Klinikinė neuroplastiškumo reikšmė kortikostriantiniuose tinkluose operantinio mokymosi metu (2013)

Neurosci Biobehav Rev. Autoriaus rankraštis; galima įsigyti „PMC 2014 Nov 1“.

Paskelbta galutine redaguota forma:

PMCID: PMC3830626

NIHMSID: NIHMS464960

Galutinę leidėjo redaguotą šio straipsnio versiją galite rasti tinklalapyje Neurosci Biobehav Rev

Eiti į:

Abstraktus

Dopaminas ir glutamatas atlieka svarbiausias funkcijas neuronų plastiškumo, mokymosi ir atminties bei priklausomybės srityse. Šiuolaikinės teorijos teigia, kad šios dvi plačiai paplitusios neurotransmiterio sistemos atlieka integracinį vaidmenį motyvaciniame ir asociatyviame informacijos apdorojime. Šių sistemų kombinuotas signalizavimas, ypač per dopamino (DA) D1 ir glutamato (Glu) N-metil-D-aspartato receptorius (NMDAR), sukelia kritinius intracelulinius signalizacijos kaskadus, kurie lemia chromatino struktūrą, genų ekspresiją, sinaptinį plastiškumą, ir galiausiai elgesį. Priklausomybę sukeliantys vaistai taip pat sukelia ilgalaikius neuroadaptacijas molekuliniu ir genominiu lygiu, sukeldami struktūrinius pokyčius, kurie keičia pagrindinį ryšį. Iš tiesų, įrodymai, kad piktnaudžiavimo narkotikai yra susiję su D1 ir NMDA tarpininkaujančiais neuroniniais kaskadais, yra vienas iš svarbiausių šiuolaikinių tyrimų apie priklausomybės neurobiologiją. Tokios vaistų sukeltos neuroadaptacijos greičiausiai prisideda prie nenormalaus informacijos apdorojimo ir elgesio, o tai lemia prastą sprendimų priėmimą, kontrolės praradimą ir priklausomybę apibūdinančius kompulsyvumus. Tokie požymiai taip pat būdingi daugeliui kitų neuropsichiatrinių sutrikimų. Elgesio problemos, suprantamos kaip sunkumai, susiję su operantiniu mokymusi ir elgesiu, pateikia įtikinamus iššūkius ir unikalias jų gydymo galimybes, kurioms reikalingas tolesnis tyrimas. Šioje apžvalgoje akcentuojamas Ann E. Kelley ir kolegų integracinis darbas, parodantis kritinį vaidmenį ne tik NMDAR, D1 receptoriams (D1R), ir su jais susijusiems signalizacijos kaskadams, bet ir kitiems Glu receptoriams bei baltymų sintezei operantiniame mokyme visoje Europoje. cortico-striatų-limbinis tinklas. Naujausi darbai išplėtė apetitinio mokymosi poveikį epigenetiniams procesams. Geresnis šių procesų supratimas greičiausiai padės atrasti terapiją, susijusią su procesais, susijusiais su nervų plastiškumu, ir skatinti funkcinius elgesio pritaikymus.

Operatorių mokymasis yra viena iš elementariausių elgesio adaptacijos formų (Rescorla, 1994). Keičiantis su aplinka, gyvūnas gali sužinoti apie savo veiksmų pasekmes ir taip keisti dabartinę aplinką per naują elgesį, kad būtų sudarytos palankesnės sąlygos (Skinner, 1953). Gautas elgesio pokytis yra dramatiškas ir ilgalaikis. Kai kurie mokslininkai teigė, kad operantinis mokymasis yra „žinių“ (Schnaitter, 1987), gali būti „kūrybiškumas“ (Pryor ir kt., 1969), yra sprendimų priėmimo pagrindas ir prisideda prie nepriimtino narkomanijos pobūdžio. Kadangi organizmo elgseną keičia atsako baigties nenumatyti atvejai, aktyvinami fiziologiniai mechanizmai, užtikrinantys, kad šie pokyčiai taptų beveik nuolatiniai; jie yra „įspausti“, kaip hipotezė Thorndike (Thorndike, 1911). Net „Skinner“ suprato, kad atsako ir pasekmių kontingencijos mus keičia: „Vyrai veikia pasaulį ir keičia jį ir yra pasikeitė savo veiksmų pasekmes. “(Skinner, 1957, p. 1).

Atsižvelgiant į operantų elgesio santykių visur mūsų psichologiniame gyvenime, operantų mokymosi neurobiologijai (ty pradiniam operanto atsako įgijimui) buvo skirta stebėtinai mažai dėmesio, palyginti su kitais pagrindiniais mokymosi procesais, tokiais kaip mokymasis erdvėje (pvz., Morris Vandens labirintas) arba Pavlovo baimės sąlygojimas. Vis dėlto manoma, kad operantiški santykiai veikia beveik kiekvieną mūsų gyvenimo akimirką ir daugeliu ryškių neuropsichiatrinių sąlygų: piktnaudžiavimo narkotikais, autizmo ir kitų sunkių probleminių elgesio būdų. Šioje apžvalgoje mes pabrėžiame paskutinius du Ann Kelley mokslinės karjeros dešimtmečius, kai ji siekė geriau suprasti operantų mokymosi neurobiologiją tikėdamasi, kad molekulinės, ląstelinės ir genominės operantų mokymosi sudedamosios dalys, išaiškintos paskirstytuose tinkluose, informuoti apie geresnes gydymo alternatyvas.

Brangios elgesio-sveikatos problemos ir Operatoriaus elgesys

Piktnaudžiavimas narkotikais yra viena iš žalingiausių, nepalankiausių ir brangiausių elgesio-sveikatos problemų JAV ir pasaulyje. Vien tik šios šalies piktnaudžiavimas narkotikais kainuoja maždaug $ 484 milijardus kasmet sveikatos problemų, nelaimingų atsitikimų, prarastų darbų ir draudimo įmokų srityje (Politika, 2001). Taip pat apskaičiuota, kad 540,000 žmonės kasmet miršta nuo su narkotikais susijusių ligų. Į šiuos įverčius neįtrauktos tėvų mokamos ne piniginės ar netiesioginės psichosocialinės išlaidos1, sutuoktiniai, broliai ir seserys, draugai ir mūsų bendruomenė apskritai. Labai tikėtina, kad kiekvienas šios tautos pilietis tam tikru būdu neigiamai paveikė piktnaudžiavimą narkotikais ir priklausomybę (pvz., Kaip nusikalstamos veikos auka, automobilių avarija arba šeimos nario veiksmai). Narkomanija vis dažniau vertinama pagal esminius pažinimo ir elgesio pokyčius, akcentuojant priklausomybės nuo patologinių pokyčių sprendimų ir emocijų kodavimo tinklų prigimtį (Everitt et al., 2001). Taigi, geriau suprasti operantų mokymosi sistemas galima geriau suvokti priklausomybės neuroninę priežastį.

Remiantis ligų kontrolės centrų (CDC) duomenimis, 1 vaikams 88 nustatyta kaip autizmas (Valdymas, 2012). Autizmo spektro sutrikimai (ASS) veikia asmenis iš visų etninių grupių ir socialinio bei ekonominio lygio. ASD gali pasirodyti labai sekinanti ir, tikėtina, reikalaujanti visą gyvenimą trunkančios priežiūros, didelei visuomenės sąnaudai (> 3,000,000 XNUMX XNUMX USD vienam asmeniui) (Ganz, 2007). Visai neseniai taikomojo elgesio analizė (ABA) ir tam tikri išvestiniai produktai (pvz., „Denver“ pradinis modelis), kurie akcentuoja dinamišką ir lanksčią akademinę, socialinę ir komunikacinę elgseną, parodė, kad neįtikėtinas prieaugis galimas ankstyvoje, intensyvioje terapijoje (Sallows ir Graupner, 2005, Dawson ir kt., 2010, Warren ir kt., 2011). Šie modeliai buvo tokie sėkmingi, kad daugelis vaikų, kuriems diagnozuota ASD, vėliau vadinami „nesiskiriančiais“ nuo savo bendraamžių. Kai kurie apskaičiavo, kad 40-50% vaikų, kuriems diagnozuotas autizmas, yra visiškai pašalinami (McEachin ir kt., 1993). Be to, didžiulė ABA terapijos sėkmė gydant autizmą lėmė bendrą mintį, kad ji yra autizmo terapijos sinonimas (Dillenburger ir Keenan, 2009), daugeliu atvejų, kai praktikuojantieji nepatenkina, yra keletas, organizatorinio elgesio valdymo (OBM), klinikinės elgsenos analizė ir gyvūnų mokymas; profesijoms, kurios naudoja situacijų analizę ne su autizmu. Čia domina tai, kad dauguma ABA principų yra pagrįsti šiuolaikine operetine teorija ir eksperimentine elgesio analize: įvertinus galimas operacijas, nustatant netinkamo elgesio pasekmes, stiprinant gerą elgesį, nubaustant nepageidaujamą elgesį ir vertinant šiuos santykius. didesnis socialinis ir ekonominis kontekstas (pvz., elgesio ekonomika). Baem, Wolf ir Risley (1968) savo „ABA“ gabalėlyje aiškiai nurodo ryšį tarp operacinės teorijos ir ABA „konceptualių sistemų“ dimensijos, nors visapusiška šio dokumento peržiūra yra už šios dabartinės peržiūros ribų. Taigi, kadangi ASD etiologija dažniausiai laikoma neuro-genetine, ir atsižvelgiant į tai, kad operantinis elgesys vaidina svarbų vaidmenį mokantis ir gydant ASD, gydytojo elgsenos neurobiologijos supratimas gali padėti mums apsvarstyti: ASD.

