Treoninas 149 fosforilinimas padidina ΔFosB transkripcinį aktyvumą, kontroliuojant psichomotorinį atsaką į kokainą (2014)

J Neuroscience. 2014 Aug 20; 34 (34):11461-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1611-14.2014.

Cates HM1, Thibault M2, Pfau M1, Heller E1, Eagle A2, Gajewski P2, Bagot R1, Colangelo C3, Abbott T3, Rudenko G4, Neve R5, Nestler EJ1, Robison AJ6.

Abstraktus

Stabilūs neuronų geno ekspresijos pokyčiai buvo tiriami kaip priklausomų valstybių mediatoriai. Ypač įdomu yra transkripcijos faktorius ΔFosB, sutrumpintas ir stabilus FosB geno produktas, kurio ekspresija branduolio accumbens (NAc), svarbiausiame atlygio regione, sukelia lėtinis veikimas beveik visiems piktnaudžiavimo vaistams ir reguliuoja jų psichomotorinį bei naudingą poveikį.

Fosforilinimas serume (27) prisideda prie ΔFosB stabilumo ir kaupimosi po pakartotinio vaistų poveikio irNaujausias darbas rodo, kad baltymų kinazė CaMKIIα fosforilina ΔFosB Ser (27) ir reguliuoja jo stabilumą in vivo.

Čia identifikuojamos dvi papildomos ΔFosB vietos, kurios in vitro fosforiluojamos CaMKIIα, Thr (149) ir Thr (180), ir įrodyti jų reguliavimą in vivo lėtiniu kokainu. Mes parodome, kad Thr (149) (T149D) fosfomimetinė mutacija žymiai padidina AP-1 transkripcijos aktyvumą, o alanino mutacija neturi įtakos transkripcijos aktyvumui lyginant su laukinio tipo (WT) ΔFosB.

Naudojant in vivo viruso sukeltą genų perdavimą ΔFosB-T149D arba ΔFosB-T149A in pelės NAc, mes nustatėme, kad ΔFosB-T149D NAc sukelia didesnį lokomotorinį aktyvumą, reaguojant į pradinę mažą kokaino dozę nei WT ΔFosB, o viršijimas ΔFosB-T149A nesukelia psichomotorinio jautrumo lėtinei mažai kokaino dozei, matomai po per didelės WT ΔFosB ekspresijos, ir panaikina padidėjusio kokaino dozės kontrolinio gyvūno jautrumą.

Be to, parodome, kad Thr (149) mutacija neturi įtakos AFosB stabilumui, kuris yra pernelyg išreikštas pelės NAc, o tai rodo, kad šių mutacijų elgesio poveikį lemia jų pakeistos transkripcijos savybės.

Autorinės teisės © 2014 autoriai 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.

ŽODŽIAI:

CaMKII; accumbens; kokainas; fosforilinimas; transkripcija; δFosB