kromatino modifikacijų genų, esančių tiek CREB, tiek ΔFosB sraute, promotoriaus regionuose (Renthal et al., 2009). Ši analizė taip pat atskleidė dviejų sirtuinų, SIRT1 ir SIRT2, kurios yra baltymai, turintys HDAC aktyvumą, reguliavimą ir gali deacetilinti kitus ląstelių baltymus (Denu, 2005). SIRT1 ir SIRT2 indukcija siejama su padidėjusiu H3 acetilinimu ir padidėjusiu AFosB prisijungimu prie jų geno promotorių, o tai rodo, kad jie yra ΔFosB žemyn srovės tikslai (Renthal et al., 2009). Manoma, kad SIRT1 ir SIRT2 reguliavimas yra elgesio aktualumas; sirtuins sumažina NAc MSN jaudrumą in vitroir farmakologinis sirtuinų slopinimas mažina kokaino atlygį, o jų aktyvinimas padidina atlygį už kokainą (Renthal et al., 2009).

Be funkcinio HDAC funkcijų, genetiniai tyrimai taip pat atskleidė histono acetilransferazių (HATs) vaidmenį tarpininkaujant kai kuriuos elgesio atsakus į piktnaudžiavimą narkotikais. Tikriausiai svarbiausias mechanizmas, kuriuo CBP gali sustiprinti genų transkripciją, yra per savo vidinį HAT aktyvumą (Bannister ir Kouzarides, 1996), ir naujausi rezultatai rodo, kad kai kurie epigenetiniai pokyčiai, atsirandantys dėl vaisto poveikio, yra susiję su CBP aktyvumu. Atsakydamas į ūminį kokainą, CBP yra įdarbintas FosB promotorius, kuriame jis acetiluoja histoną H4 ir padidina FosB ekspresiją (Levine ir kt., 2005). Pelėms haploinsuoja CBP, todėl į promotorių įdarbinama mažiau CBP, todėl sumažėja histono acetilinimas ir FosB ekspresija. Tai taip pat atitinka mažesnį ΔFosB kaupimąsi striatume, ir nenuostabu, kad šių pelių jautrumas sumažėja reaguojant į kokaino poveikį (Levine ir kt., 2005). Neseniai, naudojant Cre-Lox rekombinacijos sistemą, Malvaez ir kolegos ištyrė CBP aktyvumą, konkrečiai nustatytą NAc, dėl kokaino sukeltos genų transkripcijos ir elgesio (Malvaez ir kt., 2011). Buvo pranešta, kad nukreipta CBP delecija NAc sąlygojo sumažėjusią histono acetilinimo ir c-Fos ekspresiją ir sumažino lokomotorinį aktyvavimą, reaguojant į ūminį ir lėtinį kokainą (Malvaez ir kt., 2011). Tose pelėse taip pat buvo slopinamas kondicionuotas kokaino atlygis, suteikiant pirmuosius įrodymus, kad CBP aktyvumas NAc yra svarbus su narkotikais susijusių prisiminimų formavimui (Malvaez ir kt., 2011).

Neseniai Kandelio laboratorijos eksperimentai parodė, kad epigenetiniai mechanizmai gali pagrįsti hipotezinį nikotino gebėjimą veikti kaip „vartai“. Pelės, prieš pradedant kokaino poveikį, chroniškai apdorotos nikotinu, pasižymėjo didesniu judesio jautrumu ir kokaino atlygiu, palyginti su nikotino negavusios pelės (Levine ir kt., 2011). Be to, gydant nikotinu, pagerėjo kokaino sukeltas LTP depresijos pojūtis NAc šerdyje, kuris nebuvo pastebėtas tik su nikotinu. 7 dienos nikotino ekspozicijos sukeltų histonų modifikacijų analizė parodė, kad H3 ir H4 acetilinimas padidėjo. FosB promotorius striatume, poveikis, kuris nebuvo toks ryškus, reaguojant į 7 dienų kokaino vartojimą. HDAC aktyvumas sumažėjo nikotinu gydytų pelių striatume, tačiau nepakito pelėms, gydomoms kokainu. Pažymėtina, kad HDAC inhibitoriaus infuzija tiesiai į NAc sugebėjo imituoti išankstinio nikotino apdorojimo poveikį stiprinant kokaino poveikį. Nei vienas iš šių pokyčių nebuvo pastebėtas, kai pelės prieš nikotiną buvo gydomos kokainu, ir tai patvirtino šių poveikių specifiškumą laike. Šis elegantiškas eksperimentų rinkinys pateikė galimą epigenetinį paaiškinimą, kodėl cigarečių rūkymas beveik visada prieš kokaino vartojimą žmonių populiacijose (Kandel, 1975; Kandel ir kt. 1992).

Be histono acetilinimo, histono metilinimas taip pat neseniai buvo pripažintas kaip elgsenai aktualus chromino modifikavimas, kurį sukelia piktnaudžiavimo vaistai (Laplant ir kt., 2010; Maze ir kt. 2010, 2011). Histono metilinimas apima vieno, dviejų ar trijų metilo grupių fermentinę pridėjimą prie lizino ar arginino liekanų histono uodegos N-gale, ir yra susijęs su transkripcijos aktyvavimu arba represijomis, priklausomai nuo modifikacijos pobūdžio (ryžiai ir alis) , 2001). Pirmieji kokaino sukeltos histono metilinimo tyrimai parodė, kad buvo nustatyti du histono metiltransferazės, G9a ir G9a panašūs baltymai (GLP), kurie buvo nuolat reguliuojami NAc 24 h po nepastovaus kokaino poveikio ir kokaino savęs - administravimas (Renthal et al., 2009; Maze ir kt. 2010). Šis reguliavimas buvo susijęs su panašiu histono H3 lizino 9 (H3K9) ir 27 (H3K27) metilinimu. Vėliau buvo įrodyta, kad G9a viršijimas NAc mažina kokaino sukeltą pasirinktų genų ekspresiją, sumažina kokaino atlygį, matuojant CPP, ir slopina dendritinio stuburo tankio padidėjimą, kuris paprastai pastebimas reaguojant į pakartotinį kokainą (Maze ir kt., 2010). Priešingai, G9a ekspresija NAc slopinama, dėl to padidėjo dendritų stuburo tankis ir pagerėjo kokaino atlygis. Yra įrodymų, kad šie kokaino sukeliami G9a ekspresijos pokyčiai ir vėlesni H3K9 ir H3K27 sumažėjimai yra reguliuojami ΔFosB (Maze et al., 2010). Šie eksperimentai parodė, kad G9a atlieka svarbų histono metilinimo vaidmenį kai kuriose ilgalaikėse elgsenos ir biocheminėse pasekmėse pakartotinai veikiant kokainą.

Pastaruoju metu histono H3 lizino 9 (H3K9me3) trimetilinimas, kuris anksčiau buvo laikomas santykinai stabiliu heterochromatiniu ženklu, buvo įrodyta, kad jis yra dinamiškai reguliuojamas NAc veikiant ūminiam ir lėtiniam kokaino poveikiui (Maze ir kt., 2011). Pakartotinis kokainas sukėlė nuolatinį represinių H3K9me3 surišimo mažėjimą, kuris buvo ypač praturtintas nekoduojančiais genomo regionais (Maze ir kt., 2011). Šie pradiniai rezultatai leidžia manyti, kad pakartotinis kokaino poveikis gali lemti tam tikrų retranslokuojamų elementų naikinimą NAc neuronuose, ir būtų labai svarbu nustatyti šių naujų epigenetinių adaptacijų elgesio pasekmes.

Atsižvelgiant į ilgalaikį priklausomybės pobūdį, naujausi tyrimai taip pat išnagrinėjo DNR metilinimo vaidmenį, kuris yra stabilesnis epigenetinis pritaikymas, palyginti su histono modifikacija. DNR metilinimas apima metilo grupių pridėjimą prie cisteino bazių DNR, ir jis paprastai yra susijęs su transkripcijos represijomis (Stolzenberg ir kt., 2011). Žiurkių smegenų, gavusių pasyviąsias kokaino injekcijas per 7 dienas, analizė arba kad savarankiškai vartojamas kokainas per 13 dienas parodė DNMTTNNNXXUM DNA metotransferazės reguliavimą 3 h po paskutinio poveikio kokainui (Laplant ir kt., 2010). Atvirkščiai, po ilgesnės lėtinės kokaino ekspozicijos (tiek pasyvus, tiek savarankiškai vartojamas 3 savaites ar ilgiau) ir 28 dienos nutraukimo laikotarpis, dnmt3a nustatyta, kad NAR reikšmingai padidino mRNR (Laplant ir kt., 2010). Vėliau buvo įrodyta, kad DNR metilinimas / DNMT3a slopinimas NAc stiprina tiek CPP, tiek lokomotorinį jautrumą kokainui, o priešingai, DNRT3a viršijimas buvo pastebėtas šiame regione. Be to, DNMT3a slopinimas NAc taip pat užkirto kelią kokaino sukeltam dendritinių stuburo tankio padidėjimui (Laplant ir kt., 2010). Kokaino sukeltų pokyčių NAc stuburo tankyje elgesio aktualumas vis dar nėra gerai suprantamas. Manipuliacijos, kurios slopina narkotikų sukeltą stuburo indukciją, mažina kokaino naudingumą (Russo ir kt., 2009; Maze ir kt. 2010); tačiau kiti tyrimai parodė, kad spinogenezės slopinimas stiprina kokaino atlygį (Pulipparacharuvil ir kt., 2008; Laplantas ir kt. 2010). Kaip atrodo, kad kokainas sukelia labai sudėtingą įvairių dendritinių stuburų reguliavimą veikimo ir pasitraukimo metu (Shen ir kt., 2009), buvo pasiūlyta, kad šie skirtumai gali priklausyti nuo pakeistų dendritinių stuburo tipų (Laplant ir kt., 2010).

