Dopamino ir atlygio: anhedonijos hipotezė 30 metų. (2008)

Visiškas tyrimas

PMCID: PMC3155128
NIHMSID: NIHMS314106

Abstraktus

Anhedonijos hipotezė - kad smegenų dopaminas atlieka svarbų vaidmenį subjektyviame malonume, susijusiame su teigiamu atlygiu - buvo skirta atkreipti psichiatrų dėmesį į vis daugiau įrodymų, kad dopaminas atlieka lemiamą vaidmenį siekiant objektyvaus stiprinimo ir skatinamojo motyvavimo, susijusio su maistu ir vandeniu , smegenų stimuliacijos atlygis ir psichomotorinis stimuliatorius ir opiatų atlygis. Hipotezė atkreipė dėmesį į akivaizdų paradoksą, kad neuroleptikai, vaistai, skirti gydyti būklę, susijusią su anhedonija (šizofrenija), sušvelninti laboratoriniuose gyvūnuose teigiamo sustiprinimo, kurį paprastai susiejame su malonumu. Hipotezė turėjo tik trumpą susidomėjimą psichiatrais, kurie nurodė, kad atsispindi tyrimai su gyvūnais ūminis neuroleptikų veiksmai, o šizofrenijos gydymas atsiranda dėl neuroadaptacijų lėtinis neuroleptinis vartojimas, ir tai yra teigiami šizofrenijos simptomai, kad neuroleptikai mažina, o ne neigiamus simptomus, apimančius anhedoniją. Galbūt dėl ​​šių priežasčių hipotezė turėjo minimalų poveikį psichiatrijos literatūrai. Nepaisant ribotos heuristinės reikšmės šizofrenijos suvokimui, anhedonijos hipotezė turėjo didelę įtaką biologinėms stiprinimo, motyvacijos ir priklausomybės teorijoms. Smegenų dopaminas atlieka labai svarbų vaidmenį stiprinant atsako įpročius, sąlygines preferencijas ir sinaptinį plastiškumą ląstelių mokymosi ir atminties modeliuose. Sąvoka, kad dopaminas vaidina pagrindinį vaidmenį stiprinant, yra esminis psichomotorinės stimuliacijos teorijos, daugumos neuroadaptacijos priklausomybės teorijų ir dabartinių sąlyginio sustiprinimo ir atlygio prognozavimo teorijų pagrindas. Tinkamai suprantama, tai taip pat yra esminė naujausių paskatų motyvacijos teorijų.

Raktiniai žodžiai: Dopaminas, atlygis, sutvirtinimas, motyvacija, Anhedondija

ĮVADAS

Neuroleptinio poveikio anhedonijos hipotezė (Išminčius, 1982) buvo nuo pat pradžių (Protingas et al., 1978), kuri yra platesnių hipotezių, dopamino hipotezių (\ tIšminčius, 1978) arba armatūra (Fibiger, 1978). Dopamino hipotezės buvo nukrypusios nuo ankstesnės katecholaminerginės teorijos, noradrenerginės atlygio teorijos (Steinas, 1968). Ši apžvalga apžvelgia tarpusavyje susijusių dopamino hipotezių foną, pradinį atsaką ir dabartinę būseną: dopamino hipotezę dėl atlygio, dopamino hipotezę dėl sustiprinimo ir anhedonijos hipotezę dėl neuroleptinio poveikio.

Hipotezai

Sąvoka, kad gyvūnų elgesys yra kontroliuojamas atlygiu ir bausme, tikrai yra senesnis už įrašytą istoriją (Platonas jį priskyrė savo vyresniam broliui). Nuomonė, kad identifikuojama smegenų sistema atitinka šią funkciją, buvo tvirtai įtvirtinta biologiniame fakte „Olds“ ir „Milner“ (1954) kad žiurkės dirbs kai kuriems, bet ne kitiems priekinės dalies regionams, elektrinei stimuliacijai. Tai lėmė postuliaciją Senieji (1956) „malonumo centrų“ šoniniame pagumburio ir susijusiuose smegenų regionuose. Smegenų stimuliacijos tyrimai Sem-Jacobsen (1959) ir Heath (1963) patvirtino, kad žmonės dirbs tokiam stimuliavimui ir rado malonumą (Heath, 1972). Senas (Senas ir senas, 1963) didžiąją dalį žiurkių smegenų atvaizdavo atlygio svetainėms ir netgi kaip jo pavadinimo frazė „malonumo centrai“ (Senas, 1956) buvo užfiksuoti studentų kartos, kurią jis galvojo ne apie izoliuotus centrus, protus, kiek apie tarpusavyje sujungtus grandinės elementus (Senas, 1956; 1959; Senas ir senas, 1965). Senieji (1956) manė, kad tai yra specializuotos grandinės, kurias „jaudins patenkinimas pagrindiniais varomaisiais veiksniais - badu, seksu, troškuliu ir pan.“

Pirmieji patarimai apie tai, ką neurotransmiteriai gali turėti su smegenų atpažinimo signalais, atsirado dėl farmakologinių tyrimų. Senieji ir Travis (1960) ir Steinas (1962) nustatė, kad raminamieji reserpinas ir chlorpromazinas dramatiškai susilpnino intrakranijinę savęs stimuliavimą, o stimuliuojantis amfetaminas jį sustiprino. Imipraminas sustiprino amfetamino poveikį (\ tSteinas, 1962). Žinoma, kad rezerpinas mažina galvos smegenų noradrenaliną, buvo žinoma, kad chlorpromazinas blokuoja noradrenerginius receptorius, žinoma, kad amfetaminas yra noradrenalino atpalaiduotojas, ir žinoma, kad imipraminas blokuoja noradrenerginį atpirkimą. Daugiausia remiantis šiais faktais ir atlygio vietų buvimu noradrenerginių ląstelių ir pluoštų atžvilgiu, Steinas (1968) pasiūlė, kad atlygio funkcija būtų tarpininkauja noradrenerginiu keliu, kuris kilęs iš smegenų kamieno (įdomu, kad Steinas iš pradžių nustatė A10 ląstelių grupę, kuri pasirodė esanti dopaminerginė, o ne noradrenerginiai neuronai, kaip pirminė šios sistemos kilmė). Tęsdamas savo hipotezę, CD Išminčius ir Steiną (1969; 1970) nustatė, kad dopamino-β-hidroksilazės slopinimas yra fermentas, kuris konvertuoja dopaminą į norepinefriną - panaikino savęs stimuliavimą ir pašalino amfetamino greitį didinantį poveikį; intraventrikulinis administravimas l-norepinefrinas atkurė savęs stimuliavimą ir atkurė dopamino gebėjimą jį palengvinti.

Pradinės noradrenerginės atlygio teorijos formulavimo metu dopaminas buvo žinomas kaip noradrenerginis pirmtakas, bet ne kaip savaiminis siųstuvas. Tačiau maždaug šiuo metu Carlsson et al. (1958) teigė, kad dopaminas gali būti neurotransmiteris. Nustatymas, kad noradrenalinas ir dopaminas skiriasi nervų sistemoje (Carlsson, 1959; Carlsson ir Hillarp, ​​1962) pasirodė patvirtinanti šią prielaidą, ir apdovanojimo vietas vidurinės smegenų dopamino turinčių ląstelių regione paskatino „Crow“ ir kt. manyti, kad du katecholamino siųstuvai, esančių priešakinės grandinės grandinėje - noradrenalinas ir dopaminas - gali kiekvienas išlaikyti atlygio funkciją (Varna, 1972; Varnų et al., 1972; Phillips ir Fibiger, 1973; Vokiečių ir Bowden, 1974).

Įrodymai, kad galiausiai atmetė didelį norepinefrino vaidmenį smegenų stimuliacijoje ir priklausomybę nuo narkotikų vartojimo, pradėjo kauptis iš dviejų šaltinių: farmakologijos ir anatomijos. Farmakologinis klausimas buvo, ar selektyvūs noradrenerginiai blokatoriai ar išeikvojimas sutrikdė pačios atlygio funkciją arba tik pablogino gyvūnų našumą. Pavyzdžiui, Roll (1970) pranešė, kad noradrenerginės sintezės slopinimas nutraukė savęs stimuliavimą, nes gyvūnai mieguisti; pabudęs juos atgaivino elgesį tam tikrą laiką, kol gyvūnai vėl nustojo miegoti („Roll“, „1970“). Noradrenerginių receptorių antagonistai aiškiai sutrikdė intrakranijinį savęs stimuliavimą būdais, kurie rodo, kad yra silpnėja, o ne prarasti jautrumą už atlygį (Fouriezos et al., 1978; Franklinas, 1978). Be to, noradrenerginiai antagonistai nesugebėjo sutrikdyti intraveninio (IV) amfetamino vartojimo (Yokel ir Wise, 1975; 1976; Risner ir Jones, 1976) arba kokainas (de Wit ir Wise, 1977; Risner ir Jones, 1980). Be to, nugaros pluošto noradrenerginių pluoštų pažeidimai nesugebėjo sutrikdyti savaiminio stimuliavimo su stimuliuojančiais elektrodais, esančiais netoli lokuso coeruleus, kur kilmė yra, arba šoniniame hipotalamoje, per kurį pluošto projektai (Corbett et al., 1977). Galiausiai, kruopščiai nustatant lokuso coeruleus regioną ir iš jo kilusių nugaros noradrenerginių pluoštų pluoštų trajektoriją, paaiškėjo, kad teigiami atlyginimų skyriai šiuose regionuose neatitinka tikslios histochemiškai patvirtintų noradrenerginių elementų vietos (Corbett ir Wise, 1979).

Kita vertus, kadangi buvo prieinami selektyvūs dopamino receptorių antagonistai, pradėta kaupti įrodymus, kad dopamino receptorių blokada sutrikdė savęs stimuliavimą tokiu būdu, kuris sąlygojo atlygio nuvertėjimą, o ne našumo sumažėjimą. Didelis ankstyvas susirūpinimas, kad dopamino antagonistų - neuroleptikų - poveikis buvo daugiausia motorinis sutrikimas (Fibiger et al., 1976). Mūsų pirmasis tyrimas šioje srityje nebuvo aiškinamas, nes mūsų užduoties vykdymas buvo sustiprintas, o ne sutrikęs neuroleptikų. Mūsų tyrimo metu žiurkės buvo apmokytos, kad būtų galima spausti IV amfetamino injekciją, kuris sukelia kiekvieno iš keturių monoamino neurotransmiterių - norepinefrino, epinefrino, dopamino ir serotonino - išsiskyrimą. Mes mokėme gyvūnus savarankiškai vartoti IV amfetaminą ir su jais buvo veikiami selektyvūs adrenerginių ar dopaminerginių receptorių antagonistai. Gyvūnai, gydomi mažomis ir vidutinėmis selektyvių dopamino antagonistų dozėmis, tiesiog padidino savo atsaką (kaip ir gyvūnai, kuriems buvo nustatyta mažesnė negu įprastų amfetamino dozių), o gyvūnai, gydyti didelėmis dozėmis, padidino atsaką per pirmą ar dvi valandas, bet po to reagavo pertraukomis (kaip ir gyvūnai). su amfetaminu pakeistu fiziologiniu tirpalu) (\ tYokel ir Wise, 1975; 1976). Panašus poveikis pasireiškė žiurkių sveriant spaudimą, kai vartojamas kokainas (\ tde Wit ir Wise, 1977). Su selektyviais noradrenerginiais antagonistais pastebėtas labai skirtingas poveikis; šie vaistai sumažėjo atsakydami nuo pat sesijos pradžios ir nesumažino tolesnio mažėjimo, nes gyvūnai uždirbo ir patyrė šį vaistą (Yokel ir Wise, 1975; 1976; de Wit ir Wise, 1977). Aišku, kad atsakas už atlygį už narkotikus neatitinka veiklos rezultatų sumažėjimo. Rezultatai buvo interpretuojami kaip atspindintys amfetamino ir kokaino atlyginimų veiksmingumo sumažėjimą, todėl dopaminerginis, bet ne noradrenerginis antagonistas sumažino atlygio už tam tikrą injekciją trukmę.

