Apdovanojimo tinklas Nedelsiant iš anksto pasireiškia genų ekspresija nuotaikų sutrikimuose (2017)

. 2017; 11: 77.

Paskelbta internete 2017 Bal 28. doi:  10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID: PMC5408019

Abstraktus

Per pastaruosius tris dešimtmečius tapo akivaizdu, kad nesusijusių sujungtų smegenų regionų, atsakingų už atlygio apdorojimą ir motyvuotą elgesį, tinklo funkcija yra įvairūs nuotaikos sutrikimai, įskaitant depresiją ir nerimą. Taip pat akivaizdu, kad streso sukelti atlygio tinklo veiklos pokyčiai, sąlygojantys normalų ir patologinį elgesį, taip pat sukelia genų ekspresijos pokyčius. Čia bandoma apibrėžti atlygio schemą ir ištirti žinomą bei galimą nuo veiklos priklausomų genų raiškos pokyčių indėlį šioje grandinėje į streso sukeltus elgesio pokyčius, susijusius su nuotaikos sutrikimais, ir kai kuriuos iš šių padarinių palyginti su poveikiais, kuriuos sukelia ekspozicija. prie piktnaudžiavimo narkotikais. Mes sutelkiame dėmesį į staigų ankstyvųjų genų, reguliuojamų šios grandinės streso, seriją ir jų ryšius, tiek gerai ištirtus, tiek palyginti naujus, į grandinės funkciją ir vėlesnį su atlygiu susijusį elgesį. Mes darome išvadą, kad IEG vaidina lemiamą vaidmenį atkuriant atlygio schemas nuo streso ir kad jos gali tarnauti kaip nuotaikų sutrikimų etiologijos ir gydymo molekulių, ląstelių ir grandinės lygio mechanizmai.

Raktiniai žodžiai: depresija, atlygio sistema, greitas ankstyvasis genas (IEG), FosB / ΔFosB, CREB, akumuliatoriai, hipokampas, nuotaikos sutrikimai

Įvadas

Neurocircuitry vystėsi taip, kad apdovanotų elgesį, kuris prisideda prie evoliucijos tinkamumo, su malonumo jausmais, motyvuodamas atskirus organizmus vertinti, ir pakartokite veiksmus, kurie padidina jų genetinės medžiagos dauginimo tikimybę. Tai gali būti seksas, tam tikro maisto valgymas, rūpinimasis atžalomis ar įsitraukimas į socialinę veiklą. Tačiau šiuolaikinė žmogaus aplinka, kupina gausių išteklių ir turinti malonius dirgiklius, gali sudaryti sąlygas didesniam atlygio perdirbimui skatinti netinkamą elgesį, pavyzdžiui, persivalgymą ar priklausomybę nuo narkotikų ar sekso (Berridge ir Kringelbach, ). Atvirkščiai, atlyginimo apdorojimo trūkumas prisideda prie anhedoninių nuotaikos sutrikimų, tokių kaip depresija, simptomų (Nestler, ; Lukingas ir kt., ), o dabartinis nuotaikos sutrikimų gydymas ir tyrimas koncentruojasi į pagrindinę atlygio schemą ir mechanizmus, kurie gali prisidėti prie nekokybiško atlygio apdorojimo.

Apmokestinamas elgesys tampa palankesnis, nes jis sustiprinamas. Šis procesas reikalauja, kad jie: (1) sukelia teigiamas emocijas (malonumą), (2) skatina mokymąsi ir (3) sukuria papildomą naudingą elgesį (ty valgymas, kopijavimas, bendravimas ir kt.). Taigi atlygio schemoje turi būti integruota informacija iš smegenų struktūrų, kurios skatina malonumo jausmus, atminties formavimąsi ir kaupimą, sprendimų priėmimą ir elgesį. Per pastaruosius du dešimtmečius tapo vis aiškiau, kad genų transkripcijos pokyčiai šioje apdovanojimo schemoje prisideda prie nuotaikos sutrikimų (Nestler, ). Šie su liga susiję pokyčiai gali apimti tokius įvairius mechanizmus kaip histono ir DNR modifikavimas, nekoduojanti RNR ekspresija ir transkripcijos faktoriaus indukcija bei aktyvumas (Dalton et al. ; Geaghanas ir Kernsas, ; „Nestler“ ). Daugelio šiuose procesuose dalyvaujančių transkripcijos veiksnių raišką griežtai reguliuoja neuronų aktyvumas, ir tokie transkripcijos veiksniai priklauso molekulių klasei, vadinamai tiesioginiais ankstyvaisiais genais (IEG). Šie IEG yra ypač patrauklus mechanizmas, susijęs su ligomis, susijusiomis su anedonija, nes atlygio grandinės neuronų aktyvumas keičiasi daugelyje depresijos modelių (Russo ir Nestler, ; Lammel ir kt. ), taigi tuose pačiuose modeliuose daugelio IEG išraiška yra nereguliuojama (Reul, ; „Nestler“ ). Todėl norint visiškai išsiaiškinti žmogaus nuotaikos sutrikimų etiologiją, labai svarbu, kad atlygio schemoje atskleistume IEG reguliavimą tiek bazinėmis, tiek ligos sąlygomis. Ši peržiūra apims pažangą nustatant IEG reguliavimo ir paskesnius tikslus smegenų regionuose, apimančiuose atlygio schemą, ir dabartinius įrodymus, siejančius atlygio schemos IEG su reakcijomis į stresą ir nuotaikos sutrikimais.

Kortikos-bazinių ganglijų atlygio tinklas

Pagrindinis atlygio grandinės bruožas yra dopamino (DA) išsiskyrimas iš ventralinės taktinės srities (VTA) neuronų į limbines smegenų sritis, kontroliuojančias atlygio dirgiklių numatymą, suvokimą ir apdorojimą. VTA DA neuronai turi dideles prefrontalinės žievės (PFC; mezokortikinis kelias) ir branduolio akumuliatorių (NAc; mezolimbinis kelias), bet taip pat išsikiša į hipokampą, amygdalą ir keletą kitų priekinės smegenų sritis. Manoma, kad mezokortikinė DA dalyvauja emocinėse reakcijose ir pažinimo valdyme (Nestler et al. ), o mezolimbinis DA tradiciškai susijęs su atlygiu ir motyvuotu elgesiu. Mezolimbinis DA atpalaidavimas suaktyvina dopamino receptorius (DR) NAc terpės nerviniuose neuronuose (MSN). GABAerginės ląstelės susideda iš dviejų beveik atskirų populiacijų, kurios daugiausia ekspresuoja D1 arba D2 DR (Surmeier et al., ; Lobo, ). „D1 MSN“ sudaro „tiesioginį“ kelią, kuris galiausiai padidina talamokortikinį paskatą, tuo tarpu „D2 MSN“ sudaro „netiesioginį“ kelią, dėl kurio sumažėja talamokortikinis pasislinkimas. Kadangi D1 DR padidina reagavimą į glutamaterginį sužadinimą, o D2 DR sumažina šį glutamato jaudrumą, VTA DA išleidimas palengvina tiesioginį kelią, stabdydamas netiesioginį kelią, kartu padidindamas žievės disko veikimą.

NAc MSNs gauna glutamaterginius duomenis iš kelių žievės ir galūnių struktūrų, įskaitant medialinį ir šoninį PFC dalijimąsi, ventralinį hipokampą (vHPC), bazolateralinę amigdalą (BLA) ir medialinį talamą (Sesack ir Grace, ; Floresco, ). PFC indėlis į NAc reguliuoja į tikslą orientuotą elgesį, pavyzdžiui, ieškant ir vartojant medžiagas / veiklą, susijusią su atlygiu, įskaitant maistą, seksą, narkotikus ir socialinę sąveiką (Kalivas et al., ; Gruber ir kt., ), užtikrinant „vykdomąją kontrolę“, reikalingą planuojant ir atliekant veiksmus siekiant gauti atlygį. Manoma, kad vHPC įvestis į NAc teikia informaciją apie emocinį erdvės vietų valentingumą ir ankstesnę emocinio mokymosi patirtį. Tai taikoma tiek pozityvioms, tiek neigiamoms emocinėms būsenoms, ty atlygiui ir baimei priklausančiam mokymuisi, įskaitant nuo konteksto priklausomą baimės formavimąsi, maitinimo elgesį ir atsakus į narkotikų vartojimą (Vezina et al. ; Fanselow, ; „Kanoski“ ir „Grill“, ). Nors bendra BLA veikla ir BLA projekcijos daugeliui kitų smegenų regionų reguliuoja su baime susijusį mokymąsi ir elgesį, glutamaterginės BLA indikacijos į NAc MSN padidina atlygio siekimą ir palaiko teigiamą sustiprėjimą (Ambroggi et al. ; Stuber ir kt., ; Janak ir Tye, ).

Daugelis iš šių NAc glutamaterginių įvesties regionų taip pat projektuojasi vienas į kitą, o NAc MSN siunčia ir gauna GABAergic projekcijas į ir iš VTA. Dėl to susidaro sudėtingas kortikos-bazinių ganglijų atlygio tinklas (Sesack ir Grace, ; Floresco, ), kurio supaprastinta versija pateikiama čia (3 pav.) (Figure1A) .1A). Didžiausia šio tinklo funkcija yra reguliuoti ir integruoti žievės / galūnių glutamaterginius signalus, vaizduojančius vykdomąją valdymą, atmintį ir emocijas, naudojant dopaminerginį atlygio apdorojimą, kad būtų galima kontroliuoti talamokortikinius išėjimus, kurie skatina elgesį. Kritiškai reikia pasakyti, kad daugelyje regionų, susijusių su šia grandine, vyksta ilgalaikiai genų ekspresijos ir ląstelių funkcijos pokyčiai, dažnai dėl patiriamo streso, kurie gali sukelti su nuotaika susijusius sutrikimus, ir šie pokyčiai iš dalies atsiranda dėl neteisingos raiškos ir IEG funkcija. Tai ypač akivaizdu dėl streso sukeltų atlygio tinklo neuronų struktūros pokyčių.