Iš čia aprašytų eksperimentų aišku, kad vaistų sukeltas ląstelių transkripcijos potencialo reguliavimas yra pagrindinis mechanizmas, turintis įtakos elgesio atsakams į vaistus ir su mokymu susijusiam atlygiui. Kitas svarbus žingsnis būtų nustatyti, kurie iš šių epigenetinių pokyčių yra labiausiai susiję su žmogaus ligos būsena. Atsižvelgiant į tai, kad vien tik narkotikų vartojimas yra nepakankamas, kad būtų sukurtas „priklausomumas“ ir žmonėms, ir gyvūnams, tokių modelių, kurie labiau vertina priklausomybės požymius, pvz., Priverstinis narkotikų vartojimas ir atkrytis, įtraukimas bus reikšmingas.

MicroRNAs

MikroRNR yra dar viena svarbi priemonė, kuria piktnaudžiavimo vaistai gali reguliuoti genų ekspresiją. MikroRNR yra nedideli, nekoduojantys RNR transkriptai, kurie slopina genų transliaciją po transkripcijos, nukreipdami 3'o neperskaitytą regioną (3′UTR) (Bartel, 2004). Naujausias Paulo Kenny grupės darbas leido identifikuoti mikroRNR transkripcijos reguliavimą, kuris ypač pasireiškia žiurkėms, turinčioms didesnę prieigą prie kokaino savęs vartojimo (Hollander ir kt., 2010; Im ir kt. 2010). Išplėstiniai prieigos modeliai sukelia didėjančius, kompulsinius narkotikų vartojimo modelius, kurie, kaip manoma, primena nekontroliuojamą narkotikų vartojimą, būdingą žmogaus priklausomybei (Ahmed ir Koob, 1998; Deroche-Gamonet ir kt. 2004; Vanderschuren ir Everitt, 2004). Žiurkėms, turinčioms išplėstinę prieigą prie kokaino, mikroRNR miR-212 buvo reguliuojamas nugaros striatume (Hollander et al., 2010), smegenų sritis, kuri palaipsniui įsitraukia į ilgalaikę vaistų patirtį (Letchworth ir kt., 2001; Porrino ir kt. 2004). Viršutinė miR-212 ekspresija virškinamajame stiatume sumažino motyvaciją vartoti kokainą, bet tik esant išplėstoms prieigos sąlygoms (Hollander et al., 2010). MiR-212 signalizacijos slopinimas šiame regione sukėlė priešingą poveikį ir palengvino kompulsinį kokaino savarankišką vartojimą. miR-212 indukuojamas reaguojant į CREB signalizaciją (Vo et al., 2005) ir daro poveikį, stiprindamas CREB aktyvumą (Hollander et al., 2010), atskleidžiantis naujovišką mechanizmą, pagal kurį miR-212 gali apsaugoti nuo kompulsinio kokaino vartojimo.

Transkripcijos faktoriaus MeCP2 ekspresija taip pat specifiškai padidėja žiurkių nugaros striatume po išplėstinės prieigos prie kokaino (Im et al., 2010). MeCP2 aktyvumo sutrikimas nugaros striatume neleidžia didinti vaisto suvartojimo, kuris paprastai matomas išplėstinėse žiurkėse, ir dėl to laipsniškai mažėja atsakas į kokainą. Skirtingai nuo CREB ir ΔFosB, MeCP2 yra transkripcijos repressorius, kuris daro savo poveikį, įdarbindamas HDAC ir kitus transkripcijos repressorius, kad nutylėtų tikslinius genus (Nan et al., 1998). „MeCP2“ veikia nuo miR-212 ekspresijos nugaros striatume, priklausomai nuo veikimo, ir taip pat kontroliuoja smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus (BDNF), baltymo, turinčio įtvirtintą vaidmenį vartojant su kokainu susijusį elgesį, ekspresiją (Horger et al. ., 1999; Graham ir kt. 2007). miR-212 taip pat gali grįžti prie MeCP2 ekspresijos slopinimo, ir šie du transkripcijos reguliatoriai dalyvauja neigiamame homeostatiniame balansavimo akte (Im et al., 2010).

Šie tyrimai pabrėžia transkripcijos reguliavimo sudėtingumą, kuris atsiranda dėl savarankiško vaisto vartojimo, ir rodo, kad savanorišką vaisto suvartojimą kontroliuoja smulkus priešingų molekulinių reguliatorių balansas, kuris skatina ar slopina kompulsinį narkotikų vartojimą. Būtų labai svarbu įsitikinti, ar transkripcijos reguliavimas miR-212 / MeCP2 yra susijęs su „atkūrimo“ mechanizmu, kuris stebimas ne priklausomosioms žiurkėms (Kasanetz et al., 2010), ir tai gali priartinti mus prie supratimo veiksnių, kurie yra pažeidžiamumo ir atsparumo priklausomybei pagrindas (Ahmed, 2012).

Išvados

Per pastarąjį dešimtmetį atliktas tyrimas parodė, kaip narkotikų piktnaudžiavimo gebėjimas modifikuoti sinaptinį transliavimą per mezokortikolimbinę ir kortikoskopinę schemą, ir dabar pradedame atskleisti kai kurių šių pokyčių elgesio reikšmę. Neseniai augantis epigenetikos laukas atskleidė kai kuriuos mechanizmus, kuriais piktnaudžiavimo vaistai reguliuoja ląstelių transkripcijos potencialą, inicijuoja ilgalaikius genų ekspresijos pokyčius. Šis tyrimas atvėrė keletą galimų gydymo būdų. Atradimas, kad N-acetilcisteinas sugeba atkurti sinapsinį deficitą, kurį sukelia savarankiškas kokaino vartojimas, ir slopina vaistų ieškojimo teikimą, „pažadus“ „reabilituotiems“ narkomanams (Moussawi et al., 2011). HDAC inhibitoriai atkreipia dėmesį į jų gebėjimą sustiprinti tam tikrus mokymosi tipus, o neseniai aptiktas, kad natrio butiratas gali palengvinti kokaino sukeltų CPP išnykimą ir silpnina narkotikų paieškos atkūrimą (Malvaez ir kt., 2010). Kitas svarbus žingsnis būtų apklausti HDAC inhibitorių gebėjimą palengvinti operanto savęs administravimo išnykimą, kuris tiksliau modeliuoja savanorišką narkotikų vartojimą žmonėms. Galiausiai, veiksnių, reguliuojančių didėjantį narkotikų vartojimą, nustatymas tiek sinaptiniu lygmeniu (pvz., Nuolatinis NMDAR priklausomybės nuo KDK sutrikimas), tiek molekuliniu lygiu (pvz., Striatalų signalizacijos keliai, susiję su miR-212 ir MeCP2) mums artimesnis supratimui apie mechanizmus, kuriais grindžiamas perėjimas prie priklausomybės (Hollander et al., 2010; Im ir kt. 2010; Kasanetz ir kt. 2010). Šiuose tyrimuose pabrėžiama neuroplastinių pokyčių, kuriuos sukelia savanoriško savanoriško vartojimo, o ne pasyvaus vaisto poveikio, svarba. Žvelgiant į priekį, būtų svarbu, kad daugiau tyrimų būtų įtraukti į šiuos savireguliacijos modelius, kurie labiau imituoja elgesio patologiją, pastebėtą žmonių priklausomybėse.

Interesų konflikto pareiškimas

Autoriai teigia, kad tyrimas buvo atliktas nesant jokių komercinių ar finansinių santykių, kurie galėtų būti laikomi galimu interesų konfliktu.