Sąvoka „sunkus problemos elgesys“ apima įvairius klausimus nuo patyčių prieš mokyklą iki ekstremalaus savęs sužalojimo. Dažnai besivystantys vaikai gali rodyti rimtą problemų elgesį, tačiau jie yra labiau paplitę vaikams, turintiems vystymosi ir (arba) intelekto sutrikimų. Sunkus elgesys su visuomene kelia didelių socialinių ir švietimo kliūčių asmenims dėl jų intensyvumo ir, atrodo, nenuspėjamumo. Gydymas gali apimti sustabdymą iš mokyklos, įdarbinimą specialioje aplinkoje, baudžiamojo teisingumo sistemos įtraukimą, įkalinimą ar institucionalizavimą. Užuot laikę šiuos modelius kaip „maladaptyvius“ arba „netinkamus“, psichologai ir pedagogai dabar žiūri į daugelį šių problemų elgesį kaip funkcinius. Kitaip tariant, vertinant operacinį elgesį, galima nustatyti, vertinti ir keisti sustiprinančius atvejus, skatinančius šias sunkias elgesio problemas. Dėl pavojingų šių problemų pobūdžio ir tikėtinų neurofiziologinių problemų įsikišimo daugelis žmonių spiralės į sunkias ar nepatvirtintas gyvenimo sąlygas ar aplinkybes, kuriose trūksta gydymo. Tikimybė, kad šios rimtos problemos atsiranda derinant genetinę-aplinkos sąveiką, tik rimtai svarstoma. Geresnis operacinio elgesio neurobiologijos supratimas pagerintų gydymo alternatyvas.

Neuroninio plastiškumo mechanizmai ilgalaikio elgesio pokyčiams

Dabar gerai pripažįstama, kad ilgalaikiai elgsenos modifikacijos per operantinius nenumatytus atvejus yra reikšmingų smegenų pokyčių rezultatas: sinaptinių jungčių stiprinimas, neuronų ansamblių perkonfigūravimas, naujų baltymų sintezė, genų ekspresijos reguliavimas ir epigenetiniai modifikacijos . Ilgalaikis potencialumas (LTP) buvo viena iš dažniausiai apklaustų plastikumu susijusių sistemų, o duomenys, kaip pagrindinis inicijavimo įvykis, labai susiję su NMDAR aktyvavimu. Tai reiškia, kad aukšto dažnio sinaptinės stimuliacijos modeliai aktyvuoja NMDAR, todėl atsiranda Ca srautas2+, savo ruožtu suaktyvinant kelis signalizacijos mechanizmus, iš kurių keletas susilieja su ERK (ekstraląstelinio receptoriaus signalizavimo kinaze). Manoma, kad ERK reguliuoja įvairius transkripcijos faktorius, koordinuojančius ilgalaikių prisiminimų formavimąsi ir stabilizavimąsi.Levenson ir kt., 2004). Yra reikšmingų duomenų, patvirtinančių NMDAR-Ca vaidmenį2+-ERK kaskados ilgalaikio elgesio pokyčių ir atminties formavimosi baimės sąlygomis ir Morris Water Maze mokymosi (Atkins ir kt., 1998, Blum ir kt., 1999, Schafe ir kt., 2000); naujausia ataskaita taip pat skatina šį kaskadą už atlygį už maistą, nors ir be bestuburių modelių (Ribeiro ir kt., 2005). Todėl NMDAR sukeltas nervinis plastiškumas, per transkripcijos reguliavimą per ERK kelią, suteikia operacinio kondicionavimo nervinį vaizdą ir elegantišką modelį, skirtą mokytis ilgalaikio elgesio pokyčio.

Tiesiogiai išplėtus šį modelį, Kelley ir kolegos (Kelley ir kt., 1997) pirmą kartą išnagrinėjo NMDAR aktyvacijos vaidmenį operantiniame mokyme branduolio accumbens'e, vietovė hipotezė, kad ji atliks svarbų vaidmenį sudėtingoje jutimo, atlygio ir motorinės informacijos integracijoje. Įpratę prie standartinių operacinių kondicionavimo kamerų ir žurnalų mokymo, NMDAR antagonisto (+/-) - 2-amino-5-fosfonopentano rūgšties (AP-5) injekcijos buvo atliekamos tiesiai į maistą ribojančios medžiagos branduolį (NAc). žiurkės prieš pat pirmuosius keturis 15 minučių trukmės operantus kondicionavimo ciklus. Dabar su kamera įdėjus svirtį presai buvo sustiprinti sacharozės granulėmis2. Per pirmuosius 4 treniruotes žiurkėms, gydomoms AP-5, buvo atlikta labai nedaug svirties presų, priešingai nei su vaistu gydomomis žiurkėmis. Visos žiurkės buvo paliktos neapdorotos kitoms 5 sesijoms ir abi grupės greitai pasiekė asimptotinius svirtinio spaudimo lygius. Svarbu tai, kad AP-5 mikroinjekcija į NAc prieš 10th sesija neturėjo pastebimo poveikio. Atskiruose eksperimentuose nenustatyta AP-5 poveikio spontaniškam, besąlyginiam valgymui ir motoriniam elgesiui identiškai apdorotose (pvz., Chirurgijos, deprivacijos ir kt.) Žiurkėse. Todėl, lyginant su fiziologinio tirpalo infuzijomis, AP-5 infuzijos / NMDAR blokada NAC sutrikdė pradinį operantinį mokymąsi, tačiau neturėjo jokio poveikio vėlesniam veikimui, taip pat NMDAR blokada neturėjo įtakos sacharozės motyvacijai ar savaiminiam motoriniam elgesiui. Taigi, šie duomenys atrodo suderinti su bendru sutarimu, kad NMDAR aktyvinimas yra labai svarbus mokantis per jo vaidmenį nerviniame plastikume.

Šie Ann Kelley laboratorijoje atlikti tyrimai yra pirmieji, parodantys NMDA receptorių vaidmenį mokant operantus pagrindiniame kortikos-limbinės-striatalinio tinklo mazge. Hernandezas ir kiti (Hernandez ir kt., 2005) tiesiogiai pakartojo šį efektą, ir, ypač, parodė, kad NMDAR aktyvacija operacinio mokymosi metu buvo ribota laiko kontekste. AP-5 infuzijos neturėjo įtakos mokymuisi. Kitaip tariant, NMDAR aktyvavimas veikiant kamerai ir operantiniai nenumatyti atvejai buvo reikalingi mokytis, bet po sesijos nebūtina. Šis atradimas prieštarauja vaistų poveikiui po sesijos kitiems elgesio preparatams, pvz., Baimės gydymui (Castellano ir kt., 1993). Kelley et al. (Kelley ir kt., 1997) taip pat parodė, kad AP-5 infuzijos į branduolio accumbens apvalkalą (NAS) turėjo labai nedidelį poveikį operantiniam mokymuisi, o tai rodo, kad operantų kondicionavimas sukelia plastinius pokyčius diskrečiame tinkle, o ne visur esančiame nervų veikloje. Tikslesnis šio tinklo apibūdinimas galėtų būti naudingas nesuskaičiuojamoms neuropsichiatrinėms sąlygoms, susijusioms su mokymosi ar plastiškumo trūkumais, padedant neurobiologams identifikuoti atskirus branduolius, kurie yra svarbūs elgsenai atlikti, tuo pačiu metu nustatant minėto elgesio specifinį receptorių tarpininkavimą.

Norėdami išplėsti šiuos rezultatus, Baldwin et al. (2000) nustatė, kad AP-5 infuzijos bazolaterinėje amygdaloje (BLA) ir medialinėje prefrono žievėje (mPFC) taip pat pablogino operantinį mokymąsi, tačiau AP-5 neturėjo įtakos operantiniam mokymuisi, kai jis buvo infuzuojamas į nugaros (dSUB) ar ventralą ( vSUB) subiculum. Be to, šie poveikiai vėl buvo apriboti pradine kondicionavimo faze, nes NMDAR blokada neturėjo įtakos vėlesniam operantui, spontaniškam motoriniam elgesiui ar spontaniškam maitinimui. McKee ir kt. (McKee ir kt., 2010) išplėtė NMDAR aktyvacijos vaidmenį operantų mokymosi metu į nugaros medialinę striatumą (DMS) ir priekinę cingulinę žievę (ACC), tačiau operantinio mokymosi metu orbito-frontalinės žievės (OFC) vaidmens nerado. Kontrolės tyrimų metu nebuvo nustatyta jokių motyvacinių ar motorinių trūkumų. Andrzejewski ir kt. (Andrzejewski ir kt., 2004) taip pat ištyrė NMDAR vaidmenį centrinėje amygdalos branduolyje (CeA) ir kitose striatų subnukleose. Nors po AP-2 infuzijų į CeA ir užpakalinį šoninį striatumą (PLS) buvo pastebėtas mokymosi trūkumas, tačiau ne Dorso lateralinė striatum (DLS), taip pat buvo didelė įtaka spontaniniam varikliui ir šėrimo elgsenai su AP-5 infuzijomis CeA. ir PLS. Šie rezultatai leidžia manyti, kad operantinis mokymasis priklauso nuo NMDAR aktyvacijos paskirstytoje tinkle, kiekvienas galbūt prisidedantis prie skirtingo jutimo, motyvacijos, motorinio ir mokymosi proceso. Žinoma, ateities tyrimai reikalingi „operanto“ tinklo riboms įvertinti.

Kartu šie pradiniai tyrimai rodo, kad NAC, BLA, mPFC, DMS ir ACC yra svarbios kortikos limbinio striatto tinklo sritys, kontroliuojančios operantinį mokymąsi, kuri nėra reikalinga vėlesniam veikimui. Nors tolesnis darbas gali paaiškinti šį tinklą ir galbūt konkretesnius kiekvieno regiono vaidmenis, atrodo, kad toks tinklas grindžiamas priklausomybės ar netinkamo elgesio mokymu, kuris gali būti labiau reguliuojamas, kai bus nustatyta.