Kartu su mūsų farmakologiniais psichomotorinio stimuliatoriaus atlygio tyrimais atlikome farmakologinius smegenų stimuliacijos atlygio tyrimus. Tačiau čia dopamino antagonistai, kaip antai atlygio mažinimas, sumažėjo, o ne padidina svirtį. Priežastis, dėl kurios sumažėja neuroleptikų reakcija į smegenų stimuliavimą ir padidėjusį atsaką į psichomotorinius stimuliatorius, yra įdomi ir dabar suprantama (Lepore ir Franklin, 1992), tačiau tuo metu, kai sumažėjo atsakas, buvo pasiūlyta atspindėti šalutinį dopaminerginio sutrikimo šalutinį poveikį \ tFibiger et al., 1976). Atrodo, kad mūsų atradimo laikas atmetė šį paaiškinimą. Mes sekėme atsako į gydymą gerai apmokytų gyvūnų, kurie buvo apdoroti dopamino antagonistais pimozidu arba butaklamoliu, eigą. Mes nustatėme, kad gyvūnai normaliai reagavo į pradines kiekvieno seanso minutes, kai jie būtų tikėję, kad iš ankstesnio sutvirtinimo istorijos būtų gautas normalus atlygis, tačiau jie sulėtino arba nustojo reaguoti, priklausomai nuo neuroleptinės dozės. atlygis („Fouriezos“ ir „Wise“, „1976“; Fouriezos et al., 1978). Gyvūnai, kurie prieš tai buvo apdoroti su noradrenerginiu antagonistu fenoksibenzaminu, nuo pat sesijos pradžios paspaudė svirtį, ir jie nesumažėjo, nes jie uždirbo ir patyrė naudingą stimuliavimą. Fenoksibenzaminu gydytiems gyvūnams pasirodymas buvo prastas, tačiau jis nepablogėjo, nes gyvūnai patyrė patirties, gautos už vaisto poveikį.

Dopaminerginiai, bet ne noradrenerginiai antagonistai pablogino atlyginimų gebėjimą palaikyti motyvuotą atsaką, kuris buvo patvirtintas gyvūnams, kurie buvo išbandyti diskretiško bandomojo KTT testu. Čia gyvuliai iš starto dėžutės iki tikslo dėžės nuvažiavo dviejų metrų ilgio takelį, kuriame kiekviename 10 tyrime per dieną galėjo paspaudti 15 pusę sekundės smegenų stimuliacijos atlygio traukinius. Po kelių dienų treniravimo gyvūnai buvo išbandyti po neuroleptinio apdorojimo. 10 tyrimų metu, atliekant neuroleptinę būklę, gyvūnai nustojo palikti pradinį langelį iš karto, kai durys buvo atidarytos, sustojo greitai ir tiesiai į tikslo dėžutę ir sustabdė svirtį stimuliavimui. Vis dėlto svarbu, kad prieš instrumentinius atsakymus pablogėjo atsakas, gaunantis stimuliavimą, kai jis pasiekė tikslinės dėžės atsakymą -, palikęs paleidimo dėžę ir einant alėja. Pirmuosiuose 8 tyrimuose gyvūnai išvyko iš pradinės dėžutės su įprastu latentiniu periodu, paprastai buvo atliekami tik pirmiesiems 7 tyrimams, o normaliems rodikliams - tik pirmuosius neuroleptinio testo 6 tyrimus. Taigi gyvūnai parodė nusivylimo požymius, kuriuos parodė sumažėjęs atsakas į tikslo langelį, kol jie parodė, kad trūksta motyvacijos, kurią nurodė požiūris.

Šie savęs stimuliavimo rezultatai vėl buvo nesuderinami su galimybe, kad mūsų neuroleptinės dozės paprasčiausiai sukėlė variklio trūkumą. Gyvūnai parodė normalią talpą sesijų pradžioje ir toliau važinėjo alėja didžiausiu greičiu, kol po to, kai jie parodė, kad yra nusivylę tikslu lauke. Be to, atliekant bandymus su svirtimis, neuroleptiniai vaistai kartais išplaukė iš savo atvirų bandymų kamerų ir nesudėtingai subalansavo faneros sienų kraštą; tokiu būdu gyvūnai vis dar turėjo gerą variklio stiprumą ir koordinavimą (Fouriezos, 1985). Be to, neuroleptikai gydyti gyvūnai, kurie nustojo reaguoti po kelių minučių, to nepadarė dėl išsekimo; jie pakartotinai pradėjo normaliai reaguoti, kai pateikiami atlyginimų prognozavimo aplinkos stimulai („Fouriezos“ ir „Wise“, „1976“; Franklin ir McCoy, 1979). Be to, po to, kai išnyko vieną išmestą atsaką į smegenų stimuliacijos atlygį, su neuroleptiniais vaistais gydytos žiurkės normaliu atsako stiprumu inicijuoja alternatyvų, anksčiau išmoktą, instrumentinį atsaką į tą patį atlygį (tada jie eina per laipsnišką antrojo atsako išnykimą: Gallistel et al., 1982). Galiausiai, vidutinės atlyginimų mažinančios neuroleptikų dozės nenumato mažesnės atsako ribos, kaip ir veikimo reikalavimų pokyčiai (Edmonds ir Gallistel, 1974); jie tik padidina stimuliavimo (atlygio) sumą, būtiną motyvuoti reaguoti į įprastas didžiausias normas (Gallistel ir Karras, 1984). Šie farmakologiniai duomenys rodo, kad, nepaisant jų atsiradusio papildomo deficito, neuroleptiniai vaistai nuvertina smegenų stimuliacijos ir psichomotorinio stimuliatoriaus atlygio veiksmingumą.

Kartu su mūsų farmakologiniais tyrimais pradėjome anatominių žemėlapių tyrimus su dviem privalumais, palyginti su ankstesniais metodais. Pirma, mes naudojome judančią elektrodą (Išminčius, 1976), kad kiekviename gyvūne galėtume išbandyti keletą stimuliacijos vietų. Tuomet kiekviename gyvūne buvo anatominės kontrolės priemonės: neveiksmingos stimuliacijos vietos virš ar žemiau lokų, kur stimuliavimas buvo naudingas. 1 / 8 mm elektrodų judėjimai dažnai buvo pakankami, kad būtų paimtas elektrodo antgalis iš vietos, kurioje stimuliacija nebuvo naudinga vietai, kurioje ji buvo, arba atvirkščiai. Tai leido mums identifikuoti nugaros-ventralines atlyginimų schemos ribas per vertikalų elektrodo įsiskverbimą į kiekvieną gyvūną. Antra, pasinaudojome nauju histocheminiu metodu (Bloom ir Battenberg, 1976) identifikuoti katecholamino sistemų ribas toje pačioje histologinėje medžiagoje, kuri parodė elektrodo takelį. Ankstesniuose tyrimuose buvo remiamasi kiekvieno gyvūno atskirais elektrodais ir palyginimais tarp nissl dažytų histologinių sekcijų ir linijų brėžinių, rodančių katecholamino sistemų vietą. Mūsų kartografavimo tyrimai parodė, kad efektyvios stimuliacijos zonų ribos neatitiko noradrenerginių ląstelių grupių ar pluošto ryšulių ribų (Corbett ir Wise, 1979) ir atitiko dopamino ląstelių grupių ribas ventralinio tegmentalo srityje ir materia nigra pars compacta (Corbett ir Wise, 1980) ir pars lateralis (Išminčius, 1981). Vėlesnis darbas atskleidė klausimą, ar skatinamoji stimuliacija aktyvuoja aukštos slenksčio katecholamino sistemas tiesiogiai arba greičiau suaktyvina jų mažo slenksčio įvesties pluoštus (Gallistel et al., 1981; Bielajew ir Shizgal, 1986; Yeomans et al., 1988), kartografavimo tyrimuose daugiausia dėmesio buvo skiriama dopamino, o ne norepinefrino sistemoms, kaip atlygio substratams.

Sąvoka „anhedonia“ pirmą kartą buvo įvesta atliekant atlygio už maistą tyrimus (Protingas et al., 1978). Vėlgi, mes nustatėme, kad kai gerai apmokyti gyvūnai pirmą kartą buvo išbandyti esant vidutinėms dopamino antagonisto pimozido dozėms, jie pradėjo reaguoti į maistą. Iš tiesų, prieš gydymą pimozidais apdoroti gyvūnai reagavo tiek pat (0.5 mg / kg), tiek beveik tiek pat (1.0 mg / kg), kai buvo gydoma pimozidu, kaip ir vartojant maistą be pimozido. Perdirbus dvi dienas ir antrą kartą išbandžius pimozidą, jie vėl reaguodavo į ankstyvąją 45 min. Sesijų dalį, tačiau nustojo reaguoti anksčiau nei įprastai, o bendras atsakas į šią antrąją sesiją buvo gerokai mažesnis nei dieną arba jų pirmąją pimozido tyrimo dieną. Persikvalifikavus ir išbandžius trečiąjį ir ketvirtąjį kartą pagal pimozidą, gyvūnai vis dar buvo pradėti reaguoti įprasta, bet nustojo veikti anksčiau. Normalus atsakas per pirmas keletą sesijų minučių patvirtino, kad pimozido dozės buvo ne tik silpninančios gyvūnus; sumažėjęs atsakas po to, kai skonio maistas buvo pimozido, teigė, kad dopamino sistema buvo užblokuota, kai naudingas (atsakas palaikantis) maisto poveikis buvo nuvertintas.