Nuorodos

  • Abraham WC, „Bear MF“ (1996). Metaplastiškumas: sinaptinio plastiškumo plastiškumas. Tendencijos Neurosci. 19, 126–130. doi: 10.1007/978-3-540-88955-7_6. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ahmed SH (2012). Mokslas, susijęs su narkotikų priklausomų gyvūnų gamyba. Neurologijos 211, 107 – 125. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2011.08.014. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ahmed SH, Koob GF (1998). Perėjimas nuo vidutinio iki pernelyg didelio narkotikų vartojimo: pokyčiai hedoniniame taške. Mokslas 282, 298 – 300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Amen SL, Piacentine LB, Ahmad ME, Li S.-J., Mantsch JR, Risinger RC ir kt. (2011). Pakartotinis N-acetilo cisteinas mažina kokaino vartojimą graužikams ir troškimui nuo kokaino priklausomų žmonių. Neuropsychopharmacology 36, 871 – 878. doi: 10.1038 / npp.2010.226. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, Anglija PM, Bonci A. (2008). Kokaino sukeltos ilgalaikės potencialo ventralinio tegmentalo srityje mechanizmas ir laikas. J. Neurosci. 28, 9092 – 9100. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Arias J., Alberts AS, Brindle P., Claret FX, Smeal T., Karin M., et al. (1994). CAMP ir mitogeno reaguojančių genų aktyvinimas priklauso nuo bendro branduolinio faktoriaus. Pobūdis 370, 226 – 229. doi: 10.1038 / 370226a0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Backstrom P., Hyytia P. (2004). Ionotropinių glutamato receptorių antagonistai moduliuoja etanolio paieškos elgseną. Alkoholis. Clin. Gal. Res. 28, 558 – 565. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000122101.13164.21. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bannister AJ, Kouzarides T. (1996). CBP bendraaktyvatorius yra histono acetiltransferazė. Pobūdis 384, 641 – 643. doi: 10.1038 / 384641a0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bardo MT, Bevins RA (2000). Privaloma vieta: ką ji papildo mūsų ikiklinikiniu narkotikų atlygio supratimu? Psichofarmakologija 153, 31-43. [PubMed]
  • Barrot M., Olivier JDA, Perrotti LI, Dileone RJ, Berton O., Eisch AJ, et al. (2002). CREB aktyvumas branduolio accumbens apvalkale kontroliuoja elgesio reakcijų į emocinius stimulus gavimą. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV. 99, 11435 – 11440. doi: 10.1073 / pnas.172091899. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bartel DP (2004). MikroRNR: genomika, biogenezė, mechanizmas ir funkcija. Ląstelė 116, 281–297. doi: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bellone C., Luscher C. (2006). Kokaino sukeltas AMPA receptorių perskirstymas yra atvirkščiai in vivo priklausomai nuo ilgalaikio mGluR depresijos. Nat. Neurosci. 9, 636 – 641. doi: 10.1038 / nn1682. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Benwell MEM, Balfour DJK (1992). Ūminio ir pakartotinio nikotino gydymo poveikis branduolių ir dopamino ir lokomotorinio aktyvumo poveikiui. Br. J. Pharmacol. 105, 849-856. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Berger SL (2007). Sudėtinga chromatino reguliavimo kalba transkripcijos metu. Pobūdis 447, 407 – 412. doi: 10.1038 / nature05915. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Beyer CE, Stafford D., Lesage MG, Glowa JR, Steketee JD (2001). Pakartotinis inhaliacinio tolueno poveikis sukelia elgesio ir neurocheminį kryžminį jautrumą kokainui žiurkėms. Psichofarmakologija 154, 198-204. [PubMed]
  • Bibb JA, Chen J., Taylor JR, Svenningsson P., Nishi A., Snyder GL ir kt. (2001). Lėtinio kokaino poveikio reguliuoja neuroninis baltymas Cdk5. Pobūdis 410, 376 – 380. doi: 10.1038 / 35066591. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Bliss TV“, „Lomo T.“ (1973). Ilgalaikis sinaptinio perdavimo potencialas anestezuoto triušio dantato srityje po perforavimo kelio stimuliacijos. J. Physiol. 232, 331-356. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Bonci A., Malenka RC (1999). Dopaminerginių ir GABAerginių ląstelių eksitacinių sinapšų savybės ir plastiškumas ventralinio tegmentalio srityje. J. Neurosci. 19, 3723-3730. [PubMed]
  • Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. (2004). Ūminis ir lėtinis kokaino sukeltas sinapsinio stiprumo stiprėjimas ventralinio tegmentalio srityje: elektrofiziologinės ir elgesio koreliacijos atskirose žiurkėse. J. Neurosci. 24, 7482 – 7490. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1312-04.2004. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Borgland SL, Taha SA, Sarti F., Fields HL, Bonci A. (2006). Okseksas A VTA yra labai svarbus sinapsiniam plastiškumui ir elgesio jautrumui kokainui sukelti.. Neuronas 49, 589 – 601. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.01.016. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M., Wolf ME (2007). Ląstelių paviršiaus AMPA receptoriai žiurkių branduolyje padidėja, kai vartojamas kokainas, tačiau po kokaino poveikio jis internalizuojamas kartu su pakeistu mitogeno aktyvuotų baltymų kinazių aktyvavimu.. J. Neurosci. 27, 10621 – 10635. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2163-07.2007. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Boudreau AC, Wolf ME (2005). Elgesio jautrinimas kokainui yra susijęs su padidėjusiu AMPA receptorių paviršiaus ekspresija branduolyje accumbens. J. Neurosci. 25, 9144 – 9151. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2252-05.2005. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Brebner K., Wong TP, Liu L., Liu Y., Campsall P., Gray S., et al. (2005). Nucleus accumbens ilgalaikio depresijos ir elgesio jautrumo išraiška. Mokslas 310, 1340 – 1343. doi: 10.1126 / science.1116894. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bredy TW, Sun YE, Kobor MS (2010). Kaip epigenomas prisideda prie psichikos sutrikimų vystymosi. Dev. Psychobiol. 52, 331 – 342. doi: 10.1002 / dev.20424. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bredy TW, Wu H., Crego C., Zellhoefer J., Sun YE, Barad M. (2007). Histono modifikacijos aplink atskirus BDNF geno promotorius prefrontalinėje žievėje yra susijusios su sąlygotos baimės išnykimu. Mokytis. Mem. 14, 268 – 276. doi: 10.1101 / lm.500907. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Brown MTC, Bellone C., Mameli M., Labouebe G., Bocklisch C., Balland B., et al. (2010). Narkotikų sukeltas AMPA receptorių persiskirstymas imituojamas selektyviu dopamino neurono stimuliavimu. PLoS ONE 5: e15870. doi: 10.1371 / journal.pone.0015870. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Brunzell DH, Mineur YS, Neve RL, Picciotto MR (2009). „Nucleus accumbens“ CREB aktyvumas yra būtinas, norint naudoti nikotino sąlygas. Neuropsychopharmacology 34, 1993 – 2001. doi: 10.1038 / npp.2009.11. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Cadoni C., Pisanu A., Solinas M., Acquas E., Di Chiara G. (2001). Elgsenos jautrinimas po pakartotinio Delta 9-tetrahidrokanabinolio poveikio ir kryžminio jautrinimo morfinu. Psichofarmakologija 158, 259 – 266. doi: 10.1007 / s002130100875. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Cajal SR (1894). La fine struktūra des centre nerveux. Proc. R. Soc. Lond. B Bio. 55, 444-468.
  • Carlezon WA, Jr, Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL ir kt. (1997). Jautrinimas morfinui, kurį sukelia viruso perduodamas virusas. Mokslas 277, 812 – 814. doi: 10.1126 / science.277.5327.812. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Carlezon WA, Jr, Nestler EJ (2002). Padidėjęs GluR1 kiekis vidurinėje smegenyse: piktnaudžiavimo narkotikais jautrinimo priežastis? Tendencijos Neurosci. 25, 610–615. doi: 10.1016/S0166-2236(02)02289-0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Carlezon WA, Jr, Thome J., Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N. ir kt. (1998). Kokaino atlygio reguliavimas CREB. Mokslas 282, 2272 – 2275. doi: 10.1126 / science.282.5397.2272. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Cha-Molstad H., Keller DM, Yochum GS, Impey S., Goodman RH (2004). Transkripcijos faktoriaus CREB ląstelių tipo specifinis prisijungimas prie cAMP atsako elemento. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV. 101, 13572 – 13577. doi: 10.1073 / pnas.0405587101. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Chao J., Nestler EJ (2004). Narkomanijos molekulinė neurobiologija. Annu. Med. 55, 113 – 132. doi: 10.1146 / annurev.med.55.091902.103730. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Chen BT, Bowers MS, Martin M., Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM ir kt. (2008). Kokainas, bet ne natūralus atlygis savarankiškai, nei pasyvi kokaino infuzija VTA sukelia nuolatinį LTP. Neuronas 59, 288 – 297. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.024. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Choe ES, Chung KT, Mao L., Wang JQ (2002). Amfetaminas padidina ekstraląstelinio signalo reguliuojamo kinazės ir transkripcijos faktorių fosforilinimą žiurkių striatume per I grupės metabotropinius glutamato receptorius. Neuropsychopharmacology 27, 565–575. doi: 10.1016/S0893-133X(02)00341-X. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Choi KH, Whisler K., Graham DL, Self DW (2006). Antisenzės sukeltas branduolio accumbens ciklo AMP atsako elemento surišimo baltymo sumažėjimas susilpnina kokaino sustiprinimą. Neurologijos 137, 373 – 383. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.10.049. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Citri A., Malenka RC (2008). Sinaptinis plastiškumas: įvairios formos, funkcijos ir mechanizmai. Neuropsychopharmacology 33, 18 – 41. doi: 10.1038 / sj.npp.1301559. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Striatyvinė ląstelių tipo specifinė „DeltaFosB“ ekspresija padidina kokaino skatinimą. J. Neurosci. 23, 2488-2493. [PubMed]
  • Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y., et al. (2008). „Accumbens“ formavimasis GluR2 trūksta AMPA receptorių medijuoja kokaino troškimą. Pobūdis 454, 118 – 121. doi: 10.1038 / nature06995. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kornvalio JL, Kalivas PW (2000). Glutamato perdavimas į branduolį accumbens sukelia kokaino priklausomybės atkrytį. J. Neurosci. 20, RC89. [PubMed]
  • Crombag HS, Shaham Y. (2002). Narkotikų paieškos atnaujinimas pagal kontekstinius požymius po ilgalaikio išnykimo žiurkėms. Behav. Neurosci. 116, 169-173. [PubMed]
  • Cunningham CL, Noble D. (1992). Etanolio sąlygotas sąlyginis aktyvavimas - vaidmuo jautrinant ir sąlyginis vietos pasirinkimas. Pharmacol. Biochem. Behav. 43, 307-313. [PubMed]
  • Denu JM (2005). Sir 2 baltymų dezacetilų šeima. Curr. Opin. Chem. Biol. 9, 431 – 440. doi: 10.1016 / j.cbpa.2005.08.010. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Deroche-Gamonet V., Belin D., Piazza PV (2004). Su priklausomybe panašaus elgesio žiurkėse įrodymai. Mokslas 305, 1014 – 1017. doi: 10.1126 / science.1099020. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Dewit H., Stewart J. (1981). Pakartotinai sustiprintas su kokainu susijęs atsakas žiurkėms. Psichofarmakologija 75, 134-143. [PubMed]
  • Di Chiara G., Imperato A. (1988). Žmonės, kurie piktnaudžiauja žmonėmis, dažniausiai padidina sinaptines dopamino koncentracijas laisvai judančių žiurkių mesolimbinėje sistemoje. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV. 85, 5274-5278. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Dobi A., Seabold GK, Christensen CH, Bock R., Alvarez VA (2011). Kokaino sukeltas plastiškumas branduolių akumbensuose yra specifinis ląstelėse ir išsivysto be ilgalaikio nutraukimo. J. Neurosci. 31, 1895 – 1904. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5375-10.2011. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Dong Y., Green T., Saal D., Marie H., Neve R., Nestler EJ, et al. (2006). CREB moduliuoja branduolių accumbens neuronų sužadinimą. Nat. Neurosci. 9, 475 – 477. doi: 10.1074 / jbc.M706578200. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Dong Y., Saal D., Thomas M., Faust R., Bonci A., Robinson T., et al. (2004). Kokaino sukeltas sinapsinio stiprumo stiprinimas dopamino neuronuose: elgesio koreliacijos GluRA (- / -) pelėse. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV. 101, 14282 – 14287. doi: 10.1073 / pnas.0401553101. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Dumont EC, Mark GP, Mader S., Williams JT (2005). Savarankiškas vartojimas padidina dirginamąjį sinaptinį transmisiją stria terminalo lovos branduolyje. Nat. Neurosci. 8, 413 – 414. doi: 10.1038 / nn1414. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B., et al. (2008). Glutamato receptoriai dopamino neuronuose kontroliuoja kokaino išlikimą. Neuronas 59, 497 – 508. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.07.010. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Erb S., Shaham Y., Stewart J. (1996). Stresas atgaivina kokainą ieškantį elgesį po ilgos išnykimo ir be narkotikų vartojimo. Psichofarmakologija 128, 408-412. [PubMed]
  • Faleiro LJ, Jones S., Kauer JA (2004). Greitas glutamaterginės sinapso plastikumas dopamino neuronuose ventraliniame tegmentalyje reaguojant į ūminį amfetamino injekciją. Neuropsychopharmacology 29, 2115 – 2125. doi: 10.1038 / sj.npp.1300495. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Famous KR, Kumaresan V., Sadri-Vakili G., Schmidt HD, Mierke DF, Cha J.-HJ, et al. (2008). Fluorilinimo priklausoma GluR2 turinčių AMPA receptorių prekyba branduolyje accumbens atlieka svarbų vaidmenį atkuriant kokaino paiešką. J. Neurosci. 28, 11061 – 11070. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1221-08.2008. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Fasano S., Pittenger C., Brambilla R. (2009). CREB aktyvumo slopinimas striatumo nugaros dalyje stiprina elgesio atsaką į piktnaudžiavimą narkotikais. Priekyje. Behav. Neurosci. 3:29. doi: 10.3389 / neuro.08.029.2009. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ferrario CR, Li X., Wang X., Reimers JM, Uejima JL, Wolf ME (2010). Glutamato receptorių perskirstymo vaidmuo lokomotorinio jautrinimo kokainui atžvilgiu. Neuropsychopharmacology 35, 818 – 833. doi: 10.1038 / npp.2009.190. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Fu Y., Pollandt S., Liu J., Krishnan B., Genzer K., Orozco-Cabal L. ir kt. (2007). Ilgalaikis stiprinimas (LTP) centrinėje amygdaloje (CeA) padidėja po ilgai pasitraukus iš lėtinio kokaino ir reikia CRF1 receptorių.. J. Neurophysiol. 97, 937 – 941. doi: 10.1152 / jn.00349.2006. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Gao M., Jin Y., Yang K., Zhang D., Lukas RJ, Wu J. (2010). Mechaniniai mechanizmai, susiję su sisteminiu nikotino sukeltu glutamaterginiu sinaptiniu plastiškumu dopamino neuronuose ventralinio tegmentalio srityje. J. Neurosci. 30, 13814 – 13825. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1943-10.2010. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Geisler S., Wise RA (2008). Funkciniai glutamaterginių projekcijų į ventralinį tegmentalį aspektai. Neurosci. 19, 227-244. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Goldman D., Oroszi G., Ducci F. (2005). Priklausomybių genetika: genų atskleidimas. Nat. Genet. 6, 521 – 532. doi: 10.1038 / nrg1635. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Geras CH, Lupica CR (2010). Afferentinė AMPA receptorių subvieneto sudėtis ir sinapsinio plastiškumo reguliavimas vidurinio smegenų dopamino neuronuose, naudojant piktnaudžiavimus vartojančius vaistus. J. Neurosci. 30, 7900 – 7909. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1507-10.2010. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Graham DL, Edwards S., Bachtell RK, Dileone RJ, Rios M., Self DW (2007). Dinaminis BDNF aktyvumas branduolių accumbens su kokaino vartojimu padidina savęs vartojimą ir atkrytį. Nat. Neurosci. 10, 1029 – 1037. doi: 10.1038 / nn1929. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Graybiel AM, Moratalla R., Robertson HA (1990). Amfetaminas ir kokainas sukelia specifinį c-fos geno aktyvumą striosomų matricų skyriuose ir striatumo limbiniuose padaliniuose. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV. 87, 6912-6916. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Green TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DEH, Birnbaum SG, et al. (2010). Aplinkos sodrinimas sukuria elgsenos fenotipą, kurį sąlygoja mažas ciklinis adenozino monofosfato atsako elementų surišimo (CREB) aktyvumas branduolių akumbensuose.. Biol. Psichiatrija 67, 28 – 35. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Grillner P., Mercuri NB (2002). Vidinės membraninės savybės ir sinaptinės įvestys, reguliuojančios dopamino neuronų degimą. Behav. Brain Res. 130, 149–169. doi: 10.1016/S0166-4328(01)00418-1. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Grimm JW, Lu L., Hayashi T., Hope BT, Su T.-P., Shaham Y. (2003). Laiko priklausomas smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus baltymų kiekio padidėjimas mesolimbinės dopamino sistemoje pasitraukus iš kokaino: poveikis kokaino troškimui inkubuoti. J. Neurosci. 23, 742-747. [PubMed]