Dopamino dalyvavimas apdovanojimų apdorojimo ir plastiškumo srityse

Sustiprinimas pagrįstas apdorojimas taip pat labai priklauso nuo mezokortikolimbinių DA sistemų, apimančių DA neuronus ventralinio tegmental srityje (VTA) ir jų projekcijas į branduolius accumbens (NAc), amygdala, prefrontalinę žievę (PFC) ir kitus priešakinius regionus, bet tikslią gamtą. DA vaidmuo atlygio apdorojimo srityje vis dar yra ginčo šaltinis. Viena ankstyvoji teorija teigė, kad DA tarpininkavo atlygio malonumą, nes daugelis natūralių ir narkotikų naudos aktyvuoja mezokortikolimbines sistemas, o jų blokada mažina daugelio stiprintuvų elgesio efektyvumą (Išminčius ir Bozarthą, 1985). Antroji hipotezė teigia, kad mezokortikolimbinės DA neuronai mokosi ir prognozuoja atlyginimų pristatymą, nes jie užsidega apetitą sąlygojantiems stimulams, bet ne besąlyginiams stimulams (arba patiems atlygiams) (Schultz, 1998, 2002). Trečia, labai įtakinga hipotezė teigia, kad mezokortikolimbinės DA sistemos koduoja skatinamąsias savybes, priskirtas stimulų ir atlygių neuroninėms reprezentacijoms. Iš tiesų, DA nesuteikia tarpininkavimo dėl saldus apdovanojimų hedoninės įtakos, tačiau ji reikalinga elgesiui, nukreiptam į tuos pačius atlygius (Berridge ir Robinson, 1998). Ketvirta, kai kurie teigė, kad mezokortikolimbinės DA sistemos naudojasi su pastangomis susijusiomis funkcijomis, kurios daro įtaką sustiprintam elgesiui dėl to, kad DA išeikvojimas turi nedidelį poveikį operantui reaguojant, kai jis sustiprinamas „paprastu“ tvarkaraščiu (pvz., FR-5), bet turi dramatišką poveikį daugiau pastangų \ tSalamone ir kt., 1994, Salamone ir kt., 2001). Nepaisant to, nors DA vaidmuo operantų elgesyje yra vienareikšmis, tikslus jo vaidmens pobūdis ir detalės greičiausiai išlieka naudojamo preparato ir eksperimento teorinės orientacijos funkcija.

Išbandėme DA vaidmenį operantiniame mokyme per D1R veiklą daugelyje pirmiau minėtų struktūrų. Baldwin et al. (Baldwin ir kt., 2002b) parodė, kad D1R blokada PFC sumažino operantinį mokymąsi, bet neturėjo įtakos veikimui. D1R blokada BLA ir CeA taip pat sumažino operantinį mokymąsi (Andrzejewski ir kt., 2005), priklausomai nuo dozės. Tačiau D1R vaidmenį kitose struktūrose buvo sunku atskirti nuo kitų D1R sukeltų vaistų poveikių. Pavyzdžiui, Hernandez et al.Hernandez ir kt., 2005) parodė didelį poveikį operaciniam elgesiui po prieš sesijos D1R blokados NAc; tačiau taip pat buvo gerokai sumažintas nosies užsikimšimas į maisto dėklą (dažnai laikomas apetitiniu būdu paviljonu reaguojančiu į Pavlovianą). Andrzejewski ir kt.Andrzejewski ir kt., 2006) nustatė, kad D1R blokada vSUB, bet ne dSUB, sutrikdė operantinį mokymąsi, bet vėl buvo aptikta motyvacinio deficito. Nors atrodo, kad DA D1R aktyvinimas yra esminis veiksnys nukreipiant plastiškumą, susijusį su operantiniu mokymusi, tikslus vaidmuo lieka šiek tiek sunkus. Vis dėlto atsirandantys įrodymai leido mums postuluoti kritinį interaktyvų NMDAR ir D1R vaidmenį operantiniame mokyme.

NMDAR ir DA D1R aktyvacijos intracelinė konvergencija: sutapimo detektoriai

Remiantis šiais įrodymais, mes pradėjome teoretuoti, kad NMDAR kartu su DA D1Rs, o ypač atsitiktinis gaunamų signalų aptikimas, atlieka esminį vaidmenį formuojant sinaptines konfigūracijas ir galbūt vyraujančius neuroninius ansamblius, kurie yra operantinio mokymosi pagrindas.Jay ir kt., 2004). NDMAR ir DA D1R sąveikauja dinamiškai. Pavyzdžiui, NMDA priklausomas LTP striatų skiltyse blokuojamas D1, bet ne D2 antagonistais (Weiss ir kt., 2000). In vivo įrodymai, kad NMDA-D1 sąveika su plastiškumu susijusiais reiškiniais rodo, kad LTP vyksta keliose grandinėse ir struktūrose. Pavyzdžiui, LTP hipokampo-prefrono žievės sinapse priklauso nuo NMDA ir D1 receptorių aktyvacijos, taip pat nuo intraceliulinių kaskadų, susijusių su PKA (Jay ir kt., 2004). Tiek striatum, tiek prefrontalinėje žievėje D1 aktyvacija stiprina NMDA receptorių sukeltus atsakus (Cepeda ir kt., 1993, Seamans ir kt., 2001, Wang ir O'Donnell, 2001 m). Hippokampo sukeltų akumbensinių neuronų aktyvumo didinimas reikalauja bendradarbiauti ir D1, ir NMDA receptorių, o panašus sinergizmas stebimas amygdalo-accumbens kelio (Floresco ir kt., 2001b, a). Molekuliniai tyrimai papildo šiuos rezultatus, parodydami NMDA receptorių priklausomybę nuo CREB (CAMP atsako elemento surišimo baltymo) D1 medijuojamo fosforilinimo (Das ir kt., 1997, Carlezon ir Konradi, 2004), transkripcijos faktorius, kuris, kaip manoma, yra evoliuciškai išsaugotas atminties procesų ir pagrindinių baltymų moduliatorius ląstelių keliuose, kuriuos paveikia priklausomybę sukeliantys vaistai (Silva ir kt., 1998, „Nestler“, „2001“). Stipri parama sutapimo suaktyvėjimui teigiama iš ilgo sinapsinio stiprumo stiprinimo, kai kortikostriatyvinis sužadinimas ir dopaminerginis aktyvavimas yra laikinai suderinti (Wickens ir kt., 1996). Kiti duomenys rodo, kad glutamato ir dopamino signalai, NMDA ir D1 aktyvacijos būdu, susilieja, kad sukeltų ERK aktyvumą hipokampe ir striatume, taip pertvarkant mokymosi ir narkotikų vartojimo tinklus (Valjent ir kt., 2005, Kaphzan ir kt., 2006). Taigi, atsižvelgiant į mokymuisi keliamus reikalavimus, įdomu spėlioti, kad koordinuotas dopaminerginių ir glutamaterginių signalų atvykimas ir jo neuromolekulinės pasekmės yra sutapimo detektorius, kuris inicijuoja transkripcijos pokyčius, kurie sukelia ilgalaikius sinaptinius pokyčius. Svarbu pažymėti, kad šie labai kaskadai yra tie, kuriuos siūloma modifikuoti priklausomybės procese (Hymanas ir Malenka, 2001).

Tiesiogiai išbandydami šią hipotezę, Baldwin et al. (Baldwin ir kt., 2002b) rado AP-5 ir R (+) - 7-chlor-8-hidroksi-3-metil-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino hidrochlorido (SCHX23390) (D1R antagonistas) dozes. PFC, kuris neturėjo pastebimo poveikio operantiniam mokymuisi. Tačiau, kombinavus ir infuzuojant į anksčiau negydytų žiurkių PFC, operantinis mokymasis buvo žymiai sumažėjęs, o tai rodo, kad abiejų receptorių sąveika yra stipri. Tai reiškia, kad plastiškumas, susijęs su operantiniu elgesiu, yra galimas nedideliu kiekiu NMDAR arba D1R blokados, bet ne abiejų. Nors matėme nuo dozės priklausomus poveikius, mes stebėjome, ar operantinis mokymasis buvo „visi ar nieko“ reiškiniai, pvz.Osler ir Trautman, 1961). Mūsų patirtis parodė, kad mūsų žiurkės pirmą kartą praleido laiką kameroje, tyrinėdami, užsikimšdami, šnipinėdami, prižiūrėdami, augindami ir pan. Po poros sesijų, kontrolinės žiurkės „patyrė“ ir daug dažniau paspaudė spaudimą, augino, tyrinėjo, nužudė, prižiūrėjo ir pan. Mažiau (pvz., Atsakymai, kuriems nebuvo užprogramuotų pasekmių), kaip ir Staddon ir Simmelhagas parodė savo bandomąjį prietaringojo elgesio eksperimentą (Staddon ir Simmelhag, 1971). Todėl pradinis mokymasis operacijoje gali apimti „sukimo tašką“ arba panašų procesą, priešingai nei laipsniškesnis ir sklandžiau keičiantis. 1 pav parodo dviejų žiurkių kumuliacinius atsakus, nukreiptus į NAc. Vienas buvo infuzuojamas su transporto priemone prieš pirmąsias penkias sesijas, o antrasis - su AP-5. Funkcijų panašumas yra ryškus ir, atrodo, atitinka mūsų sąvoką: labai palaipsniui ir lėtai didėja atsakas, perėjimas prie santykinai greitai į aukštą ir stabilų reagavimo greitį. Atkreipkite dėmesį, kad AP-5 gydytas žiurkė yra pavėluotas šiame perėjime, o tai rodo, kad šis „sukimo taškas“ yra atidėtas NMDAR blokada.

1 pav 

Bendra svirtis paspaudžiama per sesijas. Dviejų reprezentacinių žiurkių, vieno gydytojo ir vieno AP-5, elgesys po infuzijų į branduolio accumbens šerdį (NAc) prieš pirmąsias 5, 15 minučių ilgas sesijas. Infuzijos nutrauktos po ...

Nors šie elgsenos duomenys ir kiti stebėjimai gali būti įtikinami argumentai dėl šio „taškinio taško“ hipotezės, tai būtų labai naudinga, jei po to pasisakytų neurobiologija, nes tai reikštų „kritinį laikotarpį“ operantiniam mokymuisi ir siūlytų intervencijos tikslus priklauso nuo laiko. Bent jau atrodo, kad operantinis mokymasis yra labai kontekstualizuotas atsižvelgiant į laiko, aplinkos ir neurofiziologinius santykius.

Operacinio mokymosi intracelulinis signalizacijos modelis

Mokymosi intracelulinės molekulinės sudedamosios dalys (apskritai nebūtinai operantinis mokymasis), kaip minėta anksčiau, gavo didelį susidomėjimą. Mūsų išvados dėl NMDAR aktyvacijos vaidmens buvo išsamiai informuotos apie šias išvadas dėl LTP. Tačiau už LTP atsakingi intraceliuliniai signalų kaskadai dabar yra gerai išaiškinti. Ar jie yra tie patys kaskadai, atsakingi už sinaptinių takų pertvarkymą operantinio mokymosi metu? Baldwin et al.Baldwin ir kt., 2002a) slopino baltymų kinazės aktyvumą, esmines intracelulinės signalizacijos sudedamąsias dalis, reikalingas LTP, žiurkių NAc prieš operacinius mokymus su junginiu 1- (5-izochinolinesulfonil) -2-metilpiperazino dihidrochloridu (H-7). Atskiroje žiurkių grupėje cAMP priklausomas baltymų kinazės (PKA) aktyvumas buvo slopinamas vaisto Rp-adenozino 3 ′, 5'-ciklinio monofosfotioato trietilamino (Rp-cAMPS) prieš pat operantų mokymąsi. Abiem atvejais mokymasis buvo susilpnėjęs, o tai rodo, kad baltymų kinazės signalizacija apskritai ir PKA aktyvumas buvo būtini operantiniam mokymuisi. Taigi buvo nustatyti keli pagrindiniai nervų plastiškumo komponentai, susiję su operantiniu mokymu.