Šiame tyrime lyginamoji grupė buvo mokoma tuo pačiu būdu, tačiau šie gyvūnai tiesiog nebuvo apdovanoti keturias „bandymo“ dienas, kai eksperimentinės grupės buvo iš anksto apdorotos pimozidu. Lygiai taip pat, kaip pimozidu gydomi gyvūnai pirmąją dieną maistines granules paspaudė įprastus 200 kartų, taip ir neapdovanoti gyvūnai 200 kartų paspaudė įprastą, nepaisant to, kad nebuvo atlyginta už maistą. Tačiau vėlesnėmis bandymų dienomis neatlygintinų grupių svirtis paspaudus sumažėjo iki 100, 50 ir 25 atsakymų, rodydama numatomą atsparumo išnykimui sumažėjimą, kuris buvo lygiavertis pimozidu gydytų gyvūnų modeliui. Panašus modelis paeiliui atliekant bandymus pastebimas, kai nepriteklių išmokyti gyvūnai keletą kartų išbandomi sotumo sąlygomis; pirmą kartą išbandę gyvūnai reaguoja ir valgo maistą, kuris buvo laisvai prieinamas prieš bandymą ar jo metu. Kaip ir įpročio valdomas svirties paspaudimas mūsų pimozidais gydomiems ar neatlygintiems gyvūnams, įpročio skatinamas valgymas esant sotumui laipsniškai mažėja pakartotinai bandant. Morganas (1974) pavadino progresuojančiu reakcijos pablogėjimu per sotumą „atsparumu sotumui“, atkreipdamas dėmesį į paralelę su pasipriešinimu išnykimui. Visomis trimis sąlygomis - reaguojant neuroleptikais, reaguojant ne už atlygį ir reaguojant per sotumą - elgesį lemia atsako įprotis, kuris nyksta, jei jo nepalaiko įprastas pastiprinimas. Mūsų eksperimento metu papildoma palyginimo grupė nustatė, kad kartotinių bandymų su pimozidu, vaistu, kurio pusinės eliminacijos laikas yra ilgas, sekvestruotas riebalų, nuosekliai silpninantis poveikis nebuvo. Šios grupės gyvūnai gaudavo pimozidą savo namų narvuose, tačiau nebuvo tiriami pirmąsias tris „bandymo dienas“; jiems buvo leista paspausti maistą tik po ketvirtosios jų serijos pimozido injekcijų. Šie gyvūnai po ketvirto pimozido gydymo greitai reagavo į maistą, kaip ir gyvūnai, kuriems buvo suteikta galimybė paspausti maistą pirmą kartą gydant pimozidu. Taigi atsakymas 4 bandyme priklausė ne tik nuo to, ar anksčiau buvo pimozido, bet ir nuo jo paragavo maisto praeityje pimozido sąlygomis. Kažkas apie pimozido vartojimo patirtį - ne tik dėl pimozido - sukėlė laipsnišką ankstesnį atsako nutraukimą, pastebėtą pakartojus pimozido tyrimus. Tai, kad gyvūnai, prieš tai apdoroti pimozidu, greitai reagavo į maistą, kol jų paragavo pimozido būsenoje, paskatino mus teigti, kad maistas nebuvo toks malonus esant pimozido sąlygoms. Esminis, atrodo, atlygio devalvacijos pagal pimozidą bruožas buvo užfiksuotas anksčiau George'o Fouriezoso pastaboje, susijusioje su mūsų smegenų stimuliacijos eksperimentais: „Pimozidas ištraukia smūgius iš voltų“.

Ankstyvieji klausimai

Oficialus anhedonijos pareiškimas pasirodė praėjus keleriems metams po to, kai buvo atlikti maisto apdovanojimų tyrimai žurnale, kuriame paskelbti kolegų komentarai kartu su peržiūros dokumentais (Išminčius, 1982). Du trečdaliai pirminių komentarų ginčijo hipotezę arba pasiūlė alternatyvą jai (Išminčius, 1990). Dažniausiai pagrindiniai argumentai prieš pradinę hipotezę kreipėsi į motorinius ar kitus veiklos trūkumus (Freed ir Zec, 1982; Koob, 1982; Gramling et al., 1984; Ahlenius, 1985). Tai buvo argumentai, susiję su išvadomis, kad neuroleptikai sumažino maisto ar smegenų stimuliacijos atlygį, tačiau didžioji dalis neatsižvelgė į tai, kad neuroleptikai sutrikdė palaikymą, o ne atsako. Jie taip pat nesugebėjo išspręsti to, kad kai neuroleptiniai gyvūnai nustojo reaguoti, jų atsakas gali būti atkurtas atskleidžiant juos anksčiau kondicionuotiems atlygio prognozavimo stimulams („Fouriezos“ ir „Wise“, „1976“; Franklin ir McCoy, 1979). Šie argumentai taip pat negali būti suderinti su tuo, kad toks atsakymas buvo atnaujintas pati išnyko. Galiausiai, jie nenagrinėjo fakto, kad neuroleptikai sukėlė kompensaciją didėja amfetamino ir kokaino atlyginimu (Yokel ir Wise, 1975; 1976; de Wit ir Wise, 1977).

Svarbiausi įrodymai prieš motorinę hipotezę buvo parengti prieš oficialų anhedonijos hipotezės patvirtinimą. Popierius (Protingas et al., 1978) vis dar nuolat nurodoma, bet tikriausiai retai skaitoma originalo. Pirmiau pateiktos išvados apibendrintos aukščiau, tačiau jos ir toliau neišvengia daugelio likusių motorinių hipotezių šalininkų dėmesio (arba kitų hipotezių dėl susilpninimo); dėl šios priežasties originalus dokumentas vis dar verta skaityti. Esminiai faktai rodo, kad vidutinės neuroleptikų dozės stipriai silpnina atsaką į maistą, kai gyvūnas patyrė patirties su tuo maistu, o jam būdingas neuroleptikas. Jei gyvūnas patyrė neuroleptinį preparatą, kai nėra maisto, vėlesnis poveikis reaguojant į maistą yra minimalus; tačiau po to, kai neuroleptikas turėjo patirties su maistu, neuroleptiko poveikis tampa vis stipresnis. Panašus poveikis pastebimas, kai vienintelis instrumentinis atsakas, reikalingas gyvūnui, yra maisto paėmimas, kramtymas ir rijimas (Išminčius ir Colle, 1984; Išminčius ir Raptisus, 1986).

Keletas kritikos dėl anhedonijos hipotezės buvo labiau semantinės nei reikšmingos. Sutikdami, kad neuroleptikų poveikis negali būti paaiškintas kaip paprastas motorinis silpninimas, keli autoriai pasiūlė kitokius šios būklės pavadinimus. Katz (1982) pavadino jį „hedoniniu susijaudinimu“; Liebman (1982) pavadino ją „neuroleptotezija“; Rech (1982) pavadino jį „neurolepsija“ arba „emocinio reaktyvumo blukimu“; Kornetsky (1985) pavadino tai „motyvacinio sužadinimo“ problema; ir Koob (1982) uždavė klausimą pavadindamas jį „aukštesnės eilės“ variklio problema. Įvairi kritika skirtingai nagrinėjo anhedonijos hipotezę, sustiprinimo hipotezę ir atlygio hipotezę.

Anhedonia

Anhedonijos hipotezė iš tikrųjų buvo hipotezės, kad dopaminas yra svarbus objektyviai išmatuotai atlygio funkcijai, pasekmė. Pirmasis hipotezės teiginys buvo tas, kad neuroleptinis pimozidas „atrodo, kad selektyviai nualina naudingą maisto ir kitų hedoninių dirgiklių poveikį“ (Išminčius, 1978). Tai iš tikrųjų nebuvo hipotezė apie subjektyviai išgyventą anhedoniją, bet hipotezė apie objektyviai išmatuotą atlygio funkciją. Pirmą kartą hipotezė iš tikrųjų buvo pavadinta „anhedonijos hipoteze“ (Išminčius, 1982), taip buvo teigiama: „subtiliausias ir įdomiausias neuroleptikų poveikis yra selektyvus motyvacinio susijaudinimo susilpninimas, kuris yra (a) kritiškas siekiant tikslo nukreipto elgesio, (b) kurį paprastai sukelia sustiprintojai ir susiję aplinkos dirgikliai, ir (c ) paprastai lydimas subjektyvaus malonumo patyrimo “. Hipotezė aiškiai susiejo dopamino funkciją su motyvaciniu sužadinimu ir sustiprinimu - dviem pagrindinėmis atlygio savybėmis - ir reiškė tik dalinę koreliaciją su subjektyvia malonumo patirtimi, kuri „paprastai“ lydi teigiamą sustiprėjimą.

Teiginys, kad dopaminas gali būti svarbus malonumui, iš dalies kilo iš subjektyvių pacientų pranešimų (Healy, 1989) arba įprastų dalykų (Hollister et al., 1960; Bellmaker ir Wald, 1977), kuriems buvo suteiktas neuroleptinis gydymas. Neuroleptikų sukelta disforija yra gana suderinta su teiginiu, kad jie susilpnina normalius gyvenimo malonumus. Atsižvelgiant į tai, kad narkotikai, tokie kaip kokainas ir amfetaminas, yra vaistai, kurie, kaip manoma, bent jau iš dalies sukelia priklausomybę dėl euforijos, kurią jie sukelia.Bijerot, 1980) - padidinti ekstraląstelinį dopamino kiekį (\ tvanRossum et al., 1962; Axelrod, 1970; Carlsson, 1970). Buvo pranešta, kad neuroleptinis pimozidas, konkurencinis antagonistas dopamino receptoriuose (ir neuroleptikas, naudojamas mūsų tyrimuose su gyvūnais), sumažino IV amfetamino sukeliamą euforiją žmonėms (Jönsson et al., 1971; Gunne et al., 1972).

Remiantis klinikiniais pranešimais apie nuolatinį amfetamino ir kokaino vartojimą neuroleptikais gydomiems šizofrenija sergantiems pacientams ir remiantis naujausiais tyrimais, susijusiais su neuroleptinių gydytų normalių žmonių subjektyviu poveikiu, buvo abejojama dėl neuroleptikų gebėjimo užkirsti kelią subjektyviam euforijos poveikiui. . Klinikinius stebėjimus sunku interpretuoti dėl kompensacinių prisitaikymo prie lėtinės dopamino receptorių blokados ir dėl vaisto vartojimo įvairovės, neuroleptinės dozės ir atitikties gydymui stimuliatorių naudojimo laikotarpiu. Naujausi kontroliuojami pimozido poveikio amfetamino euforijai tyrimai (\ tBrauer ir de Wit, 1996; 1997) taip pat yra problemiškos. Pirma, yra pimozido dozės: didelė ankstyvųjų tyrėjų dozė buvo 20 mg (Jönsson et al., 1971; Gunne et al., 1972), kadangi dėl susirūpinimo dėl ekstrapiramidinių šalutinių reiškinių didelė naujausių tyrimų dozė buvo 8 mg. Sunkesni yra amfetamino gydymo skirtumai tarp pradinių ir naujesnių tyrimų. Pradiniuose tyrimuose amfetamino 200 mg buvo skiriamas į veną įprastiems amfetamino vartotojams; neseniai atliktuose tyrimuose 10 arba 20 mg buvo skiriamas normaliems savanoriams per burną kapsulėmis. Reikia stebėtis, ar normalūs savanoriai jaučiasi ir vertina tuos pačius euforijas iš jų 20 mg kapsulių, kaip jaučia chroniški amfetamino vartotojai po jų 200 mg IV injekcijos (Grace, 2000; Volkow ir Swanson, 2003).