1 pav  

Kortikos-bazinių ganglijų atlygio tinklas. (A) Branduolio akumuliatoriai (NAc) integruoja glutamaterginius įėjimus (raudonai), kurie reguliuoja erdvinį (ventralinis hipokampas, vHPC), emocinį (bazolateralinė amygdala, BLA) ir vykdomosios valdžios (prefrontalinė žievė, PFC) elgesį ir ...

Lėtinis socialinis pralaimėjimo stresas, graužikų depresijos modelis, sukelia dendritinio stuburo tankio padidėjimą NAc MSN (pav. (Figure1B) .1B). MSN dendritiniai smaigai yra glutamaterginių įėjimų struktūrinė koreliacija, o smaigalių skaičius ir forma parodo tų atskirų įėjimų skaičių ir stiprumą. Padidėjęs stuburo tankis, stebimas NAc po lėtinio socialinio pralaimėjimo streso (CSDS), visų pirma yra susijęs su padidėjusiu nesubrendusių stuburų skaičiumi, kurie yra nesubrendę, o subrendusių grybų formos nugaros pokyčiai nekinta (Christoffel ir kt.). ). Nykščiai stuburo slanksteliai yra susiję su mažesniais postsinapsiniais tankiais (PSD) ir silpnesniu atsaku į glutamatą, tačiau jų tankio padidėjimas po streso gali reikšti padidėjusį glutamaterginį signalą NAc, todėl iš tikrųjų jį lydi skaičiaus padidėjimas (bet ne miniatiūrinių sužadinamųjų postsinapsinių potencialų amplitudė) (mEPSP; Christoffel et al., ). Be streso paradigmų, tokių kaip CSDS, skiriant psichostimuliatorius, tokius kaip kokainas, taip pat padidėja dendritinis stuburo tankis, daugiausia dėl padidėjusių plonų stuburo skaičių (Robinson ir Kolb, ; Russo ir kt. ), forma taip pat laikoma nesubrendusia. Tačiau, priešingai nei stresas, stimuliuojančių vaistų vartojimas padidina dendritinį stuburo sudėtingumą NAc MSN, kai daugelyje stuburo šakų yra išsišakojusios kelios galvos (Robinson ir Kolb, ; Pav Fig. 1B) .1B). Šis sudėtingumo padidėjimas gali reikšti sinapsinio signalo pertvarkymą ir padidėjimą, rodantį cirkuliacijos funkcijos pasikeitimą po vaisto vartojimo. Daugybė genų produktų gali būti naudojami reguliuojant dendritinius spyglius stresinėse ir narkotikų veikiamose būsenose, įskaitant keletą iš toliau aptariamų IEG (pvz., ΔFosB, CREB; Maze et al. ; Russo ir kt. ). Norint geriau suprasti nuotaikos ir priklausomybės patologijas, būtina geriau suprasti sąsajas tarp IEG raiškos ir atlygio tinklo struktūrinio bei funkcinio plastiškumo.

cAMP atsako elementą surišantis baltymas (CREB)

CREB yra transkripcijos faktorius, kuris jungiasi su kanoniniu cAMP atsako elementu (CRE) DNR, reaguodamas į signalizacijos kelių, apimančių cAMP, Ca, aktyvavimą.2+/ kalmodulinas, arba įvairūs augimo faktoriai ir (arba) citokinai. CREB tikslinio geno transkripcijos aktyvinimas (4 pav.) (Figure2) 2) kontroliuojamas fosforilinant serino 133 baltymų kinaze A (PKA, pasroviui nuo cAMP), Ca2+/ nuo kalmodulino priklausomos baltymų kinazės IV (CaMKIV, pasroviui nuo Ca2+) ir (arba) MAP kinazės signalizacijos (pasroviui nuo augimo faktorių ir citokinų; Kida ir Serita, ). „Ser133“ fosforilinimas skatina sąveiką su CREB jungiančiu baltymu (CBP) - kritiniu transkripcijos aktyvavimo žingsniu (Chrivia et al. ). Ankstyviausi ir išsamiausi CREB vaidmens neuronų veikloje tyrimai buvo sutelkti į genų transkripcijos kontrolę, kuri yra ilgalaikis sinapsių stiprinimas ir atminties formavimas. CREB yra labai svarbus bestuburių jūros šliužų atminčiai ir sinapsiniam plastiškumui Aplysia (Dash ir kt., ; Kandelis, ) ir vaisinė muselė (Yin et al., ), o CREB funkcijų praradimo pelėms pablogėja ilgalaikė atmintis, tačiau pagerėja CREB pelių, turinčių funkciją, visų pirma dėl jos vaidmens hipokampo srityje (apibendrinta Kida ir Serita, ).

2 pav  

Signalizacijos keliai, vedantys į CREB aktyvavimą. Tarpląsteliniai signalai ir membranos potencialo pokyčiai suaktyvina receptorius ir kanalus, įskaitant: su baltymais sujungtus receptorius (GPCR), NMDA tipo gliutamato receptorius (NMDAR), įtampą turinčią Ca2+ kanalai (VGCC), ...

CREB stimuliuoja NAc veikiant įvairiems stresoriams, o jo aktyvacija NAc yra susijusi su įvairiomis emocinėmis reakcijomis. Visuotinai sutariama, kad lėtinis CREB aktyvavimas NAc sukelia anedoniją, o CREB funkcijos slopinimas NAc skatina atlygį. (Barrot ir kt., ; Carlezon ir kt. ). Be to, atrodo, kad sumažėjęs CREB aktyvumas NAc turi antidepresantų poveikį keliuose streso modeliuose (Pliakas ir kt. ; Conti ir kt., ; Newton ir kt., ; Covington ir kt., ), leidžia manyti, kad streso sukeltas CREB suaktyvinimas NAc gali prisidėti prie depresijos etiologijos. Tačiau panašu, kad elgesys su nerimu panašus, nes padidėjęs NAc CREB aktyvumas atrodo anksiolitiškai, o NAc CREB slopinimas skatina nerimą (Barrot et al. , ; Wallace ir kt. ), nurodant, kad NAc CREB aktyvumo manipuliavimas negali būti paprastas terapinis būdas gydyti nuotaikos sutrikimus.

Priešingai nei funkcija NAc, CREB aktyvacija hipokampo srityje sukelia antidepresantą (Chen et al., ), o hipokampą tai iš tikrųjų skatina įvairūs antidepresantai (Nibuya et al., ; Thome ir kt., ). Vienas iš daugelio identifikuotų CREB genų yra iš smegenų išvestas neurotrofinis faktorius (BDNF), o antidepresantai taip pat indukuoja BDNF hipokampe (Nibuya et al., ) ir yra pagrindinis antidepresantų poveikio keitiklis (Björkholm ir Monteggia, ). Šis CREB-BDNF kelias buvo postuluojamas taip, kad sukeltų hipokampo neurogenezę kaip esminį antidepresanto veikimo žingsnį (Duman, ; Carlezon ir kt. ). Todėl darytina išvada, kad CREB disfunkcija hipokampo srityje gali būti depresija ir kai kurie pažintiniai sutrikimai, susiję su lėtiniu stresu, kuris dažnai būna kartu su nuotaikos sutrikimais (Bortolato ir kt. ). Taip pat labai svarbu pažymėti, kad CREB reguliuoja daugelio kitų IEG, susietų su reakcijomis į stresą ir depresiją, įskaitant FosB, c-fos ir lanką (žr. Toliau), ir todėl gali veikti kaip pagrindinis nuo veiklos priklausomos transkripcijos reguliatorius. atsakas į stresą visoje atlygio grandinėje.

AP-1 baltymai - c-fos, FosB / ΔFosB, birželis

Aktyvatoriaus baltymas 1 (AP1) yra kompleksas, sudarytas iš heterodimerų tarp Fos šeimos baltymų, Jun šeimos baltymų, Jun dimerizacijos baltymų ir (arba) aktyvinančių transkripcijos faktoriaus (ATF) baltymų, kurie surenkami veikia kaip stiprūs ir specifiniai genų transkripcijos reguliatoriai. Tipišką AP1 kompleksą sudaro Fos-Jun heterodimerai, kuriuose naudojami leucino užtrauktukai, esantys abiejuose baltymuose dimerizavimui, ir bazinis regionas, sąveikaujantis su DNR. „Fos“ transkripcijos veiksnių šeimą sudaro c-fos, FosB (ir jo suskaidymo variantai, ΔFosB ir Δ2ΔFosB), Fra1 ir Fra2, kuriuos visus sukelia neuronų aktyvumas. c-fos yra sukeltas laikinai ir tvirtai, jo pusinės eliminacijos laikas svyruoja nuo minučių iki kelių valandų (Shengas ir Greenbergas, ; Kovács, ; Ferrara ir kt., ) ir yra hipotezėje, kad tikslinė sritis yra daugybė skirtingų genų, susijusių su ląstelių diferenciacija, ląstelių ir sinapsių vystymu, sinapsiniu plastiškumu ir mokymu (Alberini, ; West ir Greenberg, ). Jo aiškus ryšys su ląstelių veikla paskatino jį naudoti kaip smegenų srities aktyvavimo žymeklį įvairiose elgesio ir fiziologinėse sąlygose, tačiau dar nepateikta įtikinamų įrodymų dėl c-fos specifinių genų taikinių, o jo tiesioginis vaidmuo neuronų funkcija lieka neaiški. Ją visoje atlygio grandinėje sukelia beveik visi emociškai svarbūs dirgikliai (Kovács, ; Cruzas ir kt., ; „Nestler“ ), tačiau jo funkcinis vaidmuo nuotaikos sutrikimų ir antidepresantų reakcijose nėra gerai suprantamas.

