Narkotikų priklausomybės striatų balansavimo aktas: atskiri tiesioginių ir netiesioginių vidutinio spyglių neuronų vaidmenys (2011)

Įvadas

Piktnaudžiavimo vaistai daro stiprius molekulinius ir ląstelinius pokyčius tiek dorsalinėje stiatumoje (dStr), tiek ventralinėje striatume (branduolių accumbens, NAc), ir daugelis šių pokyčių atsiranda vidutiniuose spiniuose neuronuose (MSN), pagrindiniuose projekciniuose neuronuose dStr ir NAc, kurie 90 – 95% visų neuronų šiuose regionuose. Tačiau mokslininkai iki šiol nesugebėjo aiškiai apibrėžti dviejų MSN potipių diferencinio vaidmens priklausomybės reiškiniuose. Du MSN potipiai diferencijuojami pagal jų dopamino receptorių 1 (D₁) arba dopamino receptorių 2 (D₂), taip pat keletas kitų genų (Gerfen ir Young, 1988; Gerfen ir kt., 1990; Le Moine ir kt., 1990, 1991; Bernard ir kt., 1992; Ince ir kt., 1997; Lobo ir kt., 2006, 2007; Heiman ir kt., 2008; gensat.org) ir jų skirtingos projekcijos per cortico-basal ganglijų kelią (tiesioginiai ir netiesioginiai keliai; Gerfen, 1984, 1992). Ankstyvasis darbas parodė, kad piktnaudžiavimo narkotikai daro įtaką D₁+ MSNs, naudojant daugelį dopamino receptorių agonistų ir antagonistų, kurie suteikia svarbią informaciją apie kiekvieno MSN funkcinius ir molekulinius vaidmenis narkotikų atlygio elgsenoje (Aš, 2010). Tačiau dabartinės specifinės specifinės metodikos, įskaitant fluorescuojančias reporterių peles, kurios išreiškia GFP pagal D₁ arba D₂ bakterinės dirbtinės chromosomos (BAC; Gong ir kt., 2003; Valjent ir kt., 2009; gensat.org), sąlyginiai pelės modeliai, pvz., tetraciklino reguliuojamų indukuojamų transgeninių pelių \ tChen ir kt., 1998; Kelz ir kt., 1999) ir transgeninių pelių, ekspresuojančių Cre-rekombinazę, naudojant D₁ arba D₂ BAC, mielių dirbtinių chromosomų (YAC) arba pelių, turinčių \ tGong ir kt., 2007; Lemberger ir kt., 2007; Heusner ir kt., 2008; Parkitna ir kt., 2009; Valjent ir kt., 2009; Bateup ir kt., 2010; Lobo ir kt., 2010; gensat.org), taip pat specifinis ląstelių tipo virusinis genų \ tCardin ir kt., 2010; Hikida ir kt., 2010; Lobo ir kt., 2010; Ferguson ir kt., 2011), pateikė gilų naują supratimą apie tikslius kiekvieno MSN potipio molekulinius pagrindus ir jų reguliavimą piktnaudžiavimo narkotikais (lentelė 1).

Lentelė 1. Ląstelių tipo specifinio genetinio manipuliavimo poveikis D₁+ ir D₂+ MSN narkomanijos modeliuose.

Naujausi rezultatai patvirtina, kad D yra svarbesnis vaidmuo₁+ MSNs, gaminantys stiprinantį ir jautrinantį piktnaudžiavimo narkotikų poveikį, o šių MSN pasitaiko ryškiausių molekulinių pokyčių. Pavyzdžiui, ūminis psichostimuliatorių poveikis stipriai skatina daugybę signalizuojančių molekulių, įskaitant FosB, ERK, c-Fos ir Zif268.₁+ MSNs, o pakartotinis kokainas pirmiausia skatina ΔFosB ir keičia GABA receptorių bei kitus jonų kanalo subvienetus šiame ląstelių tipe.Robertson ir kt., 1991; Young et al., 1991; Berretta ir kt., 1992; Cenci ir kt., 1992; Moratalla ir kt., 1992; Hope ir kt., 1994; Bertran-Gonzalez ir kt., 2008; Heiman ir kt., 2008). Be to, specifinių molekulių, pvz., ΔFosB, DARPP-32 arba Nr3c1 (gliukokortikoidų receptorių), D₁+ MSN paprastai imituoja su narkotikais susijusį elgesį, pastebėtą, kai šie pakeitimai atliekami nespecifiniu būdu, o tokie genai trikdomi D₂+ MSN dažnai sukelia priešingą atsakymą (Fienberg ir kt., 1998; Kelz ir kt., 1999; Deroche-Gamonet ir kt., 2003; Zachariou ir kt., 2006; Ambroggi ir kt., 2009; Bateup ir kt., 2010). Nepaisant to, negalime atmesti svarbaus D indėlio₂+ MSNs pritaikant piktnaudžiavimo narkotikus, nes kokaino ekspozicija keičia genų ekspresiją abiejuose MSN potipiuose (Heiman ir kt., 2008) ir D₂- receptorių agonistai ir antagonistai veikia stipriai elgesio tyrimuose (Aš, 2010). Iš tiesų, naujausi rezultatai rodo, kad molekulinės signalizacijos adaptacijos D₂+ MSN stipriai modifikuoja gyvūno elgesio atsaką į piktnaudžiavimo narkotikus (Lobo ir kt., 2010). Pastarieji rezultatai parodė, kad TrkB (BDNF receptoriaus) praradimas D₂+ MSNs sukelia panašų elgesio atsaką į kokainą kaip bendrą TrkB išjungimą iš NAc, pirmą kartą rodantį selektyvų dominuojantį vaidmenį molekuliniame kelyje D₂+ MSN tarpininkauja piktnaudžiavimo narkotikų poveikiu.

Galiausiai, naujausioje literatūroje atskleidžiama, kad abu MSN veikia prieštaraujant su narkotikais susijusiam elgesiui, kai D₁+ MSN arba D slopinimas₂+ MSN didina gyvūno jautrumą piktnaudžiavimo vaistu (Hikida ir kt., 2010; Lobo ir kt., 2010; Ferguson ir kt., 2011). Šie duomenys atitinka abiejų MSN prieštaringus vaidmenis ir jų tiesioginius ir netiesioginius kelius bazinėje ganglijose variklio elgesyje (Alexander ir kt., 1986; Albin ir kt., 1989; Graybiel, 2000; Kravitz ir kt., 2010). Ši naujausia literatūra atitinka bendrą mintį, kad dopaminerginė neurotransmisija, kurią aktyvuoja visi piktnaudžiavimo vaistai, palengvina glutamaterginį D aktyvavimą.₁+ MSNs, slopindami glutamaterginį D aktyvavimą₂+ MSN per savo veiksmus D₁ prieš D₂ dopamino receptoriai (1 pav. \ t 1). Šioje apžvalgoje aptariame dabartines žinias apie atskirą molekulinį signalizavimą, kurį parodo šie du MSN potipiai, atsižvelgiant į jų funkcinius vaidmenis ir atsakymus į piktnaudžiavimą narkotikais.