Teiginys, kad neuroleptikai silpnina maisto atlygio malonumą, taip pat buvo ginčijamas remiantis žiurkių tyrimais (Treit ir Berridge, 1990; Pecina et al., 1997). Čia iššūkis buvo grindžiamas skonio reaktyvumo bandymu, galbūt saldaus skonio hedoninio poveikio bandymu (Berridge, 2000). Testas buvo naudojamas tiesiogiai ginčijant hipotezę, kad „pimozidas ir kiti dopamino antagonistai sukelia anhedoniją, specifinį jutimo malonumo gebėjimo sumažėjimą“ (Pecina et al., 1997, p. 801). Tačiau šiam iššūkiui keliami rimti įspėjimai: „Naudojant skonio reaktyvumą kaip„ patiko “ar hedoninio poveikio matą, svarbu aiškiai žinoti apie galimą painiavą. Naudojami tokie terminai kaip „patinka“ ir „nepatinka“ ne būtinai reiškia, kad skonio reaktyvumo modeliai atspindi a subjektyvi malonumo patirtis maisto produktas “(Berridge, 2000, p. 192, pabrėžiamas kaip originale) ir kad „Patikimą“ ir „norą“ įdėsime į kabutes, nes mūsų vartojimas labai skiriasi nuo įprasto šių žodžių vartojimo. Savo įprasta prasme šie žodžiai paprastai reiškia subjektyvų sąmoningo malonumo ar sąmoningo troškimo išgyvenimą “(Berridge ir Robinson, 1998, p. 313). Atrodo, kad skonio reaktyvumo testas tiesiogiai nenumato subjektyvaus maisto malonumo, nes „normalus“ skonio reaktyvumas šioje paradigmoje pastebimas dekortikuotoms žiurkėms (Grill ir Norgren, 1978) ir panašios reakcijos pasireiškia anencepaliniuose vaikuose (\ tSteiner, 1973). Taigi atrodo, kad pirminis skonio reaktyvumo bandymo aiškinimas (\ tBerridge ir Grill, 1984) buvo teisinga: bandymas matuoja fiksuotus maisto nurijimo ar atmetimo veikimo modelius - daugiau rijimo, nei šypsenos dalį - atspindinčią hedoninį poveikį tik tiek, kiek atspindi teigiamą arba neigiamą skysčio, suleisto į pasyvaus gyvūno burną, valentingumą.

Anhedonija vs stiprinimas

Anhedonijos hipotezė buvo pagrįsta stebėjimu, kad daugybė apdovanojimų nesugebėjo palaikyti normalių instrumentinio elgesio lygių gerai apmokytiems, bet neuroleptiniams gydytiems gyvūnams. Tai nebuvo laikoma neuroleptinių sukeltų anhedonijos įrodymų, bet nežymių neuroloptų sukeltų teigiamo sustiprinimo silpninimo požymių. Neuroleptinių gydymo metu gyvūnams pasireiškė normalus pradėjimas, bet laipsniškai mažėjantis atsakas tiek pakartotiniuose tyrimuose, tiek tarp jų, ir šie sumažėjimai lygiagrečiai, jei ne laipsniškai, buvo panašūs sumažėjimai, pastebėti gyvūnams, kuriems buvo leista reaguoti ne pagal atlygį (Protingas et al., 1978). Be to, buvo nustatyta, kad anksčiau negydytos žiurkės įprastai nenusimato maistui, jei jų treniruotės buvo gydytos neuroleptikais (Išminčius ir Schwartzą, 1981). Taigi dopamino blokada labai susilpnina maisto įprotį formuojantį poveikį. Šie faktai nebuvo užginčyti, tačiau juos kritikavo tai, kas buvo pažymėta anhedonijos hipoteze (Tombaugas et al., 1979; Masonas et al., 1980), kurie teigė, kad jų sąlygomis neuroleptikai sukelia veiklos trūkumą virš ir už jos ribų aiškus armatūros trūkumas. Atsižvelgiant į tai, kad neuroleptikai blokuoja visas dopamino sistemas, iš kurių kai kurios manoma, kad jos dalyvauja motorinėje veikloje, tai nebuvo stebina ar ginčijama (Išminčius, 1985).

Aiškius panašumus tarp ne atlygio ir atlygio poveikio neuroleptiniame gydyme toliau iliustruoja dvi daug subtilesnės paradigmos. Pirmasis yra dalinio sustiprinimo paradigma. Įrodyta, kad gyvūnai išnykimo sąlygomis labiau reaguoja, jei jie yra apmokyti ne tikėtis atlygio už kiekvieną atsakymą. Jei gyvūnai išnyksta labiau, jei jie buvo apmokyti su pertrūkiais, tai vadinama daliniu armatūros išnykimo efektu (Robbins, 1971). Ettenbergas ir stovykla nustatė dalinį sustiprinimo išnykimo poveikį su neuroleptiniais iššūkiais, susijusiais su maisto ir vandens treniravimu. Po treniruotės kiekviena iš trijų sąlygų išbandė gyvūnus, kad išnyktų kilimo ir tūpimo tako užduotis. Maisto ar vandens neturintys gyvūnai buvo apmokyti, vieną kartą per dieną, kad 155 cm būtų galima važiuoti tiesiu alėjos taku (Ettenberg ir Camp, 1986b) arba vanduo (Ettenbergas ir stovykla, 1986a) atlygis. Viena grupė buvo apmokyta pagal „tęstinį“ pastiprinimo grafiką; tai yra, jie gavo paskirtą atlygį per 30 mokymų dienų. Antroji grupė buvo apmokyta dalinai sutvirtinant; paskirtą atlygį jie gavo tik 20 iš 30 mokymo dienų; 10 dienų, atsitiktinai išdėstytų dresūros metu, gyvūnai, atėję prie vartų dėžutės, nerado maisto ar vandens. Trečioji grupė per kiekvieną bandymą gavo maisto ar vandens, tačiau buvo periodiškai gydoma neuroleptiku haloperidoliu; 10 treniruočių metu jie vartų dėžėje rado maisto ar vandens, tačiau, tomis dienomis iš anksto apdoroti haloperidoliu, jie patyrė maistą ar vandenį dopamino receptorių blokados sąlygomis. Šių treniruočių režimų pasekmės buvo įvertintos 22 vėlesniuose kasdieniniuose „išnykimo“ bandymuose, kurių metu kiekvienai grupei buvo leista bėgti, tačiau įvarčių laukelyje negavo jokio atlygio. Visi gyvūnai bėgo palaipsniui lėčiau, nes tęsėsi išnykimo bandymai. Tačiau gyvūnų, kurie buvo apmokyti sąlyginio sutvirtinimo sąlygomis, našumas kiekvieną dieną pablogėjo daug greičiau nei tų, kurie buvo apmokyti dalinio sutvirtinimo sąlygomis. Gyvūnai, kurie buvo dresuoti „dalinėmis“ haloperidolio sąlygomis, taip pat ištvermingesni nei gyvūnai, turintys nuolatinį sustiprinimo mokymą; protarpinių haloperidolio gyvūnų pradinės dėmės vėlavimo laikas ir bėgimo laikas buvo identiški tiems gyvūnams, kurie buvo treniruojami dalinai sutvirtinant. T. y., Gyvūnai, prieš tai apdorojantys haloperidoliu, 1/3 savo dresavimo dienų buvo išnykę taip, tarsi 1/3 savo dresavimo dienų nebūtų patyrę jokio atlygio. Čia nėra galimybės susilpninti, pirmiausia dėl to, kad haloperidoliu gydytų gyvūnų rezultatai buvo geresni nei kontrolinių gyvūnų, ir, antra, dėl to, kad bandymo dienomis haloperidolio nebuvo skiriama, tik kai kuriomis mokymo dienomis.

Antroji subtilioji paradigma yra dviejų svertų narkotikų diskriminacijos paradigma. Čia gyvūnai mokomi toliau reaguoti į vieną iš dviejų svertų, kol ši svirtis atneša atlygį už maistą ir persijungia į kitą svirtį, kai nebėra apdovanota. Su mažomis haloperidolio dozėmis gyvūnai nepaaiškinamai pereina prie netinkamos svirties taip, tarsi jie neturėjo maisto su savo pradiniu svirtimi (Colpaert et al., 2007). Tai reiškia, kad haloperidoliu gydytos žiurkės, kurios uždirbo maistą savo pradiniame svirtyje, elgėsi kaip įprastos žiurkės, kurios nepavyko uždirbti maisto savo pradiniame svirtyje. Tai neatspindėjo tam tikros haloperidolio sukeltos variklio deficito formos, nes įrodymai, kad maistas nebuvo naudingas pagal haloperidolį, buvo ne atsako nebuvimas, o atsako inicijavimas: atsakas į antrąją svirtį.

Taigi vis labiau aišku, kad, nepriklausomai nuo to, ką jie daro, neuroleptikai mažina dažniausiai teigiamų premijų efektyvumą.

Stiprinimas vs motyvacija

Naujausias anhedonijos hipotezės iššūkis kyla iš teoretikų, kurie teigia, kad pirminis neuroleptikų sukeltas motyvacinis deficitas yra vairuotojo trūkumas arba motyvacija rasti ar uždirbti atlygį, o ne sustiprinimą, kuris pridedamas prie atlygio gavimo (Berridge ir Robinson, 1998; Salamone ir Correa, 2002; Robinson et al., 2005; Baldo ir Kelley, 2007). Teiginys, kad dopaminas vaidina svarbų motyvacinį sužadinimą, iš tikrųjų buvo labiau pabrėžtas pirminiame anhedonijos hipotezės teiginyje nei pati anhedonija: „subtiliausias ir įdomiausias neuroleptikų poveikis yra selektyvus motyvacinio sužadinimo susilpninimas, kuris yra a) labai svarbus siekiant tikslo nukreipto elgesio… “(Išminčius, 1982). Tai, kad tarpląstelinio dopamino kiekio padidėjimas gali motyvuoti išmoktas elgesio sekas, galbūt geriausiai iliustruoja „pradinis“ efektas, kuris pastebimas, kai nemokamas atlygis skiriamas gyvūnui, kuris laikinai nereaguoja atlikdamas instrumentinę užduotį (Howarth ir Deutsch, 1962; Pickens ir Harris, 1968). Šį efektą geriausiai parodo vaistų sukeltas atsakas į reabilitaciją gyvūnams, kurie buvo ištyrę išnykimo bandymuose (Stretch ir Gerber, 1973; de Wit ir Stewart, 1983). Vienas iš galingiausių dirgiklių, norint atstatyti atsaką į gyvūnus, kurie išnyko kokainą siekiančius ar heroino ieškančius įpročius, yra nežinoma dopamino agonisto bromokriptino injekcija (Protingas et al., 1990). Motyvacinio susijaudinimo įtraukimas yra pagrindinis bruožas, kuris išskiria dopamino hipotezę dėl atlygio nuo siauresnės dopamino hipotezės, susijusios su sutvirtinimu (Išminčius, 1989; 2004).

Nors yra daug įrodymų, kad dopaminas gali sustiprinti arba padidinti motyvacinį susijaudinimą, yra vienodai daug įrodymų, kad neuroleptiniai vaistai neužkerta kelio normaliam motyvaciniam susijaudinimui, kuris yra užtikrinamas gerai apmokyto gyvūno naudai, numatant premijas ir nuspėjamas aplinkybes aplinkoje. Kaip aptarta aukščiau, neuroleptiniai vaistai paprastai linkę inicijuoti atsako įpročius. Tokie gyvūnai prasideda, bet paprastai nejaučia spaudimo, važiavimo ar valgymo operacinėse kamerose, kilimo ir tūpimo takuose ar be maitinimo bandymų. Kai skiriamas atskiras tyrimas, skraidymo takų užduoties metu, haloperidoliu gydyti gyvūnai paprastai atliekami bandymo metu, kai skiriamas haloperidolis; jų motyvacinis deficitas pasireiškia tik kitą dieną, kai haloperidolis metabolizuojamas ir visa, kas liko gydymo metu, yra atmintis gydymo tyrimo metu (McFarland ir Ettenberg, 1995; 1998). Pradinės dėžutės atspaudai nesukelia kilimo tako, skirto maistui ar heroinui, ne tą dieną, kai gyvūnai patenka į haloperidolį, bet kitą dieną, kai jie tik prisimena, koks atlygis buvo panašus į haloperidolio dieną. Taigi gydymo metu nekelia pavojaus gyvūnų motyvaciniam susijaudinimui tą dieną, kai jis gydomas haloperidoliu; greičiau jis turi būti atmestas atlygis, kuris atbaido gyvūną kitą dieną po gydymo. Tai pats svarbiausias pranešimas iš neuroleptikų poveikio instrumentiniam elgesiui užduočių diapazone; neuroleptikai, esant atitinkamoms dozėms, netrukdo išmoktiems stimulams pradėti motyvuotas elgesys, kol stimulai pradeda prarasti gebėjimą palaikyti toks elgesys dėl patirties, gautos už neuroleptinę būklę („Fouriezos“ ir „Wise“, „1976“; Fouriezos et al., 1978; Protingas et al., 1978; Išminčius ir Raptisus, 1986; McFarland ir Ettenberg, 1995; 1998).