FosB koduojamas FosB genas ir turi daug savybių su c-fosu: FosB pasižymi maža bazine ekspresija ir yra laikinai ir tvirtai sukeltas neuronų aktyvumo (Nestler et al. ), kurio pusperiodis ląstelėse yra panašus kaip ir c-fos (Dobrazanski et al., ; Ferrara ir kt., ; Ulery et al. ). Splice variacija FosB genų nuorašai sukuria priešlaikinį sustabdomąjį kodoną, dėl kurio gaunamas sutrumpintas ΔFosB baltymas, kuriame nėra dviejų c-galinių degrono domenų, kurie padidintų jo stabilumą (Carle et al. ). Daugelio kitų IEG pusinės eliminacijos laikas yra kelios valandos, o ΔFosB - neįprastai ilgas, pusinės eliminacijos laikas - iki 7 dienų. in vivo (Hope et al., ; Andersson ir kt., ; Ulery-Reynolds ir kt., ), padarydamas jį lėtinis neuronų veikla. ΔFosB visoje atlygio grandinėje sukelia lėtinis stresas (Perrotti ir kt., ) ir lėtinio antidepresanto poveikio (Vialou et al., ) ir kaip CREB (kuris yra būtinas ΔFosB indukcijai, Vialou et al., ), jo išraiškos elgesio poveikis skiriasi pagal smegenų regionus. NAc, ΔFosB sukelia lėtinis socialinis pralaimėjimo stresas, o gyvūnams, atsparesniems streso elgsenai, jo indukcija yra didesnė nei gyvūnams, jautriems į depresiją panašiam fenotipui (Vialou ir kt. ). Be to, NAc sukelta ΔFosB skatina atsparumą lėtiniam stresui ir yra reikalinga SSRI, pvz., Fluoksetino, antidepresiniam poveikiui (Vialou et al. ), matyt, moduliuojant AMPA receptorių subvienetų ekspresiją ir epigenetinį CaMKIIα ekspresijos reguliavimą (Vialou et al., ; Robison ir kt. ). Jos sukeliamas stresas atspariems pelėms atrodo specifiškas D1 tipo MSN NAC, tuo tarpu mažesnis indukcijos lygis yra jautrių pelių D2 tipo MSN (Lobo et al., ). Iš tikrųjų atrodo, kad specifinis ΔFosB ekspresija D1 MSN turi antidepresinį poveikį (Vialou et al., ; Muschamp ir kt., ; Donahue ir kt., ), ir tai keičia šių specifinių neuronų glutamaterginių sinapsių struktūrą. ΔFosB skatina nesubrendusių plonų ir užsispyrusių dendritinių spygliukų raišką ir tuo pačiu padidėja tyliosios sinapsės D1, bet ne D2 MSN (Grueter ir kt., ), teigdamas, kad jis selektyviai keičia glutamaterginius įėjimus į NAc tiesioginio kelio išvesties neuronus, tiesiogiai moduliuodamas atlygio apdorojimą.

Medialiniame PFC ΔFosB indukuojamas selektyviai pelėms, jautriai reaguojančioms į lėtinį socialinį pralaimėjimo stresą (Vialou et al., ). Be to, tiesiogiai priešindamas jo poveikį NAc D1 MSN, ΔFosB slopinimas mPFC neuronuose skatina atsparumą lėtiniam stresui, tuo tarpu ΔFosB perdėta ekspresija didina jautrumą, bent iš dalies indukuodamas cholecistokinin-B receptorius (Vialou et al. ). Panašu, kad efektą tarpininkauja ΔFosB ekspresija mPFC neuronuose, išsikišančiuose į NAc, pabrėžiant kritinį nuo veiklos priklausomo genų ekspresijos pobūdį atlygio grandinėje. Neseniai pranešėme, kad ΔFosB ekspresija hipokampyje yra kritinė daugelio formų mokymuisi (Eagle et al., ), tačiau hipokampinio ΔFosB vaidmuo reaguojant į stresą ir nuotaikos sutrikimus tiek lokaliai, tiek prognozuojant NAc ar PFC, išlieka nežinomas.

Serumo atsako koeficientas (SRF)

SRF yra transkripcijos faktorius, kuris specifiškai jungiasi su serumo reakcijos elementu, aptinkamu daugelio kitų IEG ir daugelio širdžiai būdingų genų (Knöll ir Nordheim, ). Suaugusiojo smegenyse SRF reikalingas dėl aktyvumo sukeltos genų ekspresijos ir sinapsinio plastiškumo, bet ne dėl neuronų išgyvenimo (Ramanan et al., ). Tarpininkaujant su citoskeletu susijusių baltymų ekspresijai ir funkcijai, atrodo, kad SRF padeda konvertuoti sinapsinį aktyvumą į su plastiškumu susijusius struktūrinius neuronų grandinių pokyčius (Knöll ir Nordheim, ), paverčiant jį potencialiu nuo veiklos priklausomos genų ekspresijos žaidėju, pagrindžiančiu streso sukeltus atlygio grandinės pokyčius. Iš tiesų, SRF yra sukeliamas atsparių pelių NAc po lėtinio socialinio pralaimėjimo streso ir jis jungiasi su FosB promotorius ir padidina geno transkripciją (Vialou et al., ). Vėlesnis nuo SRF priklausomas ΔFosB įtampos indukcija yra kritinis atsparumo fenotipui ir, skirtingai nuo kokaino priklausomo ΔFosB indukcijos, atrodo nepriklausomas nuo CREB veikimo FosB promotorius (Vialou ir kt., , ).

Ankstyvojo augimo atsako baltymas-1 (Egr-1)

Egr-1, dar žinomas kaip cinko piršto baltymas 268, yra nuo veiklos priklausomas neuronų transkripcijos faktorius, kuris suriša DNR per tris skirtingas cinko piršto sritis. Atrodo, kad tai turi įtakos neuronų plastiškumui (Knapska ir Kaczmarek, ) galbūt reguliuodamas sinatoprevino II išraišką (Petersohn ir Thiel, ). Egr-1 hipokampyje sukelia ūmus stresas, pavyzdžiui, priverstinis žiurkių maudymasis, aktyvinant sudėtingą epigenetinį mechanizmą, atsirandantį dėl hipokampo gliukokortikoidų receptorių (GR) aktyvacijos (apibendrinta Reul, ). MAPK signalizacija pasroviui po GR skatina MSK1 ir Elk-1 aktyvumą, kelią taip pat prieš CREB ir c-fos indukciją. Tai skatina Ser10 fosforilinimą ir Lys14 histono 3 acetilinimą Erg-1 geno promotoriuje, sukeliantį atpalaiduotą chromatino tankinimą, DNR metilinimo pokyčius ir Erg-1 ekspresiją (Gutièrrez-Mecinas et al. ; Saundersonas ir kt., ). Šis poveikis smegenyse išlieka mažiausiai dienų ir gali būti atsakingas už vėliau pakitusį atsaką į priverstinį maudymąsi, galbūt ilgalaikį streso sukeltą neviltį, būdingą nuotaikos sutrikimų požymį. Iš tiesų, Egr-1 ekspresija sumažėja tiek hipokampo, tiek PFC dėl socialinės izoliacijos (Ieraci et al., ), nurodant, kad dėl ilgalaikio streso tai gali prisidėti prie ilgalaikių nuotaikų pokyčių. Ateityje bus labai svarbu išsiaiškinti, ar „Egr-1“ raiškos poveikis hipokampui pasireiškia keičiant hipokampo projekcijas į kitus atlygio grandinės komponentus, tokius kaip NAc, ar iš jų.

Egr-3, kuris kolokalizuojasi su Egr-1 ir kuris taip pat yra sukeliamas priklausomai nuo veiklos, pastaruoju metu buvo susijęs su daugybe nuotaikos sutrikimų. Tarp daugelio „Egr-3“ taikinių yra „Arc“ (Li ir kt., ), taip pat NMDA ir GABA receptorių subvienetus (Roberts et al., ; Kim et al. ), teigdama, kad tai gali prisidėti prie sužadinimo / slopinimo pusiausvyros apdovanojimų schemoje. Pradiniuose tyrimuose naudojant SNP Egr-3 gene nustatyta galimo ryšio su vaiko bipoliniu sutrikimu (Gallitano ir kt., ). Naujausiame tyrime buvo naudojami didelio masto mikrotraumų duomenys ir nustatyta, kad Erg-3 gali atlikti lemiamą vaidmenį diagnozuojant PFC transkripcijos tinklus pacientams, sergantiems bipoline depresija (Pfaffenseller et al., ). Be to, graužikų tyrimai rodo, kad Egr-3 gali būti tam tikras klozapino poveikis gydant psichozę ir bipolinius simptomus (Gallitano-Mendel ir kt., ; Williams ir kt. ), teigdamas, kad tolesni Egr-3 tyrimai gali suteikti kritinių įžvalgų apie nuotaikos sutrikimų etiologiją.

„NPAS4“

Neuroninis PAS domeno baltymas 4, arba NPAS4, yra nuo veiklos priklausomas transkripcijos faktorius, išreikštas tik neuronuose. Tai reikalinga normaliam slopinančių interneuronų, taip pat neuronų plastiškumo vystymuisi, atsižvelgiant į patirtį (Lin et al., ; Ploski ir kt., ; Ramamoorthi ir kt., ; Sim ir kt., ). Kadangi NPAS4 yra indukuojamas tiek sužadinamuosiuose, tiek slopinamuosiuose neuronuose ir kiekvienoje ląstelių rūšyje inicijuojamos skirtingos kaskados (Spiegel ir kt., Manoma, kad jis reguliuoja sužadinimo ir slopinamąją pusiausvyrą grandinėse (Bloodgood et al., ). Identifikuoti paskesni NPAS4 taikiniai yra iš smegenų išvestas neurotrofinis faktorius (BDNF) sužadinamuosiuose neuronuose, o FERM ir PDZ domeną turintis baltymas 3 (Frmpd3) slopinančiuose neuronuose (Spiegel et al., ).