1 pav. Visi piktnaudžiavimo vaistai padidina dopamino signalizaciją striatume, kuris gali diferencijuoti glutamaterginį aktyvumą dviejuose MSN potipiuose. Konkrečiai, kokainas jungiasi prie dopamino transporterio, užkertantis kelią dopamino atpirkimui į VTA dopamino neuronų terminalus. G aktyvinimas_s/_olfas prijungtas D₁ receptoriai padidina PKA aktyvumą ir keičia Ca²⁺ ir K⁺ laidumas, siekiant sustiprinti glutamato tarpininkaujantį „būseną“ šiuose MSN. Priešingai, G aktyvacija_i/G_o D₂- receptoriai mažina PKA aktyvumą ir keičia Ca²⁺Na⁺ir K⁺ laidumas mažinti glutamato sukeltą „aukštesnę būseną“. Tai perkelia šiuos MSN į savo ramybės būseną.

Dopamino receptorių signalizavimas D₁ prieš D₂ MSN

Kaip jau minėta, visi piktnaudžiavimo vaistai aktyvuoja dopaminerginį įnašą NAc ir susijusiuose limbiniuose smegenų regionuose (Volkow ir kt., 2004; Išminčius, 2004; „Nestler“, „2005“). Pavyzdžiui, psichostimuliantai, tokie kaip kokainas arba amfetaminas, veikia tiesiogiai dopaminerginio atlygio keliu, trukdydami dopamino transporteriui: kokainas blokuoja transporterį ir amfetaminą, pakeičiantį transporterį, ir abu veiksmai, dėl kurių sinopse atsiranda dopamino, kuris gali suaktyvinti dopaminą neuronų receptoriai (1 pav.) 1). Dvi MSN yra labiausiai skirstomos pagal D sodrinimą₁ prieš D₂- receptoriai, nors vienaląsčiai RT-PCR tyrimai parodė, kad D₁+ MSN išreiškia žemą D lygio lygį₂panašus receptorius, D₃ ir D₂+ MSN išreiškia žemą D lygio lygį₁panašus receptorius, D₅ (Surmeier ir kt., 1996). Abiem MSN reikia glutamaterginės inervacijos, kad vairuotų nervų veiklą; dopaminas priešingai moduliuoja šiuos funkcinius atsakus stimuliuodamas skirtingus dopamino receptorių potipius: teigiamai moduliuodamas stimuliacinį glutamaterginį įėjimą per D₁ signalų perdavimas per G_s arba G_olfas, kuris stimuliuoja adenililo ciklazę, todėl padidėja PKA aktyvumas, o dopaminas neigiamai moduliuoja šį įėjimą per D₂- receptorių signalizavimas per G_i ir G_o kurie slopina adenililo ciklazę, sukeliančią sumažintą PKA aktyvumą (\ tSurmeier ir kt., 2007; Gerfen ir Surmeier, 2011). Iš tikrųjų, kiekvienas receptorius daro sudėtingus efektus daugeliui papildomų signalizacijos kelių. Pailsėję du MSN potipiai paprastai yra slopinami, jie yra tai, ką mokslininkai vadino žemyn. Excitatorinis glutamaterginis sinaptinis aktyvumas gali išlaisvinti MSN iš šios žemyninės būsenos ir perkelti jas į depolarizuotą būseną (aukštyn). Dopaminas prieštarauja glitamaterginiam permainimui į aukštesnę būseną. D₁ PKA aktyvinimas pagerina Cav1 L tipo Ca²⁺ kanalo aktyvumas, sumažėja somatinis K⁺ kanalo aktyvumas, ir sumažina Cav2 Ca²⁺ kanalų, kontroliuojančių Ca aktyvaciją²⁺ priklausomas, mažas laidumas K⁺ (SK) kanalus, dėl to padidėja šių MSNSurmeier ir kt., 2007; Gerfen ir Surmeier, 2011). Priešingai, D₂ signalizacija slopina viršutinės būsenos perėjimą, taip užkertant kelią padidėjimui, sumažinant Cav1 L tipo Ca²⁺ kanalo aktyvumas ir „Nav1 Na“⁺ kanalo aktyvumas didinant K⁺ kanalo srovės (Surmeier ir kt., 2007; Gerfen ir Surmeier, 2011; Pav 1). Tokie priešingi dviejų MSN pokyčiai rodo, kad padidėjęs dopamino signalizavimas, kurį sukelia piktnaudžiavimas narkotikais, turėtų sustiprinti glutamaterginį D aktyvavimą.₁+ MSNs ir sumažina glutamaterginį D aktyvavimą₂+ MSN. Iš tikrųjų tokie atsakymai yra daug įvairesni ir sudėtingesni dėl priežasčių, kurios lieka nepakankamai suprantamos. Ši tema bus aptarta toliau.