Tai nereiškia, kad dopaminas yra visiškai nesvarbus motyvuotam elgesiui, tik tai, kad fazinio dopamino, kurį sukelia atlygio prognozavimo priemonės, padidėjimas (Schultz, 1998) šiuo metu yra nereikalinga normaliai motyvacijai gyvūnams, neturintiems kompromiso sustiprinimo istorijos. Gerai apmokyti gyvūnai reaguoja į įpročius ir tai daro net ir dopamino receptorių blokados sąlygomis. Jei smegenų dopaminas yra visiškai vis dėlto yra labai dramatiškas poveikis motyvuotam elgesiui (Ungerstedt, 1971; Stricker ir Zigmond, 1974). Tai matyti iš mutantinių pelių, kurios nesintetina dopamino, tyrimų; šie gyvūnai, kaip ir gyvūnai su eksperimentiniais dopamino išsiskyrimais, nesugeba judėti, nebent juos sukelia skausmas ar stresas, dopamino agonistas arba nuo dopamino nepriklausomas stimuliuojantis kofeinas (Robinson et al., 2005). Taigi minimalus funkcinio dopamino kiekis yra būtinas visam normaliam elgesiui; dopamino išeikvoti gyvūnai, pvz., dopamino išeikvoti Parkinsono pacientai (\ tHornykiewicz, 1979), yra beveik visiškai neaktyvūs, nebent jie \ t„Zigmond“ ir „Stricker“, „1989“). Tarp pirminių trūkumų, susijusių su dopamino išeikvojimu, yra afagija ir adipsija, turinti motyvacinius ir motorinius komponentus (Teitelbaumas ir Epšteinas, 1962; Ungerstedt, 1971; Stricker ir Zigmond, 1974). Tačiau neuroleptikų premijų blokuojančios dozės nesukuria gilios katalepsijos, kurią sukelia gilus dopamino išsekimas.

Accumbens ir kiti dopamino terminalų laukai

Dopamino terminalo laukas, kuriam daugiausia dėmesio skiriama atlygio funkcijai, yra branduolys. Pirmiausia buvo atkreiptas dėmesys į branduolių accumbens, nes šio, bet ne kitų katecholamino sistemų pažeidimai sutrikdė kokaino savęs administravimą (Roberts et al., 1977). Daugiau dėmesio buvo skiriama siūlymams, kad branduolys accumbens septi turėtų būti laikomas striatumo limbiniu pratęsimu, o ne pertvaros pratęsimu (Nauta et al., 1978a,b) ir tai yra sąsaja tarp limbinės sistemos, konceptualiai susietos su motyvacijos ir emocijų funkcijomis, ir ekstrapiramidinės motorinės sistemos (Mogensonas et al., 1980). Opiatų atlygio tyrimai taip pat parodė, kad tai yra mezolimbinė dopamino sistema - sistema, nukreipta pirmiausia iš ventralinio tegmentalio zonos į branduolį, kuris yra susijęs su atlygio funkcija. Nustatyta, kad morfinas ventraliniame tegmentiniame plote aktyvuojasi (Gysling ir Wang, 1983; Matthews ir German, 1984), uždraudžiant juos (Johnson ir North, 1992), dopaminerginiai neuronai ir morfino mikroinjekcijos šiame regione stiprina smegenų stimuliacijos atlygį (Broekkamp et al., 1976), pagamintos sąlyginės vietos nuostatos (Phillips ir LePiane, 1980) ir savarankiškai administravo savo teises (Bozarth ir Wise, 1981).

Taigi vienas iš iššūkių, susijusių su dopamino hipotezėmis, kilo dėl to, kad branduolių accumbens pažeidimai nepadarė jokio instrumentinio elgesio sutrikimo (Salamone et al., 1997). Be problemos, kad branduolio accumbens pažeidimas selektyviai ir tuo pačiu metu yra visiškai neįmanomas, yra ir kitų priežasčių manyti, kad branduolio accumbens pažeidimai neturėtų pašalinti visų dopamino motyvacinių veiksmų. Pirma, kokainą tiesiogiai leidžiama ne tik į branduolio branduolį (Carlezon et al., 1995; Ikemoto, 2003), bet taip pat - ir labiau keičiantis - į medialinę prefrontalinę žievę (Goeders ir Smith, 1983; Ežerai et al., 1986) ir uoslės tubercle (Ikemoto, 2003). Intraveninis kokaino atlygis yra silpninamas ne tik D injekcijomis1 antagonistas į ventralinį tegmentalą (Ranaldi ir Wise, 2001), bet ir panašiomis injekcijomis į \ tQuinlan et al., 2004). Galiausiai, po bandomojo dopamino išsiskyrimo į nugaros striatumą padidėja mokymosi ir atminties įtvirtinimas (Balta ir Viaud, 1991), ir dopamino blokada nugaros striatume pablogina ilgalaikį potencialą (ląstelinį mokymosi ir atminties modelį) šiame regione (Centonze et al., 2001). Atminties konsolidavimo stiprinimas iš esmės yra sustiprinimo medžiaga (Landauer, 1969) ir dopaminas stiprina atminties konsolidaciją nugaros striatume ir daugelyje kitų struktūrų (Balta, 1989; Išminčius, 2004).

Taigi dėl įvairių priežasčių dopamino hipotezė neturėtų būti sumažinta iki branduolio accumbens hipotezės. Nucleus accumbens yra tik vienas iš dopamino terminalų laukų, susijusių su atlygio funkcija.

Dabartinės problemos

Nors nuolat kaupiami įrodymai apie svarbų dopamino vaidmenį atlygio funkcijoje, vaidmenį mes iš pradžių trumpai apibendrinome kaip „motyvacinį sužadinimą“, tačiau subtilumo ir sudėtingumo prasme toliau suprantamas tikslus šios funkcijos pobūdis. Naujausioje literatūroje be senosios motorinės hipotezės variantų iškilo keturi klausimai.

Motyvacija ar pastangos?

Vienas pasiūlymas, pasiūlytas kaip tiesioginis iššūkis anhedonijos hipotezei ir dopamino hipotezei už atlygį (Salamone et al., 1994; 1997; 2005) neuroleptikai mažina ne motyvaciją ar sustiprinimą, o gyvūno norą stengtis (Salamone et al., 2003). Šis pasiūlymas yra tik semantinis. Noras daryti pastangas yra tai, ką mes galvojame dėl motyvacijos ar vairavimo, kuris yra pirmasis elementas pradiniame trijų dalių anhedonijos hipotezės pareiškime (Išminčius, 1982).

Būtinas ar pakankamas?

Mutantinių pelių, kuriems dopaminerginiuose neuronuose trūksta dopamino, tyrimai (bet išlaikę juos noradrenerginiuose neuronuose) rodo, kad smegenų dopaminas nėra būtinas maisto už atlygį gaunamam instrumentiniam mokymuisi. Jei duodama kofeino, kad jos sukeltų, dopamino nepakankamos pelės gali išmokti pasirinkti tinkamą T-labirinto ranką už maistą (Robinson et al., 2005). Tai skatina dopaminą motyvaciniame susijaudinime, kurio trūksta dopamino trūkumo pelėms, kurios nėra gydomos kofeinu, ir nurodo, kad dopaminas nėra būtinas, nors paprastai jis labai prisideda prie naudingo maisto poveikio. Įdomu pažymėti, kad kofeinas, reikalingas, jei mutantinės pelės visai elgiasi be dopamino, taip pat atkuria maitinimo atsaką, prarastą po neurotoksinių dopamino neuronų pažeidimų suaugusiems gyvūnams (Stricker et al., 1977). Kofeino poveikio mechanizmas nėra visiškai suprantamas, tačiau kofeinas veikia tuos pačius vidutinio dydžio smegenų smegenų neuronus, kurie yra normalūs nigro-striatų ir mezo-limbinių dopamino sistemų dopaminerginių pluoštų neuroniniai tikslai. Jis veikia kaip fosfodiesterazės inhibitorius, kuris padidina celiulinį ciklinį AMP (Greengard, 1976) ir kaip adenozino receptorių antagonistas (\ tSnyderis et al., 1981). Be to, adenozino receptoriai, kuriuos blokuoja kofeinas, paprastai sudaro heteromerus su dopamino receptoriais ir daro įtaką ląstelių reakcijai į dopamino poveikį tiems receptoriams (Ferre et al., 1997; Schiffmann et al., 2007). Kompleksinės dopamino ir adenozino receptorių sąveikos striatume sukelia galimybę, kad kofeinas leidžia mokytis dopamino nepakankamose pelėse, pakeičiant dopaminą bendrame arba persidengiančiame intraceliniame signalų kaskade.

Apdovanojimas arba premijos prognozavimas?

Schultzas ir kolegos parodė, kad ventralinis tegmentalinis dopamino neuronas, susijęs su atlygio funkcija, atsako ne tik į pašarų atlygį, bet ir dėl patirties, kad prognozuoja maisto atlygį (Romo ir Schultz, 1990; Ljungberg et al., 1992). Kadangi gyvūnas sužino, kad aplinkos stimulas numato maisto atlygį, 200 milisekundės dopaminerginio nervo šaudymo sprogimas, kurį iš pradžių sukėlė maisto pristatymas, yra susietas su maisto prognozavimo paskata, kuri yra prieš ją. Jei maisto prognozavimo stimulas numato maistą tik iš bandymų, tuomet dopaminerginiai neuronai, mažesniu mastu, sprogsta atsakydami į prognozę ir maistą; Kuo stipresnė prognozavimo tikimybė, tuo stipresnis atsakas į prognozę ir kuo silpnesnis atsakas į maisto pristatymą.

Tai, kad dopaminerginiai neuronai nustoja reaguoti į maistą ir reaguoti vietoj maisto prognozių, kelia klausimą, ar maisto skonis pats savaime nėra tik atlygio prognozuotojas (Išminčius, 2002). Kai kurie skoniai, atrodo, yra besąlygiški stiprintuvai nuo gimimo (Steiner, 1974), tačiau kiti gauna motyvacinę reikšmę, susiejant jų skonį su jų pasibaigusio poveikio pasekmėmis (Sclafani ir Ackroff, 1994).

Dopaminas ir „štampavimas“.

