PASTABOS: Priklausomos smegenys kenčia ne tik nuo sumažėjusio jautrumo dopaminui, bet ir mažiau dopamino išsiskiria reaguodamos į dirgiklius.
Nora D. Volkow, MD; Joanna S. Fowler, PhD; Gene-Jack Wang, MD; Jamesas M. Swansonas, PhD; Frankas Telangas, MD
Arch Neurol. 2007;64(11):1575-1579.
SANTRAUKA
Vaizdiniai tyrimai pateikė naujų įžvalgų apie dopamino (DA) vaidmenį piktnaudžiaujant narkotikais ir priklausomybėmis žmogaus smegenyse. Šie tyrimai parodė, kad stiprėjantis piktnaudžiavimo narkotikais poveikis žmonėms priklauso ne tik nuo DA padidėjimo per striatą (įskaitant branduolio akumuliatorius), bet ir nuo DA padidėjimo. Kuo greitesnis padidėjimas, tuo stipresnis sustiprinamasis poveikis. Jie taip pat įrodė, kad padidėjęs DA kiekis nugaros juosmens srityje yra susijęs su motyvacija įsigyti vaistą, kai priklausomas asmuo yra veikiamas su vaistu susijusių dirgiklių (sąlygoti dirgikliai). Priešingai, atrodo, kad ilgalaikis narkotikų vartojimas yra susijęs su sumažėjusia DA funkcija, tai patvirtina sumažėję D2 DA receptoriai ir DA išsiskyrimas striatumoje priklausomiems asmenims. Be to, D2 DA receptorių sumažėjimas striatumoje yra susijęs su sumažėjusiu orbitofrontalinės žievės (regiono, kuriam priskiriama jautrumas ir motyvacija bei kompulsyvus elgesys) ir cinguliuoto gyruso (regiono, kuriame slopinama kontrolė ir impulsyvumas), kuris reiškia frontalinių sričių reguliavimo panaikinimas DA, prarandant kontrolę ir kompulsyvų narkotikų vartojimą, apibūdinantį priklausomybę. Kadangi DA ląstelės suaktyvėja reaguodamos į svarbiausius dirgiklius ir palengvina sąlygotą mokymąsi, jų suaktyvinimas vaistais bus labai patrauklus, skatinantis motyvuoti vartoti vaistą ir toliau stiprinantis sąlygotą mokymąsi bei automatinį elgesį (kompulsijas ir įpročius).
Šiame straipsnyje pateikti skaičiai
Dopaminas (DA) yra neuromediatorius, klasikiškai susijęs su stiprėjančiu narkotikų vartojimu ir gali atlikti pagrindinį vaidmenį sukeliant su priklausomybe susijusius neurobiologinius pokyčius. Ši nuostata atspindi faktą, kad visi piktnaudžiavimo narkotikai padidina tarpląstelinę DA koncentraciją akumuliatorių branduolyje. Padidėjęs DA lygis turi didelę reikšmę užkoduojant atlygį ir numatant atlygį, skatinant motyvaciją įsigyti atlygį ir palengvinant mokymąsi.1 Taip pat manoma, kad DA koduoja ne tik atlygį, bet ir sveikumą, kuris, be atlygio, apima ir bauginančius, naujus ir netikėtus dirgiklius. DA poveikio įvairovę greičiausiai lemia specifinės smegenų sritys (limbinės, žievės ir striatininės), kurias jis moduliuoja.
Čia apibendriname vaizdinių tyrimų, kuriuose panaudota pozitronų emisijos tomografija (PET), duomenis, siekiant ištirti DA vaidmenį stiprinant narkotikų poveikį, ilgalaikius smegenų pokyčius priklausomiems asmenims, taip pat pažeidžiamumą priklausomybei. Nors didžioji dalis PET tyrimų dėl priklausomybės buvo nukreipti į DA, akivaizdu, kad tai taip pat susiję su narkotikų sukeliama adaptacija kituose neurotransmiteriuose (ty, gliutamato, γ-aminosviesto rūgšties, opioidų ir kanabinoidų), tačiau radioligandų trūkumas yra ribotas. jų tyrimas.