Dopamino receptorių vaidmuo piktnaudžiavimu narkotikais yra sudėtingas ir dažnai \ tAš, 2010). Yra daug literatūros apie D vaidmenį₁ ir D₂- receptorių agonistai ir antagonistai, kurie moduliuoja piktnaudžiavimo narkotikų savybes ir savarankišką vartojimą, tačiau rezultatai skiriasi priklausomai nuo naudojamo agonisto / antagonisto tipo, pristatymo tipo (sisteminis vs smegenų srities specifika) ir laikas gydymo (Aš, 2010). Toks rezultatas dar labiau susilpnina specifinį poveikį, kuris nėra striatas, pvz., Iš anksto sinaptinio D indėlis₂-Receptoriai iš VTA arba D buvimo₁ receptorių daugelyje kitų limbinių regionų ir panaudotų agonistų / antagonistų specifiškumo, taip pat D \ t₁panašūs ir D₂panašūs receptoriai abiejuose MSN potipiuose, kaip nurodyta anksčiau. Apskritai manoma, kad D₁ receptoriai atlieka svarbesnį vaidmenį piktnaudžiavimo narkotikų pagrindinėse naudingose ​​savybėse, o D₂- receptoriai vaidina vaidmenį narkotikų paieškos mechanizmuose (Self ir kt., 1996; Aš, 2010). Tyrimai su D₁ receptorių ir D₂-receptoriaus išjungimo pelės suteikia šiek tiek informacijos apie šių receptorių vaidmenį dviejuose MSN. D₁ išjungtos pelės rodo, kad, reaguojant į kokainą, pasireiškia tiesioginių ankstyvųjų genų (IEG) c-Fos ir Zif268 indukcija, sumažėjęs atsakas į psichostimuliatoriaus sukeltą lokomotorinį aktyvumą, tačiau nekeičiant kokaino sąlygojamos vietos preferencijos (CPP) - netiesioginė priemonė narkotikų atlyginimas ir sumažėjęs kokaino savęs administravimas ir etanolio vartojimas (Miner et al., 1995; Drago ir kt., 1996; Crawford ir kt., 1997; El-Ghundi ir kt., 1998; Caine ir kt., 2007). D₂ nelydimų pelių ekrane sumažėjo naudingas poveikis opiatams ir kokainui, taip pat sumažėjo etanolio vartojimas, bet kokaino vartojimas nebuvo sumažintas (Maldonado ir kt., 1997; Cunningham ir kt., 2000; Risinger ir kt., 2000; Caine ir kt., 2002; Chausmer ir kt., 2002; Elmer ir kt., 2002; Welter ir kt., 2007). Tokie duomenys palaiko svarbius D vaidmenį₁ ir D₂- abiejų MSN receptorių daugelyje narkotikų vartojimo aspektų, tačiau trūkumai neturi striatų specifiškumo ir atsiranda vystymosi pradžioje, todėl negalima atmesti kitų smegenų regionų ir ląstelių tipų bei vystymosi veiksnių tarpininkaujant tokiam elgesiui. Galiausiai, sumažėjo D lygis₂/D₃ striatume esantys receptoriai, kaip matyti iš smegenų vaizdavimo, tapo įprastu žmogaus priklausomybės ženklu, ypač nutraukimo laikotarpiu (Volkow ir kt., 2009). Graužikai, gaunantys viruso sukeltą D genų perdavimą₂- NAc ekrano receptoriai susilpnino kokaino savarankišką vartojimą ir etanolio vartojimą (Thanos ir kt., 2004, 2008). Šie tyrimai nebuvo atliekami pagal ląstelių tipą, todėl negalime atmesti galimo D poveikio₂- receptorių perteklius, turintis įtakos D₁+ MSN. Duomenų rinkinyje pabrėžiama būtinybė pereiti prie selektyvesnių metodų, įskaitant specifines specifines, specifines ir specifines dopamino receptorių manipuliacijas, siekiant geriau išaiškinti jų funkcinius vaidmenis dviejuose MSN potipiuose narkotikų priklausomybėje.

Galiausiai neseniai buvo pranešta, kad D₂-GFP homozigotinė BAC transgeninė pelė rodo padidėjusius D ekspresijos lygius₂- receptorius striatume ir sustiprintas elgesio jautrumas ir dopamino signalizavimas į D₂ agonistai. Be to, tiek homozigotai, tiek hemizigotai rodo, kad kokainas reaguoja į elgesį (Kramer ir kt., 2011). Šiame tyrime pabrėžiama būtinybė išsamiai apibūdinti D₁ ir D₂ fluorescuojančios reporterio ir Cre vairuotojo linijos. Tačiau dauguma šiame tyrime surinktų duomenų naudojo homozigotus, kurie nėra idealus eksperimentinis genotipas, nes 5 – 10% transgeno integracijų sukelia įterpimo mutacijas (Meisler, 1992); todėl hemizigotinis genotipas yra patikimesnis eksperimentinis genotipas. Be to, šis tyrimas nenaudojo vadinamųjų vadų kontrolinių bandymų, tačiau naudojo panašaus fono (Šveicarijos Webster) kontrolę, gautą iš Taconic, o jų transgeninės linijos buvo gautos iš GENSAT ir MMRRC. Galiausiai, kita grupė parodė normalius kokaino lokomotorinius elgesio atsakymus D₂-GFP hemizygotai (Kim ir kt., 2011). Todėl turi būti atlikti būsimi tyrimai, naudojant tinkamą kontrolę ir tinkamus genotipus, kad būtų galima visiškai apibūdinti įvairias prieinamas ląstelių tipo specifines transgenines linijas.

Glutamatas ir GABA signalizavimas D₁ prieš D₂ MSN

Vidutiniai spinistiniai neuronai gauna glutamaterginį įnašą iš kelių smegenų regionų, įskaitant prefrontalinę žievę, amygdalą ir hipokampą, ir GABAerginį įnašą iš vietinių interneuronų ir galbūt įkaitusius duomenis iš kitų MSN. Grynasis MSN slopinimo ir slopinimo reguliavimas neabejotinai yra labai svarbus reguliuojant narkotikų priklausomą valstybę, ir dabar yra vis daugiau literatūros apie sudėtingus būdus, kuriais piktnaudžiavimo narkotikai keičiasi glutamaterginiu neurotransmisija, ypač NAc (Pierce ir kt., 1996; Thomas et al., 2001; Beurrier ir Malenka, 2002; Kourrich ir kt., 2007; „Bachtell“ ir „Self“, „2008“; Bachtell ir kt., 2008; Conrad ir kt., 2008; Kalivas, 2009; Vilkas, 2010). Nors manoma, kad MSN pirmiausia egzistuoja slopintoje būsenoje, esant bazinėms sąlygoms, naudojant abiejų ląstelių tipų glutamato aktyvumą, lieka ribota informacija apie atskirą reguliavimą, vykstantį D₁ prieš D₂ MSN.