„Sustiprinimo“ sąvoka yra asociacijų „įspaudimo“ sąvoka (Thorndike, 1898). Ar asociacija yra tarp sąlyginio ir besąlyginio stimulo (Pavlov, 1928), stimulas ir atsakas (Thorndike, 1911) arba atsakymas ir rezultatas (Skinner, 1937), sustiprinimas susijęs su asociacijos stiprinimu per patirtį. Kitas būdas pažvelgti į tai, kad sutvirtinimas yra procesas, kuris sustiprina asociacijos atminties pėdsakų konsolidavimą (Landauer, 1969). Tyrimai, atlikti po bandymo atlikto dopaminerginio aktyvinimo, rodo, kad dopaminas padeda sustiprinti ar sustiprinti neseniai patyrusių įvykių ir asociacijų atminties pėdsakus ir kad jis veikia įvairiuose dopamino terminalų laukuose (Baltas ir Milneris, 1992). Keletas įrodymų (Reinoldso et al., 2001; Išminčius, 2004; Hyman et al., 2006; Wickens et al., 2007) dabar reiškia, kad dopaminas yra moduliuojantis ląsteliniuose mokymosi ir atminties modeliuose, kurie atitinka požiūrį, kad dopaminas atlieka svarbų vaidmenį stiprinant.

DABARTINIS STATUSAS

Nors anhedonijos hipotezės ar atlygio ar sustiprinimo dopamino hipotezės išlieka, iš pradžių nurodyta hipotezė vis dar apima dopamino dalyvavimo motyvacinėje teorijoje apimtį. Normaliai motyvacijai yra svarbūs normalūs smegenų dopamino lygiai, o fazinis dopamino padidėjimas vaidina svarbų vaidmenį stiprinimo procese, kuris nustato atsako įpročius ir antspaudus, susijusius su atlygio ir atlygio prognozavimo stimulais. Subjektyvus malonumas yra normalus ryšys tarp naudingų įvykių, sukeliančių fazinio dopamino padidėjimą, tačiau stresiniai įvykiai taip pat gali sukelti dopamino padidėjimą; taigi malonumas nėra būtinas dopamino padidėjimo ar net sustiprinimo ryšys (Kelleher ir Morse, 1968).