DA vaidmuo stiprinant narkotikų poveikį žmogaus smegenims
Trumpalaikio vaisto poveikio tarpląstelinei DA koncentracijai žmogaus smegenyse galima ištirti naudojant PET ir D2 DA receptoriaus radioaktyvius ligandus, jautrius konkurencijai su endogenine DA, pavyzdžiui, raclopridą, pažymėtą anglies 11 (11C). Buvo tiriamas ryšys tarp narkotikų poveikio DA ir jų stiprinamųjų savybių žmogaus smegenyse (vertinamas pagal savarankiškas ataskaitas apie „didelę“ ir „euforiją“) stimuliuojančių vaistų metilfenidato ir amfetamino atžvilgiu. Metilfenidatas, kaip ir kokainas, padidina DA, blokuodamas DA pernešėjus, tuo tarpu amfetaminas, kaip ir metamfetaminas, padidina DA, išleisdamas jį iš terminalo per DA transporterius. Intraveninis metilfenidatas (0.5 mg / kg) ir amfetaminas (0.3 mg / kg) padidino tarpląstelinės DA koncentraciją striatumoje ir šis padidėjimas buvo susijęs su pranešimų apie save padidėjimu ir euforija.2 Vartojant per burną, metilfenidatas (0.75-1 mg / kg) taip pat padidino DA, tačiau nebuvo laikomas stiprinančiu.3 Kadangi švirkščiant į veną, greitai keičiasi DA, tuo tarpu geriant DA didėja lėtai, tai, jei negeriama geriamojo metilfenidato, jo koncentracija nepastebima greičiausiai atspindi lėtą jo farmakokinetiką. Iš tikrųjų pripažįstama, kad piktnaudžiavimo narkotikais patekimo į smegenis greitis yra stiprinantis jų poveikį.4 Šis ryšys taip pat įrodytas atliekant PET tyrimus, kuriuose buvo įvertinta kokaino farmakokinetika (vartojant [11C] kokainas) ir MP (vartojant [11C] metilfenidatas) žmogaus smegenyse, patvirtinantis, kad tai buvo greitas vaisto įsisavinimas smegenyse, bet ne smegenų koncentracija per se, kuri buvo susijusi su padidėjimu.5 Stiprinančio vaistų poveikio priklausomybė nuo smegenų farmakokinetinių savybių rodo galimą sąsają su faziniu DA ląstelių šaudymu (greitas sprogimas šaudant> 30 Hz dažniu), o tai taip pat lemia greitus DA koncentracijos pokyčius ir kurio funkcija yra išryškinti salotą dirgiklių.6 Tai priešingai nei toninis DA ląstelių šaudymas (lėtas šaudymas, kurio dažnis yra maždaug 5 Hz), kuris palaiko pradinį pastovų DA lygį ir kurio funkcija yra nustatyti bendrą DA sistemos jautrumą. Tai paskatino mus spėlioti, kad piktnaudžiavimo narkotikai sukelia DA koncentracijos pokyčius, kurie imituoja, bet viršija tuos, kuriuos sukelia fazinis DA ląstelių sudeginimas.
DA vaidmuo ilgą laiką trunkančiam narkotikų vartojimui žmogaus smegenyse: įtraukimas į priklausomybę
Sinapsinis DA koncentracijos padidėjimas pasireiškia intoksikacijos metu nuo narkotikų priklausomiems ir be priklausomybės asmenims. Tačiau ne visiems tiriamiesiems pasireiškia priverstinis vaisto vartojimo tęstinis vartojimas. Kadangi priklausomybę apibūdina kontrolės praradimas ir kompulsinis narkotikų vartojimas, vien trumpalaikis vaistų sukeltas DA padidėjimas negali paaiškinti šios būklės. Kadangi priklausomybė nuo narkotikų reikalauja ilgalaikio narkotikų vartojimo, mes siūlome, kad pažeidžiamiems asmenims (dėl genetinių, vystymosi ar aplinkos veiksnių) priklausomybė yra susijusi su pakartotiniu DA reguliuojamų smegenų grandinių, susijusių su atlygiu / pasveikimu, motyvacija / paskatinimu, pakartotiniu trikdymu. , slopinamąją valdymo / vykdomąją funkciją ir atmintį / kondicionavimą. Čia aptarsime vaizdinių tyrimų išvadas apie šių pokyčių pobūdį.