PKA, PKC ir kitos baltymų kinazės aktyvumas, remiantis keliais žinomais modeliais, susilieja ląstelėse ERK (Valjent ir kt., 2005, Kaphzan ir kt., 2006). Fosforilintas ERK (pERK) persikelia į neuronų branduolį, kur jis moduliuoja CREB aktyvumą, plačiai laikomą evoliuciškai konservuotu ilgalaikio nervinio plastiškumo tarpininku. Stebėtina, kad ERK veikloje mokymosi procese nedaug. Pirma, U0126 (pERK inhibitorius), kuris buvo infuzuotas į NAc prieš operantines sesijas, neturėjo pastebimo poveikio (2 pav, skydelis A). Tokias pačias paradigmas ir preparatus naudojome kaip ir ankstesnėse ataskaitose, tačiau, atsižvelgiant į tai, kad neturime patirties su šiuo vaistu, galima teigti, kad šis neigiamas poveikis buvo nežinomos techninės problemos rezultatas. Antra, ištyrėme ERK fosforilinimą po operantinio mokymosi naudojant standartinius Western blot ir komerciškai prieinamus antikūnus. Buvo paleistos dvi 6 žiurkių grupės: 1) standartinis operantinis mokymas (FR-1 / VR-2) ir 2). Smegenys buvo surinktos per penkias minutes nuo 5th sesija ir apdorojama „Western blot“. ERK, pERK ar pERK / ERK santykių skirtumai nebuvo pastebėti nė vienoje tiriamoje 12 srityje, įskaitant NAc (2 pav, B skydelis). PERK poveikis vSUB ir PFC buvo nedidelis, bet statistiškai reikšmingas, o tai sudaro maždaug 20% padidėjimą, lyginant su kontroliuojamaisiais. Nors poveikis buvo statistiškai reikšmingas, jis buvo labai kuklus ir galbūt 1 tipo klaida, atsižvelgiant į atliktų palyginimų skaičių. Trečia, po operantinio mokymosi bandėme vizualizuoti ir, tikėkimės, pusiau kiekybiškai išreikšti pERK visame smegenyse, naudojant standartinius imunohistocheminius metodus laisvai plaukiojančiose smegenų sekcijose. Šios žiurkės buvo apdorotos vienodai su Western blot eksperimentais, tačiau po smegenų surinkimo visos smegenys buvo supjaustytos ir pERK antikūnai buvo naudojami pERK lokalizavimui.

2 pav 

ERK vaidmuo operantiniame mokyme. A skydelis rodo, kad prieš mokymosi sesijas į NAc infuzuotas U0126 neturi jokios įtakos, palyginti su kontroliuojamomis transporto priemonėmis. B skiltyje nėra nei ERK-1, nei ERK-2 fosforilinimo padidėjimo žiurkėms, mokančioms operantą ...

Dar kartą, nors PFC ir vSUB buvo pastebimas didelis PERK dažymas, NAc buvo labai mažai (2 pav, C skydelis). Šie duomenys glaudžiai atitinka Vakarų rezultatus ir siūlo ribotą ERK vaidmenį operantinio mokymosi procese, priešingai nei daugybė tyrimų, įrodančių svarbų šio kinazės vaidmenį kitose mokymosi formose (Levenson ir kt., 2004, Chwang ir kt., 2006, Kaphzan ir kt., 2006). Tačiau sutapęs NMDAR / D1R aktyvinimas gali įdarbinti ERK nepriklausomus signalizacijos maršrutus į branduolį.

CREB vaidmuo neuroniniame plastiškume

pERK pCREB moduliacija yra kritinė mokantis, nes CREB yra transkripcijos faktorius, padidinantis arba nutildantis tam tikrų genų raišką. Manoma, kad šie genai yra tam tikrų baltymų, formuojančių receptorių, membranų ir kitų nervų plastiškumui svarbių struktūrų blokus, sintezės reguliatoriai. Iš tiesų, mes įrodėme, kad baltymų sintezė NAc yra kritinė mokantis operantų (Hernandez ir kt., 2002). Naudojant baltymų sintezės inhibitorių, anisomiciną, parodėme, kad tiesioginės infuzijos po sesijos į NAc blokavo vėlesnį operantinį mokymąsi, įtraukiant transkripcijos faktorius ir de novo baltymų sintezė. Įdomu tai, kad 2 arba 4 valandos po seanso infuzijos neturėjo jokio poveikio; anizomicinas taip pat neturėjo poveikio veikimo bandymo ar maitinimo bandymo metu. Dar kartą atrodo, kad mes atskleidėme pagrindines griežtai kontroliuojamos, laikinos ir kontekstinės mokymosi sistemos ypatybes, apimančias daugybę struktūrų, receptorių, signalizacijos mechanizmų ir dabar baltymų sintezę.

Nustatyta, kad operantų mokymosi baltymų sintezės priklausomybė mūsų laboratorijoje buvo viena svarbiausių, tačiau tai buvo didelis atviras klausimas dėl šio baltymų sintezės specifiškumo. Todėl mes atlikome keletą eksperimentų, siekiant nustatyti, kurie genai gali būti sintezuojami / reguliuojami operantinio mokymosi metu. Naudojant standartą vietoje hibridizacijos metodai su žiurkėmis, gydytomis panašiai kaip ir pERK Vakarų tyrimuose, mes nustatėme, kad artimiausi ankstyvieji genai (IEG) Homer1a ir egr1 (zif-268) buvo koreguoti, lyginant su kontrolinėmis žiurkėmis, iškart po 3rd operantinio mokymo sesija diskrečiuose kortikos limbiniuose-striatriškuose mazguose. Genų ekspresija buvo plačiai paplitusi per žievę ir striatumą, o kai kuriais atvejais - hipokampus, bet stebėtinai ne ventralinėje stiatumoje (ty NAc). Priešingai nei „ankstyvojo mokymosi grupė“, antroji žiurkių grupė patyrė 23 operantų mokymosi sesijas. Tačiau Homer1a ir egr1 išraiška buvo sumažinta, palyginti su ankstyvąja mokymosi grupe, beveik visuose tiriamuose branduoliuose, o tai rodo, kad šie genai yra susiję su funkcijomis, susijusiomis su plastiškumu, ankstyvo poveikio metu, bet ne vėliau kaip veikiant operacijai. Vienintelė išimtis buvo ventrolaterinis striatumas (VLS), kuris, atrodo, išlieka, „genetiškai“, net ir esant ilgesniam operacijos poveikiui. Nors daugelis mokslininkų vadino „ilgą operantinį mokymą“ kaip „įpročio formavimąsi“, šie atsakymai išlieka pritaikomi ir lankstūs (pagalvokite apie „laikiną“ sustiprinimo ar sumažinimo poveikį, kurį būtų galima pamatyti, kai operantiniai nenumatyti atvejai yra pašalinti arba išnykti): įdomu spėlioti VLS gali stebėti šią stebėjimo funkciją.

Kiti glutamato receptoriai taip pat padeda plastiškumui, susijusiam su operantiniu mokymu

Homer1a manoma, kad jis reguliuoja 1 metabotrofinius glutamato receptorius (mGluR1 ir mGluR5) ir eismo grupę. mGluR5 stiprina NMDAR aktyvumą, pakeisdami jų pralaidumą Ca2+ (Pisani ir kt., 2001), keliantis įdomią galimybę, kad vienas NMDAR sukelto plastiškumo mechanizmas gali labai priklausyti nuo mGluR5 aktyvumo. Neseniai mes tiesiogiai išbandėme mGluR5 aktyvumo įtaką operantiniam mokymuisi, blokuodami jų aktyvumą su vaistu 3 - ((2-Methyl-4-tiazolyl) etynyl) -piridinas (MTEP). Mūsų preliminarūs rezultatai rodo, kad mGluR5 aktyvumo blokavimas DMS silpnina operantinį mokymąsi, nors atliekami tolesni šios išvados eksperimentai.

Mūsų laboratorijoje taip pat buvo tiriamas AMPA receptorių aktyvavimas ir operacinis mokymasis. Hernandez et al. (2002) parodė, kad operatyvaus mokymosi metu AMPAR aktyvinimas yra ribotas. Tačiau efektas išliko daugeliui sesijų ir galėjo būti dėl tam tikro slopinimo arba ilgalaikio glutamato receptorių internalizavimo. Nors šiam teiginiui reikalinga papildoma empirinė parama, nustebino, kad prieš sesijos blokavimą AMPAR sukeltų tokį ilgalaikį poveikį, palyginti su posėdžio blokada, dėl kurios operantų mokymasis nepasikeitė.

Epigenetiniai pokyčiai operantinio mokymosi metu

Be transkripcijos faktorių aktyvinimo, NMDAR ir D1R aktyvumas taip pat sukelia modifikacijas, pvz., Histono acetilinimą, chromatiną, baltymą, kuris organizuoja ir kondensuoja genominę DNR. Šie pakeitimai suteikia įdarbinimo signalus, susijusius su genų transkripcija / slopinimu ir įtakoja transkripcijos mechanizmo prieigą prie DNR. NMDAR aktyvacija ir susijusios intracelulinės signalizacijos kaskados, įskaitant histono 3 (H3) acetilinimą, reguliuoja ilgalaikius elgesio pokyčius, Pavlovijos baimės kondicionavimą ir instrumentinį Morris Water Maze mokymąsi (Atkins ir kt., 1998, Blum ir kt., 1999, Schafe ir kt., 2000). Neseniai pradėjome ištirti, ar operantinis mokymasis keičia chromatiną. Iš tikrųjų, histono H3 acetilinimo ekspresija tam tikrose struktūrose padidėjo operacinio elgesio metu, palyginti su sacharozės pašarų kontrole. Šiame eksperimente žiurkių svirtis paspaudus RI-30 grafiką, po sesijos buvo paaukota 30 minučių. Smegenys buvo surinkti, apdoroti ir inkubuoti su anti-acetil-histonu H3 (Lizinas 14), naudojant standartinius protokolus.