ΔFosB viršijimas D₁+ MSNs (žr. Toliau, daugiau informacijos) pagerina kokaino naudą ir padidina Ca koncentraciją²⁺- neperleidžiamas glutamato receptorių subvienetas, GluR2, NAc. Be to, GluR2 viruso perduodamas genų perdavimas NAc taip pat pagerina kokaino naudą (Kelz ir kt., 1999). Tačiau nėra žinoma, ar GluR2 indukcija matoma atsakant į ΔFosB viršįtampį D₁+ MSNs taip pat būdingas šiems neuronams, o virusinė GluR2 ekspresija nėra specifinė specifiškai ląstelėms, todėl negalime daryti išvados apie tiesiogines išvadas apie GluR2 funkciją šiose dviejose MSN narkotikų premijoje. Heusner ir Palmiter (2005) įvertintas NMDA glutamaterginio laidumo vaidmuo kokaino elgesyje, išreiškiant NR1 subvienetą, kuriame yra poros mutacija, mažinanti kalcio srautą, selektyviai D₁+ MSN. Ši grupė parodė, kad NMDA laidumo trūkumas D₁+ MSN užkerta kelią kokaino sukeltam CPP ir kokaino judėjimo jautrumui, pabrėžiant būtinybę NMDA signalizuoti D₁+ MSN už naudingą ir jautrinantį kokaino poveikį (Heusner ir Palmiter, 2005). Be to, pastaruoju metu buvo nustatyta, kad NR1 subvienetas išjungiamas D₁+ MSN silpnina amfetamino jautrinimą ir šis fenotipas buvo išgelbėtas perkrovus NR1 subvienetą į D₁+ MSNs konkrečiai NAc (Beutler ir kt., 2011). Galiausiai, mGluR5 subvieneto išjungimas, naudojant RNR trukmę, D₁+ MSN neturi jokios įtakos pradinėms kokaino savybėms, bet sumažina kokaino ieškojimo pradžią (Novak ir kt., 2010). Nors šie duomenys atskleidžia įtikinamus glutamaterginių signalų vaidmenis D₁+ MSNs, būsimas darbas reikalingas studijuoti glutamatergines sistemas D₂+ MSN. Ateityje atliekami tyrimai taip pat turėtų įvertinti, kaip šių glutamato receptorių subvienetų moduliavimas dviejuose MSN potipiuose paveikia struktūrinius sinchroninius pokyčius, pastebėtus NAc po piktnaudžiavimo narkotikais (Dietz ir kt., 2009; Russo ir kt., 2010), ypač dendritinių pokyčių, pastebėtų po kokaino poveikio pasirinktinai D₁+ MSN (Lee ir kt., 2006; Kim ir kt., 2011), kurie gali būti susiję su miniatiūrinių eksitacinių postinaptinių srovių, pastebėtų D₁+ MSN (Kim ir kt., 2011). Įdomu tai, kad ΔFosB indukcija D₁+ MSN tiesiogiai siejasi su tokiais dendritiniais pritaikymais po lėtinio kokaino (Maze ir kt., 2010).

Priešingai nei glutamatas, trūksta GABA funkcijos tyrimų dviejuose MSN priklausomybės modeliuose, o tai stebina, atsižvelgiant tiek į etanolį, tiek į benzodiazepinus GABA poveikį, ir du MSN gauna tankius GABAerginius įėjimus, kaip nurodyta pirmiau. Taip pat yra nemažai įrodymų, kad bent jau po lėtinio kokaino poveikio (pvz.White ir kt., 1995; Peoples ir kt., 1998; Zhang ir kt., 1998; Thomas et al., 2001; Beurrier ir Malenka, 2002). Heiman et al. (2008) atlikus dvejopą kokaino ekspoziciją ir, įdomu, labiausiai pakeistą biologinį procesą DN, atliko didelį geno genetinį patikrinimą.₁+ MSN buvo GABA signalizacija. Visų pirma, buvo stiprus GABA reguliavimas_A receptorių subvienetai Gabra1 ir Gabra4, taip pat GABA_B Gabrb3 receptorių subvienetas, ir ši grupė nustatė, kad lėtinis kokainas padidina mažos amplitudės GABAergic mini inhibitorių postinaptinių srovių (mIPSCs) dažnį D₁+ MSN (Heiman ir kt., 2008). Kita vertus, kita grupė neseniai parodė, kad lėtinis kokainas sukelia priešingą atsaką su sumažėjusiu mIPSCs dažnumu ir amplitude D1 + MSNs (Kim ir kt., 2011). Tačiau pastaroji grupė parodė, kad D sumažėjo membranos sužadinimas₁+ MSN po lėtinio kokaino, kuris gali atspindėti sustiprintą GABA toną ir atitinka lauko įvertinimą, kaip sustiprintas slopinimas NAc po lėtinio kokaino poveikio. Be to, tokie abiejų grupių skirtumai gali būti paprasčiausiai dėl kokaino vartojimo laiko ir nutraukimo. Apskritai, reikia ištirti glutamaterginį ir GABAerginę funkciją dviejuose MSN atsakuose į piktnaudžiavimo narkotikus, o lauke dabar yra išteklių, kurie leidžia atlikti tokį ląstelių tipo ir regiono specifinį tyrimą.

Kitas receptorius signalizavimas D₁ prieš D₂ MSN potipiai

Be dviejų dopamino receptorių, du MSN yra skirtingai praturtinti kitais G-baltymo prijungtais receptoriais. D₁+ MSN išreiškia didesnį acetilcholino muskarino receptoriaus 4 lygį (M₄; Bernard ir kt., 1992; Ince ir kt., 1997) ir D₂+ MSN yra praturtintas abu adenozino receptoriais 2A (A)_2A; Schiffmann ir kt., 1991; Schiffmann ir Vanderhaeghen, 1993) ir su G baltymu susietas receptorius 6 (Gpr6; Lobo ir kt., 2007; gensat.org). M₄ yra prijungtas prie G_{i / o}, kuris sukeltų priešingą atsaką, palyginti su D₁ receptorių, D₁+ MSNs slopinant cAMP / PKA aktyvumą. Iš tiesų, D₁+ MSN selektyvus M₄ „knockout“ parodė didesnį elgesio jautrumą kokainui ir amfetamiinui (Jeon ir kt., 2010). Be to, neseniai atliktais tyrimais, kuriuose buvo naudojamas tik sintetinio narkotiko (DREADD) aktyvuotas dizainerio receptorius, nustatyta, kad DREADD Gi / o-susieto žmogaus M₄ receptorius (hM₄D) D₁+ MSN sumažino elgesio jautrumą amfetaminui, o priešingai - matyti D₂+ MSN (Ferguson ir kt., 2011). Tokie duomenys atskleidžia antagonistinį M vaidmenį₄ D receptorių₁+ MSN piktnaudžiavimo narkotikais. Taip pat nuo hM₄D receptoriai stipriai slopina šiuos MSN, duomenys suteikia informacijos apie šių dviejų MSN aktyvų įtaką piktnaudžiavimui narkotikais, kurie bus aptarti toliau.