Daugybė radioaktyviųjų atsekamųjų medžiagų buvo panaudotos taikinių, susijusių su DA neurotransmisija, pokyčiams įvertinti (Lentelė 1). Naudojant 18-N-metilspiroperidolis arba [11C] raclopridas, mes ir kiti parodėme, kad asmenims, sergantiems įvairiomis priklausomybėmis nuo narkotikų (kokainu, heroinu, alkoholiu ir metamfetaminu), pastebimai sumažėja D2 DA receptorių prieinamumas striatumoje (įskaitant veninį striatumą), kuris išlieka kelis mėnesius po užsitęsusių. detoksikacija (apžvelgta Volkow et al2). Mes taip pat atskleidėme sumažėjusį DA ląstelių aktyvumą kokaino vartotojams. Tiksliau, mes parodėme, kad intraveninio metilfenidato sukeltas striatuminis DA lygio padidėjimas (įvertintas naudojant [11C] raclopridas) piktnaudžiaujantiems kokainu buvo beveik neryškus, palyginti su kontrolinių asmenų DA lygio padidėjimu (50% mažesnis).7 Kadangi metilfenidato sukelta DA koncentracijos padidėjimas priklauso nuo DA išsiskyrimo, DA ląstelių sudeginimo funkcijos, spėliojome, kad šis skirtumas greičiausiai atspindi sumažėjusį DA ląstelių aktyvumą kokaino vartotojams. Panašių išvadų buvo gauta vartojant alkoholį.8
Šie smegenų vaizdo tyrimai rodo priklausomybių turinčių asmenų 2 anomalijas, dėl kurių sumažėtų DA atšakų išvestis, susijusi su atlygiu; tai yra, sumažėja D2 DA receptorių ir sumažėja DA išsiskyrimas striatumoje (įskaitant branduolio akumuliatorius). Kiekvienas iš jų prisidėtų prie sumažėjusio priklausomybių asmenų jautrumo natūraliems stiprintuvams. Kadangi vaistai yra daug stipresni stimuliuodami DA reguliuojamas atlygio grandines nei natūralūs pastiprikliai, mes postuluojame, kad vaistai vis tiek sugeba suaktyvinti šias žemyn reguliuojamas atlygio grandines. Sumažėjęs atlygio ciklų jautrumas sumažins susidomėjimą kasdieniais aplinkos dirgikliais, galbūt subjektams sukeliant polinkį ieškoti vaistų stimuliavimo kaip priemonės laikinai suaktyvinti šias atlygio grandines, kuriomis grindžiamas perėjimas nuo narkotikų vartojimo, kad jaustumėtės aukščiau, kad imtumėte jausti. normalus.
Ikiklinikiniai tyrimai parodė svarbų DA vaidmenį motyvuojant, kuris, atrodo, iš dalies tarpininkauja per DA reguliuojamą grandinę, apimančią orbitofrontalinę žievę (OFC) ir priekinę cinguliuotosios gyrus (CG).9 Vaizdo tyrimuose su žmonėmis, naudojantiems radioaktyvųjį žymeklį fludeoksigliukozę F 18, mes ir kiti parodėme sumažėjusį OFC ir CG aktyvumą skirtingose priklausomų asmenų klasėse (apžvelgta Volkow et al.2). Be to, tiek kokaino, tiek metamfetamino priklausomiems asmenims mes parodėme, kad sumažėjęs OFC ir CG aktyvumas yra susijęs su mažesniu D2 DA receptorių prieinamumu striatumoje (apžvelgtas Volkow et al.7) (Pav.). Kadangi OFC ir CG prisideda prie vertės stiprintuvams priskyrimo atsižvelgiant į kontekstą, jų sutrikimas piktnaudžiaujančiam asmeniu gali trukdyti jų gebėjimui pakeisti narkotikų druskos reikšmę kaip alternatyvių stiprintuvų funkciją, ir tai tampa pagrindine motyvacine elgsena. . Priešingai nei sumažėjęs OFC ir CG aktyvumas, kai be narkotikų, priklausomiems asmenims pasireiškia padidėjęs aktyvinimas šiuose regionuose, kai jiems pateikiami su vaistu ar su narkotikais susiję dirgikliai, atitinkantys padidėjusį šių vaistų tiriamųjų narkotinių medžiagų ar sustiprintojų poveikį. Be to, sustiprėjęs OFC ir CG aktyvavimas buvo susijęs su vaisto noro intensyvumu. Tai paskatino mus spėlioti, kad hipermetabolizmas OFC ir CG, kurį sukelia vaistai ar narkotikų užuominos, yra kompulsinio vaistų vartojimo pagrindas, kaip ir pacientų, turinčių obsesinius-kompulsinius sutrikimus, kompulsinis elgesys.10 Šis dvigubas OFC-CG smegenų grandinės sutrikimo poveikis atitinka narkomano, kurio priverstas vartoti vaistą, elgesys viršija konkuruojančias kognityvines tendencijas nevartoti šio narkotiko; kaip ir pacientams, sergantiems obsesiniais-kompulsiniais sutrikimais, kompulsija išlieka, nepaisant pažintinių bandymų sustabdyti elgesį.
