Pastabos: Deltafosb turi skirtingą poveikį, kuris, atrodo, yra susijęs su skirtingu ląstelių tipu, aktyvuotu skirtingais stimulais.
Abstraktus
ΔFosB baltymas kaupiasi striatume reaguojant į lėtinį piktnaudžiavimo vaistų vartojimą, L-DOPA arba stresą, sukelia ilgalaikius neuroninius ir elgesio pokyčius, kurie yra vaisto aspektai polinkis, nenormalūs priverstiniai judesiai (diskinezija) ir depresija.
ΔFosB suriša daugelio genų promotoriuose aptiktas AP-1 DNR konsensuso sekas ir gali abu blokuoti arba aktyvuoti genų transkripciją. Manoma, kad striatume ΔFosB dimerizuojasi su JunD, kad susidarytų funkcinis transkripcijos faktorius, nors ryškiai JunD nesikaupia lygiagrečiai.
Vienas iš paaiškinimų yra tas, kad ΔFosB gali įdarbinti skirtingus partnerius, įskaitant save, priklausomai nuo neurono tipo, kuriame jis yra sukeltas, ir lėtinį stimulą, generuojant baltymų kompleksus, turinčius skirtingą poveikį genų transkripcijai.
Siekiant sukurti cheminius zondus tyrimui ΔFosB, buvo atliktas didelio našumo ekranas, skirtas identifikuoti mažas molekules, kurios moduliuoja ΔFosB funkciją. Du junginiai, turintys mažą mikromolinį aktyvumą, vadinami C2 ir C6, sutrikdo AFosB prisijungimą prie DNR skirtingais mechanizmais, o in vitro tyrimuose stimuliuojamas AFosB tarpinis transkripcija. Su kokainu gydomomis pelėmis C2 žymiai padidina AMPA glutamato receptoriaus GluR2 subvieneto mRNR lygius su specifiniu, žinomu ΔFosB tiksliniu genu, kuris vaidina vaidmenį vaisto veikloje polinkis ir endogeniniai atsparumo mechanizmai. C2 ir C6 veikia skirtingai nuo AFosB homodimerių, palyginti su AFosB / JunD heterodimeriais, o tai rodo, kad šie junginiai gali būti naudojami kaip zondai tirti įvairių ΔFosB turinčių kompleksų indėlį reguliuojant genų transkripciją biologinėse sistemose ir įvertinant jų naudingumą. ΔFosB kaip terapinis tikslas.
;