Įdomu tai, kad DMS sistemoje matėme padidėjusį histono H3 acetilinimą, kuris buvo plačiai laikomas pagrindiniu operantinio mokymosi veiksniu. Tai yra keletas pirmųjų duomenų, kuriuos žinome apie histono modifikacijas operantinio mokymosi metu. Tačiau histono H3 acetilinimo pasaulinio lygio padidėjimas gali būti modifikacijų dėl kitų genų, išskyrus IEG, promotoriuose rezultatas, ir, be to, šiame eksperimente naudojamos žiurkės buvo plačiai mokomos. Taigi reikia papildomos informacijos apie to acetilinimo lokusą operantinio mokymosi metu. Nepaisant to, šie duomenys, kartu su daugeliu kitų ataskaitų, tvirtai rodo, kad epigenetiniai procesai vykdomi operantinio mokymosi metu. Ilgalaikiai modifikacijos, pvz., Histono acetilinimas, gali padėti mums suprasti ilgalaikį operantinio elgesio pobūdį, jo atsparumą pokyčiams ir tam tikrų sutrikimų gydymą.

Taip pat atrodo, kad epigenetiniai procesai yra keičiami narkotikų vartojimo ir mokymosi metu. Kokaino savarankiško vartojimo metu tam tikruose striatumo regionuose daugelio plastiškumo genų promotoriuose indukuojami D1R priklausomi instrumentiniai paradigmos, chromatino modifikacijos. Cbp, NR2B, Psd95, ir GluR2. Cbp yra labai svarbus stimuliacijos sukeltam CREB aktyvavimui ir turi vidinį histono acetiltranferazės (HAT) aktyvumą (Shaywitz ir Greenberg, 1999). Transgeninės pelės, išreiškiančios sutrumpintą formą Cbp turi keletą mokymosi trūkumų (Wood et al., 2005). NR2B- NMDAR komplekso subvienetas turi glutamato surišimo vietą ir yra būtinas LTP, o subvienetas NR2A nėra (Foster et al., Foster ir kt., 2010). NR2B subvienetas yra fosforilintas CaMKII, defosforiliuojamas PP1, ir tarpininkauja NMDAR internalizacijai (Roche ir kt., 2001). Psd-95 slopina NR2B- NMDAR vidinis internalizavimas (Roche ir kt., 2001) ir reglamentuoja NMDAR sintetinį lokalizavimą ir stabilizavimą (\ tLi ir kt., 2003). GluR2 yra AMPAR subvienetas ir jame yra svarbi fosforilinimo vieta, kurią taip pat moduliuoja intracelulinė baltymų kinazė ir baltymų fosfatazės aktyvumas. Fosforilinimas. \ T GluR2 iš dalies reglamentuoja AMPAR laidumą kalcio ir kitiems katijonams. Įdomu tai, kad mGluR5 stimuliacija žiurkių nugaros striatume sukelia GluR2 fosforilinimas, NMDAR antagonizmo blokuojamas poveikis (\ tAhn ir Choe, 2009).

Operacinio mokymosi vidinis ląstelių konvergencijos modelis

Atsižvelgiant į tai, dinamiškas ir įdomus darbas, sukūrėme NMDAR-DA D1R konvergencijos modelį, kuris gali paskatinti geriau suprasti operacinio mokymosi nervinį plastiškumą. 4 pav iliustruoja vyraujančią hipotezę, kad glutamato koduojami jutimo / informacijos apdorojimo signalai aktyvuoja NMDAR ir AMPAR, todėl atsiranda Ca2+ srautas į ląstelę. D1R DA aktyvavimas aktyvuoja adenilciklazę (AC, pažymėtą juoda rodykle), ir savo ruožtu, cAMP. Du signalizacijos keliai sąveikauja keliose vietose, pavyzdžiui, kaip NMMAR aktyvacijos sukeltas CaM veikia AC (nors tai yra šiek tiek supaprastintas vaizdas). PKA suaktyvina MEK, bet taip pat slopina Ras / Raf (pažymėtą strypo linija), o tai reiškia, kad ne tik keliai susilieja, bet ir gali konkuruoti dėl signalo dominavimo.

4 pav 

Operacinio leatning intracelulinis signalizacijos modelis. Funkciniai ir struktūriniai pokyčiai, susiję su neuroniniu plastiškumu, skatina koordinuotą NMDAR ir DA D1R aktyvaciją per žievės striatų limbinius tinklus. Šis skaičius apibendrina vyraujančią ...

Įrodyta keletas galimų konvergencijos punktų, visų pirma CREB, MEK ir ERK aktyvinimas. Taip pat įrodyta, kad poveikis, susijęs su plastiškumu, yra labai svarbus, kaip ir CREB priklausomas IEG transkripcija Arc, Homer1a, ir egr1. Homer1a važiuoja mGluR5 receptoriai (atstovaujami pilka rodyklė), kurie vėliau stiprina Ca2+ įsiurbimas per Gqq-baltymų sujungtą fosfolipazės C (PLC) aktyvumą (šis potencialas yra pateikiamas geltona rodykle ir apšvietimo varžtais); mGluR5 aktyvumas taip pat stiprina DA D1R aktyvaciją. Lankas yra perkeltas į neseniai įjungtas sinapses, kurios gali atlikti tam tikrą „žymėjimo“ vaidmenį. Neseniai atsirandantys duomenys rodo svarbų vaidmenį Lankas ir ERK į AMPAR-subvieneto įterpimą ir L tipo įtampos sujungtų kalcio kanalų reguliavimą. DARPP-32, aktyvuotas pagal PKA aktyvumą, kaupiasi branduolyje, slopindamas baltymų fosfatazės 1 (PP1) aktyvumą, kuris yra tiesiogiai susijęs su chromatino modifikacijomis per vidinį defosforilinimo aktyvumą (simbolizuoja pusapvalio rodyklę „suvokia“ fosfato grupę) ). Histono dezaktileazės (HDAC) veiksmai pateikiami su atvirkščiai rodoma linija, kuri yra „histoninio 3“ (H3) „acetato“ grupių „suvokimas“. Šie histono modifikacijos atsipalaiduoja arba kompaktiški chromatinu, tokiu būdu įgalindami arba slopindami genų transkripciją (konkrečiame paveiksle nurodyti modifikacijos nebūtinai atspindi faktinius modifikacijas, reikalingas transkripcijai IEG promotoriuose) (4 pav paremtas (Sweatt, 2001, Kelley ir Berridge, 2002, Haberny ir Carr, 2005, Ostlund ir Balleine, 2005, Valjent ir kt., 2005). Todėl neuromolekulinė informacijos, gautos iš kortikos-striatrijos limbinės NMDAR ir DA D1R konvergencijos, suteikia galimą plastiškumo pagrindą mokymosi už atlygį pagrindu. Konkretūs smegenų branduoliai ir neuronai, pateikti šiame modelyje, tik dabar sutelkti dėmesį, tačiau tikėtina, kad į juos bus įtrauktos pagrindinės striatos, limbinės ir žievės vietos. Mūsų tvirtas įtarimas yra tai, kad vidutinio spygliuočio neuronai, ypač striatume, gali būti tinkami su plastiškumu susijusioms funkcijoms dėl neįprastai didelio įtampos priklausomų jonų kanalų tankio, kuris sukuria išskirtines būsenas.Houk ir Wise, 1995) kartu su plačiai paplitusių, glutamato koduotų žievės, limbinių ir talaminių afferentų konvergencija, taip pat su vidutinio smegenų monoaminerginėmis sąnaudomis.

Kelley ir kolegos (Kelley ir kt., 1997) iš pradžių pabrėžė lemiamą NAc vaidmenį nervų plastiškumo ir operantų mokymosi procese. Iš tiesų, mūsų laboratorija ištyrė branduolio vaidmenį įvairiose elgesio paradigmose, naudodama ekspertų parengtą daugiadisciplininį metodą (pvz., Eksperimentinę elgesio analizę, elgesio neuromokslą, molekulinį ir ląstelinį neuromokslą ir kt.). Dr. Kelley buvo vienas iš branduolio branduolio struktūros, fiziologijos, jungiamumo ir funkcijos ekspertų. Tačiau atrodo, kad keli mūsų pačių eksperimentai prieštarauja pradiniam daktaro Kelley pareiškimui. Įtikinantis MEK / ERK įsitraukimo į NAc trūkumas mokantis operantams ir genų raiškos trūkumas yra dvi drąsios išimtys teiginiui, kad NAc plastiškumas yra labai svarbus mokant operantus. Pirma, gali būti, kad MEK / ERK nedalyvauja operantų mokymuose bet kurioje smegenų vietoje. Mūsų 12 kitų svetainių tyrimai parodė labai mažai skirtumų tarp operantų mokymosi ir jungiamųjų kontrolių. Galbūt MEK / ERK kelias yra susijęs su „kritiniu laikotarpiu“ arba „lūžio tašku“, kai žiurkės, atrodo, „supranta“, o mūsų tyrimai neturėjo laiko skiriamosios gebos nustatyti šį efektą, ypač todėl, kad ERK aktyvacija yra dinamiška ir palyginti greitas įvykis. Galbūt mūsų U0126 dozės buvo per mažos, kad slopintų ERK aktyvaciją. Tačiau tokia pat tikėtina hipotezė yra ta, kad genų, dalyvaujančių nervų plastiškume, CREB tarpininkaujama transkripcija aktyvuojama tiesiogiai kitais signalizacijos keliais, tokiais kaip PKAc ar CAM (žr. 4 pav), apeinant MEK / ERK kelią. Ir galbūt mes nenustatėme svarbių plastiškumo genų ar daugybės galimų epigenetinių modifikacijų NAc neuronams, kurie įgalina ir aktualizuoja operantinį elgesį. Tikimės įtraukti šiuos klausimus tokiu pat griežtumu ir entuziazmu, kaip Ann.