A ir A_2A ir Gpr6 yra teigiamai sujungtos su G_s/G_olfas baltymų, skatinant jų vaidmenį antagonizuojant D₂-Receptorius D₂+ MSN. Iš tiesų, A stimuliavimas_2A buvo įrodyta, kad sumažėja tiek kokaino jautrumo vystymasis, tiek jų ekspresija (\ tFilip ir kt., 2006), pakenkti savarankiškam kokaino vartojimui (Knapp ir kt., 2001) ir priešinasi kokaino, kurį sukėlė kokainas, atkūrimui, D₂-receptoriaus stimuliacija arba kokaino sąlygojamos žymės („Bachtell“ ir „Self“, „2009“). Kadangi Gpr6 taip pat yra praturtintas D₂+ MSN (Lobo ir kt., 2007), turėtų būti įvertintas jo vaidmuo striatumo elgesio funkcijose. Iki šiol įrodyta, kad tai daro įtaką instrumentiniam mokymuisi (Lobo ir kt., 2007), bet jo vaidmuo piktnaudžiavimo narkotikais modeliuose dar nežinomas.

Kannabinoidinis receptorius 1 (CB1) yra išreikštas visur centrinėje nervų sistemoje (Mackie, 2008), todėl sunku išskirti konkretų smegenų regionų ir ląstelių tipų vaidmenį tarpininkaujant priklausomybę nuo A9-tetrahidrokanabinolio (THC). Neseniai ištrinta CB1 iš D₁Nustatyta, kad MSNs šiek tiek veikia elgsenos atsaką į THC, įskaitant neveiksmingą poveikį THC sukeltai hipolokomotijai, hipotermijai ir analgezijai (Monory ir kt., 2007). Būtų įdomu įvertinti kanabinoidų receptorių funkciją D₂+ MSNs, nes šie MSN išreiškia endokannabinoidų sukeltą ilgalaikį depresiją (eCB-LTD), kuriam reikia dopamino D₂- receptorių aktyvinimas (Kreitzeris ir Malenka, 2007).

Gliukokortikoidų receptorius Nr3c1 taip pat yra plačiai išreikštas CNS ir periferijoje. Streso sukelta gliukokortikoidų sekrecija gali sustiprinti netinkamą elgesį, įskaitant priklausomybę nuo narkotikų (Frank ir kt., 2011). Visų pirma, nutraukiant gliukokortikoidų signalizavimą D₁+ MSN ištrindami Nr3c1 sumažino motyvaciją, kad šie pelės rodytų savarankiškai vartoti kokainą, ir tai atitinka ankstesnius duomenis, kai Nr3c1 buvo ištrintas iš viso smegenų (Ambroggi ir kt., 2009). Šie duomenys atitinka kitus šioje apžvalgoje aprašytus faktus, kuriuose yra dominuojantis D vaidmuo₁+ MSN tarpininkuojant daugelį piktnaudžiavimo narkotikų poveikių.

Galiausiai mes neseniai nutraukėme BDNF signalizaciją dviejuose MSN, ištrindami savo TrkB receptorių selektyviai iš kiekvieno MSN potipio. Mes stebėjome priešingą poveikį kokaino sukeltam elgesiui: kokaino sukeltas lokomotorinis aktyvumas ir kokaino CPP indukcija pagerėjo po TrkB išbraukimo iš D₁+ MSNs, bet sušvelninus po išbraukimo iš D₂+ MSN (Lobo ir kt., 2010). Įdomu tai, kad TrkB išbraukimas iš D₂+ MSN imituoja visiško TrkB ištrynimo iš NAc poveikį, taip pat BDNF signalizacijos iš VTA sutrikimą (Horger ir kt., 1999; Graham ir kt., 2007, 2009; Bahi ir kt., 2008; Crooks ir kt., 2010). Taigi šie rezultatai pirmą kartą rodo, kad dominuojantis signalizacijos kaskados vaidmuo yra D₂+ MSN tarpininkaujant piktnaudžiavimo vaisto poveikiu. Svarbiausias D vaidmuo₂+ MSN tarpininkaujant BDNF poveikiui kokaino sukeltam elgesiui, nenuostabu, nes tiek TrkB mRNR, tiek baltymai yra praturtinti D₂+ MSN (Lobo ir kt., 2010; Baydyuk ir kt., 2011). Šiuose pelėse pastebėtus elgesio pokyčius lydėjo padidėjęs neuronų aktyvumas D₂+ MSNs po selektyvaus TrkB išjungimo. Šie rezultatai paskatino naudoti optogenetinę technologiją selektyviai manipuliuoti MSN veikla kokaino atlygiu (žr. Toliau).

Transkripcijos faktoriai D₁ prieš D₂ MSN

Įspūdingiausi įrodymai dėl tvirtesnio D vaidmens₁+ MSN piktnaudžiavimui narkotikais gaunama iš literatūros, įvertinančios intraceliulinių signalizacijos molekulių indukciją. Kaip minėta pirmiau, ūminės psichostimuliantų dozės sukelia IEG ekspresiją, įskaitant c-Fos, Zif268 (Egr1) ir FosB, daugiausia D₁+ MSN į NAc ir dStr (Robertson ir kt., 1991; Young et al., 1991; Berretta ir kt., 1992; Cenci ir kt., 1992; Moratalla ir kt., 1992; Bertran-Gonzalez ir kt., 2008). Šiai indukcijai reikia aktyvuoti D₁ neseniai buvo patvirtintas IEG indukcijos ląstelių tipo specifiškumas atsakant į ūminį kokainą₁-GFP ir D₂-GFP reporterių pelės (Bertran-Gonzalez ir kt., 2008). Įdomu tai, kad kokaino c-Fos indukcija patvirtinta pirmiausia D₁-GFP visoje striatum su nedideliu indukcija D₂-GFP MSNs tik dStr buvo patvirtintas naudojant kontekstą atitinkančią paradigmą (pelės buvo švirkštos į naują aplinką už savo namų narvo). Be to, ankstesnis tyrimas naudojant vietoje hibridizacija pelėse taip pat parodė c-Fos indukciją D₁+ ir D₂+ MSNs dStr, nors šiame tyrime reprezentatyvios juostos diagramos rodo didesnį D skaičių₁+ c-Fos teigiami neuronai (Ferguson ir kt., 2006). Įdomu tai, kad šis tyrimas atskleidė žymiai sustiprintą C-Fos indukciją D₂+ MSNs dStr po ERK1 praradimo, kuris lygiavertiškesnius rezultatus, susijusius su sustiprinto c-Fos indukcija D₂+ MSNs konkrečiai NAc korpuse po BDNF signalizacijos nutraukimo, kuris, kaip žinoma, sustiprina ERK veiklą (Lobo ir kt., 2010). Tačiau kiekviename tyrime buvo stebimas priešingas elgesys su kokainu, kuris gali atspindėti c-Fos indukciją D₂+ MSNs dStr vs NAc korpuse. Galiausiai, ankstesnė literatūra vietoje hibridizacija / imunohistochemija žiurkėms parodė, kad ūminiai psichostimuliantai gali paskatinti c-Fos vienodai abiejose MSN, kai vaistas skiriamas naujoje aplinkoje (Badiani ir kt., 1999; Uslaner ir kt., 2001a,b; Ferguson ir Robinson, 2004) ir apie tai, kad amfetamino vartojimas yra nuolatinis, selektyviai sukelia c-Fos₂+ MSN (Mattson ir kt., 2007). Šie skirtingi rezultatai gali atspindėti naudojamas eksperimentines procedūras (vietoje hibridizacija, palyginti su GFP reporterių pelėmis), arba netgi dėl gyvūnų, naudojamų, nes pastarieji eksperimentai buvo naudojami žiurkėms.