Nuorodos

  • Ahlenius S. Funkcinis anatominių ryšių tarp bazinių ganglijų ir talamo tyrimas rodo, kad antipsichoziniai vaistai slopina judėjimo pradžią. Behav. Smegenys Sci. 1985;8: 173-174.
  • Axelrod J. Amphetamine: metabolizmas, fiziologinis pasiskirstymas ir jo poveikis katecholamino saugojimui. In: Costa E, Garattini S, redaktoriai. Amfetaminai ir susiję junginiai. Niujorkas: Raven Press; 1970. 207 – 216.
  • Baldo BA, Kelley AE. Atskirų motyvacinių procesų diskretiškas neurocheminis kodavimas: įžvalgos iš branduolio akumensavimo kontroliuoja maitinimą. Psychopharmacol. 2007;191: 439-459. [PubMed]
  • Bellmaker RH, Wald D. Haloperidol normose Br. J. Psichiatrija. 1977;131: 222-223. [PubMed]
  • Berridge KC. Gyvūnų ir kūdikių hedoninio poveikio matavimas: afektinio skonio reaktyvumo modelių mikrostruktūra. Neurosci. Biobehav. Rev. 2000;24: 173-198. [PubMed]
  • Berridge KC, Grill HJ. Isohedoniniai skoniai palaiko dvimatę skonio hipotezę. Apetitas. 1984;5: 221-231. [PubMed]
  • Berridge KC, Robinson TE. Koks yra dopamino vaidmuo atlyginant: hedoninis poveikis, mokymas už atlygį ar skatinamasis dėmesys? Brain Res. Rev. 1998;28: 309-369. [PubMed]
  • Bielajew C, Shizgal P. Įrodymai, kurie numato mažėjančius pluoštus savęs stimuliacijai medialinio priešakinio pluošto. J. Neurosci. 1986;6: 919-929. [PubMed]
  • Bijerot N. Priklausomybė nuo malonumo: biologinė ir socialinė-psichologinė priklausomybės teorija. In: Lettieri DJ, Sayersand M, Pearson HW, redaktoriai. Narkotikų vartojimo teorijos: pasirinktos šiuolaikinės perspektyvos. Rockville, MD: Nacionalinis piktnaudžiavimo narkotikais institutas; 1980. 246 – 255.
  • Bloom FE, Battenberg ELF. Greitas, paprastas ir jautrus metodas, skirtas centriniams katecholamino turintiems neuronams ir axonams demonstruoti, naudojant glioksilo rūgšties sukeltą fluorescenciją. II. Išsamus metodikos aprašymas. J. Histochem. Cytochem. 1976;24: 561-571. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise RA. Žiurkių morfino intrakranijinis savęs įvedimas į ventralinį tegmentalą. Life Sci. 1981;28: 551-555. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Subjektyvus atsakas į d-amfetaminą vien tik po pimozido gydymo įprastais sveikais savanoriais. Biol. Psichiatrija. 1996;39: 26-32. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Didžioji pimozido dozė neslopina amfetamino sukeltos euforijos normaliuose savanoriuose. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;56: 265-272. [PubMed]
  • Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Morfino slopinamojo ir stimuliuojančio poveikio atskyrimas nuo savęs stimuliavimo elgesio intracerebrinių mikroinjekcijų. Euras. J. Pharmacol. 1976;36: 443-446. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine DP, Išminčius RA. Nomifensino bakterijų susidarymo veiksmai branduoliuose. Psychopharmacol. 1995;122: 194-197. [PubMed]
  • Carlsson A. Katecholaminų atsiradimas, pasiskirstymas ir fiziologinis vaidmuo nervų sistemoje. Pharmacol. Rev. 1959;11: 90-493. [PubMed]
  • Carlsson A. Amfetaminas ir smegenų katecholaminai. In: Costa E, Garattini S, redaktoriai. Amfetaminai ir susiję junginiai. Niujorkas: Raven Press; 1970. 289 – 300.
  • Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T, Waldeck B. Dėl 3-hidroksitramino buvimo smegenyse. Mokslas. 1958;127: 471. [PubMed]
  • Carlsson A, Falck B, Hillarp N. Smegenų monoaminų ląstelių lokalizacija. Acta Physiol. Scand. 1962;56 Suppl: 1 – 28. [PubMed]
  • Centonė D, Picconi B, Gubellini P, Bernard G, Calabresi P. Dopaminerginė sinapsinio plastiškumo kontrolė nugaros striatume. Euras. J. Neurosci. 2001;13: 1071-1077. [PubMed]
  • Colpaertas F, Koekas W, Klevenas M, Besnardas J. Antipsichotikų indukcija „laimėjimo pokyčiui“ narkotikų diskriminacijos paradigmoje. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007;322: 288-298. [PubMed]
  • Corbett D, Išminčius RA. Intrakranijinė savęs stimuliacija, susijusi su augančiomis noradrenerginių pluošto sistemomis, esančiomis pontine tegmentum ir caudalinio vidurinio smegenų: judamojo elektrodo kartografavimo tyrimu. Brain Res. 1979;177: 423-436. [PubMed]
  • Corbett D, Išminčius RA. Intrakranijinė savęs stimuliacija, susijusi su vidutinio smegenų augančiomis dopaminerginėmis sistemomis: judamasis elektrodų kartografavimo tyrimas. Brain Res. 1980;185: 1-15. [PubMed]
  • Corbett D, Skelton RW, Wise RA. Nugarinės noradrenerginės paketų pakitimai nepažeidžia savęs stimuliacijos iš lokuso coeruleus regiono. Brain Res. 1977;133: 37-44. [PubMed]
  • Varna TJ. Žiurkės mesencephalono žemėlapis, skirtas elektrinei savireguliacijai. Brain Res. 1972;36: 265-273. [PubMed]
  • „Crow TJ“, „Spear PJ“, „Arbuthnott GW“. Intrakranijinis savęs stimuliavimas su elektrodais lokuso coeruleus regione. Brain Res. 1972;36: 275-287. [PubMed]
  • de Wit H, Stewart J. Narkotikų atstatymas sustiprintas heroino atsakas žiurkėms. Psychopharmacol. 1983;79: 29-31. [PubMed]
  • de Wit H, Išminčius RA. Kokaino sustiprinimas žiurkėms, turinčioms dopamino receptorių blokatorių pimozidą, bet ne su noradrenerginiais blokatoriais fentolamino ar fenoksibenzamino. Gal. J. Psychol. 1977;31: 195-203. [PubMed]
  • Edmonds DE, Gallistel CR. Parametrinė smegenų stimuliacijos atlygio žiurkėms analizė: III. Veikimo kintamųjų poveikis atlygio sumavimo funkcijai. J. Comp. Physiol. Psychol. 1974;87: 876-883. [PubMed]
  • Ettenberg A, CH stovykla. Iš dalies sustiprintas ekstinkcijos poveikis vandenyje sustiprintoms žiurkėms, kurios periodiškai gydomos haloperidoliu. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986a;25: 1231-1235. [PubMed]
  • Ettenberg A, CH stovykla. Haloperidolis žiurkėms sukelia dalinį sustiprinimo ekstinkcijos poveikį: poveikis dopamino įtraukimui į maisto atlygį. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986b;25: 813-821. [PubMed]
  • Ferre S, Fredholm BB, Morelli M, Popoli P, Fuxe K. Adenozino-dopamino receptorių-receptorių sąveika kaip integracinis mechanizmas baziniuose gangliuose. Tendencijos neurosci. 1997;20: 482-487. [PubMed]
  • Fibiger HC. Narkotikai ir stiprinimo mechanizmai: kritinė katecholamino teorijos apžvalga. Annu. Pharmacol. Toksikolis. 1978;18: 37-56. [PubMed]
  • Fibiger HC, Carter DA, Phillips AG. Sumažėjęs intrakranijinis savęs stimuliavimas po neuroleptikų arba 6-hidroksidopamino: įrodyta, kad tarpininkauja motorinis deficitas, o ne sumažintas atlygis. Psychopharmacol. 1976;47: 21-27. [PubMed]
  • Fouriezos G. Sedacijos sukeltas šuolis? Behav. Smegenys Sci. 1985;8: 174-175.
  • Fouriezos G, Wise RA. Pimozido sukeltas intrakranijinės savęs stimuliacijos išnykimas: reakcijos modeliai pašalina variklio ar veikimo trūkumą. Brain Res. 1976;103: 377-380. [PubMed]
  • Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Neuroleptinių sukeltų smegenų stimuliacijos atlyginimų sumažėjimas žiurkėms. J. Comp. Physiol. Psychol. 1978;92: 661-671. [PubMed]
  • Franklin KBJ. Katecholaminai ir savęs stimuliavimas: atsiperkamas atlygis ir efektyvumas. Pharmacol. Biochem. Behav. 1978;9: 813-820. [PubMed]
  • Franklin KBJ, McCoy SN. Pimozido sukeltas išnykimas žiurkėms: reakcijos stimuliavimo kontrolė pašalina variklio trūkumą. Pharmacol. Biochem. Behav. 1979;11: 71-75. [PubMed]
  • Freed WJ, Zec RF. Kriterijai, leidžiantys išvengti sedacijos kaip neuroleptinio poveikio išaiškinimo. Behav. Smegenys Sci. 1982;5: 57-59.
  • Gallistel CR, Karras D. Pimozidas ir amfetaminas turi priešingą poveikį atlygio sumavimo funkcijai. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;20: 73-77. [PubMed]
  • Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Savaiminio stimuliavimo substrato portretas. Psychol. Rev. 1981;88: 228-273. [PubMed]
  • Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Ar pimozidas blokuoja smegenų stimuliacijos poveikį? Pharmacol. Biochem. Behav. 1982;17: 769-781. [PubMed]
  • Vokiečių DC, Bowden DM. Katecholamino sistemos kaip neuroninis substratas intrakranijiniam savęs stimuliavimui: hipotezė. Brain Res. 1974;73: 381-419. [PubMed]
  • Goeders NE, Smith JE. Kortikos dopaminerginis dalyvavimas kokaino sustiprinime. Mokslas. 1983;221: 773-775. [PubMed]
  • Goeders NE, Dworkin SI, Smith JE. Kokaino savarankiško administravimo neurofarmakologinis įvertinimas į medialinę prefrontalinę žievę. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986;24: 1429-1440. [PubMed]
  • Grace AA. Dopamino sistemos reguliavimo toninis / fazinis modelis ir jo įtaka alkoholio ir stimuliuojančių troškimų suvokimui. Priklausomybė. 2000;95: S119-S128. [PubMed]
  • Gramling SE, Fowler SC, Collins KR. Kai kurie pimozido poveikiai nerekomenduojamoms žiurkėms, sulaikantiems sacharozės tirpalus, yra anhedonijos paradigmoje. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;21: 617-624. [PubMed]
  • Greengard P. Galimas ciklinių nukleotidų ir fosforilintų membraninių baltymų vaidmuo neurotransmiterių postinaptiniuose veiksmuose. Gamta. 1976;260: 101-108. [PubMed]
  • Grill HJ, Norgren R. Skonio reaktyvumo bandymas. II. Mimetiniai atsakai į skonio stimulus lėtinėse talaminėse ir lėtinėse decerebrato žiurkėse. Brain Res. 1978;143: 281-297. [PubMed]
  • Gunne LM, Änggard E, Jönsson LE. Klinikiniai tyrimai su amfetamino blokuojančiais vaistais. Psichiatras. Neurolis. Neurochirurg. 1972;75: 225-226. [PubMed]
  • Gysling K, Wang RY. Morfino sukelta A10 dopamino neuronų aktyvacija žiurkėse. Brain Res. 1983;277: 119-127. [PubMed]
  • Stiprus D. Neuroleptikai ir psichikos abejingumas: peržiūra. J. Royal Soc. Med. 1989;82: 615-619. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Heath RG. Intrakranijinis savęs stimuliavimas žmogui. Mokslas. 1963;140: 394-396. [PubMed]
  • Heath RG. Malonumas ir smegenų veikla žmogui. J. Nerv. Ment. Disord. 1972;154: 3-18. [PubMed]
  • Hollister LE, Eikenberry DT, Raffel S. Chlorprom-azine pacientams, sergantiems psichozėmis, sergantiems plaučių tuberkulioze. Esu. Resp. Dis. 1960;82: 562-566. [PubMed]
  • Hornykiewicz O. Smegenų dopaminas sergant Parkinsono liga ir kitais neurologiniais sutrikimais. In: Horn AS, Korf J, Westerink BHC, redaktoriai. Dopamino neurobiologija. Niujorkas: Academic Press; 1979. 633 – 653.
  • Howarth CI, Deutsch JA. Skilimas: greito smegenų stimuliacijos įpročių „išnykimas“. Mokslas. 1962;137: 35-36. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neuriniai priklausomybės mechanizmai: su mokymu ir atmintimi susijęs atlygis. Annu. Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
  • Ikemoto S. Kvapo tuberkulio įtraukimas į kokaino atlygį: intrakranijiniai savireguliacijos tyrimai. J. Neurosci. 2003;23: 9305-9511. [PubMed]
  • Johnson SW, Šiaurės RA. Opioidai sužadina dopamino neuronus vietinių interneuronų hiperpolarizacija. J. Neurosci. 1992;12: 483-488. [PubMed]
  • Jönsson L, Änggard E, Gunne L L. Intraveninės amfetamino euforijos blokada žmogui. Clin. Pharmacol. Ther. 1971;12: 889-896. [PubMed]
  • Katz LD. Hedoninis susijaudinimas, atmintis ir motyvacija. Behav. Smegenys Sci. 1982;5: 60.
  • Kelleher RT, Morse WH. Tvarkaraščiai naudojant kenksmingus dirgiklius. 3. Atsakymas palaikomas reaguojant į elektrinius smūgius. J. Exp. Anal. Behav. 1968;11: 819-838. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Koob GF. Dopamino anhedonijos hipotezė: farmakologinė frenologija. Behav. Smegenys Sci. 1982;5: 63-64.
  • Kornetsky C. Neuroleptiniai vaistai gali susilpninti malonumą operantų kameroje, tačiau šizofreniko galvoje jie gali tiesiog sumažinti motyvacinį susijaudinimą. Behav. Smegenys Sci. 1985;8: 176-177.
  • Landauer TK. Sustiprinimas kaip konsolidavimas. Psychol. Rev. 1969;76: 82-96. [PubMed]
  • Lepore M, Franklin KBJ. Narkotikų kinetikos modeliavimas su smegenų stimuliacija: dopamino antagonistai didina savęs stimuliavimą. Pharmacol. Biochem. Behav. 1992;41: 489-496. [PubMed]
  • Liebmanas J. Suprasti neuroleptikus: nuo „anhedonijos“ iki „neuroleptotezijos“. Behav. Smegenys Sci. 1982;5: 64-65.
  • Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Avarinių dopamino neuronų reakcijos mokantis elgsenos reakcijų. J. Neurophysiol. 1992;67: 145-163. [PubMed]
  • Mason ST, Beninger RJ, Fibiger HC, Phillips AG. Pimozido sukeltas atsako slopinimas: įrodymai prieš maisto atlygio bloką. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 917-923. [PubMed]
  • Matthews RT, vok. Elektrofiziologiniai įrodymai dėl žiurkių ventralinio tegmentalio srities dopaminerginių neuronų sužadinimo morfinu. Neurosci. 1984;11: 617-626. [PubMed]
  • McFarlandas K, Ettenbergas A. Haloperidolis diferencijuotai veikia raumenis ir motyvacinius procesus žiurkėms, veikiančioms intraveninio heroino alėja. Psychopharmacol. 1995;122: 346-350. [PubMed]