Esant HPC, NPAS4 indukcijai tiek sinapsinės potenciacijos, tiek depresijos protokolais reikalingi MAPK ir PI3K keliai (Coba et al. ), siūlydami nuorodą į kitų IEG, pvz., CREB, aktyvavimą. Stresas tiesiogiai skatina NPAS4 aktyvaciją, nes su agonistais susijęs gliukokortikoidų receptorius jungiasi prie NPAS4 promotoriaus, kad sumažintų jo išraišką ūmaus streso metu (Furukawa-Hibi ir kt. ). Po lėtinio streso NPAS4 mRNR smarkiai sumažėjo jaunų pelių hipokampuose, o šiems NPAS4 neturintiems jaunikliams suaugus buvo susidarę pažintiniai trūkumai (Ibi ir kt. ; Yun ir kt. ; Coutellier ir kt., ). Šie ilgalaikiai pokyčiai gali atsirasti dėl epigenetinio reguliavimo, nes NPAS4 promotorius turi keletą CpG salų, o stresas padidina metilinimą šiose vietose (Furukawa-Hibi et al., ). Keletas gyvūnų padermių, įskaitant SERT išmušimo žiurkes ir jautrią „Flinders Sensitive Line“, parodė ryšį tarp žemos NPAS4 ekspresijos, depresyvaus elgesio ir antidepresanto atsparumo (Guidotti et al. ; Bigio ir kt., ). Didžioji šio darbo dalis buvo atlikta HPC, todėl reikia atlikti papildomus tyrimus, kad būtų galima apibūdinti NPAS4 vaidmenį NAc ir kitose atlygio grandinės srityse tų pačių depresijos modelių kontekste. Be to, NPAS4 yra padidintas NAc reguliuojamas po narkotikų vartojimo (Guo ir kt., ), tačiau ar nežinoma, koks vaidmuo reaguojant į narkotikus ar elgesį, kuriuo grindžiama priklausomybė.

Su citoskeletu susijęs baltymas (lankinis)

Lankas yra lankstus, modulinis, daugiadomis baltymas, sąveikaujantis su daugeliu partnerių (Myrum et al. ; Zhang ir kt. ). Šių sąveikų dėka lankas palaiko aktino depolimerizacijos faktoriaus kofilino fosforilinimą, išsaugant jo neaktyvią formą ir tokiu būdu skatinant aktino polimerizaciją (Messaoudi et al. ). Tokiu būdu lankas skatina plonų, nesubrendusių dendritinių spygliukų, funkcijų, bendrų su ΔFosB, indukciją (žr. Aukščiau). Svarbu ir tai, kad lankas taip pat yra lokalizuotas postsinapsiniame tankyje, kur jis vaidina svarbų vaidmenį internalizuojant AMPA receptorius (Chowdhury ir kt., ) ir skatina nesubrendusių dendritinių stuburo formavimąsi (Peebles et al., ) ir ilgalaikė depresija (LTD; Bramham ir kt., ).

Naujausi įrodymai rodo, kad lanko išraiška ir funkcijos gali būti susijusios su daugeliu depresijos aspektų. Įvairiose žiurkių ir pelių paradigmose arką nuolat sukelia žievė ir hipokampas dėl ūmaus streso, tačiau, priklausomai nuo paradigmos, jį gali aukštyn arba žemyn reguliuoti lėtiniai stresoriai (Elizalde et al. ; Molteni ir kt., ; Boulle ir kt., ). Be to, didžioji dauguma tyrimų rodo, kad gydymas lėtiniu antidepresantu sukelia lanko ekspresiją graužikų žievėje ir hipokampo srityje, o streso sukeltos lanko ekspresija konkrečiuose smegenų regionuose, regis, numato tolesnį streso poveikį kognityvinei funkcijai (apibendrinta Li et al. , ). Taigi atrodo, kad streso ar antidepresantų sukelta arka gali būti kritiškai svarbi atlygio grandinės sinapsių rekonstravimui, galbūt glutamaterginiuose įėjimuose į NAc arba jungtyse tarp kitų žievės ir bazalinių ganglijų regionų, tačiau norint atlikti tikslią analizę, reikės atlikti papildomus tyrimus. Arkos raiškos indėlis į reakcijas į stresą ir nuotaikos sutrikimus.

Homer1a

Homer1 baltymai pirmiausia veikia kaip pastoliai, tarpininkaujantys kitų neuronų baltymų, įskaitant metabotropinius glutamato receptorius (pvz., MGluR1 ir mGluR5), sąveikai ir vietai, IP3 receptorius, „Shank“ ir kitus. Trumpą „Homer1“ sujungimo variantą „Homer1a“ sukelia neuronų aktyvumas ir jis veikia kaip dominuojanti neigiama priemonė, blokuodama ilgų, iš esmės aktyvių jungčių variantų („Homer1b“ ir „Homer1c“) sąveiką su normaliaisiais jų ligadais, konkuruodama dėl EVH1 surišimo vietų. Pavyzdžiui, įrodyta, kad „Homer1a“ atjungia mGluR receptorius nuo signalizacijos pasroviui (Tu ir kt. ), taip pat sukelia dendritinių stuburo dydžių ir tankio sumažėjimą (Sala et al., ) slopinant Shanko taikymą sinapsėms. Homer1 genas yra susijęs su pagrindinės depresijos patogeneze per genomo asociaciją ir atliekant neurovaizdinius tyrimus (Rietschel et al., ). Pasikartojančiame priverstiniame pelių depresijos modelyje Homer1a žievėje sumažėja, o tai panaikina antidepresantų poveikis (Sun ir kt. ). Įdomu tai, kad Homer1b ir 1c sukelia HPC dėl socialinio pralaimėjimo streso (Wagner et al. ), o jų lygio padidinimas proporcingai Homer1a gali veikti kaip atsparumo mechanizmas. Taip yra todėl, kad dėl per didelio Homer1a ekspresijos pelių HPC padidėja jautrumas socialiniam pralaimėjimo stresui, o per daug išreiškiantys gyvūnai pasižymi didesne elgesio neviltimi ir mažiau aktyviu susidorojimo elgesiu (Wagner ir kt. ). Hummer1a akumuliatoriuose sukelia antipsichoziniai vaistai, veikiantys dopamino receptorius (apžvelgti Iasevoli ir kt., ), tačiau bet koks „Homer1a“ vaidmuo atliekant akumuliatorių sukeltą elgesio reakciją į stresą ir narkotikus, susijusius su piktnaudžiavimu vaistais, dar nėra atskleistas.

Neįvykdyti klausimai ir ateities kryptys

Nepaisant to, kad graužikų modeliuose ir pacientams, turintiems nuotaikos sutrikimų, kaupiama IEG indukcijos atlygio schemose, mes vis dar ne visiškai suprantame IEG indėlį apdovanojant grandinės funkciją ir patologinį elgesį. Kitas svarbus žingsnis yra nukreipti IEG į specifines nervines grandines. Toks požiūris buvo sunkus naudojant klasikinius metodus, tačiau naujausi ląstelių žymėjimo ir ląstelių bei grandinių manipuliavimo laimėjimai suteikia įdomių būdų išspręsti kai kuriuos kritinius neišspręstus klausimus.

Ar yra aiškių IEG vaidmenų konkrečiuose neuronų potipiuose?

Ar IEG atlieka tas pačias funkcijas visiems neuronų ląstelių tipams? Kadangi kai kurie IEG yra indukuojami rečiau nei kiti (pvz., NPAS4), IEG ekspresijos reikšmė nuotaikos sutrikimams gali būti siejama su jų indukcija konkrečiose ląstelių populiacijose. Transgeninės pelių linijos, leidžiančios selektyviai IEG ekspresuoti ar išstumti neuronus, gaminančius specifinius neurotransmiterius (ty DAT-Cre ar GAD-Cre) arba ekspresuojančius specifinius receptorius (ty D1-Cre ar D2-Cre), bus kritinė priemonė būsimuose tyrimuose. . Be to, sujungus šias linijas su nuo Cre priklausomais virusiniais vektoriais, bus atsižvelgiama į IEG vaidmenį atskiruose neuronų potipiuose, atsižvelgiant ir į erdvės, ir į laiko specifiškumą.

Koks IEG vaidmuo konkrečiose smegenų grandinėse?

Nors IEG gali būti suaktyvintos daugelyje smegenų sričių, reaguojant į stresą ar vaistus, jų svarba grandinėse, kuriomis grindžiamas priklausomybės ir depresijos elgesys, nėra visiškai suprantama. Norint įvertinti suaktyvintų IEG rinkinių indėlį į mezolimbinę ir žievės grandinę ląstelių funkcijai ir gyvūnų elgesiui, bus svarbu nustatyti naujus atgalinio viruso vektorių metodus. Pavyzdžiui, derinant retrogradinį virusą, išreiškiantį Cre, švirkščiamą į tikslinį regioną, pavyzdžiui, NAc, su lokaliai ekspresuojančiu virusu, kuris per daug išreiškia dominantį IEG, priklausomai nuo Cre, injekuojamą į ventralinį HPC, būtų galima išmatuoti IEG poveikį funkcijai. HPC neuronų, specialiai išsikišančių į NAc, skaičius, taip pat tolesnis gyvūno elgesys (6 pav.) (Figure3A) .3A). Arba derinant Cas9 fermento retrogradinę išraišką su vietine kreipiamosios RNR išraiška, CRISPR tarpininkaujama IEG redagavimas galėtų būti naudojamas jo specifiniam grandinės vaidmeniui nustatyti (pav. (Figure3B), 3B), požiūrį, kurį šiuo metu bando mūsų grupė ir kiti. Žinoma, šie metodai gali būti derinami su aukščiau aprašytomis transgeninėmis „Cre“ tvarkyklės linijomis, kad būtų galima nustatyti ląstelių tipą ir specifinių grandinių manipuliavimas IEG, kritiniai žingsniai, siekiant suprasti jų vaidmenį psichiatrinės ligos patofiziologijoje.

3 pav  

Galimi IEG funkcijos apklausos grandinei būdai. (A) Schema, vaizduojanti retrogradinio Cre viruso (žalio), įšvirkšto į tikslinį regioną, pavyzdžiui, NAc, derinį su vietiniu virusu, išreiškiančiu IEG nuo Cre priklausomu būdu, sušvirkštu ...

Kokie yra IEG genų taikiniai tam tikruose ląstelių tipuose ir grandinėse?