Pastaruoju metu mokslininkai genetiškai apibūdino nuo kokaino priklausomus, c-Fos aktyvuotus neuronus žiurkėse, naudodami imunologiškai pažymėtą fluorescencijos aktyvuotą ląstelių rūšiavimą (FACS) ir parodė, kad c-Fos + neuronai yra praturtinti D₁+ MSN genas, prodynorfinas (Pdyn), bet turi mažesnį D lygį₂ Ir A_2A, abu D₂+ MSN genai (Guez-Barber ir kt., 2011), rodo, kad c-Fos + aktyvuoti neuronai daugiausia yra D₁+ MSN. Be to, ši grupė anksčiau parodė, kad C-Fos, išreiškiančios MSN, yra svarbios šiam kontekstui priklausančiam jautrinimui, nes šių neuronų abliacija panaikina šį elgesio fenotipą (Koya ir kt., 2009). Nors ankstesni duomenys parodė, kad kokaino priklausomybės nuo c-Fos indukcija pasireiškia abiejuose D₁+ ir D₂+ MSNs žiurkėms, naujesni rezultatai atitinka išvadas, kuriose c-Fos pašalinimas selektyviai iš D₁+ MSNs sukelia kokaino sukeltą lokomotorinį jautrinimą pelėms (Zhang ir kt., 2006). Be to, ši grupė nustatė, kad C-Fos ištrynimas D₁+ MSNs nubraižo dendritinius stuburo pokyčius, kuriuos paprastai sukelia kokainas NAc, nurodant c-Fos vaidmenį tarpininkaujant šiuos sinaptinius plastiškumo pokyčius. Galiausiai, grupė nematė kokaino CPP indukcijos pokyčių, tačiau nustatė, kad C-Fos praradimas D₁+ MSN neleido išnykti kokaino CPP. Tokie duomenys iliustruoja dinaminį C-Fos indukcijos vaidmenį D₁Tačiau MSNs negali paneigti skirtingo poveikio elgesio lygiu, kaip tarpininkaujant bet kuriam kitam limbiniam smegenų regionui, išreiškiančiam D₁ receptoriais.

Kitas IEG, kuris buvo plačiai ištirtas dviejuose MSN potipiuose, yra FosB. Ūmus kokaino poveikis sukelia FosB D₁+ MSN (Berretta ir kt., 1992), o lėtinė ekspozicija sukelia ΔFosB, stabilų FosB geno produktą, sukurtą alternatyviu splicingu (Hope ir kt., 1994; Nestler ir kt., 2001; „Nestler“, „2008“), D₁+ MSN (Nye ir kt., 1995; Moratalla ir kt., 1996; Lee ir kt., 2006). Panašūs rezultatai pastebimi ir su daugeliu kitų piktnaudžiavimo narkotikų, taip pat su natūraliais pranašumais, pavyzdžiui, maistu, lytimi ir ratais. Pavyzdžiui, lėtinis ratas, kuris yra natūralus atlygis (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett ir kt., 2000), sukelia ΔFosB į D₁+ MSNs, bet ne D₂+ MSN (Werme ir kt., 2002). Norėdami įgyti funkcinį įžvalgą apie ΔFosB vaidmenį dviejuose MSN, mūsų grupė sukūrė NSE-Ta eilutes, vadinamas 11A ir 11B, kurios nukreipia transgeno išraišką į bet kurį D₁+ arba D₂+ MSN, atitinkamai (Chen ir kt., 1998; Kelz ir kt., 1999; Werme ir kt., 2002). Linijos 11A pelės, kertamos su Tet-Op ΔFosB linija, rodo didesnį atsaką į atlygį už kokainą ir jo judėjimą.Kelz ir kt., 1999), kuris atitinka ΔFosB indukciją D₁+ MSN (Nye ir kt., 1995; Moratalla ir kt., 1996). Be to, tose pačiose pelėse yra padidėjęs morfino atlygis (vertinamas pagal CPP), taip pat sumažėjusi morfino analgezija ir padidėjusi morfino tolerancija, o 11B Tet-Op ΔFosB pelės nemato morfino atlygio pokyčių. Dominuojančio ΔFosB dominuojančio neigiamo antagonisto ekspresija veikia priešingai nei matyti su ΔFosB, nors šis pelės modelis nesiskiria D₁ prieš D₂ MSN (Peakman ir kt., 2003). Šie duomenys kartu patvirtina ΔFosB indukcijos vaidmenį D₁+ MSNs kaip svarbus molekulinis žaidėjas piktnaudžiavimo narkotikų naudingomis savybėmis (Zachariou ir kt., 2006). Šis reiškinys taip pat pastebimas ir kitose atlyginimų elgsenoje, visų pirma, ratų važiavime: 11A Tet-Op ΔFosB pelėms rodomas padidėjęs ratų veikimo elgesys, o 11B Tet-Op ΔFosB pelių rodmuo sumažėjo (Werme ir kt., 2002). Nustatymas, kad ΔFosB indukcija vyksta D₁ MSN skatina atlygį, atitinkantį naujausias išvadas, kad tokia ląstelių tipo selektyvi indukcija taip pat skatina atsparumą lėtiniam stresui (Vialou ir kt., 2010). Galiausiai, lėtinis kokaino indukavimas ΔFosB į D₁+ MSN buvo įrodyta, kad kartu su stipriais ilgalaikiais dendritinių stuburo tankių padidėjimais (Lee ir kt., 2006) ir neseniai NAc buvo parodyta, kad ΔFosB yra būtinas ir pakankamas didinant dendritinių spyglių tankį šiame smegenų regione (Maze ir kt., 2010). Tokie duomenys palaiko ΔFosB vaidmenį D₁+ MSN tarpininkaujant piktnaudžiavimo narkotikų ir natūralių apdovanojimų naudingiems aspektams, taip pat susijusiems struktūriniams plastiškumo pokyčiams. Duomenys taip pat rodo, kad ΔFosB indukcija D₂+ MSN suteikia neigiamų pasekmių už atlygį skatinančius stimulus. Nuo ΔFosB indukcijos D₂+ MSNs pasireiškia reaguojant į lėtinį stresą ir antipsichozinį vaistų poveikį (Hiroi ir Graybiel, 1996; Perrotti ir kt., 2004), reikia atlikti tolesnius pastarųjų veiksmų tyrimus.

Kitos intracelulinės signalizacijos molekulės D₁ prieš D₂ MSN

Viena signalizavimo molekulė, kuri buvo gerai ištirta dviejuose MSN narkotikų vartojimo kontekste, yra baltymų kinazė, ERK (su ląstelėmis susijusi kinazė). Ūminis arba lėtinis kokaino poveikis sukelia fosforilintą ERK (pERK), aktyvuotą baltymo formą, NAc ir dStr in D₁+ MSN, naudojant D₁-GFP ir D₂-GFP BAC transgeninių reporterių pelės (Bertran-Gonzalez ir kt., 2008) ir šis atsakas yra perduodamas per D₁ receptoriai (Valjent ir kt., 2000; Lu ir kt., 2006). Ši grupė taip pat parodė, kad pMSK-1 (fosfo-MAP ir streso aktyvuota kinazė-1) ir histonas H3, abu pERK signalizavimo tikslai, yra stipriai sukeltos pERK, turinčio D₁+ MSN po ūminio kokaino poveikio ir nedidelis padidėjimas po lėtinio kokaino (Bertran-Gonzalez ir kt., 2008). taip pat sukelia pERK yra atsakas į lėtinį morfiną, ypač pERK yra stipriai sukeltas D₁+ MSNs ir nedaug sukeltas D₂+ MSNs NAc korpuse po pasitraukimo, atsižvelgiant į kontekstui būdingą ryšį su morfinu (Borgkvist ir kt., 2008). Iki šiol nenustatytas tikslus PERK funkcinis vaidmuo priklausomybės nuo narkotikų srityje. Nustatyta, kad farmakologinis gydymas ERK inhibitoriais mažina kokaino atlygį, tačiau ERK1 išstūmimas stiprina kokaino atlygį, o tai rodo, kad ERK inhibitoriai gali turėti įtakos ERK2. Neseniai parodėme, kad optogenetinis D aktyvavimas₁+ MSNs NAc, kuris padidina gyvūnų atlygį už kokainą, stipriai sumažina pERK1 ir pERK2. Būsimi tyrimai, kuriuose manipuliuojama ERK ekspresija ląstelių tipu, yra būtini siekiant visiškai išspręsti ERK signalizacijos funkcinį vaidmenį dviejose MSN narkotikų vartojimo metu.

DARPP-32 yra dar viena signalizuojanti molekulė, kuri buvo plačiai ištyrinėta atsižvelgiant į piktnaudžiavimo vaistus. Gerai žinoma, kad ūminiai psichostimuliantai sukelia DARPP-32 fosforilinimą treoninu 34 (T34), todėl jis tampa stipriu baltymų fosfatazės 1 (PP-1) inhibitoriumi, kuris reguliuoja daugelio efektorinių baltymų fosforilinimo būseną, įskaitant transkripcijos faktoriai, jonotropiniai receptoriai ir jonų kanalai (Greengard ir kt., 1999). Tačiau iki šiol neaišku, kuris MSN potipis tarpininkauja šiam biocheminiam pokyčiui. Greengard ir kt. (1999) generuoti BAC transgeniniai pelės modeliai, leidžiantys įvertinti DARPP-32 fosforilinimą D₁+ arba D₂+ MSNs, išreiškiant žymėtas DARPP-32 versijas naudojant D₁ arba D₂ BAC, leidžiantys imunizuoti DARPP-32 iš kiekvieno MSN potipio. Šie tyrimai parodė, kad ūminis gydymas kokainu padidina T34 fosforilinimą D₁+ MSNs ir sukelia treonino 75 (T75) fosforilinimą Cdk5, kuris slopina PKA signalizaciją, selektyviai D₂+ MSN (Bateup ir kt., 2008). Galiausiai ši grupė parodė, kad DARPP-32 ištrynimas iš kiekvieno MSN potipio, naudojant D₁-Cre ir D₂-Cre BAC transgeninės pelės sukelia priešingą reguliavimą dėl kokaino sukelto lokomotorinio aktyvumo (Bateup ir kt., 2010). DARPP-32 praradimas iš D₁+ MSN sumažino kokaino lokomotorinį poveikį, kuris imituoja ankstesnius duomenis, įvertinančius bendrą DARPP-32 išjungimą (Fienberg ir kt., 1998), o DARPP-32 praradimas iš D₂+ MSN padidina kokaino lokomotorinį atsaką. Tokie duomenys suteikia konkrečių įrodymų, kad DARPP-32 yra skirtingi dviejų MSN atsakuose į piktnaudžiavimą narkotikais, ir iliustruoja specifinių ląstelių tipų metodų svarbą, siekiant visiškai suprasti šių dviejų neuronų tipų įtaką narkomanijoje.

D moduliavimo veikla₁ arba D₂ MSN

Tiesioginis dviejų MSN potipių aktyvumo moduliavimas neseniai suteikė naują informaciją apie D molekulinį ir funkcinį vaidmenį.₁ ir D₂ MSN priklausomybėje. Mes naudojome optogenetinius įrankius kartu su sąlyginiu (ty, priklausomu nuo Cre) adeno susijusiu virusiniu (AAV) vektoriu, išreiškiančiu mėlyną šviesą aktyvinančiu katijoniniu kanalu, kanalrhodopsin-2 (ChR2). Mes įvedėme vektorių arba kontrolę į D Duomenų bazę₁-Cre arba D₂- BAC transgeninės pelės ir paskui paskatino švirkštą regioną mėlyna šviesa, kad pasirinktinai aktyvuotų D₁+ prieš D₂+ MSN kokaino CPP kontekste. Mes nustatėme, kad D aktyvavimas₁+ MSN stiprina kokaino CPP indukciją, o D aktyvavimas₂+ MSN slopina šią indukciją (Lobo ir kt., 2010). Kaip jau buvo pažymėta anksčiau, mes stebėjome tuos pačius elgesio efektus, kai TrkB buvo išbrauktas selektyviai iš šių MSN potipių: sustiprintas kokaino CPP ir lokomotorinis aktyvumas po TrkB ištrynimo iš D₁+ MSNs ir sumažėjęs kokaino CPP ir lokomotorinis aktyvumas po TrkB ištrynimo iš D₂+ MSN. Tikėtinas TrkB išstūmimo ir optogenetinės stimuliacijos poveikis D₂+ MSN yra jų padidėjęs aktyvumas, nes TrkB ištrynimas iš šių ląstelių padidina jų elektrinį sužadinamumą. Kaip minėta anksčiau, taip pat nustatėme tvirtą pERK sumažėjimą po TrkB ištrynimo iš D₁+ MSN. pERK yra žinomas BDNF tikslinis signalas, todėl signalizuoja apie bendrus elgesio efektus, pastebėtus po TrkB ištrynimo iš D₁+ MSNs ir optogenetinis šių ląstelių aktyvavimas gali būti dėl konverguojančio poveikio pERK aktyvumui. Tačiau būsimas darbas reikalingas siekiant nustatyti tikslius, bendrus molekulinius pagrindus, kurie reguliuoja elgesio poveikį, pastebėtą po BDNF signalizacijos nutraukimo ir šių dviejų neuronų potipių optogenetinės kontrolės.