  • Guan Y.-Z., Ye J.-H. (2010). Etanolis blokuoja ilgalaikį GABAerginių sinapšų potencialą ventralinio tegmentalioje srityje, apimančioje mu-opioidinius receptorius. Neuropsychopharmacology 35, 1841 – 1849. doi: 10.1038 / npp.2010.51. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ho S.-Y, Chen C.-H., Liu T.-H., Chang H.-F., Liou J.-C. (2012). Baltymų kinazė mzeta yra būtina kokaino sukeltam sinaptiniam potencialui ventraliniame tegmental srityje. Biol. Psichiatrija 71, 706 – 713. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.10.031. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Hollander JA, Im H.-I., Amelio AL, Kocerha J., Bali P., Lu Q., et al. (2010). Striatalų mikroRNR kontroliuoja kokaino vartojimą per CREB signalizaciją. Pobūdis 466, 197 – 202. doi: 10.1038 / nature09202. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Hope B., Kosofsky B., Hyman SE, Nestler EJ (1992). Greitos ankstyvosios geno ekspresijos reguliavimas ir AP-1 surišimas žiurkių branduolyje akrobatinio lėtinio kokaino. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV. 89, 5764-5768. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y. et al. (1994). Ilgalaikio AP-1 komplekso, kurį sudaro kintantys Fos tipo baltymai smegenyse, sukėlimas lėtiniu kokainu ir kitais lėtiniais gydymais. Neuronas 13, 1235–1244. doi: 10.1016/0896-6273(94)90061-2. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Lokomotyvinio aktyvumo didinimas ir kokaino atlyginimas sąlygoja smegenų neurotrofinį faktorių. J. Neurosci. 19, 4110-4122. [PubMed]
  • Huang YH, Lin Y., Mu P., Lee BR, Brown TE, Wayman G., et al. (2009). In vivo kokaino patirtis sukelia tylias sinapses. Neuronas 63, 40 – 47. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.06.007. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Hyman SE (2005). Priklausomybė: mokymosi ir atminties liga. Esu. J. Psichiatrija 162, 1414 – 1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neuriniai priklausomybės mechanizmai: su mokymu ir atmintimi susijęs atlygis. Annu. Neurosci. 29, 565 – 598. doi: 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Im H.-I., Hollander JA, Bali P., Kenny PJ (2010). MeCP2 kontroliuoja BDNF ekspresiją ir kokaino vartojimą per homeostatinę sąveiką su mikroRNA-212. Nat. Neurosci. 13, 1120 – 1127. doi: 10.1038 / nn.2615. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Isaac JT, Nicoll RA, Malenka RC (1995). Tylios sinapso įrodymai: pasekmės LTP išraiškai. Neuronas 15, 427–434. doi: 10.1016/0896-6273(95)90046-2. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Isaac JTR, Ashby MC, McBain CJ (2007). GluR2 subvieneto vaidmuo AMPA receptorių funkcijoje ir sinaptinis plastiškumas. Neuronas 54, 859 – 871. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.001. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Itzhak Y., Martin JL (1999). Kokaino, nikotino, dizocipline ir alkoholio poveikis pelių lokomotoriniam aktyvumui: kokaino ir alkoholio kryžminis jautrinimas apima striatalų dopamino transporterio surišimo vietų reguliavimą. Smegenų raiška. 818, 204–211. doi: 10.1016/S0006-8993(98)01260-8. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Jeanes ZM, Buske TR, Morrisett RA (2011). In vivo lėtinis nepertraukiamas etanolio ekspozicija sukelia sinaptinio plastiškumo poliariškumą branduolio accumbens lukštuose. J. Pharmacol. Gal. Ther. 336, 155 – 164. doi: 10.1124 / jpet.110.171009. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Jing L., Luo J., Zhang M., Qin W.-J., Li Y.-L., Liu Q., et al. (2011). Histono deacetilazės inhibitorių įtaka elgsenos jautrinimui vienam pelių ekspozicijai morfine.. Neurosci. Lett. 494, 169 – 173. doi: 10.1016 / j.neulet.2011.03.005. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kalivas PW (2009). Glutamato priklausomybės hipotezė. Nat. Neurosci. 10, 561 – 572. doi: 10.1038 / nrn2515. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kalivas PW, Duffy P. (1987). Jautrinimas pakartotinai morfino injekcijai žiurkėms - galimas A10 dopamino neuronų dalyvavimas. J. Pharmacol. Gal. Ther. 241, 204-212. [PubMed]
  • Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L., Shen H. (2009). Glutamato perdavimas priklausomybėje. Neurofarmakologija 56Priedas 1, 169 – 173. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.011. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kalivas PW, O'Brienas C. (2008). Narkomanijos priklausomybė, kaip patologija, susijusi su stadijos neuroplastika. Neuropsychopharmacology 33, 166 – 180. doi: 10.1038 / sj.npp.1301564. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Nepavaldoma priklausomybės motyvacija: patologija, kai perduodama glutamato skrandyje. Neuronas 45, 647 – 650. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kandel D. (1975). Paauglių dalyvavimo narkotikų vartojime etapai. Mokslas 190, 912 – 914. doi: 10.1126 / science.1188374. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kandel DB, Yamaguchi K., Chen K. (1992). Narkotikų vartojimo progresavimo etapai nuo paauglystės iki pilnametystės - dar vienas vartų teorijos įrodymas. J. Stud. Alkoholis 53, 447-457. [PubMed]
  • Kandel ER (2001). Molekulinė atminties saugojimo biologija: dialogas tarp genų ir sinapsių. Mokslas 294, 1030 – 1038. doi: 10.1126 / science.1067020. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kano T., Suzuki Y., Shibuya M., Kiuchi K., Hagiwara M. (1995). Kokaino sukeltas CREB fosforilinimas ir c-Fos ekspresija yra slopinamos Parkinsono modelio pelėms. Neuroreportas 6, 2197-2200. [PubMed]
  • Kao J.-H., Huang EY-K., Tao P.-L. (2011). NMDA receptoriaus NR2B subvienetas branduoliuose accumbens dalyvauja morfino naudingame efekte siRNA tyrimo metu. Priklauso nuo alkoholio. 118, 366 – 374. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.04.019. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kasanetz F., Deroche-Gamonet V., Berson N., Balado E., Lafourcade M., Manzoni O., et al. (2010). Perėjimas prie priklausomybės yra susijęs su nuolatiniu sinapsinio plastiškumo sutrikimu. Mokslas 328, 1709 – 1712. doi: 10.1126 / science.1187801. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kauer JA, Malenka RC (2007). Synaptic plastiškumas ir priklausomybė. Nat. Neurosci. 8, 844 – 858. doi: 10.1038 / nrn2234. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kelley AE (2004). Ventralinė striatalinė apetitinės motyvacijos kontrolė: vaidmuo nurijus elgesį ir mokantis už atlygį. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 765 – 776. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.015. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr, Whisler K., Gilden L., Beckmann AM ir kt. (1999). Transkripcijos faktoriaus deltaFosB ekspresija smegenyse kontroliuoja jautrumą kokainui. Pobūdis 401, 272 – 276. doi: 10.1038 / 45790. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kendler KS, Myers J., Prescott CA (2007). Kanapių, kokaino, alkoholio, kofeino ir nikotino priklausomybės simptomų genetinių ir aplinkos rizikos veiksnių specifiškumas \ t. Arch. Psichiatrija 64, 1313 – 1320. doi: 10.1001 / archpsyc.64.11.1313. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Konradi C., Cole RL, Heckers S., Hyman SE (1994). Amfetaminas reguliuoja genų ekspresiją žiurkių striatume per transkripcijos faktorių CREB. J. Neurosci. 14, 5623-5634. [PubMed]
  • Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokaino patirtis kontroliuoja dvipusį sinaptinį plastiškumą branduolyje accumbens. J. Neurosci. 27, 7921 – 7928. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1859-07.2007. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kouzarides T. (2007). Chromatino modifikacijos ir jų funkcijos. Ląstelė 128, 693 – 705. doi: 10.1016 / j.cell.2007.02.005. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kumar A., ​​Choi K.-H., Renthal W., Tsankova NM, Theobald DEH, Truong H.-T., et al. (2005). Chromatino rekonstrukcija yra pagrindinis mechanizmas, kuriuo grindžiamas striatumo kokaino sukeltas plastiškumas. Neuronas 48, 303 – 314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Lalumiere RT, Kalivas PW (2008). Norint gauti heroiną, būtina išleisti glutamatą į branduolį. J. Neurosci. 28, 3170 – 3177. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Specifinis dopamino neuronų sinapso moduliacijos moduliavimas taikant aversyvius ir naudingus stimulus. Neuronas 70, 855 – 862. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.03.025. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Laplantas Q., Vialou V., Covingtonas, 3rd., Dumitriu D., Feng J., Warren BL, et al. (2010). Dnmt3a reguliuoja emocinį elgesį ir stuburo plastiškumą branduolyje accumbens. Nat. Neurosci. 13, 1137 – 1143. doi: 10.1038 / nn.2619. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Larson EB, Graham DL, Arzaga RR, Buzin N., Webb J., Green TA ir kt. (2011). CREB ekspresija branduolio accumbens lukšte padidina kokaino sustiprinimą savarankiškai vartojančioms žiurkėms. J. Neurosci. 31, 16447 – 16457. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3070-11.2011. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Lattal KM, Barrett RM, Wood MA (2007). Sisteminis arba intramipokampinis histono dezacetilazės inhibitorių tiekimas palengvina baimės išnykimą. Behav. Neurosci. 121, 1125 – 1131. doi: 10.1037 / 0735-7044.121.5.1125. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Le Moal M., Simon H. (1991). Mezokortikolimbinis dopaminerginis tinklas: funkciniai ir reguliavimo vaidmenys. Physiol. Rev. 71, 155-234. [PubMed]
  • Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001). Dopamino transporterio kaitos vietos tankio pokyčių progresavimas dėl kokaino savarankiško vartojimo reeso beždžionėse. J. Neurosci. 21, 2799-2807. [PubMed]
  • Levine A., Huang Y., Drisaldi B., Griffin EA, Jr, Pollak DD, Xu S., et al. (2011). Gateway narkotikų molekulinis mechanizmas: epigenetiniai pokyčiai, kuriuos inicijuoja nikotino pagrindinė geno ekspresija su kokainu. Sci. Vertimas. Med. 3, 107ra109. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003062. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Levine AA, Guan Z., Barco A., Xu S., Kandel ER, Schwartz JH (2005). CREB surišantis baltymas kontroliuoja atsaką į kokainą acetilinant histonus fosB promotoriuje pelės striatume. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV. 102, 19186 – 19191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Liu Q.-S., Pu L., Poo M.-M. (2005). Pakartotinis kokaino poveikis in vivo palengvina LTP indukciją vidutinio smegenų dopamino neuronuose. Pobūdis 437, 1027 – 1031. doi: 10.1038 / nature04050. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Loidl P. (1994). Histono acetilinimas: faktai ir klausimai. Chromosoma 103, 441-449. [PubMed]
  • Luger K., Mader AW, Richmond RK, Sargent DF, Richmond TJ (1997). Nukleozomos branduolio dalelės kristalinė struktūra 2.8 A rezoliucijoje. Pobūdis 389, 251 – 260. doi: 10.1016 / j.bbagrm.2009.11.018. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Luscher C., Malenka RC (2011). Narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas priklausomybėje: nuo molekulinių pokyčių iki grandinės rekonstrukcijos. Neuronas 69, 650 – 663. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Luu P., Malenka RC (2008). Priklausomai nuo ilgojo laiko spartaus potencialo ventralinio tegmental zonos dopamino ląstelėse, reikalingas PKC. J. Neurophysiol. 100, 533 – 538. doi: 10.1152 / jn.01384.2007. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Madsen HB, Navaratnarajah S., Farrugia J., Djouma E., Ehrlich M., Mantamadiotis T. ir kt. (2012). CREB1 ir CREB surišantis baltymas striatrijose vidutinio spyglių neuronuose reguliuoja elgesio atsakymus į psichostimuliatorius. Psichofarmakologija 219, 699–713. doi: 10.1007/s00213-011-2406-1. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Malenka RC, Bear MF (2004). LTP ir LTD: turtingumas. Neuronas 44, 5 – 21. doi: 10.1016 / j.nlm.2007.11.004. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Malvaez M., Mhillaj E., Matheos DP, Palmery M., Wood MA (2011). CBP branduolyje accumbens reguliuoja kokaino sukeltą histono acetilinimą ir yra labai svarbus su kokainu susijusiam elgesiui. J. Neurosci. 31, 16941 – 16948. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2747-11.2011. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Malvaez M., Sanchis-Segura C., Vo D., Lattal KM, Wood MA (2010). Chromatino modifikacija palengvina kokaino sukeltų sąlyginių vietų pirmenybės išnykimą. Biol. Psichiatrija 67, 36 – 43. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.07.032. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Mameli M., Balland B., Lujan R., Luscher C. (2007). Greita GluR2 sintezė ir sinaptinis įterpimas į mGluR-LTD ventralinio tegmentalio srityje. Mokslas 317, 530 – 533. doi: 10.1126 / science.1142365. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Mameli M., Bellone C., Brown MTC, Luscher C. (2011). Kokainas invertuoja glutamato transliacijos sintetinio plastiškumo taisykles ventraliniame apatiniame plote. Nat. Neurosci. 14, 414 – 416. doi: 10.1038 / nn.2763. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., et al. (2009). Kokaino sukeltas sinaptinis plastiškumas: išlikimas VTA sukelia adaptacijas NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036 – 1041. doi: 10.1038 / nn.2367. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Mao D., Gallagher K., McGehee DS (2011). Nikotinas stiprina eksitacinius įterpimus į ventralinį tegmentalinės srities dopamino neuronus. J. Neurosci. 31, 6710 – 6720. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Martin M., Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006). Kokaino savarankiškas administravimas selektyviai panaikina LTD branduolio branduolį. Nat. Neurosci. 9, 868 – 869. doi: 10.1038 / nn1713. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Mayr B., Montminy M. (2001). Transkripcijos reguliavimas priklausomas nuo fosforilinimo faktoriaus CREB. Nat. Mol. Cell Biol. 2, 599 – 609. doi: 10.1038 / 35085068. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Maze I., Covington HE, 3rd., Dietz DM, Laplant Q., Renthal W., Russo SJ ir kt. (2010). Esminis histono metiltransferazės G9a vaidmuo kokaino sukeliamame plastikume. Mokslas 327, 213 – 216. doi: 10.1126 / science.1179438. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Maze I., Feng J., Wilkinson MB, Sun H., Shen L., Nestler EJ (2011). Kokainas dinamiškai reguliuoja heterochromatiną ir pasikartojančius elementus branduolių accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV. 108, 3035 – 3040. doi: 10.1073 / pnas.1015483108. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Maze I., Nestler EJ (2011). Epigenetinis priklausomybės kraštovaizdis. Ann. NY Acad. Sci. 1216, 99 – 113. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05893.x. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). CREB ir DeltaFosB reguliuoja geno ekspresiją ir kokaino atlygį. Nat. Neurosci. 6, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • McCutcheon JE, Wang X., Tseng KY, Wolf ME, Marinelli M. (2011). Atliekant ilgą laiką nutrauktą kokaino savarankišką vartojimą, bet ne eksperimento metu vartojamas kokainas, kalcio pralaidūs AMPA receptoriai yra branduolio accumbens sinapse.. J. Neurosci. 31, 5737 – 5743. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0350-11.2011. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • McDaid J., Graham MP, Napier TC (2006). Metamfetamino sukeltas jautrinimas skirtingai keičia pCREB ir DeltaFosB visoje žinduolių smegenų limbinėje grandinėje. Mol. Pharmacol. 70, 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontalinis glutamato išsiskyrimas į branduolio accumbens branduolį tarpininkauja dėl kokaino sukeltų vaistų ieškojimo elgsenos atkūrimo. J. Neurosci. 23, 3531-3537. [PubMed]
  • McPherson CS, Lawrence AJ (2007). Branduolinės transkripcijos faktorius CREB: dalyvavimas priklausomybės, ištrynimo modeliuose ir laukimas. Curr Neuropharm 5, 202 – 212. doi: 10.2174 / 157015907781695937. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • McPherson CS, Mantamadiotis T., Tan S.-S., Lawrence AJ (2010). CREB1 išbraukimas iš nugaros telencephalono mažina motyvacines kokaino savybes. Cereb. „Cortex“ 20, 941 – 952. doi: 10.1093 / cercor / bhp159. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • McQuown SC, Wood MA (2010). Epigenetinis medžiagų vartojimo sutrikimų reguliavimas. Curr. Psichiatrijos Rep. 12, 145–153. doi: 10.1007/s11920-010-0099-5. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Meil WM, žr. RE (1996). Klinikinis gydymas, kai žiurkėms išnyksta ilgai po savarankiškai vartojamo kokaino, yra atkryčio gyvūno modelis. Behav. Pharmacol. 7, 754-763. [PubMed]
  • Melis M., Camarini R., Ungless MA, Bonci A. (2002). Ilgalaikis GABAerginių sinapšų potencialas dopamino neuronuose po vieno in vivo etanolio ekspozicija. J. Neurosci. 22, 2074-2082. [PubMed]
  • Mitchell PJ, Tjian R. (1989). Transkripcijos reguliavimas žinduolių ląstelėse pagal seką specifinius DNR jungiančius baltymus. Mokslas 245, 371 – 378. doi: 10.1126 / science.2667136. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Morgan JI, Curran T. (1995). Skubūs ankstyvieji genai: praėjus dešimčiai metų. Tendencijos Neurosci. 18, 66–67. doi: 10.1016/0166-2236(95)80022-T. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Moussawi K., Pacchioni A., Moran M., Olive MF, Gass JT, Lavin A., et al. (2009). N-acetilcisteinas atstato kokaino sukeltą metaplastiškumą. Nat. Neurosci. 12, 182 – 189. doi: 10.1038 / nn.2250. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Moussawi K., Zhou W., Shen H., Reichel CM, žr. RE, Carr DB, et al. (2011). Kokaino sukeltas sinaptinis potencialas gali būti stabdomas, nes tai užtikrina ilgalaikę apsaugą nuo atkryčio. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV. 108, 385 – 390. doi: 10.1073 / pnas.1011265108. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Mueller D., Stewart J. (2000). Kokaino sukeltos sąlyginės vietos pirmenybė: atstatymas, kai išnyksta kokaino injekcijos. Behav. Brain Res. 115, 39–47. doi: 10.1016/S0166-4328(00)00239-4. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Muller DL, Unterwald EM (2005). D1 dopamino receptoriai moduliuoja deltaFosB indukciją žiurkių striatume po pertrūkio morfino vartojimo.. J. Pharmacol. Gal. Ther. 314, 148 – 154. doi: 10.1124 / jpet.105.083410. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Myers KM, Davis M. (2002). Išnykimo elgesio ir nervų analizė. Neuronas 36, 567–584. doi: 10.1016/S0896-6273(02)01064-4. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Nan X., NgHH, Johnson CA, Laherty CD, Turner BM, Eisenman RN ir kt. (1998). Metil-CpG surišančio baltymo MeCP2 transkripcijos represija apima histono dezacetilazės kompleksą. Pobūdis 393, 386 – 389. doi: 10.1038 / 30764. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Nestler EJ (2008). Peržiūra. Transkripcijos priklausomybės mechanizmai: DeltaFosB vaidmuo. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245 – 3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Niehaus JL, Murali M., Kauer JA (2010). Piktnaudžiavimo ir streso vaistai slopina LTP esant slopinančioms sinapsijoms ventralinio tegmentalio srityje. Euras. J. Neurosci. 32, 108 – 117. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Nugent FS, Penick EC, Kauer JA (2007). Opioidai blokuoja ilgalaikį inhibitorių sinapsių potencialą. Pobūdis 446, 1086 – 1090. doi: 10.1038 / nature05726. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M., Nestler EJ (1995). Farmakologiniai tyrimai, susiję su lėtinio FOS sukeliamo kokaino antigenų indukcijos reguliavimu striatume ir branduolyje.. J. Pharmacol. Gal. Ther. 275, 1671-1680. [PubMed]
  • Nye HE, Nestler EJ (1996). Lėtinių fosų sukeltų antigenų indukcija žiurkių smegenyse lėtiniu morfino vartojimu. Mol. Pharmacol. 49, 636-645. [PubMed]
  • O'Brien CP (1997). Mokslinių tyrimų pagrindu sukurtos farmakoterapijos priklausomybei. Mokslas 278, 66 – 70. doi: 10.1126 / science.278.5335.66. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R., Robbins SJ (1998). Kovos su narkotikais veiksniai: ar jie gali paaiškinti prievartą? J. Psychopharmacol. 12, 15 – 22. doi: 10.1177 / 026988119801200103. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Padgett CL, Lalive AL, Tan KR, Terunuma M., Munoz MB, Pangalos MN ir kt. (2012). Metamfetamino sukeltas GABA (B) receptorių signalizacijos slopinimas VTA neuronuose. Neuronas 73, 978 – 989. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.12.031. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Pan B., Hillard CJ, Liu Q.-S. (2008). Endokannabinoidų signalizacija tarpininkaujančių dopamino neuronų tarpininkauja su kokaino sukeliamu slopinančiu sinaptiniu plastiškumu. J. Neurosci. 28, 1385 – 1397. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4033-07.2008. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Pan B., Zhong P., Sun D., Liu Q.-S. (2011). Ekstraceliulinis signalinis reguliavimas kinazės signalizacija ventralinio tegmentalio zonoje tarpininkauja su kokaino sukeltomis sinaptinėmis plastiškumu ir naudingu poveikiu. J. Neurosci. 31, 11244 – 11255. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1040-11.2011. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Pascoli V., Turiault M., Luscher C. (2012). Kokaino sukeltų sinaptinių potencialų atstatymas atstato vaisto sukeltą adaptyvų elgesį. Pobūdis 481, 71 – 75. doi: 10.1038 / nature10709. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Peakman MC, Colby C., Perrotti LI, Tekumalla P., Carle T., Ulery P., et al. (2003). Indukcinis, smegenų srities specifinis dominuojančio neigiamo c-Jun mutanto ekspresija transgeninėse pelėse mažina jautrumą kokainui. Smegenų raiška. 970, 73–86. doi: 10.1016/S0006-8993(03)02230-3. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Pich EM, Pagliusi SR, Tessari M., Talabot-Ayer D., Hooft Van Huijsduijnen R., Chiamulera C. (1997). Dažni nikotino ir kokaino priklausomybės požymiai. Mokslas 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ping A., Xi J., Prasad BM, Wang M.-H., Kruzich PJ (2008). Branduolio accumbens šerdies ir lukšto GluR1, kurių sudėtyje yra AMPA receptorių, įnašai AMPA ir kokaino pradžioje atnaujinant kokainą ieškančius veiksmus. Smegenų raiška. 1215, 173 – 182. doi: 10.1016 / j.brainres.2008.03.088. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Pakeistas atsakas į kokainą ir padidėjęs nelankstumas priverstinio plaukimo bandyme, susijusiame su padidėjusiu cAMP atsako elemento surišimo baltymų ekspresija branduoliuose.. J. Neurosci. 21, 7397-7403. [PubMed]
  • Porrino LJ, Lyons D., Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004). Kokaino savarankiškas vartojimas suteikia laipsnišką limbinės, asociacijos ir sensorių striatrijos domenų dalyvavimą. J. Neurosci. 24, 3554 – 3562. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5578-03.2004. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Pulipparacharuvil S., Renthal W., Hale CF, Taniguchi M., Xiao G., Kumar A., ​​et al. (2008). Kokainas reguliuoja MEF2, kad kontroliuotų sinaptinį ir elgesio plastiškumą. Neuronas 59, 621 – 633. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.06.020. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Renthal W., Kumar A., ​​Xiao G., Wilkinson M., Covington HE, 3rd., Maze I., et al. (2009). Visame pasaulyje atlikta kromatino reguliavimo kokainu analizė atskleidžia sirtuinų vaidmenį. Neuronas 62, 335 – 348. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.03.026. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Renthal W., Maze I., Krishnan V., Covington HE, 3rd., Xiao G., Kumar A., ​​Russo SJ, et al. (2007). Histono dezacetilazė 5 epigenetiškai kontroliuoja elgesio adaptacijas prie lėtinių emocinių stimulų. Neuronas 56, 517 – 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Renthal W., Nestler EJ (2008). Epigenetiniai narkomanijos mechanizmai. Trends Mol. Med. 14, 341 – 350. doi: 10.1016 / j.molmed.2008.06.004. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ryžių JC, Allis CD (2001). Histono metilinimas prieš histono acetilinimą: naujos įžvalgos į epigenetinį reguliavimą. Curr. Opin. Cell Biol. 13, 263–273. doi: 10.1016/S0955-0674(00)00208-8. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM (1988). Nuolatinis dopamino neurotransmisijos jautrinimas ventraliniame striatume (nucleus accumbens), gautas iš ankstesnės patirties naudojant (+) - amfetamino - mikrodializės tyrimą su laisvai judančiomis žiurkėmis. Smegenų raiška. 462, 211–222. doi: 10.1016/0006-8993(88)90549-5. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Robison AJ, Nestler EJ (2011). Transkripcijos ir epigenetiniai priklausomybės mechanizmai. Nat. Neurosci. 12, 623 – 637. doi: 10.1038 / nrn3111. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Romieu P., šeimininkas L., Gobaille S., Sandner G., Aunis D., Zwiller J. (2008). Histono dezacetilazės inhibitoriai mažina kokaino, bet ne sacharozės savarankišką vartojimą žiurkėms. J. Neurosci. 28, 9342 – 9348. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0379-08.2008. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Russo SJ, Wilkinson MB, Mazei-Robison MS, Dietz DM, Maze I., Krishnan V., et al. (2009). Branduolinio faktoriaus kappa B signalizacija reguliuoja neuronų morfologiją ir kokaino atlygį. J. Neurosci. 29, 3529 – 3537. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6173-08.2009. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC (2003). Piktnaudžiavimo ir streso sukeliami vaistai sukelia bendrąjį sinopinį adaptaciją dopamino neuronuose. Neuronas 37, 577–582. doi: 10.1016/S0896-6273(03)00021-7. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Sanchez CJ, Sorg BA (2001). Sąlyginės baimės stimulai atkuria kokaino sukeltą sąlyginę vietą. Smegenų raiška. 908, 86–92. doi: 10.1016/S0006-8993(01)02638-5. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Sanchis-Segura C., Lopez-Atalaya JP, Barco A. (2009). Selektyvus transkripcijos ir elgesio atsako į piktnaudžiavimą narkotikais didinimas histono deacetilazės slopinimu. Neuropsychopharmacology 34, 2642 – 2654. doi: 10.1038 / npp.2009.125. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Schilstrom B., Yaka R., Argilli E., Suvarna N., Schumann J., Chen BT, et al. (2006). Kokainas didina NMDA receptorių sukeltas sroves ventralių tegmentalinių zonų ląstelėse per dopamino D5 receptorių priklausomą NMDA receptorių perskirstymą. J. Neurosci. 26, 8549 – 8558. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5179-05.2006. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Schumann J., Matzner H., Michaeli A., Yaka R. (2009). NR2A / B turintys NMDA receptoriai tarpininkauja dėl kokaino sukeltos sinaptinės plastiškumo VTA ir kokaino psichomotorinio jautrinimo metu. Neurosci. Lett. 461, 159 – 162. doi: 10.1016 / j.neulet.2009.06.002. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Shaham Y., Stewart J. (1995). Stresas atkuria heroino siekiančius gyvūnus be narkotikų - tai poveikis, imituojantis heroiną, o ne pašalinimas. Psichofarmakologija 119, 334-341. [PubMed]
  • Shen H., Moussawi K., Zhou W., Toda S., Kalivas PW (2011). Heroino atkrytis reikalauja ilgalaikio potencialaus plastiškumo, kurį sąlygoja NMDA2b turintys receptoriai.. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV. 108, 19407 – 19412. doi: 10.1073 / pnas.1112052108. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Shen H.-W., Toda S., Moussawi K., Bouknight A., Zahm DS, Kalivas PW (2009). Pakeistos dendritinės stuburo plastiškumas, vartojant kokaino ištrauktas žiurkes. J. Neurosci. 29, 2876 – 2884. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5638-08.2009. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Shepard JD, Bossert JM, Liu SY, Shaham Y. (2004). Anxiogeninis vaistas yohimbine atkuria metamfetaminą, ieškodamas žiurkės modelio, susijusio su narkotikų atkryčiu. Biol. Psichiatrija 55, 1082 – 1089. doi: 10.1016 / j.biopsych.2004.02.032. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Shuster L., Yu G., Bates A. (1977). Jautrinimas su kokaino stimuliacija pelėms. Psichofarmakologija 52, 185-190. [PubMed]
  • Steketee JD (2003). Medialinės prefrontalinės žievės neurotransmiterių sistemos: galimas jautrinimo psichostimuliantams vaidmuo. Brain Res. Rev. 41, 203–228. doi: 10.1016/S0165-0173(02)00233-3. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Stolzenberg DS, Grant PA, Bekiranov S. (2011). Elgesio mokslininkų epigenetiniai metodai. Horm. Behav. 59, 407 – 416. doi: 10.1016 / j.yhbeh.2010.10.007. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Strahl BD, Allis CD (2000). Kovalentinių histonų modifikacijų kalba. Pobūdis 403, 41 – 45. doi: 10.1038 / 47412. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Stuber GD, Klanker M., De Ridder B., Bowers MS, Joosten RN, Feenstra MG ir kt. (2008). Atlygis-nuspėjamieji užuominos sustiprina sužadinimo sinaptinį stiprumą ant vidurio smegenų dopamino neuronų. Mokslas 321, 1690 – 1692. doi: 10.1126 / science.1160873. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Sun J., Wang L., Jiang B., Hui B., Lv Z., Ma L. (2008). Natrio butirato, histono deacetilazės inhibitoriaus, poveikis kokaino ir sacharozės savarankiškam vartojimui žiurkėms \ t. Neurosci. Lett. 441, 72 – 76. doi: 10.1016 / j.neulet.2008.05.010. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Tan KR, Brown M., Labouebe G., Yvon C., Creton C., Fritschy J.-M., et al. (2010). Benzodiazepinų priklausomybės savybių neuroninės bazės. Pobūdis 463, 769 – 774. doi: 10.1038 / nature08758. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Taniguchi M., Carreira MB, Smith LN, Zirlin BC, Neve RL, Cowan CW (2012). Histono dezacetilazė 5 riboja kokaino atlygį per cAMP sukeltą branduolinį importą. Neuronas 73, 108 – 120. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.10.032. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Taverna SD, Li H., Ruthenburg AJ, Allis CD, Patel DJ (2007). Kaip chromatino surišimo moduliai interpretuoja histono modifikacijas: profesinių kišeninių rinktuvų pamokos. Nat. Struktūra. Mol. Biol. 14, 1025 – 1040. doi: 10.1038 / nsmb1338. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Ilgalaikė branduolio depresija: nervų koreliacija dėl elgesio jautrumo kokainui. Nat. Neurosci. 4, 1217 – 1223. doi: 10.1038 / nn757. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. (2008). Neuroplastiškumas, susijęs su mezolimbine dopamino sistema ir priklausomybe nuo kokaino. Br. J. Pharmacol. 154, 327 – 342. doi: 10.1038 / bjp.2008.77. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Tiffany ST, Drobes DJ (1990). Vaizdai ir rūkymas skatina manipuliuoti emociniu turiniu. Addict. Behav. 15, 531-539. [PubMed]
  • Tzschentke TM (1998). Atlygio nustatymas su sąlyga, kad bus teikiama pirmenybė teikiamai vietai. Prog. Neurobiol. 56, 613–672. doi: 10.1016/S0301-0082(98)00060-4. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Nieko MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Vieno kokaino poveikis in vivo sukelia ilgalaikį dopamino neuronų potencialą. Pobūdis 411, 583 – 587. doi: 10.1038 / 35079077. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Van Den Oever MC, Goriounova NA, Li KW, Van Der Schors RC, Binnekade R., Schoffelmeer ANM ir kt. (2008). Priešpriešinis žievės AMPA receptorių plastiškumas yra labai svarbus norint paskatinti heroino ieškojimą. Nat. Neurosci. 11, 1053 – 1058. doi: 10.1038 / nn.2165. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Vanderschuren LJ, Everitt BJ (2004). Po ilgesnio kokaino savarankiško vartojimo vaistų ieškojimas tampa kompulsinis. Mokslas 305, 1017 – 1019. doi: 10.1126 / science.1098975. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Vezina P., Stewart J. (1990). Amfetaminas, skiriamas į ventralinį tegmentalą, bet ne į branduolį, žiurkėms jautrina sisteminę morfiną: kondicionuojamo poveikio trūkumas. Smegenų raiška. 516, 99–106. doi: 10.1016/0006-8993(90)90902-N. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Vo N., Klein ME, Varlamova O., Keller DM, Yamamoto T., Goodman RH ir kt. (2005). CAMP atsako elemento surišimo baltymų sukeltas mikroRNR reguliuoja neuronų morfogenezę. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV. 102, 16426 – 16431. doi: 10.1073 / pnas.0508448102. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Walters CL, Blendy JA (2001). Įvairūs reikalavimai cAMP atsako elemento surišimui baltymams, naudojant teigiamus ir neigiamus piktnaudžiavimo vaistų savybes. J. Neurosci. 21, 9438-9444. [PubMed]
  • Wang J., Fang Q., Liu Z., Lu L. (2006). Smegenų kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus receptoriaus tipo 1 blokadų specifinis poveikis žiurkėms, veikiančioms žiurkėms, su sąlyga, kad atsiranda streso ar vaistinio preparato pradžia.. Psichofarmakologija 185, 19–28. doi: 10.1007/s00213-005-0262-6. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Weiss F., Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. (2000). Su kokainu susijusios elgsenos kontrolė žiurkių sukeltų su stimuliais susijusių vaistų atžvilgiu: poveikis gesintam operantui ir ekstraląsteliniam dopamino kiekiui atsigauti amygdaloje ir branduoliuose.. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV. 97, 4321 – 4326. doi: 10.1073 / pnas.97.8.4321. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Wikler A., ​​Pescor FT (1967). Morfino abstinencijos fenomeno klasikinis kondicionavimas, opioidų geriamojo elgesio stiprinimas ir „recidyvas“ morfino priklausomoms žiurkėms. Psichofarmakologija 10, 255-284. [PubMed]
  • Wolf ME, Tseng KY (2012). Kalcio pralaidūs AMPA receptoriai VTA ir branduolys accumbens po kokaino poveikio: kada, kaip ir kodėl? Priekyje. Mol. Neurosci. 5:72. doi: 10.3389 / fnmol.2012.00072. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Wu X., Shi M., Wei C., Yang M., Liu Y., Liu Z., et al. (2012). Synaptic stiprumo ir vidinio sužadinimo potencialas branduolyje accumbens po 10 dienų morfino pašalinimo. J. Neurosci. Res. 90, 1270 – 1283. doi: 10.1002 / jnr.23025. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Jauni ST, Porrino LJ, Iadarola MJ (1991). Kokainas sukelia striatalų c-fos-imunoreaktyvius baltymus per dopaminerginius D1 receptorius.. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV. 88, 1291-1295. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Zachariou V., Bolanosas CA, Selley DE, Theobald D., Cassidy MP, Kelz MB, et al. (2006). Esminis DeltaFosB vaidmuo branduolio akumbensuose morfino veikloje. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Zweifel LS, Argilli E., Bonci A., Palmiter RD (2008). NMDA receptorių vaidmuo dopamino neuronuose plastikumui ir priklausomybei. Neuronas 59, 486 – 496. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.028. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]