  • McFarlandas K, Ettenbergas A. Haloperidolis nedaro įtakos motyvaciniams procesams operacinio kilimo ir tūpimo tako modelio. Behav. Neurosci. 1998;112: 630-635. [PubMed]
  • Mogenson GJ, Jones DL, Ettenberg A, Yim CY. Nuo motyvacijos iki veiksmų: funkcinė sąsaja tarp limbinės sistemos ir variklio sistemos. Prog. Neurobiol. 1980;14: 69-97. [PubMed]
  • Morgan MJ. Atsparumas prisotinimui. Gyvūnų Behav. 1974;22: 449-466.
  • Nauta WJH, Ettenberg A, Domesick VB. Limbinės ir striatrijos grandinės kryžkelė: hipotalamo-nigralinės jungtys. In: Livingston KE, Hornykiewicz O, redaktoriai. Limbiniai mechanizmai. Niujorkas: Plenum Press; 1978a. 75 – 93.
  • Nauta WJH, Smith GP, Faull RLM, Domesick VB. Žiurkės patiria susižeidžiančius ryšius ir branduolio agregatus. Neurosci. 1978b;3: 385-401. [PubMed]
  • Olds J. Pramogų centrai smegenyse. Sci. Esu. 1956;195: 105-116.
  • Olds J. Savęs stimuliavimo eksperimentai ir diferencijuotos atlygio sistemos. In: Jasper H, Proctor LD, Knighton RS, Noshay WC, Costello RT, redaktoriai. Retikulinė smegenų formacija. Bostonas: Little, Brown ir Company; 1959. 671 – 687.
  • Olds J, Milner PM. Teigiamas armavimas, gaunamas elektrinės stimuliacijos būdu tarp sienos ir kitų žiurkių smegenų regionų. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
  • Olds ME, Olds J. Žiurkių diencefalono analizės išvengimo analizė. J. Comp. Neurolis. 1963;120: 259-295. [PubMed]
  • Olds J, Olds ME. Diskai, atlygiai ir smegenys. In: Newcombe TM, redaktorius. Naujos psichologijos kryptys. Niujorkas: Holt, Rinehart ir Winston; 1965. 327 – 410.
  • Olds J, Travis RP. Chlorpromazino, meprobamato, pentobarbitalio ir morfino poveikis savęs stimuliavimui. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1960;128: 397-404. [PubMed]
  • Pavlov IP. Paskaitos apie kondicionuotus refleksus. Niujorkas: tarptautiniai leidėjai; 1928.
  • Pecina S, Berridge KC, Parker LA. Pimozidas neperkelia skonio: anhedonijos atskyrimas nuo sensorinio variklio slopinimo skonio reaktyvumu. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;58: 801-811. [PubMed]
  • Phillips AG, Fibiger HC. Dopaminerginiai ir noradrenerginiai teigiamo sustiprinimo substratai: diferencinis d- ir l-amfetamino poveikis. Mokslas. 1973;179: 575-577. [PubMed]
  • Phillips AG, LePiane FG. Morfino mikroinjekcijos įtaka ventraliniam tegmentalui. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 965-968. [PubMed]
  • Pickens R, Harris WC. D-amfetamino savarankiškas vartojimas žiurkėms. Psychopharmacologia. 1968;12: 158-163. [PubMed]
  • Quinlan MG, Sharf R, Lee DY, „Wise RA“, „Ranaldi R.“ Materia nigra dopamino D1 receptorių blokavimas mažina intraveninį kokaino atlygį žiurkėms. Psychopharmacol. 2004;175: 53-59. [PubMed]
  • Ranaldi R, Wise RA. D blokada1 dopamino receptoriai ventralinio tegmentalio srityje mažina kokaino atlygį: galimas dendritiškai išsiskiriančio dopamino vaidmuo. J. Neurosci. 2001;21: 5841-5846. [PubMed]
  • R. R. Neurolepsis: anhedonija arba emocinio reaktyvumo nelygumas. Behav. Smegenys Sci. 1982;5: 72-73.
  • Reynolds JN, Hyland BI, Wickens JR. Mobilaus atlygio mokymosi mechanizmas. Gamta. 2001;413: 67-70. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Noradrenerginių ir dopaminerginių procesų vaidmuo savarankiškai vartojant amfetaminą. Pharmacol. Biochem. Behav. 1976;5: 477-482. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Šunims savarankiškai vartojamas kokainas ir norokainas. Psychopharmacol. 1980;71: 83-89. [PubMed]
  • Robbins D. Dalinis sutvirtinimas: selektyvi alėjos literatūros apžvalga nuo 1960. Psychol. Bull. 1971;76: 415-431.
  • Roberts DCS, Corcoran ME, Fibiger HC. Dėl kylančių katecholaminerginių sistemų vaidmens į veną savarankiškai vartojant kokainą. Pharmacol. Biochem. Behav. 1977;6: 615-620. [PubMed]
  • Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Skiriant, ar dopaminas reguliuoja skonį, norą ir (arba) mokymąsi apie atlygį. Behav. Neurosci. 2005;119: 5-15. [PubMed]
  • Roll SK. Intrakranijinis savęs stimuliavimas ir budrumas: manipuliuojant aplinkos smegenų katecholaminais. Mokslas. 1970;168: 1370-1372. [PubMed]
  • Romo R, Schultz W. Beždžionės vidurio smegenų dopamino neuronai: reakcijos į aktyvų prisilietimą savarankiškai inicijuotų rankų judesių nenumatymai. J. Neurophysiol. 1990;63: 592-606. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M. Motyvaciniai požiūriai į sustiprinimą: pasekmės suprasti branduolio accumbens dopamino elgsenos funkcijas. Behav. Brain Res. 2002;137: 3-25. [PubMed]
  • Salamone JD, Cousins ​​MS, Bucher S. Anhedonia arba anergija? Haloperidolio ir branduolio poveikis dopamino išeikvojimui pasireiškia instrumentinio atsako pasirinkimu T-labirinto sąnaudų ir naudos procedūroje. Behav. Brain Res. 1994;65: 221-229. [PubMed]
  • Salamone JD, Cousins ​​MS, Snyder BJ. Branduolio accumbens elgsenos funkcijos dopaminas: empirinės ir konceptualios problemos, susijusios su anhedonijos hipoteze. Neurosci. Biobehav. Rev. 1997;21: 341-359. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote S, Weber SM. Nucleus accumbens dopaminas ir pastangų reguliavimas maisto ieškant elgesio: poveikis natūralios motyvacijos, psichiatrijos ir piktnaudžiavimo narkotikais tyrimams. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003;305: 1-8. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Be atlygio hipotezės: alternatyvios branduolio accumbens funkcijos. Curr. Opin. Pharmacol. 2005;5: 34-41. [PubMed]
  • Schiffmann SN, Fisone G, Moresco R, Cunha RA, Ferré S. Adenosine A2A receptorius ir bazinę ganglijų fiziologiją. Prog. Neurobiol. 2007;83(5): 277-292. Epub 2007 birželis 26. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Schultz W. Prognozuojantis dopamino neuronų atlygio signalas. J. Neurophysiol. 1998;80: 1-27. [PubMed]
  • Sclafani A, Ackroff K. Gliukozės ir fruktozės sąlygojamos skonio parinktys žiurkėms: skonis prieš postestestive kondicionavimą. Physiol. Behav. 1994;56: 399-405. [PubMed]
  • Sem-Jacobsen CW. Psichikos pacientų gylis-elektrografiniai stebėjimai: sistema, susijusi su emocijomis ir elgesiu. Acta Psychiatr. Scand. 1959;34 Suppl.:412–416. [PubMed]
  • Skinner BF. Dviejų tipų refleksai: atsakymas Konorskui ir Milleriui. J. Gen. Psychol. 1937;16: 272-279.
  • Snyder SH, Katims JJ, Annau Z, Bruns RF, Daly JW. Adenozino receptoriai ir metilksantinų elgsenos veiksmai. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV. 1981;78: 3260-3264. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Stein L. Imipramino, chlorpromazino, reserpino ir amfetamino poveikis ir sąveika savęs stimuliacijai: galimas depresijos neurofiziologinis pagrindas. In: Wortis J, redaktorius. Naujausi biologinės psichiatrijos pasiekimai. Niujorkas: Plenum; 1962. 288 – 308.
  • Stein L. Apdovanojimo ir bausmės chemija. In: Efron DH, redaktorius. Amerikos NeuroPsychophar-makologijos kolegijos darbai. Vašingtonas: JAV Vyriausybės spaustuvė; 1968. 105 – 123.
  • Steiner JE. Gustofacinis atsakas: stebimas naujagimiams, sergantiems normaliomis ir anencepalinėmis. Symp. Oral Sensat. Percept. 1973;4: 254-278. [PubMed]
  • Steiner JE. Įtakos, diskriminacinės žmogaus veido išraiškos pagal skonį ir kvapo stimuliavimą. Ann. NY Acad. Sci. 1974;237: 229-233. [PubMed]
  • Stretch R, Gerber GJ. Narkotikų sukeltas amfetamino savęs administravimo elgesio atkūrimas beždžionėse. Gal. J. Psychol. 1973;27: 168-177. [PubMed]
  • Stricker EM, Zigmond MJ. 6-hidroksidopamino intraventrikulinių injekcijų homeostazei poveikis žiurkėms. J. Comp. Physiol. Psychol. 1974;86: 973-994. [PubMed]
  • Stricker EM, Zimmerman MB, Friedman MI, Zigmond MJ. Kofeinas atkuria 2-deoksi-D-gliukozės reakciją į 6-hidroksidopamino grupę. Gamta. 1977;267: 174-175. [PubMed]
  • Teitelbaum P, Epstein AN. Šoninis hipotalaminis sindromas: šėrimo ir gėrimo atsigavimas po šoninių hipotalaminių pažeidimų. Psychol. Rev. 1962;69: 74-90. [PubMed]
  • Thorndike EL. Gyvūnų intelektas: eksperimentinis gyvūnų asociatyvių procesų tyrimas. Psychol. Monogr. 1898;8: 1-109.
  • Thorndike EL. Gyvūnų žvalgyba. Niujorkas: Macmillan; 1911.
  • Tombaugh TN, Tombaugh J, Anismanas H. Dopamino receptorių blokados poveikis maitinimosi elgesiui: namo narvelis, vartojimas maistui, žurnalų mokymas, operantų įsigijimas ir veikimas. Psychopharmacol. 1979;66: 219-225. [PubMed]
  • Treit D, Berridge KC. Benzodiazepino, serotonino ir dopamino agentų palyginimas skonio reaktyvumo paradigmoje. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990;37: 451-456. [PubMed]
  • Ungerstedt U. Adipsia ir afagija po 6-hidroksidopamino sukeltos nigro-striatrijos dopamino sistemos degeneracijos. Acta Physiol. Scand. 1971;367 Suppl.:95–122. [PubMed]
  • vanRossum JM, van der Schoot JB JB, Hurkmans JA. Kokaino ir amfetamino veikimo smegenyse mechanizmas. Experientia. 1962;18: 229-230. [PubMed]
  • Volkow ND, Swanson JM. Kintamieji, turintys įtakos metilfenidato klinikiniam naudojimui ir piktnaudžiavimui gydant ADHD. Esu. J. Psichiatrija. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
  • Balta NM. Apdovanojimas ar sustiprinimas: koks skirtumas? Neurosci. Biobehav. Rev. 1989;13: 181-186. [PubMed]
  • Baltasis NM, Milner PM. Gydytojų psichobiologija. Annu. Psychol. 1992;43: 443-471. [PubMed]
  • Baltasis NM, Viaud M. Lokalizuotas intracaudatas Dopamino D2 receptorių aktyvavimas po treniruočių periodo pagerina regėjimo ar kvapo sąlygojamų emocinių reakcijų atmintį žiurkėms. Behav. Neural Biol. 1991;55: 255-269. [PubMed]
  • Wickens JR, Horvitz JC, Costa RM, Killcross S. Dopaminerginiai mechanizmai veiksmuose ir įpročiuose. J. Neurosci. 2007;27: 8181-8183. [PubMed]
  • Išminčius CD, Stein L. Centrinio norepinefrino administravimo smegenų stimuliacijos palengvinimas. Mokslas. 1969;163: 299-301. [PubMed]
  • Išmintingas CD, Stein L. Amfetaminas: elgesio palengvinimas, padidinus norepinefrino išsiskyrimą iš medialinio pirmtako pluošto. In: Costa E, Garattini S, redaktoriai. Amfetaminai ir susiję junginiai. Niujorkas: Raven Press; 1970. 463 – 485.
  • Išminčius RA. Judamasis elektrodas, skirtas lėtiniam smegenų stimuliavimui žiurkėse. Physiol. Behav. 1976;16: 105-106. [PubMed]
  • Išminčius RA. Katecholamino atlygio teorijos: kritinė apžvalga. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
  • Išminčius RA. Intrakranijinė savęs stimuliacija: žemėlapis prieš pagrindinės nigros dopaminerginių ląstelių šonines ribas. Brain Res. 1981;213: 190-194. [PubMed]
  • Išminčius RA. Neuroleptikai ir operantinis elgesys: anhedonijos hipotezė. Behav. Smegenys Sci. 1982;5: 39-87.
  • Išminčius RA. Anhedonijos hipotezė: Mark III. Behav. Smegenys Sci. 1985;8: 178-186.
  • Išminčius RA. Smegenys ir atlygis. In: Liebmanand JM, Cooper SJ, redaktoriai. Neurofarmakologinis atlygio pagrindas. Oksfordas: „Oxford University Press“; 1989. 377 – 424.
  • Išminčius RA. Narkotikai nuo malonumo. Curr. Turinys. 1990;22: 20.
  • Išminčius RA. Smegenų atlygio schema: įžvalgos iš nepagrįstų paskatų. Neuronas. 2002;36: 229-240. [PubMed]
  • Išminčius RA. Dopaminas, mokymasis ir motyvacija. Nat. Rev. Neurosci. 2004;5: 483-494. [PubMed]
  • Išminčius RA, Colle LM. Pimozidas susilpnina laisvą šėrimą: geriausių rezultatų analizė atskleidžia motyvacinį deficitą. Psychopharmacol. 1984;84: 446-451. [PubMed]
  • Išminčius RA, Raptis L. Naloksono ir pimozido poveikis laisvo šėrimo pradžios ir palaikymo priemonėms. Brain Res. 1986;368: 62-68. [PubMed]
  • Išminčius RA, Schwartz HV. Pimozidas slopina žiurkių paspaudimo paspaudimą maistui. Pharmacol. Biochem. Behav. 1981;15: 655-656. [PubMed]
  • Išminčius RA, „Spindler J“, „deWit H“, Gerberas GJ. Neuroleptikų sukelta žiurkių „anhedonija“: pimozidas blokuoja atlygį už maisto kokybę. Mokslas. 1978;201: 262-264. [PubMed]
  • Išminčius RA, Murray A, Bozarth MA. Bromokriptino savarankiškas vartojimas ir bromokriptino atstatymas iš kokaino apmokytų ir heroino treniruojamų svirtų spaudimas žiurkėms. Psychopharmacol. 1990;100: 355-360. [PubMed]
  • Yeomans JS, Maidment NT, Bunney BS. A9 ir A10 dopamino ląstelių medialinių smegenų pluošto ašių sužadinimo savybės. Brain Res. 1988;450: 86-93. [PubMed]
  • Yokel RA, išmintingas RA. Padidėjusi svirtis amfetaminui po pimozido žiurkėms: poveikis dopamino atlygio teorijai. Mokslas. 1975;187: 547-549. [PubMed]
  • Yokel RA, išmintingas RA. Intraveninės amfetamino koncentracijos sumažinimas centrinės dopamino blokados metu žiurkėms. Psychopharmacol. 1976;48: 311-318. [PubMed]
  • Zigmond MJ, Stricker EM. Parkinsonizmo gyvūnų modeliai, naudojant selektyvius neurotoksinus: klinikiniai ir pagrindiniai padariniai. Vid. Neurobiolis. 1989;31: 1-79. [PubMed]