Kitos grupės naudojosi skirtingais įrankiais dviejų MSN aktyvumo moduliavimui narkotikų vartojimo modeliuose. Hikida et al. (2010) panaudoti AAV vektoriai tetraciklino represiniam transkripcijos faktoriui (Ta) išreikšti naudojant medžiagą P (a D₁+ MSN genas) arba enkefalinas (a₂+ MSN geno) promotoriai. Šie vektoriai buvo švirkščiami į pelių NAc, kuriame stabligės toksino lengvoji grandinė (TN) - bakterinis toksinas, kuris suskaido sinaptinį pūslelę susietą baltymą, VAMP2 - buvo kontroliuojamas tetraciklino reaguojančiu elementu, kad pasirinktinai būtų panaikintas sinaptinis perdavimas kiekviename MSN potipis. Remiantis mūsų optogenetiniu požiūriu, šie duomenys parodė D vaidmenį₁+ MSN aktyvumas didinant kokaino PKP, taip pat kokaino sukeltas lokomotorinis aktyvumas, nes panaikinus sinaptinį transmisiją D₁+ MSN sumažino abiejų elgesio efektų. Priešingai nei optogenetiniai tyrimai, autoriai nenustatė kokaino CPP pakeitimų po to, kai buvo panaikintas sinaptinis perdavimas D₂+ MSNs, tačiau pastebėjo sumažėjusį kokaino sukeltą lokomotorinį aktyvumą, reaguojant į pirmąsias dvi kokaino ekspozicijas. Įdomu tai, kad ši grupė parodė, kad D₂+ MSN suvaidino gilesnį vaidmenį tarpininkaujant aversyviam elgesiui.

Kaip minėta anksčiau, Ferguson et al. (2011) naudoti herpes simplex viruso (HSV) vektorius, kad išreikštų sukurtą GPCR (G_{i / o}prijungtas žmogaus muskarinas M₄ dizainerio receptorius, kurį aktyvuoja tik dizainerio vaistas, hM₄D), kuris yra aktyvuojamas kitaip farmakologiškai inertiniu ligandu, naudojant enkefalino ir dinorfino promotorius, kad būtų selektyviai nutildytas D₁+ arba D₂+ MSNs dStr. Autoriai parodė, kad laikinai trukdo D₂+ MSN aktyvumas dStr palengvino amfetamino jautrinimą, o mažėjantis D₁+ MSN sumažino amfetamino sukeltos jautrumo išlikimą. Galiausiai, panaikinus D₂+ MSNs NAc suaugusiesiems, vartojantiems difterijos toksino receptorių, pagerina naudingą amfetamino poveikį (Durieux ir kt., 2009). Tokie duomenys atitinka mūsų optogenetinius duomenis ir kartu apima priešingus D₁+ prieš D₂+ MSN priklausomybės nuo narkotikų atveju, D₁+ MSN, skatinantys tiek atlygį, tiek jautrinantį atsaką į psichostimuliatorius ir D₂+ MSN, slopinantys šiuos elgesį.

Būsimos kryptys

Laukas padarė didžiulę pažangą siekiant suprasti selektyvų D vaidmenį₁+ ir D₂+ MSN potipiai NAc ir dStr tarpininkauja piktnaudžiavimo narkotikų poveikiu. Visų pirma neseniai sukurtos priemonės, leidžiančios selektyviai manipuliuoti šiais ląstelių tipais, suvaidino pagrindinį vaidmenį gaunant didžiąją šios informacijos dalį. Kokie yra tolesni žingsniai? Kadangi narkotikų priklausomybės modelių pagrindinės molekulinės adaptacijos nėra statinės, bet labai dinamiškos, labai svarbu plėtoti galimybę selektyviai manipuliuoti dominančiomis molekulėmis, esančiomis D₁+ prieš D₂+ MSN laikinai tiksliai. DREADD ir optogenetiniai įrankiai gali padėti valdyti šį laiko skalę. DREADD ligandai gali būti skiriami skirtingais laiko tarpais visose narkotikų vartojimo paradigmose, kad būtų galima išskirti selektyvų signalų receptorių vaidmenį dviejuose MSN vaistų modeliuose. Ypač optogenetiniai įrankiai suteikia itin galingas priemones, skirtas laikinai reguliuoti ne tik neuronų aktyvumą, bet ir su G baltymu susietą receptorių signalizaciją naudojant OptoXR (Airan ir kt., 2009), glutamaterginis signalizavimas (Volgraf et al., 2006; Numano ir kt., 2009), GABAerginė signalizacija ir net kai kurios ląstelėje esančios signalizacijos molekulės (Wu ir kt., 2009; Hahn ir Kuhlman, 2010). Galiausiai gali būti įmanoma išplėsti šiuos pajėgumus į optogenetinį transkripcijos aktyvumo reguliavimą. Lygiai taip pat, optogenetinės priemonės leidžia pirmą kartą ištirti konkrečių įnašų įtaką striatum ir nustatyti, ar tokie įėjimai pasirinktinai veikia D₁+ prieš D₂+ MSN (Higley ir Sabatini, 2010). Gebėjimas kontroliuoti tokius signalus ir molekulines savybes, turinčias didelę laiko skiriamąją gebą, leis atlikti svarbius žingsnius siekiant išsamesnio dviejų MSN potipių ir kitų ląstelių potipių supratimo NAc ir dStr, tarpininkaujant vaisto laiko kursui ir skirtingoms fazėms priklausomybė.

Interesų konflikto pareiškimas

Autoriai teigia, kad tyrimas buvo atliktas nesant jokių komercinių ar finansinių santykių, kurie galėtų būti laikomi galimu interesų konfliktu.

Nuorodos