Klinikiniai padariniai

Esama šios peržiūros hipotezė yra ta, kad modelis pateiktas 4 pav gali informuoti apie daugelio klinikinių problemų gydymą. Akivaizdu, kad yra priklausomybė nuo narkotikų, nes piktnaudžiavimas narkotikais labai paveikia daugelį tų pačių molekulinių procesų, kuriuos vykdo operantas. Pastaraisiais metais kai kurie labiausiai pastebimi narkomanijos tyrimų rezultatai rodo, kad narkotikų narkomanijos mechanizmai ir įprastas su mokymusi susijęs mokymasis sutampa.Hymanas ir Malenka, 2001, „Nestler“, „2001“, Wang et al., 2009). Esame tikri, kad daugelis šio specialiojo leidimo apžvalgų elegantiškai išryškino priklausomybės nuo narkotikų ir įprasto su atlygiu susijusio mokymosi ryšį. Tiesa, šis ryšys pasirodė esąs labai svarbus suprantant priklausomybę, tačiau norėtume paminėti keletą svarbių naujų ryšių tarp dr. Kelley darbo apie operantų mokymąsi su naujais duomenimis ir kitų klinikinių problemų išvadomis. Šios pasekmės skirstomos į dvi bendras temas: 1) klinikinės problemos, susijusios su susijusiais mokymosi sutrikimais, kurias galėtų padėti geriau suprasti, kaip operuoti mokymasis iš neuromolekulinių plastiškumo mechanizmų ir 2) klinikinių problemų, susijusių su \ t jau išmoktair galbūt labai atsparus, operantas ir jo neuromolekulinės sudedamosios dalys. Pastarasis atvejis prilygsta priklausomybės problemai, manome, kad jis yra tinkamai vertinamas kaip nuolatinis operantas, turintis labai žalingą ir ilgalaikį šalutinį poveikį.

Kaip pažymėta įžangoje, manoma, kad dabar autizmo spektro sutrikimai turi 1 iš 88 vaikų. Bendravimo trūkumas, socialinės sąveikos problemos ir stereotipiniai elgesio modeliai apibūdina autizmą, nors bendravimo įgūdžiai gali būti būdingi Aspergerio vaikams. Ankstyvoji intensyvi elgesio terapija (EIBT), pagrįsta operanto principais, yra kompleksinių gydymo schemų, kurios duoda neįtikėtinų rezultatų, pagrindas. Ši ankstyvoji terapija, kuri yra labai individualizuota ir kontekstualizuota, paprastai apima mažiausiai 40 valandų individualios terapijos per savaitę, dažnai daugelį metų. Duomenys rodo, kad kuo anksčiau pradedama intervencija, tuo geriau sekasi. Daugeliu šių atvejų (kai kurie skaičiavimai yra nuo 40 iki 50%) galima visiškai integruoti į įprastas klases su minimalia arba be jokios papildomos paramos (Lovaas, 1987, Sallows ir Graupner, 2005, LeBlanc ir Fagiolini, 2011). Šie atradimai yra intymūs neuroniniai plastikumai, kurie yra EIBT sėkmės veiksnys. Autizmo gydymo bendruomenės mokslininkai plačiai spėlioja apie „kritinius vystymosi laikotarpius“, kurie sutampa su padidėjusiu neuroniniu plastiškumu (LeBlanc ir Fagiolini, 2011). Taigi, tyrimas dėl operantinio mokymosi gali turėti dvi galimas pasekmes: 1) gali būti, kad autizmo „smegenys“ gali sumažinti plastikinį potencialą, ir tik per intensyvią praktiką ir gydymą šie sumažinimai yra įveikti ir 2) gali būti įmanoma, išsamesnis supratimas apie operantinį mokymąsi, paskatinti plastiškumo laikotarpius, kad vyresni vaikai galėtų pasinaudoti terapija.

Nors tai yra labai spekuliacinis teiginys, kad operantinis mokymasis, EIBT ir nervų plastiškumo dalis yra ASD, yra keletas šaltinių, kuriais galima suderinti pagalbinius įrodymus. Pirmiausia, pirmaujanti priežastis, dėl kurios atsiranda ASD, yra trapus X sindromas (FXS), viena geno trinukleotido kartojimo problema su FMR1 genu. FXS yra susijęs su mokymosi sutrikimais, socialinio elgesio trūkumais ir kai kuriais fiziniais (visų pirma veido) sutrikimais. FMR1 genas koduoja Fragilios X psichikos atsilikimo baltymą (FMRP), kuris reikalingas normaliam nervų vystymuisi (Crawford ir kt., 2001, Antar ir kt., 2004). Be to, FMRP stipriai moduliuoja 1 mGluR aktyvumą ir FMRP aktyvumo stoka reguliuoja NMDAR LTP (Antar ir kt., 2004). Mūsų neseniai atliktas darbas su mGluR5 inhibitoriumi MTEP rodo, kad šis receptorius atlieka operatyvų mokymąsi „normaliomis“ sąlygomis. Farmakoterapijos, pagrįstos mGluR5 aktyvumo moduliavimu, šiuo metu yra tiriamos, siekiant naudoti žmonėms FXS (Hagerman ir kt., 2012).

Kita autizmo forma, vadinama „regresine autizmu“, nes vaikai, turintys šią formą, paprastai vystosi tam tikram laikotarpiui ir tada praranda „normalius“ bendravimo ir socialinius įgūdžius, neseniai buvo susiję su sumažėjusiu PKA ir PKA katalizinio subvieneto aktyvumu. c-izoforma. Palyginus post mortem ir ne regresinius autistinius kontrolinius rodiklius, regresyvi autizmo priekinė žievė parodė mažesnį PKA aktyvumą ir ekspresiją.Ji ir kt., 2011). Kitose žievės dalyse nebuvo pastebėta jokių skirtumų, taip pat nebuvo skirtumo tarp ne regresyvaus autizmo ir ne autizmo kontrolės. Taigi regresinis autizmas gali būti susietas su PKA-medijuojamu baltymų fosforilinimu ir anomaliu intraceluliniu signalizavimu. Dar kartą, mūsų darbas parodė, kad PKA atlieka esminį vaidmenį operantinio mokymosi procese, puikiai susiliejant su šiuo neseniai atliktu regresyvaus autizmo darbu.

Rubenšteino-Taybi sindromas (RTS) yra autosominis dominuojantis sutrikimas, kurį sukelia CREB surišančio baltymo (CREBBP) genų mutacijos. RTS apibūdina trumpą augimą, plačius nykščius, išskirtinius veido bruožus ir vidutinio sunkumo ar sunkius mokymosi sunkumus.Bartsch ir kt., 2010). Svarbus importas čia yra akivaizdus ryšys tarp operantinio mokymosi, CREB funkcijos ir RTS. Galbūt vaikai, turintys RTS, galėtų pasinaudoti EIBT arba kai kuriais farmakologiniais vaistais, kurie įgalina, papildo ar papildo genų transkripcijos CREB moduliavimą. Atrodo, kad CREB fosforilinimas kontroliuoja IEG funkciją ir naujų baltymų sintezę, ir tikriausiai reguliuoja nervų plastiškumą, susijusį su operantiniu mokymu.

Galiausiai, mūsų duomenys ir ląstelinis modelis sukelia epigenetinius procesus, kurie yra atsakingi už ilgalaikį operantinio elgesio pobūdį. Į šią idėją labai prisideda mūsų operantų elgesio, kaip „įpročio formavimosi“, pakartotinio spontaniško atsigavimo demonstracijų ir tariamai neriboto atšaukimo laikotarpio, susijusio su operento repertuarais, vertinimas. Iš tiesų, daugelis sunkių elgesio būdų pasirodė esąs nepagrįstas gydymui, todėl atsirado ribotos socialinės galimybės, cheminis suvaržymas, hospitalizavimas ir institucionalizacija. Tačiau buvo sukurta plati diagnostikos priemonių grupė, dažnai vadinama „funkcinės problemos elgsenos analize“ arba „funkcinio elgesio vertinimu“ (FBA), siekiant nustatyti šių sunkių elgesio kontrolės santykius. Paprastai šios elgesio klasės laikomos operančiomis, jas sustiprina dėmesys, prieiga prie pageidaujamų dalykų / veiklos arba pabėgimas / vengimas nepageidaujamų aplinkybių (Lerman ir Iwata, 1993). Naudojant šią informaciją, terapija gali būti nukreipta taip, kad suteiktų alternatyvius armatūros šaltinius arba alternatyvius tinkamus operantus, kurie gamina tokias norimas aplinkybes, galbūt netgi ilgą laiką po to, kai pradinis operantas išmoks netinkamą elgesį. Ar įmanoma, kad geriau suvokiant operantinį mokymąsi būtų galima pasiekti farmakoterapinius tikslus, tokius kaip histono acetilinimas, kurie didina operantinį išnykimą ir (arba) skatina naują operantinį mokymąsi?

Nors daugelis šių sąvokų yra labai spekuliatyvios, dr. Ann Kelley ir kolegų darbas mokymosi veikloje gali bent jau informuoti apie narkomanijos pobūdį ir eigą. Mes taip pat norėtume išplėsti mūsų teoriją ir išvadas, kad padėtų suprasti mokymosi trūkumus, susijusius su ASD, FXS ir RTS, taip pat sunkiai susietą su tam tikrų sunkių operacinių repertuarų stiprumu.

​ 

3 pav 

Acetilintas histono H3 tankis operacijos metu yra padidėjęs DMS atžvilgiu, palyginti su reguliuojamaisiais valdikliais, bet ne NAc, PFC ar ACC. Atstovaujamos DMS sekcijų, pateiktų dešinėje pusėje, reprezentaciniai paveikslėliai.

Pabrėžia

Operatorių mokymasis yra esminis elgesio procesas

Operatoriaus mokymuisi reikalingas koordinuotas NMDAR ir D1R receptorių aktyvinimas

Operacinio mokymosi metu dinamiškai veikia intraceluliniai signalizacijos kaskadai

Galimi gydymo tikslai priklausomybei, autizmui ir sunkiam elgesiui su problemomis

Išnašos

1Apsvarstykite realią, bet sunku įvertinti „nemigo naktų“ kainą arba didesnį stresą dėl vaiko elgesio problemų turinčių tėvų sveikatos ir gerovės.