Nors labai svarbu suprasti IEG vaidmenį tam tikruose ląstelių tipuose, neuronų ansambliuose ir specifinėse grandinėse, daugelis IEG nustato mažai tikėtinus farmakologinius psichikos ligos gydymo tikslus, nes jie dažnai vaidina svarbų vaidmenį su liga nesusijusiuose smegenų regionuose ir kitose srityse. audinius. Tačiau atskleidus IEG transkripcijos veiksnių, tokių kaip „Fos“ šeimos baltymai ar NPAS4, genų taikinius, gali paaiškėti kritiniai patofiziologijos tarpininkai, labiau pritaikomi farmakologinėms manipuliacijoms. Nauji genų ekspresijos profiliavimo pasiekimai, tokie kaip ribosomų giminystės gryninimo vertimas (TRAP; Heiman et al., ), yra pakankamai lankstūs ir tvirti, kad būtų pritaikyti aukščiau aprašytuose nuo Cre priklausomų ląstelių ir grandinių metoduose (Lobo, ; McCullough ir kt., ) ir buvo pritaikytas naudoti nuo Cre priklausomų ansambliui būdingų metodų (Sakurai et al., ). Naudojant nuo Cre priklausomas reporterio pelių linijas, kurios ekspresuoja GFP pažymėtas ribosomas, kartu su retrogradiniais Cre virusais, bus galima genetiškai reikšti TRAP profiliuoti grandinės specifiką (pav. (Figure3C) .3C). Derinant tokį požiūrį su pelėmis, kurių srautas nukreiptas į konkretų IEG, tada bus galima įvertinti to IEG indėlį į grandinei būdingą genų ekspresiją streso ar vaistų kontekste. Mes prognozuojame, kad tokie metodai atskleis naujus genų produktus, susijusius su nuotaikos ar medžiagų vartojimo sutrikimais, kurie galėtų būti farmakologiškai prieinami naujoviško gydymo tikslai.

Išvados

Akivaizdu, kad stresą patiriantys įvykiai gyvenime padidina nuotaikos sutrikimų riziką, ir daugelis čia pateiktų ikiklinikinių ir mažiau postmortem tyrimų rodo, kad tai iš dalies gali kilti dėl streso sukeltos atlygio schemos, kurią lemia IEG raiška, pertvarkymo. Kai kurių iš šių IEG, tokių kaip CREB, Homer1a ir ΔFosB, įrodymų yra gausu dėl jų vaidmens reaguojant į stresą, esant įvairiems nuotaikos sutrikimų aspektams, priklausomybei nuo narkotikų ir netgi gydant antidepresantais, o iššūkis dabar yra jų funkcijų integravimas į visas smegenų sritis. dalyvaujančių ląstelių tipus ir nustatant jų paskesnius tikslus, kad būtų galima nustatyti galimus naujus narkotikų taikinius. Kitų IEG, tokių kaip „Egr-1“, „NPAS4“ ir „Arc“, jų sukeliamas stresas verčia juos domėtis nuotaikos sutrikimų tyrimais, tačiau priežastinis ryšys su depresija susijusio elgesio atžvilgiu dar nėra atskleistas, todėl tęsiamas jų vaidmens tyrimas reikalinga atlygio grandinės funkcija. Visais atvejais tapo akivaizdu, kad nuo streso priklausantis atlygio, ypač nuo glutamaterginio įėjimo į NAc, modifikavimas yra kritinis komponentas kuriant su depresija ir priklausomybe susijusius fenotipus ir kad IEG vaidina lemiamą vaidmenį šis procesas gali sudaryti kelią nuotaikos sutrikimo etiologijos ir gydymo molekuliniams, ląsteliniams ir grandinės lygmens mechanizmams.

Autoriaus įmokos

CM, EW ir AR tyrinėjo, rašė ir redagavo rankraštį.

Finansavimas

Šis darbas buvo finansuotas apdovanojimais AR iš Nacionalinio psichikos sveikatos instituto (1R01MH111604-01) ir Whitehall fondo (2013-08-43).

Interesų konflikto pareiškimas

Autoriai teigia, kad tyrimas buvo atliktas nesant jokių komercinių ar finansinių santykių, kurie galėtų būti laikomi galimu interesų konfliktu.

pastabos

Šį dokumentą patvirtino ši dotacija:

Nacionalinis psichikos sveikatos institutas10.13039 / 100000025 1R01MH111604-01.
Whitehall fondas10.13039 / 100001391 2013-08-43.

Nuorodos

  • „Alberini CM“ (2009). Transkripcijos veiksniai ilgalaikėje atmintyje ir sinapsinis plastiškumas. Fiziolis. 89, 121 – 145 red. 10.1152 / physrev.00017.2008 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Bazolateraliniai amigdala neuronai palengvina atlygį reikalaujantį elgesį, nes įdomūs branduolio akumuliatoriai yra neuronai. „Neuron 59“, „648 – 661“. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Andersson M., Westin JE, Cenci MA (2003). Strypinio ΔFosB tipo imunoreaktyvumo ir prodynorphin mRNR lygio pokyčiai, nutraukus chronišką dopaminomimetinį gydymą. Euras. J. Neurosci. 17, 661 – 666. 10.1046 / j.1460-9568.2003.02469.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Barrot M., Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O., Eisch AJ ir kt. . (2002). CREB aktyvumas branduolio akumuliatoriaus apvalkale kontroliuoja elgesio reakcijų į emocinius dirgiklius reagavimą. Proc. Natl. Acad. Mokslas. JAV 99, 11435 – 11440. „10.1073“ / „pnas.172091899“ [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Barrot M., Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL ir kt. . (2005). Nerimo reguliavimas ir CREB inicijuotas seksualinis elgesys akumuliatorių branduolyje. Proc. Natl. Acad. Mokslas. JAV 102, 8357 – 8362. „10.1073“ / „pnas.0500587102“ [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Pramogų sistemos smegenyse. Neuronas 86, 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bigio B., Mathe AA, Sousa VC, Zelli D., Svenningsson P., McEwen BS ir kt. . (2016). Ventralinio hipokampo epigenetika ir energetika tarpininkauja greitai veikiant antidepresantams: Poveikis gydymui. Proc. Natl. Acad. Mokslas. JAV 113, 7906 – 7911. „10.1073“ / „pnas.1603111113“ [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Björkholm C., Monteggia LM (2016). BDNF - pagrindinis antidepresantų poveikio keitiklis. Neurofarmakologija 102, 72–79. 10.1016 / j.neuropharm.2015.10.034 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Bloodgood BL“, „Sharma N.“, „Browne HA“, „Trepman AZ“, „Greenberg ME“ (2013). Nuo veiklos priklausomas transkripcijos faktorius NPAS4 reguliuoja domenui būdingą slopinimą. Gamta 503, 121 – 125. 10.1038 / „nature12743“ [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bortolato B., „Carvalho AF“, „McIntyre RS“ (2014). Kognityvinė disfunkcija esant didžiausiam depresijos sutrikimui: šiuolaikiška klinikinė apžvalga. CNS „Neurol“. Nesantaika. Vaistų tikslai 13, 1804 – 1818. 10.2174 / 1871527313666141130203823 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Boulle F., Massart R., Stragier E., Paizanis E., Zaidan L., Marday S. ir kt. . (2014). Hipokampo ir elgesio disfunkcijos pelių aplinkos streso modelyje: normalizavimas agomelatinu. Transl. Psichiatrija 4, e485. 10.1038 / tp.2014.125 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bramham CR, Alme MN, Bittins M., Kuipers SD, Nair RR, Pai B. ir kt. . (2010). Sinapsinės atminties lankas. Tinka „Brain Res. 200, 125 – 140. 10.1007 / s00221-009-1959-2 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A. ir kt. . (2007). Nuo proteasomų priklausomi ir nepriklausomi FosB destabilizacijos mechanizmai: FosB degrono domenų identifikavimas ir jų poveikis ΔFosB stabilumui. Euras. J. Neurosci. 25, 3009 – 3019. 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Carlezon WA“, jaunesnysis, „Duman RS“, „Nestler EJ“ (2005). Daugybė CREB veidų. Tendencijos Neurosci. 28, 436 – 445. 10.1016 / j.tins.2005.06.005 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Chen AC, Shirayama Y., Shin KH, Neve RL, Duman RS (2001). CAMP reakcijos elementą rišančio baltymo (CREB) ekspresija hipokampyje sukelia antidepresantą. Biol. Psichiatrija 49, 753 – 762. 10.1016 / S0006-3223 (00) 01114-8 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Chowdhury S., aviganis JD, Okuno H., Lyford G., Petralia RS, Plath N. ir kt. . (2006). „Arc“ / „Arg3.1“ sąveikauja su endocitiniais mechanizmais, kad būtų reguliuojamas AMPA receptorių judėjimas. „Neuron 52“, „445 – 459“. 10.1016 / j.neuron.2006.08.033 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Christoffel DJ, „Golden SA“, Dumitriu D., Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF ir kt. . (2011). IkappaB kinazė reguliuoja streso sukeltą sinapsinį ir elgesio plastiškumą. J. Neurosci. 31, 314 – 321. 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Chrivia JC, Kwok RP, Lamb N., Hagiwara M., Montminy MR, Goodman RH (1993). Fosforilintas CREB jungiasi specifiškai su branduoliniu baltymu CBP. Gamta 365, 855 – 859. 10.1038 / 365855a0 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Coba MP“, „Valor LM“, „Kopanitsa MV“, „Afinowi NO“, „Grant SG“ (2008). Kinazių tinklai integruoja N-metil-D-aspartato receptorių tarpininkaujamų genų ekspresijos profilius hipokampuose. J. Biol. Chem. 283, 34101 – 34107. 10.1074 / jbc.M804951200 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Conti AC“, „Cryan JF“, Dalvi A., Lucki I., „Blendy JA“ (2002). cAMP atsako elementą surišantis baltymas yra būtinas norint sureguliuoti smegenų daromą neurotrofinį faktorių transkripciją, bet ne elgesio ar endokrininės reakcijos į antidepresantus atžvilgiu. J. Neurosci. 22, 3262 – 3268. [PubMed]
  • Coutellier L., Gilbert V., Shepard R. (2015). Npas4 trūkumas padidina pelių pažeidžiamumą dėl nepilnamečių streso. Elgesys. „Brain Res. 295, 17 – 25. 10.1016 / j.bbr.2015.04.027 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Covington HE, III., Labirintai I., Sun H., Bomze H. M., DeMaio KD, Wu EY ir kt. . (2011). Represinio histono metilinimo vaidmuo kokaino sukeliamame pažeidžiamume dėl streso. „Neuron 71“, „656 – 670“. 10.1016 / j.neuron.2011.06.007 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Cruz FC“, Javieras Rubio F., „Hope BT“ (2015). C-fos panaudojimas neuronų ansamblių tyrimui priklausomybės kortikostriatomoje. „Brain Res. 1628, 157 – 173. 10.1016 / j.brainres.2014.11.005 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Dalton VS“, Kolshus E., „McLoughlin DM“ (2014). Epigenetika ir depresija: represuotų asmenų grąžinimas. J. paveikti. Nesantaika. 155, 1 – 12. 10.1016 / j.jad.2013.10.028 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Dash PK“, Hochneris B., „Kandel ER“ (1990). Į CAMP reaguojančio elemento įšvirkštimas į „Aplysia“ jutimo neuronų branduolį blokuoja ilgalaikį palengvinimą. Gamta 345, 718 – 721. 10.1038 / 345718a0 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Dobrazanski P., Noguchi T., Kovary K., Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. (1991). Abu fosB geno produktai, FosB ir jo trumpoji forma, FosB / SF, yra transkripcijos aktyvatoriai fibroblastuose. Mol. Ląstelė. Biol. 11, 5470 – 5478. 10.1128 / MCB.11.11.5470 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Donahue RJ“, „Muschamp JW“, „Russo SJ“, „Nestler EJ“, „Carlezon WA“, jaunesnysis (2014). Strypinės ΔFosB per didelis ekspresijos ir ketamino poveikis pelių socialinei pralaimėjimo įtampos sukeltai anhedonijai. Biol. Psichiatrija 76, 550 – 558. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Duman RS“ (2004). Depresija: neuronų gyvenimo ir mirties atvejis? Biol. Psichiatrija 56, 140 – 145. 10.1016 / j.biopsych.2004.02.033 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Eagle AL, Gajewski PA, Yang M., Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ ir kt. . (2015). Nuo patirties priklausomas hipokampo ΔFosB indukcija kontroliuoja mokymąsi. J. Neurosci. 35, 13773 – 13783. 10.1523 / JNEUROSCI.2083-15.2015 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Elizalde N., pastorius, Garcia-Garcia AL, Serres F., Venzala E., Huarte J. ir kt. . (2010). Sinapsinės funkcijos žymenų reguliavimas pelių depresijos modeliuose: lėtinis lengvas stresas ir sumažėjusi VGLUT1 raiška. J. Neurochem. 114, 1302 – 1314. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06854.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Fanselow MS“ (2000). Kontekstinė baimė, geštalto prisiminimai ir hipokampas. Elgesys. „Brain Res. 110, 73 – 81. 10.1016 / S0166-4328 (99) 00186-2 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ferrara P., Andermarcher E., Bossis G., Acquaviva C., Brockly F., Jariel-Encontre I. ir kt. . (2003). Struktūriniai veiksniai, atsakingi už c-Fos baltymų proteasomų skaidymą, skiriasi priklausomai nuo ekspresijos sąlygų. Onkogenas 22, 1461 – 1474. 10.1038 / sj.onc.1206266 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Floresco SB“ (2015). Branduolys kaupiasi: pažinimo, emocijų ir veiksmo sąsaja. Annu. Psicholas. 66, 25 – 52. „10.1146“ / „annurev-psych-010213-115159“PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Furukawa-Hibi Y., Nagai T., Yun J., Yamada K. (2015). Stresas padidina neuronų PAS domeno 4 (Npas4) geno DNR metilinimą. „Neuroreport 26“, „827 – 832“. 10.1097 / WNR.0000000000000430 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Furukawa-Hibi Y., Yun J., Nagai T., Yamada K. (2012). Neuroninio PAS domeno 4 (Npas4) geno transkripcinis slopinimas streso dėka, jungiantis prie jo promotoriaus agonistais surištus gliukokortikoidų receptorius. J. Neurochem. 123, 866 – 875. 10.1111 / jnc.12034 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Gallitano AL“, „Tillman R.“, „Dinu V.“, „Geller B.“ (2012). Ankstyvojo augimo atsako geno 3 su vaiko bipoliniu I sutrikimu tyrimas šeimoje. J. paveikti. Nesantaika. 138, 387 – 396. 10.1016 / j.jad.2012.01.011 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Gallitano-Mendel A., Wozniak DF, Pehek EA, Milbrandt J. (2008). Pelės, neturinčios greitojo ankstyvojo Egr3 geno, reaguoja į antiagresinį klozapino poveikį, tačiau yra gana atsparios jo sedaciniam poveikiui. Neuropsichofarmakologija 33, 1266 – 1275. 10.1038 / sj.npp.1301505 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Geaghanas M., Kernsas MJ (2015). MikroRNR ir potranskripcinis disreguliacija psichiatrijoje. Biol. Psichiatrija 78, 231 – 239. 10.1016 / j.biopsych.2014.12.009 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Gruber AJ, Hussain RJ, O'Donnell P. (2009). Branduolys kaupiasi: skirstomasis skydas, nukreiptas į tikslą nukreiptą elgesį. „PLoS ONE 4“: e5062. 10.1371 / journal.pone.0005062 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Grueter BA“, „Robison AJ“, „Neve RL“, „Nestler EJ“, „Malenka RC“ (2013). „FosB“ diferencijuotai moduliuoja branduolio akumuliatorių tiesioginį ir netiesioginį kelią. Proc. Natl. Acad. Mokslas. JAV 110, 1923 – 1928. „10.1073“ / „pnas.1221742110“ [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Guidotti G., Calabrese F., Auletta F., Olivier J., Racagni G., Homberg J. ir kt. . (2012). Serotonino pernešėjo įtaka npas4 ir GABAerginių žymenų raiškai: moduliacija gydant antidepresantais. Neuropsichofarmakologija 37, 746 – 758. 10.1038 / npp.2011.252 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Guo ML, Xue B., Jin DZ, Liu ZG, Fibuch EE, Mao LM ir kt. . (2012). Npas4 baltymo ekspresijos reguliavimas lėtiniu amfetamino skyrimu žiurkės branduolio akumuliatoriuose in vivo. Neurosci. Lett. 528, 210 – 214. 10.1016 / j.neulet.2012.07.048 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Gutièrrez-Mecinas M., Trollope AF, Collins A., Morfett H., Hesketh SA, Kersante F. ir kt. . (2011). Ilgalaikis elgesio atsakas į stresą apima tiesioginę gliukokortikoidų receptorių sąveiką su ERK1 / 2-MSK1-Elk-1 signalizacijos priemonėmis. Proc. Natl. Acad. Mokslas. JAV 108, 13806 – 13811. „10.1073“ / „pnas.1104383108“ [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Heimanas M., Kulicke R., „Fenster RJ“, Greengardas P., Heintzas N. (2014). Ląstelių tipui būdingas mRNR gryninimas verčiant ribosomų afinitetinį gryninimą (TRAP). Nat. Protokolas. 9, 1282 – 1291. 10.1038 / nprot.2014.085 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Hope BT“, „Nye HE“, „Kelz MB“, „Self DW“, „Iadarola MJ“, „Nakabeppu Y.“ ir kt. . (1994). Ilgalaikio AP-1 komplekso, sudaryto iš pakitusių į fosą panašių baltymų, indukcija smegenyse lėtiniu kokainu ir kitomis lėtinėmis procedūromis. „Neuron 13“, „1235 – 1244“. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Iasevoli F., Tomasetti C., Ambesi-Impiombato A., Muscettola G., de Bartolomeis A. (2009). Dopamino receptorių potipiai prisideda prie Homer1a indukcijos: įžvalgos apie antipsichozinius molekulinius veiksmus. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psichiatrija 33, 813 – 821. 10.1016 / j.pnpbp.2009.02.009 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ibi D., Takuma K., Koike H., Mizoguchi H., Tsuritani K., Kuwahara Y. ir kt. . (2008). Hipokampinės neurogenezės sutrikimas dėl socialinės izoliacijos augimo yra susijęs su nepilnamečių pelių erdvinės atminties ir su emocijomis susijusio elgesio stoka. J. Neurochem. 105, 921 – 932. 10.1111 / j.1471-4159.2007.05207.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ieraci A., Mallei A., Popoli M. (2016). Socialinis izoliacijos stresas sukelia į nerimą sukeliantį depresinį elgesį ir su neuroplastiškumu susijusių genų pokyčius suaugusiems pelių patinams. Neuroninis plastikas. 2016: 6212983. 10.1155 / 2016 / 6212983 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Janakas PH, „Tye KM“ (2015). Nuo grandinių iki elgesio amygdaloje. Gamta 517, 284 – 292. 10.1038 / „nature14188“ [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Nepavaldoma priklausomybės motyvacija: patologija, kai perduodama glutamato skrandyje. Neuronas 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Kandel ER“ (2012). Atminties molekulinė biologija: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 ir CPEB. Mol. Smegenys 5: 14. 10.1186 / 1756-6606-5-14 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Kanoski SE“, „Grill HJ“ (2017). Hipokampo indėlis į maisto vartojimo kontrolę: mnemoniniai, neuroanatominiai ir endokrininiai mechanizmai. Biol. Psichiatrija 81, 748 – 756. 10.1016 / j.biopsych.2015.09.011 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kida S., Serita T. (2014). Funkciniai CREB, kaip teigiamo reguliatoriaus, vaidmenys formuojant ir gerinant atmintį. „Brain Res. Jaučio 105, 17 – 24. „10.1016 / j.brainresbull.2014.04.011“PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kim JH, Roberts DS, Hu Y., Lau GC, Brooks-Kayal AR, Farb DH ir kt. . (2012). Smegenų išvestas neurotrofinis faktorius naudoja CREB ir Egr3, kad reguliuotų žievės neuronų NMDA receptorių lygį. J. Neurochem. 120, 210 – 219. 10.1111 / j.1471-4159.2011.07555.x [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Knapska E., Kaczmarek L. (2004). Neuronų plastiškumo genas žinduolių smegenyse: Zif268 / Egr-1 / NGFI-A / Krox-24 / TIS8 / ZENK? Prog. Neurobiolis. 74, 183 – 211. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.007 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Knöll B., Nordheim A. (2009). Funkcinis nervų sistemos transkripcijos veiksnių universalumas: SRF paradigma. Tendencijos Neurosci. 32, 432 – 442. 10.1016 / j.tins.2009.05.004 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kovács KJ (1998). „c-Fos“ kaip transkripcijos veiksnys: įtemptas (pakartotinis) vaizdas iš funkcinio žemėlapio. Neurochem. Vid. 33, 287 – 297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kovács KJ (1998). Pakviesta apžvalga „c-Fos“ kaip transkripcijos veiksnys: įtemptas (pakartotinis) vaizdas iš funkcinio žemėlapio. Neurochem. Vid. 33, 287 – 297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Pažangių sutrikimų suvokimo pažanga: neurogeninių grandinių optogenetinis skaidymas. Genesas Behav. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Li L., Carter J., Gao X., Whitehead J., Tourtellotte WG (2005). Su neuroplastiškumu susijęs lanko genas yra tiesioginis ankstyvojo augimo atsako (Egr) transkripcijos veiksnių transkripcijos taikinys. Mol. Ląstelių Biol. 25, 10286 – 10300. 10.1128 / MCB.25.23.10286-10300.2005 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Li Y., Pehrson AL, Waller JA, Dale E., Sanchez C., Gulinello M. (2015). Kritiškai vertinamas su aktyvumu reguliuojamo su citoskeletu susijusio baltymo (Arc / Arg3.1) tariamas vaidmuo reguliuojant dendritinį plastiškumą, kognityvinius procesus ir nuotaiką gyvūnų depresijos modeliuose. Priekis. Neurosci. 9: 279 10.3389 / fnins.2015.00279 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Lin Y., Bloodgood BL, Hauser JL, Lapan AD, Koon AC, Kim TK ir kt. . (2008). Npas4 slopina sinapsių vystymąsi, priklausomą nuo veiklos. Gamta 455, 1198 – 1204. 10.1038 / „nature07319“ [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Lobo MK“ (2009). Striatonigralinių ir striatopaldalinių vidutinių dygsnių neuronų molekulinis profiliavimas praeityje, dabartyje ir ateityje. Vid. Neurobiolis. 89, 1 – 35. 10.1016 / S0074-7742 (09) 89001-6 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA ir kt. . (2013). ΔFosB indukcija striatinėje terpėje esantiems nerviniams neuronų potipiams, reaguojant į lėtinius farmakologinius, emocinius ir optogenetinius dirgiklius. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Luking KR, Pagliaccio D., Luby JL, Barch DM (2016). Atlygio apdorojimas ir depresijos rizika viso vystymosi metu. Tendencijos Cogn. Mokslas. 20, 456 – 468. 10.1016 / j.tics.2016.04.002 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Maze I., Covington HE, III, Dietz DM, LaPlant Q., Renthal W., Russo SJ ir kt. . (2010). Esminis histono metiltransferazės G9a vaidmuo kokaino sukeltame plastiškume. Mokslas 327, 213 – 216. 10.1126 / science.1179438 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „McCullough KM“, „Morrison FG“, „Ressler KJ“ (2016). Atotrūkio sumažinimas: siekiant ląstelių tipo suvokti nervų grandines, kuriomis grindžiamas elgesys baimėje. Neurobiolis. Mokytis. Mem. 135, 27 – 39. 10.1016 / j.nlm.2016.07.025 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Messaoudi E., Kanhema T., Soulé J., Tiron A., Dagyte G., da Silva B. ir kt. . (2007). Tvari lanko / Arg3.1 sintezė kontroliuoja ilgalaikį potenciacijos konsolidavimą reguliuodama vietinę aktino polimerizaciją gyrus danties srityje in vivo. J. Neurosci. 27, 10445 – 10455. 10.1523 / JNEUROSCI.2883-07.2007 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Molteni R., Calabrese F., Chourbaji S., Brandwein C., Racagni G., Gass P. ir kt. . (2010). Pelėms, linkusioms į depresiją, su sumažėjusia gliukokortikoidų receptorių ekspresija, pasireiškia pakitęs nuo streso priklausomas smegenų sukelto neurotrofinio faktoriaus ir su aktyvumu reguliuojamo citoskeleto baltymo reguliavimas. J. Psychopharmacol. 24, 595 – 603. 10.1177 / 0269881108099815 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Muschamp JW“, „Nemeth CL“, „Robison AJ“, „Nestler EJ“, „Carlezon WA“, jaunesnysis (2012). ΔFosB sustiprina teigiamą kokaino poveikį, kartu sumažindamas kappa-opioidų receptorių agonisto U50488 prodepresinį poveikį. Biol. Psichiatrija 71, 44 – 50. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Myrum C., Baumann A., Bustad HJ, Flydal MI, Mariaule V., Alvira S. ir kt. . (2015). Lankas yra lankstus modulinis baltymas, galintis grįžtamai savaime oligomerizuoti. Biochem. J. 468, 145 – 158. 10.1042 / BJ20141446 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Nestler EJ“ (2015a). Smegenų atlygio grandinės vaidmuo depresijoje: transkripcijos mechanizmai. Vid. Kun. Neurobiol. 124, 151–170. 10.1016 / bs.irn.2015.07.003 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Nestler EJ“ (2015b). „FosB“: transkripcinis streso ir antidepresantų reakcijų reguliatorius. Euras. J. Pharmacol. 753, 66 – 72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Nestler EJ“, „Hyman SE“, „Holtzman DM“, „Malenka RC“ (2015). Molekulinė neurofarmakologija: klinikinio neuromokslo fondas, 3rd Edn. Kolumbas, OH: „McGraw-Hill Education“, 528.
  • „Nestler“ EJ, Kelzo MB, Chen J. (1999). ΔFosB: ilgalaikio nervų ir elgesio plastiškumo tarpininkas. „Brain Res. 835, 10 – 17. 10.1016 / S0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Newton SS, Thome J., Wallace TL, Shirayama Y., Schlesinger L., Sakai N. ir kt. . (2002). CAMP atsaką su elementais surišančio baltymo arba dinorfino slopinimas akumuliatorių branduolyje sukelia antidepresantų panašų poveikį. J. Neurosci. 22, 10883 – 10890. [PubMed]
  • Nibuya M., Morinobu S., „Duman RS“ (1995). BDNF ir trkB mRNR reguliavimas žiurkių smegenyse lėtiniu elektrokonvulsiniu priepuoliu ir antidepresantais. J. Neurosci. 15, 7539 – 7547. [PubMed]
  • Nibuya M., „Nestler EJ“, „Duman RS“ (1996). Lėtinis antidepresantų vartojimas padidina cAMP atsako elementą rišančio baltymo (CREB) ekspresiją žiurkių hipokampuose. J. Neurosci. 16, 2365 – 2372. [PubMed]
  • Peebles CL, Yoo J., Thwin MT, Palop JJ, Noebels JL, Finkbeiner S. (2010). Lankas reguliuoja stuburo morfologiją ir palaiko tinklo stabilumą in vivo. Proc. Natl. Acad. Mokslas. JAV 107, 18173 – 18178. „10.1073“ / „pnas.1006546107“ [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS ir kt. . (2004). ΔFosB indukcija su atlygiu susijusiose smegenų struktūrose po lėtinio streso. J. Neurosci. 24, 10594 – 10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Petersohn D., Thiel G. (1996). Cinko pirštų baltymų Sp1 ir zif268 / egr-1 vaidmuo žmogaus sinatoprevino II geno transkripcijos reguliavime. Euras. J. Biochem. 239, 827 – 834. 10.1111 / j.1432-1033.1996.0827u.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Pfaffenseller B., da Silva Magalhaes PV, De Bastiani MA, Castro MA, Gallitano AL, Kapczinski F. ir kt. . (2016). Diferencinė transkripcijos reguliavimo vienetų raiška bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų prefrontalinėje žievėje: ankstyvojo augimo reakcijos geno 3 galimas vaidmuo. Transl. Psichiatrija 6, e805. 10.1038 / tp.2016.78 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr (2001). Pakeistas reagavimas į kokainą ir padidėjęs nejudrumas atliekant priverstinio plaukimo testą, susijęs su padidėjusia cAMP reakcijos elemento surišimo baltymo ekspresija branduolio akumuliatoriuose. J. Neurosci. 21, 7397 – 7403. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Ploski JE, Monsey MS, Nguyen T., DiLeone RJ, Schafe GE (2011). Naujų ir pakartotinai suaktyvintų baimių prisiminimams reikalingas neuronų pasdomeno baltymas 4 (Npas4). PLOS ONE 6: e23760. 10.1371 / journal.pone.0023760 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ramamoorthi K., Fropf R., Belfort GM, Fitzmaurice HL, McKinney RM, Neve RL ir kt. . (2011). „Npas4“ kontroliuoja CA3 transkripcijos programą, reikalingą kontekstinės atminties formavimui. Mokslas 334, 1669 – 1675. 10.1126 / science.1208049 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ramanan N., Shen Y., Sarsfield S., Lemberger T., Schutz G., Linden DJ ir kt. (2005). SRF tarpininkauja aktyvumo sukeltai genų ekspresijai ir sinapsiniam plastiškumui, bet ne neuronų gyvybingumui. Nat. Neurosci. 8, 759 – 767. 10.1038 / nn1462 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Reul JM“ (2014). Padaryti prisiminimus apie stresą keliančius įvykius: kelionė epigenetikos, genų transkripcijos ir signalizacijos keliais. Priekyje. Psichiatrija 5: 5. 10.3389 / fpsyt.2014.00005 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Rietschel M., Mattheisen M., Frank J., Treutlein J., Degenhardt F., Breuer R. ir kt. . (2010). Viso genomo asociacijos, replikacijos ir neurologinio vaizdo tyrimas nurodo HOMER1 pagrindinės depresijos etiologijoje. Biol. Psichiatrija 68, 578 – 585. 10.1016 / j.biopsych.2010.05.038 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Roberts DS, Raol YH, Bandyopadhyay S., Lund IV, Budreck EC, Passini MA, et al. . (2005). „Egr3“ stimuliuojantis GABRA4 promotoriaus aktyvumas, kaip mechanizmas traukulių sukeltai GABA (A) receptoriaus alfa4 subvieneto ekspresijai sustiprinti. Proc. Natl. Acad. Mokslas. JAV 102, 11894 – 11899. „10.1073“ / „pnas.0501434102“ [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Robinsonas TE, Kolbas B. (1999). Dendritų ir dendritinių spygliukų morfologijos pokyčiai, susidarantys perteklinio branduolio ir priekinės žievės žievėje, pakartotinai gydant amfetaminu ar kokainu. Euras. J. Neurosci. 11, 1598 – 1604. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00576.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Robison AJ, Vialou V., Sun H.-S., Labonte B., Golden SA, Dias C. ir kt. . (2014). Fluoksetinas epigenetiniu būdu keičia CaMKIIα promotorių branduolio akumuliatoriuose, kad būtų reguliuojamas ΔFosB jungimasis ir antidepresantas efektai. Neuropsichofarmakologija 39, 1178 – 1186. 10.1038 / npp.2013.319 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Russo SJ, „Nestler EJ“ (2013). Smegenų atlygio schema esant nuotaikos sutrikimams. Nat. Neurosci. 14, 609 – 625. 10.1038 / nrn3381 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ (2010). Priklausoma sinapsė: sinapsinio ir struktūrinio plastiškumo mechanizmai akumuliaciniuose branduoliuose. Tendencijos Neurosci. 33, 267 – 276. 10.1016 / j.tins.2010.02.002 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Sakurai K., Zhao S., Takatoh J., Rodriguez E., Lu J., Leavitt AD ir kt. . (2016). Aktyvuotų neuronų ansamblių fiksavimas ir manipuliavimas su CANE nusako pagumburio socialinės baimės grandinę. „Neuron 92“, „739 – 753“. 10.1016 / j.neuron.2016.10.015 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Sala C., Futai K., Yamamoto K., Worley PF, Hayashi Y., Sheng M. (2003). Dendritinės stuburo dalies morfogenezės ir sinapsinio perdavimo slopinimas dėl aktyvumą sukeliančio baltymo Homer1a. J. Neurosci. 23, 6327 – 6337. [PubMed]
  • Saunderson EA, Spiers H., Mifsud KR, Gutierrez-Mecinas M., Trollope AF, Shaikh A., et al. . (2016). Streso sukelta genų ekspresija ir elgesys yra kontroliuojami atliekant DNR metilinimą ir metilo donorų prieinamumą gyrus dentate. Proc. Natl. Acad. Mokslas. JAV 113, 4830 – 4835. „10.1073“ / „pnas.1524857113“ [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Sesack SR“, „Grace AA“ (2010). Kortikos-bazinių ganglijų atlygio tinklas: mikro grandinės. Neuropsichofarmakologija 35, 27 – 47. 10.1038 / npp.2009.93 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Sheng M., Greenberg ME (1990). C-fos ir kitų neatidėliotinų ankstyvųjų genų reguliavimas ir funkcija nervų sistemoje. „Neuron 4“, „477 – 485“. 10.1016 / 0896-6273 (90) 90106-P [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Sim SY, Antolin S., Lin CW, Lin YX, Lois C. (2013). Padidėjęs vidinis ląstelių jaudrumas sukelia sinapsinius naujų suaugusiųjų dantų dantenų neuronų pokyčius, kuriems reikia Npas4. J. Neurosci. 33, 7928 – 7940. 10.1523 / JNEUROSCI.1571-12.2013 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Spiegel I., Mardinly AR, Gabel HW, Bazinet JE, Couch CH, Tzeng CP ir kt. . (2014). „Npas4“ reguliuoja sužadinamąjį ir slopinamąjį balansą nervų grandinėse per ląstelių tipui būdingas genų programas. Ląstelė 157, 1216 – 1229. 10.1016 / j.cell.2014.03.058 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S. ir kt. . (2011). Jaudinantis pernešimas iš amygdalos į branduolio akumuliatorius palengvina atlygio siekimą. Gamta 475, 377 – 380. 10.1038 / „nature10194“ [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Sun P., Wang F., Wang L., Zhang Y., Yamamoto R., Sugai T. ir kt. . (2011). Kortikos piramidinių ląstelių jaudrumo padidėjimas lydi pelėms būdingą depresiją: transkranijinės magnetinės stimuliacijos tyrimas. J. Neurosci. 31, 16464 – 16472. 10.1523 / JNEUROSCI.1542-11.2011 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Surmeier DJ, Ding J., Day M., Wang Z., Shen W. (2007). D1 ir D2 dopamino receptorių moduliavimas striatų glutamaterginiam signalizavimui striatrijoje vidutinio spygliuočio neuronuose. Tendencijos Neurosci. 30, 228 – 235. 10.1016 / j.tins.2007.03.008 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Thome J., Sakai N., Shin K., Steffen C., Zhang YJ, Impey S. ir kt. . (2000). cAMP atsako elementų sukelta genų transkripcija yra padidinta reguliuojant lėtinį antidepresantą. J. Neurosci. 20, 4030 – 4036. [PubMed]
  • Tu JC, Xiao B., Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K., Li M. ir kt. . (1998). Homeris suriša naują prolino turtingą motyvą ir susieja 1 metabotropinių glutamato receptorių grupes su IP3 receptoriais. „Neuron 21“, „717 – 726“. 10.1016 / S0896-6273 (00) 80589-9 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ulery PG, Rudenko G., Nestler EJ (2006). ΔFosB stabilumo reguliavimas fosforilinant. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Ulery-Reynolds PG“, „Castillo MA“, „Vialou V.“, „Russo SJ“, „Nestler EJ“ (2009). ΔFosB fosforilinimas tarpininkauja jo stabilumui in vivo. Neuromokslas 158, 369 – 372. 10.1016 / j.neuroscience.2008.10.059 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Vezina P., Giovino AA, Wise RA, Stewart J. (1989). Aplinkai būdingas morfino ir amfetamino lokomotorinį aktyvinimą sukeliantis kryžminis jautrinimas. „Pharmacol“. Biochem. Elgesys. 32, 581 – 584. 10.1016 / 0091-3057 (89) 90201-3 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM ir kt. . (2014). Prefrontalinė žievės grandinė su depresija ir nerimu susijusiam elgesiui, kurį sukelia cholecistokininas: ΔFosB vaidmuo. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Vialou V., Feng J., Robison AJ, Ku SM, Ferguson D., Scobie KN ir kt. . (2012). Tiek kokaino indukcijai cocFosB reikalingi serumo atsako faktoriai ir cAMP atsako elementą jungiantis baltymas. J. Neurosci. 32, 7577 – 7584. 10.1523 / JNEUROSCI.1381-12.2012 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E. ir kt. . (2010b). Serumo reakcijos faktorius skatina atsparumą lėtiniam socialiniam stresui, sukeldamas ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585 – 14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN ir kt. . (2010a). ΔFosB smegenų atlygio grandinėse tarpininkauja atsparumui stresui ir antidepresantams. Nat. Neurosci. 13, 745 – 752. 10.1038 / nn.2551 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Vialou V., Thibault M., Kaska S., Cooper S., Gajewski P., Eagle A. ir kt. . (2015). Diferencinė FosB izoformų indukcija smegenyse dėl fluoksetino ir lėtinio streso. Neurofarmakologija 99, 28 – 37. 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Wagner KV, Hartmann J., Labermaier C., Hausl AS, Zhao G., Harbich D. ir kt. . (2015). „Homer1“ / „mGluR5“ veikla sumažina pažeidžiamumą dėl lėtinio socialinio streso. Neuropsichofarmakologija 40, 1222 – 1233. 10.1038 / npp.2014.308 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Wallace DL, Han MH, Graham DL, Green TA, Vialou V., Iniguez SD ir kt. . (2009). CREB branduolio akumuliatorių sužadinamumo reguliavimas sąlygoja socialinės izoliacijos sukeltą elgesio deficitą. Nat. Neurosci. 12, 200 – 209. 10.1038 / nn.2257 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Vakarų AE, Greenberg ME (2011). Neuroninis aktyvumas - reguliuojama genų transkripcija sinapsių vystymosi ir pažinimo funkcijose. Šaltojo pavasario arfa. Perspektyva. Biol. 3: a005744. 10.1101 / cshperspect.a005744 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Williams AA, Ingram WM, Levine S., Resnik J., Kamel CM, Lish JR ir kt. . (2012). Sumažėjęs serotonino 2A receptorių lygis įrodo pelių, kurių Egr3 trūkumas, atsparumą lokomotoriniam slopinimui klozapinu. Neuropsichofarmakologija 37, 2285 – 2298. 10.1038 / npp.2012.81 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Yin JC, Wallach JS, Del Vecchio M., Wilder EL, Zhou H., Quinn WG ir kt. . (1994). Dominuojančio neigiamo CREB transgeno indukcija specifiškai blokuoja ilgalaikę Drosophila atmintį. Ląstelė 79, 49 – 58. 10.1016 / 0092-8674 (94) 90399-9 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Yun J., Koike H., Ibi D., Toth E., Mizoguchi H., Nitta A. ir kt. . (2010). Lėtinis santūrus stresas pablogina neurogenezę ir nuo hipokampo priklausomą baimės atmintį pelėms: galimas smegenų specifinio transkripcijos faktoriaus Npas4 įsitraukimas. J. Neurochem. 114, 1840 – 1851. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06893.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Zhang W., Wu J., Ward MD, Yang S., Chuang YA, Xiao M. ir kt. . (2015). Arkos jungimosi su sinapsiniais baltymais struktūriniai pagrindai: pasekmės pažinimo ligai. „Neuron 86“, „490 – 500“. 10.1016 / j.neuron.2015.03.030 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]