A, D2 dopamino receptorių (rasloprido, pažymėto anglies 11 ženklu) ir smegenų gliukozės metabolizmo (fludeoksigliukozės), kurie naudojami kaip kontrolinio subjekto smegenų funkcijos rodiklis ir piktnaudžiaujantys kokainu, vaizdai. Kokainą vartojantys asmenys turi mažiau D2 dopamino receptorių striatumoje ir mažesnį metabolizmą orbitofrontalinėje žievėje (OFC) nei kontroliniai asmenys. B, D2 dopamino (DA) receptorių ir orbitofrontalinės žievės (OFC) metabolizmo koreliacijos detoksikuoto kokaino ir detoksikuoto metamfetamino vartotojų tarpe. Atkreipkite dėmesį, kad tiriamieji, kurių D2 DA receptorių prieinamumas yra mažiausias, OFC metabolizmas yra mažiausias.
CG ir OFC taip pat yra susiję su slopinančia kontrole, kuri paskatino mus teigti, kad sutrikusi OFC ir CG DA moduliacija taip pat prisideda prie to, kad netenka priklausomybės asmenų priklausomybės nuo narkotikų vartojimo kontrolės.10 Inhibitorinė kontrolė taip pat priklauso nuo dorsolateralinės priekinės smegenų žievės, kuriai taip pat įtakos turi priklausomybė (apžvelgta Volkow et al.2). Manoma, kad priešinės priekinės smegenų žievės dorsolateralinės žievės anomalijos turės įtakos vykdomosios kontrolės procesams, įskaitant savikontrolės ir elgesio kontrolės sutrikimus, kurie turi didelę reikšmę pažintiniams pokyčiams, kurie tęsia savarankišką vaistų vartojimą.10
Atminties ir mokymosi grandinės, įskaitant skatinamąjį mokymąsi, įpročių mokymąsi ir deklaratyviąją atmintį (apžvelgtos Vanderschuren ir Everitt11), buvo pasiūlyta užsiimti narkomanija. Vaistų poveikis atminties sistemoms rodo būdus, kaip neutralūs dirgikliai gali įgyti stiprinančių savybių ir motyvacinį pojūtį, tai yra, pasitelkdami sąlygojamąjį ir skatinamąjį mokymąsi. Atliekant recidyvo tyrimus, buvo svarbu suprasti, kodėl nuo narkotikų priklausomi asmenys patiria didelį norą vartoti narkotikus, kai susiduria su vietomis, kur vartojo narkotikus, asmenims, su kuriais anksčiau vartojo narkotikus, ir su reikmenimis, naudojamais administruoti narkotikas. Tai kliniškai svarbu, nes sąlygotosios nuorodos (dirgikliai, susiję su vaistu) yra pagrindinis atkryčio veiksnys. Kadangi DA yra susijusi su atlygio numatymu (apžvelgta Schultz9), iškėlėme hipotezę, kad DA gali sąlygoti reakcijas, kurios sukelia potraukį. Tyrimai su laboratoriniais gyvūnais patvirtina šią hipotezę: kai neutralūs dirgikliai suporuojami su vaistu, jie, pakartotinai susiedami, įgyja gebėjimą padidinti DA branduolio branduolyje ir nugarinėje striatumoje, tapdami sąlygotomis nuorodomis. Be to, šie neurocheminiai atsakai yra susiję su narkotikų vartojimo elgesiu (apžvelgti Vanderschuren ir Everitt11). Žmonėms PET tyrimai su [11C] raclopridas neseniai patvirtino šią hipotezę parodydamas, kad vartojantiems kokainą narkotikų užuominos (kokaino žymėjimo vaizdo įrašai apie asmenų, vartojusių kokainą) žymiai padidino DA nugarkaulyje ir kad šis padidėjimas buvo susijęs su kokaino potraukiu.12- 13 Kadangi nugaros striatum yra susijęs su įpročių mokymu, tai greičiausiai atspindi įpročių stiprėjimą, kai progresuoja priklausomybės chroniškumas. Tai rodo, kad pagrindinis neurobiologinis priklausomybės sutrikimas gali būti DA sukeltas sąlyginis atsakas, dėl kurio atsiranda įpročiai, lemiantys kompulsinį narkotikų vartojimą. Tikėtina, kad šie sąlygoti atsakai atspindi adaptaciją kortikostrijatiniuose glutamaterginiuose keliuose, kurie reguliuoja DA išsiskyrimą (apžvelgti publikacijose Vanderschuren ir Everitt11).