2Šioje pirmojoje procedūroje buvo naudojamos dvi svirtys, vienoje iš jų buvo užprogramuotas VR-2 grafikas, kompensuotas tarp žiurkių. Antroji „neteisinga“ svirtis iš pradžių buvo skirta matuoti galimą poslinkį ar nediskriminuojamą elgesį. Mes nustatėme, kad tai yra nereikalinga ir sudėtinga, o ne paaiškinti, vėliau interpretuoti. Taigi vėlesnėse studijose pašalinome šį antrąjį svirtį. Be to, mes pakeitėme pradinį stiprinimo grafiką į FR-1, o 2 metu, o ne 5, lėtai perėjome prie VR-4 pradinės sesijos. Atrodo, kad šie nedideli procedūriniai pakeitimai nedaro jokios įtakos mūsų išvadoms, kai buvo atlikta daug replikacijų.

Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.

Nuorodos

  1. Ahn SM, Choe ES. GluR2 AMPA receptorių fosforilinimo pokyčiai serino 880 grupėje po I grupės metabotropinio glutamato receptoriaus stimuliacijos žiurkių nugaros striatume. J Neurosci Res 2009 [PubMed]
  2. Andrzejewski ME, Sadeghian K, Kelley A. Centrinė amygdalarinė ir nugaros smegenų NMDA-receptorių įtrauktis į instrumentinį mokymąsi ir spontanišką elgesį. Elgesio neurologija. 2004; 118 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  3. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Instrumentinis mokymasis, bet ne veikimas, reikalauja dopamino D1 receptorių aktyvacijos amygdaloje. Neurologija. 2005: 135: 335 – 345. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  4. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Ventralinės ir dorsalinės subopatinės Dopamino D-sub-1 receptorių įtraukimo į instrumentinį mokymąsi, spontanišką elgesį ir motyvaciją atskyrimas. Elgesio neurologija. 2006: 120: 542 – 553. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  5. Antar LN, Afroz R, Dictenberg JB, Carroll RC, Bassell GJ. Metabotropinis glutamato receptorių aktyvavimas reguliuoja trapią × psichikos atsilikimo baltymą ir FMR1 mRNR lokalizaciją skirtingai dendrituose ir sinapsėse. Neurologijos žurnalas: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 2004: 24: 2648 – 2655. [PubMed]
  6. Atkins CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. MAPK kaskadas reikalingas žinduolių asociatyviam mokymuisi. Gamtos neurologija. 1998: 1: 602 – 609. [PubMed]
  7. Baldwin AE, Sadeghian K, Holahan MR, Kelley AE. Pretenzinį instrumentinį mokymąsi silpnina nuo cAMP priklausomas baltymų kinazės slopinimas branduolio accumbens viduje. Mokymosi ir atminties neurobiologija. 2002a: 77: 44 – 62. [PubMed]
  8. Baldwin AE, Sadeghian K, Kelley AE. Pretenzinis instrumentinis mokymasis reikalauja sutapti NMDA ir dopamino D1 receptorių aktyvavimo medialiniame prefroniniame žieve. Neurologijos žurnalas: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 2002b: 22: 1063 – 1071. [PubMed]
  9. Bartsch O, Kress W, Kempf O, Lechno S, Haaf T, Zechner U. Paveldėjimo ir kintamoji raiška Rubinšteino-Taybi sindrome. Amerikos medicinos genetikos žurnalas A. 2010, 152A: 2254 – 2261. [PubMed]
  10. Berridge KC, Robinson TE. Koks yra dopamino vaidmuo atlyginant: hedoninis poveikis, mokymas už atlygį ar skatinamasis dėmesys? Brain Res Brain Res Rev. 1998: 28: 309 – 369. [PubMed]
  11. Blum S, Moore AN, Adams F, Dash PK. Mitogeno aktyvuota baltymų kinazės kaskada CA1 / CA2 apatiniame hiperkampo lauke yra būtina ilgalaikės erdvinės atminties reikmėms. Neurologijos žurnalas: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 1999: 19: 3535 – 3544. [PubMed]
  12. Carlezon WA, Jr, Konradi C. Ankstyvojo psichotropinių vaistų poveikio neurobiologinių pasekmių supratimas: elgesio su molekulėmis susiejimas. Neurofarmakologija. 2004; 47 (1): 47 – 60. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  13. Castellano C, Introini-Collison IB, McGaugh JL. Beta-endorfino ir GABAerginių vaistų sąveika reguliuojant atmintį. Elgesio ir nervų biologija. 1993: 60: 123 – 128. [PubMed]
  14. Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Neuromoduliacinis dopamino poveikis neostriatume priklauso nuo sužadinamų aminorūgščių receptorių potipių aktyvinimo. Jungtinių Amerikos Valstijų Nacionalinės mokslų akademijos darbai. 1993: 90: 9576 – 9580. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  15. Chwang WB, O'Riordan KJ, Levenson JM, Sweatt JD. ERK / MAPK reguliuoja hipokampo histono fosforilinimą po kontekstinio baimės sąlygojimo. Sužinokite Mem. 2006; 13: 322–328. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  16. Valdymo CfD. Autizmo spektro sutrikimai. Ligų kontrolės centrai; 2012.
  17. Crawford DC, Acuna JM, Sherman SL. FMR1 ir trapi X sindromas: žmogaus genomo epidemiologijos peržiūra. Genetika medicinoje: oficialus Amerikos medicinos genetikos koledžo žurnalas. 2001: 3: 359 – 371. [PubMed]
  18. Das S, Grunert M, Williams L, Vincent SR. NMDA ir D1 receptoriai reguliuoja CREB fosforilinimą ir c-fos indukciją strijų neuronuose pirminėje kultūroje. Sinapsija. 1997: 25: 227 – 233. [PubMed]
  19. Dawson G, Rogers S, Munson J, Smith M, Winter J, Greenson J, Donaldson A, Varley J. Atsitiktinis, kontroliuojamas bandymas atlikti intervenciją mažiems vaikams su autizmu: ankstyvojo starto Denverio modelis. Pediatrija. 2010: 125: e17 – 23. [PubMed]
  20. Dillenburger K, Keenan M. Nė vienas iš „As in ABA“ nepritaria autizmui: išsklaido mitus. Žurnalas apie intelekto ir vystymosi negalią. 2009; 34: 193–195. [PubMed]
  21. Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. Priklausomybę sukeliančio elgesio neuropsichologinis pagrindas. Brain Res Brain Res Rev. 2001: 36: 129 – 138. [PubMed]
  22. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Dopamino D1 ir NMDA receptoriai tarpininkauja bazolaterinės amygdalos sukeltos branduolių accumbens neuronų degimo stiprinimui. Neurologijos žurnalas: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 2001a: 21: 6370 – 6376. [PubMed]
  23. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Hipokampo ir amygdalarinio sukeltos branduolio akumbenso neuronų aktyvumo moduliavimas dopamino: ląstelių mechanizmų įvedimo atranka. Neurologijos žurnalas: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 2001b: 21: 2851 – 2860. [PubMed]
  24. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. NR2A ir NR2B citoplazminių uodegų skiriamieji vaidmenys ilgalaikio potencialo metu. J Neurosci. 30: 2676 – 2685. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  25. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Įvairūs NR2A ir NR2B citoplazminių uodegų vaidmenys ilgalaikėje potencijoje. Neurologijos žurnalas: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 2010: 30: 2676 – 2685. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  26. „Ganz ML“. Viso amžiaus pasiskirstymas autizmo papildomų visuomenės išlaidų. Pediatrijos ir paauglių medicinos archyvai. 2007; 161: 343–349. [PubMed]
  27. Haberny SL, Carr KD. Maisto apribojimas didina kalcio-kalmodulino kinazės II ir NMDA receptorių / ekstraląstelinio signalo reguliuojamo kinazės 1 / 2 tarpininkaujantį ciklinį amp reakcijos elementą jungiančio baltymo fosforilinimą žiurkėse. Neurologija. 1: 2005: 132 – 1035. [PubMed]
  28. Hagerman R, Lauterborn J, Au J, Berry-Kravis E. Fragile X sindromas ir tiksliniai gydymo tyrimai. Ląstelių diferenciacijos rezultatai ir problemos. 2012: 54: 297 – 335. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  29. Hernandez PJ, Andrzejewski ME, Sadeghian K, Panksepp JB, Kelley AE. AMPA / kainatas, NMDA ir dopamino D1 receptorių funkcija branduolio accumbens šerdyje: konteksto ribotas vaidmuo instrumentinės atminties kodavimui ir konsolidavimui. Sužinokite „Mem“. 2005: 12: 285 – 295. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  30. Hernandez PJ, Sadeghian K, Kelley AE. Ankstyvas instrumentinio mokymosi konsolidavimas reikalauja baltymų sintezės branduolyje accumbens. Gamtos neurologija. 2002: 5: 1327 – 1331. [PubMed]
  31. Houk JC, Wise SP. Paskirstytos modulinės architektūros, susiejančios bazinį gangliją, smegenis ir smegenų žievę: jų vaidmuo planuojant ir kontroliuojant veiksmus. Cereb Cortex. 1995: 5: 95 – 110. [PubMed]
  32. Hyman SE, Malenka RC. Priklausomybė ir smegenys: prievartos neurobiologija ir jos atkaklumas. Nat Rev Neurosci. 2001: 2: 695 – 703. [PubMed]
  33. Jay TM, Rocher C, Hotte M, Naudon L, Gurden H, Spedding M. Plastiškumas hippokampe prie prefrontalinės žievės sinapsėms sumažėja dėl dopamino praradimo ir streso: svarba psichikos ligoms. Neurotoksiškumo tyrimai. 2004: 6: 233 – 244. [PubMed]
  34. Ji L, Chauhan V, Flory MJ, Chauhan A. Smegenų regiono specifinis baltymų kinazės A aktyvumo ir ekspresijos sumažėjimas regresyvaus autizmo priekinėje žievėje. PloS vienas. 2011: 6: e23751. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  35. Kaphzan H, O'Riordan KJ, Mangan KP, Levenson JM, Rosenblum K. NMDA ir dopaminas susilieja ant NMDA receptorių, kad sukeltų subrendusiame hipokampe ERK aktyvaciją ir sinapsinę depresiją. PloS vienas. 2006; 1: e138. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  36. Kelley AE, Berridge KC. Gamtinių pranašumų neurologija: aktualumas priklausomybę sukeliantiems vaistams. Neurologijos žurnalas: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 2002: 22: 3306 – 3311. [PubMed]
  37. Kelley AE, Smith-Roe SL, Holahan MR. Reagavimo stiprinimo mokymas priklauso nuo N-metil-D-aspartato receptorių aktyvacijos branduolio accumbens šerdyje. Jungtinių Amerikos Valstijų Nacionalinės mokslų akademijos darbai. 1997: 94: 12174 – 12179. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  38. LeBlanc JJ, Fagiolini M. Autizmas: „kritinio laikotarpio“ sutrikimas? Neuroninis plastiškumas. 2011: 2011: 921680. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  39. Lerman DC, Iwata BA. Apibūdinantis ir eksperimentinis kintamųjų, palaikančių savęs žalingą elgesį, analizė. Taikomas elgesio analizės žurnalas. 1993: 26: 293 – 319. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  40. Levenson JM, O'Riordan KJ, Brown KD, Trinh MA, Molfese DL, Sweatt JD. Histonų acetilinimo reguliavimas formuojant atmintį hipokampe. Biologinės chemijos leidinys. 2004; 279: 40545–40559. [PubMed]
  41. Li B, Otsu Y, Murphy TH, Raymond LA. NMDA receptorių desensibilizacijos vystymosi mažėjimas, susijęs su perėjimu prie sinapso ir sąveikos su postsinaptiniu tankiu - 95. Neurologijos žurnalas: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 2003: 23: 11244 – 11254. [PubMed]
  42. Lovaas OI. Elgesio gydymas ir normalus jaunų autizmo vaikų ugdymas ir intelektualumas. Konsultacijų ir klinikinės psichologijos žurnalas. 1987: 55: 3 – 9. [PubMed]
  43. McEachin JJ, Smith T, Lovaas OI. Ilgalaikis rezultatas vaikams, sergantiems autizmu, kuriems gydymas buvo ankstyvas. Amerikos psichikos atsilikimo žurnalas: AJMR. 1993: 97: 359 – 372. diskusija 373-391. [PubMed]
  44. McKee BL, Kelley AE, Moser HR, Andrzejewski ME. Operatoriaus mokymuisi reikalingas NMDA receptorių aktyvavimas priekinėje cingulinėje žievėje ir dorsomedialinėje stiatumoje, bet ne orbitofrontalinėje žievėje. Elgesio neurologija. 2010: 124: 500 – 509. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Ilgalaikio plastiškumo, priklausančio nuo priklausomybės, molekulinis pagrindas. Nat Rev Neurosci. 2001: 2: 119 – 128. [PubMed]
  46. Osler SF, Trautman GE. Koncepcijos pasiekimas: II. Stimulio stimuliavimo poveikis koncepcijos pasiekimui dviejuose žvalgybos lygiuose. Eksperimentinės psichologijos leidinys. 1961: 62: 9 – 13. [PubMed]
  47. Ostlund SB, Balleine BW. Medialinio prefrontalinio žievės pažeidimai sutrikdo įsigijimą, bet ne tikslinio mokymosi išraišką. Neurologijos žurnalas: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 2005: 25: 7763 – 7770. [PubMed]
  48. Pisani A, Gubellini P, Bonsi P, Conquet F, Picconi B, Centonze D, Bernardi G, Calabresi P. Metabotropinis glutamato receptorius 5 tarpininkauja N-metil-D-aspartato atsakų potencialui vidutinio spiny striatalo neuronuose. Neurologija. 2001: 106: 579 – 587. [PubMed]
  49. Politika „OoNDC“. Ekonominės narkotikų vartojimo išlaidos Jungtinėse Valstijose. 2001: 1992 – 1998.
  50. Pryor KW, Haag R, O'Reilly J. Kūrybinis kiaulė: naujo elgesio mokymas. J Exp analinis elgesys. 1969; 12: 653–661. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  51. Rescorla RA. Pastaba apie instrumentinio atsako depresiją po vieno rezultato devalvacijos bandymo. QJ Exp Psychol B. 1994; 47: 27 – 37. [PubMed]
  52. Ribeiro MJ, Schofieldas MG, Kemenesas I, O'Shea M, Kemenesas G, Benjaminas PR. MAPK suaktyvinimas yra būtinas ilgalaikiam atminties konsolidavimui po maisto atlygio kondicionavimo. Sužinokite Mem. 2005; 12: 538–545. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  53. Roche KW, Standley S, McCallum J, Dune Ly C, Ehlers MD, Wenthold RJ. NMDA receptorių internalizacijos molekuliniai determinantai. Gamtos neurologija. 2001: 4: 794 – 802. [PubMed]
  54. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ. Nucleus accumbens dopamino išsiskyrimas padidėja instrumentinės svirties paspaudimo metu, bet ne maisto vartojimas. Farmakologija, biochemija ir elgesys. 1994: 49: 25 – 31. [PubMed]
  55. „Salamone JD“, „Wisniecki A“, „Carlson BB“, „Correa M. Nucleus accumbens“ dopamino išeikvojimas daro gyvūnus labai jautrius dideliems fiksuoto santykio reikalavimams, tačiau nepablogina pirminio maisto stiprinimo. Neurologija. 2001: 105: 863 – 870. [PubMed]
  56. Sallows GO, Graupner TD. Intensyvus elgesio gydymas vaikams, sergantiems autizmu: ketverių metų rezultatas ir prognozės. Amerikos psichikos atsilikimo žurnalas: AJMR. 2005: 110: 417 – 438. [PubMed]
  57. Schafe GE, Atkins CM, Swank MW, Bauer EP, Sweatt JD, LeDoux JE. ERK / MAP kinazės aktyvinimas amygdaloje reikalingas pavloviškos baimės kondicionavimo atminties konsolidavimui. Neurologijos žurnalas: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 2000: 20: 8177 – 8187. [PubMed]
  58. Schnaitter R. Žinios kaip veiksmas: Radikalizmo elgesio epistemologija. In: Modgil S, Modgil C, redaktoriai. BF Skinner: konsensusas ir ginčai. Niujorkas: Routledge; 1987. 57 – 68.
  59. Schultz W. Prognozuojantis dopamino neuronų atlygio signalas. Neurofiziologijos žurnalas. 1998: 80: 1 – 27. [PubMed]
  60. Schultz W. Oficialus dopamino ir atlygio gavimas. Neuronas. 2002: 36: 241 – 263. [PubMed]
  61. Seamans JK, Durstewitz D, Christie BR, Stevens CF, Sejnowski TJ. Dopamino D1 / D5 receptorių moduliacijos eksitacinių sinaptinių įėjimų į V sluoksnio prefrontalinio žievės neuronus. Jungtinių Amerikos Valstijų Nacionalinės mokslų akademijos darbai. 2001: 98: 301 – 306. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  62. Shaywitz AJ, Greenberg ME. CREB: stimuliatoriaus sukeltas transkripcijos faktorius, aktyvuojamas įvairios ekstraląstelinių signalų grupės. Annu Rev Biochem. 1999: 68: 821 – 861. [PubMed]
  63. Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S. CREB ir atmintis. Annu Rev Neurosci. 1998: 21: 127 – 148. [PubMed]
  64. Skinner BF. Mokslas ir žmogaus elgesys. Niujorkas: „MacMillan“ kompanija; 1953.
  65. Skinner BF. Žodinis elgesys. Niujorkas: „Appleton-Century-Crofts“; 1957.
  66. Staddon JER, Simmelhag VL. Eksperimentas „prietaras“ - tai jo pasekmių pritaikymas adaptyvaus elgesio principams. Psichologinė apžvalga. 1971: 78: 3 – 43.
  67. Sweatt JD. Neuronų MAP kinazės kaskada: biocheminio signalo integravimo sistema, palaikanti sinaptinę plastiką ir atmintį. J Neurochem. 2001: 76: 1 – 10. [PubMed]
  68. Thorndike E. Gyvūnų intelektas. Niujorkas: Macmillan; 1911.
  69. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Baltymų fosfatazės kaskados reguliavimas leidžia konvergenciniams dopamino ir glutamato signalams aktyvuoti ERK striatume. Jungtinių Amerikos Valstijų Nacionalinės mokslų akademijos darbai. 2005: 102: 491 – 496. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  70. Wang J, O'Donnell P. D (1) dopamino receptoriai sustiprina nmda sukeltą sužadinimo padidėjimą V sluoksnio prefrontaliniuose žievės piramidiniuose neuronuose. Smegenų žievė. 2001; 11: 452–462. [PubMed]
  71. Wang L, Lv Z, Hu Z, Sheng J, Hui B, Sun J, Ma L. Lėtinis kokaino sukeltas H3 acetilinimas ir CaMKIIalpha transkripcijos aktyvinimas branduolyje Accumbens yra svarbiausias veiksnys, skatinantis vaistų stiprinimą. Neuropsichofarmakologija 2009 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  72. Warren Z, McPheeters ML, Sathe N, Foss-Feig JH, Glasser A, Veenstra-Vanderweele J. Sistemingas ankstyvos intensyvios intervencijos autizmo spektro sutrikimams apžvalga. Pediatrija. 2011: 127: e1303 – 1311. [PubMed]
  73. „Weiss F“, „Maldonado-Vlaar CS“, „Parsons LH“, „Kerr TM“, „Smith DL“, „Ben-Shahar O“. Su narkotikais susijusių stimulų elgesio su kokainu kontrolė žiurkėms: poveikis gesintam operantui ir ekstraląsteliniam dopamino kiekiui atsigauti amygdaloje ir branduolys accumbens. Jungtinių Amerikos Valstijų Nacionalinės mokslų akademijos darbai. 2000: 97: 4321 – 4326. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  74. Wickens JR, Begg AJ, Arbuthnott GW. Dopaminas sukelia žiurkių kortikoskopinės sinapso depresiją, kuri paprastai seka aukšto dažnio žievės stimuliaciją in vitro. Neurologija. 1996: 70: 1 – 5. [PubMed]
  75. Išminčius RA, Bozarth MA. Vaistų atlygio ir euforijos smegenų mechanizmai. Psychiatr Med. 1985: 3: 445 – 460. [PubMed]
  76. Mediena MA, Kaplanas MP, parkas A, Blanchard EJ, Oliveira AM, Lombardi TL, Abel T. Transgeninės pelės, ekspresuojančios sutrumpintą CREB-jungiančio baltymo formą (CBP), turi hipokampo sinaptinio plastiškumo ir atminties saugojimo trūkumą. Sužinokite „Mem“. 2005: 12: 111 – 119. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]