Piktnaudžiavimo narkotikais neurobiologijoje sudėtingas klausimas yra, kodėl kai kurie žmonės yra labiau pažeidžiami nei kiti priklausomybė nuo narkotikų. Vaizduojamieji tyrimai rodo, kad egzistuojantys DA grandinių skirtumai gali būti vienas iš mechanizmų, lemiančių reagavimo į piktnaudžiavimo narkotikus skirtumus. Konkrečiai buvo įrodyta, kad pradiniai strijamo D2 DA receptorių matavimai asmenims, kuriems netaikomi sprendimai, prognozuoja subjektyvų atsaką į sustiprinantį intraveninio gydymo metilfenidatu poveikį; asmenų, apibūdinančių patirtį kaip malonią, D2 DA receptorių lygis buvo žymiai mažesnis nei asmenų, apibūdinančių metilfenidatą kaip nemalonų (apžvelgta Volkow et al.7). Tai rodo, kad santykis tarp DA lygių ir stiprinančiųjų reakcijų vyksta apverstos U formos kreivės forma: per maža nėra optimali sutvirtinimui, bet per daug yra baiminga. Taigi didelis D2 DA receptorių kiekis gali apsaugoti nuo vaisto vartojimo savarankiškai. Tai patvirtino ikiklinikiniai tyrimai, kurie parodė, kad padidėjęs D2 DA receptorių aktyvumas branduolyje dramatiškai sumažino alkoholio vartojimą gyvūnams, anksčiau išmokytiems savarankiškai vartoti alkoholį.14 ir klinikiniais tyrimais, kurie parodė, kad tiriamieji, kurie, nors ir patyrę didelę šeimos alkoholizmo istoriją, nebuvo alkoholikai, turėjo žymiai didesnius D2 DA receptorius striatumoje, palyginti su asmenimis, neturinčiais tokios šeimos istorijos.15 Šiems asmenims, kuo aukštesni D2 DA receptoriai, tuo didesnis metabolizmas OFC ir CG. Taigi mes teigiame, kad didelis D2 DA receptorių kiekis gali apsaugoti nuo alkoholizmo moduliuodamas priekines grandines, susijusias su jautrumo priskyrimu ir slopinančia kontrolę.
Vaizdiniai tyrimai patvirtino DA vaidmenį stiprinant piktnaudžiavimo narkotikais poveikį žmonėms ir išplėtė tradicinius požiūrį į DA priklausomybę nuo narkotikų. Šie duomenys rodo daugiakomponentines priklausomybės nuo narkotikų gydymo strategijas, apimančias strategijas, skirtas (1) sumažinti pasirinkto vaisto atlygio vertę ir padidinti ne narkotikų stiprintojų atlygio vertę, (2) susilpninti sąlygotą narkotikų elgesį, (3) susilpninti motyvacinį pobūdį. vairuoti vartoti vaistą ir (4) sustiprinti priekinę slopinamąją ir vykdomąją kontrolę (Lentelė 2).
Korespondencija: Nora D. Volkow, MD, Nacionalinis kovos su narkotikais institutas, 6001 vykdomasis bulvaras, kambarys 5274-MSC 9581, Bethesda, MD 20892 ([apsaugotas el. paštu]).
Priimta paskelbti: Sausio 17, 2007.
Autoriaus įnašai:Studijų koncepcija ir dizainas: Volkovas. Duomenų gavimas: Volkovas, Wangas, Swansonas ir Telangas. Duomenų analizė ir aiškinimas: Volkovas, Fowleris, Wangas ir Telangas. Rankraščio rengimas: Volkovas ir Swansonas. Kritinis redagavimas rankraštyje dėl svarbaus intelektualinio turinio: Volkovas, Fowleris, Wangas, Swansonas ir Telangas. Statistinė analizė: Volkovas. Gautas finansavimas: Volkovas, Fowleris ir Wangas. Administracinė, techninė ir materialinė parama: Volkovas, Fowleris, Wangas ir Telangas. Studijų priežiūra: Volkovas, Wangas ir Telangas.
Finansinis atskleidimas: Nėra pranešta.
Finansavimas / parama: Šis tyrimas iš dalies buvo paremtas Nacionalinio piktnaudžiavimo alkoholiu ir alkoholizmo instituto intramuraline programa; suteikia DA 06891, DA 09490, DA 06278 ir AA 09481 iš Nacionalinių sveikatos institutų; ir JAV energetikos departamentas, Biologinių ir aplinkos tyrimų biuras.
NUORODOS
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed