Dopamino signalizacija, susijusi su elgesiu, susijusiu su atlygiu (2013)

Priekinės neuroninės grandinės. 2013 spalio 11, 7: 152.

Baik JH.

Šaltinis

Korėjos universiteto, Pietų Korėja, Gyvosios gamtos mokslų katedros molekulinė neurobiologijos laboratorija.

Abstraktus

Dopaminas (DA) reguliuoja emocinį ir motyvacinį elgesį per mezolimbinį dopaminerginį kelią. Nustatyta, kad DA mesolimbinio neurotransmisijos pokyčiai keičia elgesio atsakymus į įvairius aplinkos stimulus, susijusius su atlygio elgesiu. Psichostimuliantai, piktnaudžiavimo vaistai ir natūralus atlygis, pvz., Maistas, gali sukelti reikšmingų sinolinių modifikacijų Mesolimbic DA sistemoje. Naujausi tyrimai, naudojant optogenetiką ir DREADD, kartu su specifinėmis neuronų ar grandinės genetinėmis manipuliacijomis pagerino mūsų supratimą apie DA signalizaciją atlyginimų sistemoje ir suteikė galimybę nustatyti sudėtingų elgesio, pvz., Narkomanijos ir mitybos sutrikimų, neuroninius substratus. Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama DA sistemos vaidmeniui narkomanijos ir maisto motyvacijos srityje, apžvelgiant D1 ir D2 receptorių vaidmenį kontroliuojant elgesį su atlygiu.

ŽODŽIAI:

dopamino, dopamino receptoriaus, narkomanijos, maisto atlygio, atlygio grandinės

ĮVADAS

Dopaminas (DA) yra dominuojantis katecholamino neurotransmiteris smegenyse, kurį sintezuoja mesencepaliniai neuronai (SN) ir ventralinis tegmental area (VTA). DA neuronai kilę iš šių branduolių ir projektuojasi į striatumą, žievę, limbinę sistemą ir hipotalamą. Per šiuos kelius DA veikia daug fiziologinių funkcijų, pvz., Koordinuojamų judesių kontrolę ir hormonų sekreciją, taip pat motyvuotą ir emocinį elgesį (Hornykiewicz, 1966; Beaulieu ir Gainetdinov, 2011; Tritsch ir Sabatini, 2012).

DA sistemos reguliavimas atlygiu susijusiame elgesyje daug dėmesio skyrė dėl didelių šios grandinės sutrikimų pasekmių, pvz., Priklausomybės nuo narkotikų ir su maistu susijusių su nutukimu susijusių problemų, kurios yra svarbios visuomenės sveikatos problemos. Dabar gerai pripažįstama, kad po pakartotinio poveikio priklausomybę sukeliančių medžiagų poveikio molekuliniame ir ląstelių lygyje vyksta adaptyvūs pokyčiai DA mesolimbiniame take, kuris yra atsakingas už motyvacinio elgesio reguliavimą ir emocinių bei kontekstinio elgesio organizavimą (Nestler ir Carlezon, 2006; Steketee ir Kalivas, 2011). Manoma, kad šie mezolimbinio kelio pakeitimai sukelia priklausomybę nuo narkotikų, o tai yra lėtinis, recidyvuojantis sutrikimas, kuriame, nepaisant rimtų neigiamų pasekmių, išlieka kompulsinis vaistas ir elgesys su narkotikais.s (Thomas et al., 2008).

Naujausi rezultatai rodo, kad glutamaterginiai ir GABAerginiai sinaptiniai tinklai limbinėje sistemoje taip pat paveikti piktnaudžiavimo narkotikus ir kad tai gali pakeisti priklausomybę sukeliančių narkotikų elgesio poveikį. (Schmidt ir Pierce, 2010; Lüscher ir Malenka, 2011). Cakivaizdūs įrodymai dabar rodo, kad esminiai mesolimbinės DA sistemos pakeitimai siejami ne tik su psichostimuliantų ir kitų piktnaudžiavimo narkotikų naudingu poveikiu, bet ir su naudingu natūralaus atlygio poveikiu, pvz., maistu; Vis dėlto mechanizmas, kuriuo piktnaudžiavimo narkotikai sukelia modifikacijos sinaptinę jėgą šioje grandinėje, lieka silpnas. Iš tikrųjų DA atlygio signalizavimas atrodo labai sudėtingas, taip pat yra susijęs su mokymosi ir kondicionavimo procesais, kaip rodo tyrimai, atskleidžiantys DAerginį atsaką, koduojantį elgesio mokymosi prognozavimo klaidą (Išminčius, 2004; Schultz, 2007, 2012), todėl teigia, kad reikia skubaus skaidymo grandinės lygiu, kad būtų galima tinkamai suprasti šiuos motyvuotus su atlygiu susijusius veiksmus. Neseniai atlikti tyrimai, naudojant optogenetiką ir neuronui būdingus ar grandinei būdingus genetinius manipuliacijas, dabar leidžia geriau suprasti DA signalus atlygio grandinėje.

Šioje apžvalgoje pateiksiu trumpą DA signalizacijos, susijusios su elgesiu, susijusiu su atlyginimais, santrauką, apžvelgdamas neseniai atliktus tyrimus dėl kokaino priklausomybės elgesio ir kai kuriuos apie maisto atlygį, atsižvelgiant į D1 ir D2 receptorių vaidmenį reguliuojant šie veiksmai.

DOPAMININIAI PREPARATAI

Dopaminas sąveikauja su membranų receptoriais, priklausančiais septynių transmembraninių domeno G-baltymų sujungtų receptorių šeimai, suaktyvinimu, dėl kurio susidaro antriniai pasiuntiniai, ir įjungia arba slopina specifinius signalizacijos kelius. Iki šiol iš skirtingų rūšių buvo klonuoti penki skirtingi DA receptorių potipiai. Remiantis jų struktūrinėmis ir farmakologinėmis savybėmis, buvo atliktas bendras padalijimas į dvi grupes: D1 tipo receptoriai, kurie stimuliuoja intracelulinį cAMP lygį, apimantį D1 (Dearry ir kt., 1990; Zhou ir kt., 1990) ir D5 (Grandy ir kt., 1991; Sunahara ir kt., 1991) ir D2 tipo receptoriai, slopinantys intracelulinius cAMP lygius, apimantys D2 (Bunzow ir kt., 1988; Dal Toso ir kt., 1989), D3 (Sokoloff ir kt., 1990) ir D4 (Van Tol ir kt., 1991) receptoriai.

D1 ir D2 receptoriai yra labiausiai paplitę smegenų DA receptoriai. D2 receptorius turi dvi izoformas, sukurtas alternatyviu to paties geno susiejimu (Dal Toso ir kt., 1989; Montmayeur ir kt., 1991). Šios izoformos, pavadintos D2L ir D2S, yra identiškos, išskyrus 29 aminorūgščių įterpimą, esančią numanomame trečiame intraląsteliniame D2L cikle, manoma, kad intracelulinis domenas vaidina vaidmenį prijungiant šią receptorių klasę prie specifinių antrinių pasiuntinių.

D2 receptoriai yra lokalizuoti iš anksto, atskleidžiamas D2 receptoriaus imunoreaktyvumo, mRNR ir DA neuronuose esančių surišimo vietų visame vidurinės smegenų ląstelėje (Sesack ir kt., 1994), turinti mažesnį D2 receptorių ekspresijos lygį VTA nei SN (Haber et al., 1995). Šie D2 tipo autoreceptoriai yra arba somatodendritiniai autoreceptoriai, kurie, kaip žinoma, slopina neuroninį \ ty (Lacey ir kt., 1987, 1988; Chiodo ir Kapatos, 1992) arba galiniai autoreceptoriai, wdaugiausia mažina DA sintezę ir pakavimą (Onali ir kt., 1988; Pothos ir kt., 1998), bet taip pat slopina priklausomybę nuo DA atleidimo (Cass ir Zahniser, 1991; Kennedy ir kt., 1992; Congar ir kt., 2002). Todėl pagrindinis šių autoreceptorių vaidmuo yra bendro DA neurotransmisijos slopinimas ir moduliavimas; tačiau buvo pasiūlyta, kad embriono stadijoje D2 tipo autoreceptorius gali turėti skirtingą funkciją DA neuronų vystyme (Kim ir kt., 2006, 2008; Yoon ir kt., 2011; Yoon ir Baik, 2013). Taigi reikia ištirti šių presinaptinių D2 receptorių ląstelių ir molekulinį vaidmenį. D3, D4 ir D5 receptorių ekspresija smegenyse yra žymiai labiau apribota ir silpnesnė nei D1 arba D2 receptorių.

Yra tam tikrų skirtumų tarp DA ryškumo D1 tipo receptoriams ir D2 tipo receptoriams, dažniausiai apie juos pranešta remiantis receptorių ligandų rišimosi tyrimų duomenimis, naudojant heterologiškai išreikštus DA receptorius ląstelių linijose. Pavyzdžiui, atrodo, kad panašūs į D2 receptoriai turi 10-100 kartus didesnį afinitetą DA nei D1 tipo šeimai, o pranešta, kad D1 receptorių afinitetas DA yra mažiausias (Beaulieu ir Gainetdinov, 2011; Tritsch ir Sabatini, 2012). Šie skirtumai rodo skirtingą dviejų receptorių vaidmenį, atsižvelgiant į tai, kad DA neuronai gali turėti du skirtingus DA išskyrimo modelius, „toninius“ arba „fazinius“ pagal jų degimo savybes. (Grace ir kt., 2007). Buvo teigiama, kad žemo dažnio, nereguliarus DA neuronų deginimas toniškai generuoja žemą bazinį ekstraląstelinio DA lygį. (Grace ir kt., 2007), o sprogimo šaudymas arba „fazinis“ aktyvumas yra labai priklausomas nuo afferentinės įvesties, ir manoma, kad tai yra funkciškai reikšmingas signalas, siunčiamas į postinaptines vietas, siekiant nurodyti atlygį ir moduluoti tikslą nukreiptą elgesį (Berridge ir Robinson, 1998; Schultz, 2007; Grace ir kt., 2007). Todėl manoma, kad DA neuronų plitimo aktyvumas, dėl kurio padidėja DA lygis, yra pagrindinis atlygio schemos komponentas. (Overtonas ir Klarkas, 1997; Schultz, 2007). Taigi, manoma, kad D1 receptorius, kuris yra žinomas kaip mažo afiniteto DA receptorius, yra aktyvuojamas per trumpą DA didelio DA koncentracijos DA neuronų koncentraciją. (Goto ir Grace, 2005; Grace ir kt., 2007). Priešingai, manoma, kad panašūs į D2 receptoriai, kurie, kaip žinoma, turi didelį afinitetą DA, gali aptikti žemesnius toninio DA išskyrimo lygius (Goto ir kt., 2007). Tačiau, atsižvelgiant į tai, kad receptorių afiniteto matavimai priklauso nuo heterologiškai ekspresuotų DA receptorių ligandų surišimo tyrimų, ir neatspindi receptoriaus jungiamojo pajėgumo į tolesnius signalizacijos kaskadus, sunku daryti išvadą, ar panašūs į D2 receptoriai yra aktyvinami baziniais ekstraląsteliniais lygiais. DA in vivo. Taigi dar reikia išsiaiškinti, kaip šie du skirtingi receptoriai dalyvauja skirtinguose DA neuronų aktyvumo modeliuose in vivo.

D1 IR D2 RECEPTORS SKIRTA SIGNALIZAVIMO PATHENGINIAI

D1 ir D2 tipo receptorių klasės funkciniu požiūriu skiriasi savo ląstelių signalizacijos keliuose, kuriuos jie moduliuoja. D1 tipo receptoriai, įskaitant D1 ir D5, yra susieti su heterotrimeriniais G-proteinais, kurie apima G baltymuss ir Gαolfas, Su aktyvinimas, dėl kurio padidėja adenililo ciklazės (AC) aktyvumas, ir padidėjusi ciklinė adenozino monofosfato (cAMP) \ tn. Šis kelias sukelia baltymų kinazės A (PKA) aktyvavimą, dėl kurio atsiranda kintamų substratų fosforilinimas ir nedelsiant pradinė geno ekspresija, taip pat daugelio jonų kanalų moduliavimas. Priešingai, D2 klasės DA receptoriai (D2, D3 ir D4) yra prijungti prie Gαi ir Gαo baltymų ir npvz., reguliuoti cAMP gamybą, todėl sumažėja PKA aktyvumas, aktyvuojamas K+ ir daugelio kitų jonų kanalų moduliavimą (Kebabian ir Greengard, 1971; Kebabian ir Calne, 1979; Missale ir kt., 1998; Beaulieu ir Gainetdinov, 2011).

Vienas iš geriausiai ištirtų PKA substratų yra DA- ir cAMP reguliuojamas fosfoproteinas, p. ~ 32,000 (DARPP-32), kuris yra baltymų fosfatazės inhibitorius, ir daugiausia yra ekspresuojamas vidutinio smegenų neuronuose (MSN) (Hemmings ir kt., 1984a). Atrodo, kad DARPP-32 veikia kaip integratorius, dalyvaujantis ląstelių signalizacijos moduliavime atsakant į DA striatų neuronuose. Buvo įrodyta, kad DKAPP-32 fosforilinimas treoninu 34 PKA aktyvina DARPP-32 slopinančią funkciją baltymų fosfatazėje (PP1; Hemmings ir kt., 1984a,b). D1 receptorių ekspresuojančių striatalų neuronuose D1 receptorių stimuliacija padidina DARPP-32 fosforilinimą, reaguojant į PKA aktyvaciją, o D2 receptorių stimuliavimas D2 receptorių ekspresuojančiuose neuronuose mažina DARPP-32 fosforilinimą treoninu 34. sumažėjęs PKA aktyvavimas (Bateup ir kt., 2008). Tačiau, atrodo, kad nepriklausomas CAMP būdas taip pat dalyvauja D2 receptorių sukeltame DARPP-32 reguliavime, atsižvelgiant į tai, kad treonino 34 defosforilinimas priklauso nuo baltymų fosfatazės 2B (PP2B, taip pat žinomas kaip kalcineurinas), kuris yra aktyvuoja padidėjęs Ca ląstelių kiekis2+po D2 receptorių aktyvacijos (Nishi ir kt., 1997). Šie rezultatai rodo, kad DA daro dvipusį valdymą DARPP-32, DA centrinės signalizacijos molekulės, fosforilinimo būsenoje. Todėl galima įsivaizduoti, kad apskritai pagal DA toną šie signalizacijos keliai, tarp kurių yra tarp dviejų receptorių klasių, gali paveikti neuroninį jaudulį, taigi ir sinaptinį plastiškumą, atsižvelgiant į jų sinaptinius tinklus smegenyse, atsižvelgiant į tai, kad jų tikslinis signalizavimas priklauso nuo ląstelių tipas ir smegenų sritis, kurioje jie yra išreikšti (Beaulieu ir Gainetdinov, 2011; Girault, 2012).

D2 receptorių atveju situacija yra dar sudėtingesnė, nes D2 receptoriai yra alternatyviai priklijuoti, todėl atsiranda izoforminių formų su skirtingomis fiziologinėmis savybėmis ir subcellulinėmis lokalizacijomis.. Atrodo, kad didelis izoformas išreiškiamas dominuojantis visuose smegenų regionuose, nors tikslus dviejų izoformų santykis gali skirtis (Montmayeur ir kt., 1991). Iš tiesų, nustatyta, kad D2 receptorių visiško knockout (KO) pelių fenotipas labai skiriasi nuo D2L KO pelių (Baik et al., 1995; Usiello ir kt., 2000), nurodant, kad abi izoforminės savybės turi skirtingas funkcijas in vivo. Naujausi rezultatai Moyer et al. (2011) palaikyti skirtumą in vivo D2 izoformų veikimas žmogaus smegenyse, parodantis dviejų D2 receptorių geno variantų, turinčių introniškų vieno nukleotidų polimorfizmą (SNP), vaidmenį D2 receptorių alternatyvaus splicingavimo srityje, ir genetinę asociaciją tarp šių SNP ir piktnaudžiavimo kokainu kaukaziečių (Moyer ir kt., 2011; Gorwood ir kt., 2012).

DA-MEDŽIAGOS SIGNALIZAVIMAS MITOGENO AKTYVUOJAMŲ PROTEINŲ KINŲ AKTIVACIJOJE \ t

Vienas signalų kelio, ypač dominančio neuronuose, yra mitogeno aktyvuotos baltymų kinazės, ekstraląstelinio signalo reguliuojamos kinazės (ERK), kurias aktyvuoja D1 ir D2 receptoriai. Dabar plačiai pripažįstama, kad ERK aktyvinimas prisideda prie skirtingų fiziologinių atsakų neuronuose, pvz., Ląstelių mirtis ir vystymasis, taip pat sinaptinis plastiškumas, o ERK aktyvumo KNS moduliavimas gali sukelti skirtingus neurofiziologinius atsakus (Chang ir Karin, 2001; Sweatt, 2004; Tomas ir Huganiras, 2004). Be to, ERK aktyvaciją gali reguliuoti įvairios neurotransmiterio sistemos, kurios gali būti sudėtingos, bet yra smulkiai sureguliuotos, priklausomai nuo skirtingų neurotransmiterių tarpininkaujančių signalizacijos takų diferencinio reguliavimo. Todėl įdomu pamatyti, koks būtų fizinis ERK signalizacijos poveikis DA stimuliacijai per šiuos receptorius.

Rezultatai, gauti iš heterologinių ląstelių kultūros sistemų, rodo, kad tiek D1, tiek D2 klasės DA receptoriai gali reguliuoti ERK1 ir 2 (Choi ir kt., 1999; Beom ir kt., 2004; Chen ir kt., 2004; Kim ir kt., 2004; Wang et al., 2005). D1 receptorių sukeltas ERK išskyrimas apima sąveiką su NMDA glutamato receptoriumi (Valjent ir kt., 2000, 2005), kuris dažniausiai aprašytas striatume. D1 receptorių stimuliacija savaime nesugeba perteikti ERK fosforilinimo, bet reikalauja endogeninio glutamato (Pascoli ir kt., 2011). Su D1 receptorių aktyvavimu aktyvuota PKA gali tarpininkauti DARPP-32 fosforilinimą Thr-34, kaip minėta aukščiau. Fosforilintas DARPP-32 gali veikti kaip galingas PP-1 baltymo fosfatazės, kuri defosforilina kitą fosfatazę, - striatalu praturtintą tirozino fosfatazę (STEP), inhibitorius. STEP defosforilinimas aktyvina jo fosfatazės aktyvumą, todėl STEP gali defosforilinti ERK (Paul et al., 2003). DARPP-32 taip pat veikia prieš srovę ERK, galbūt slopindamas PP-1, užkertant kelią PP-1 defosforilacijai MEK, ERK kinazės viršuje (Valjent ir kt., 2005). Taigi, D1 receptorių aktyvacija didina ERK fosforilinimą, užkertant kelią jo defosforilacijai pagal STEP, bet taip pat užkertant kelią ERK pradinės kinazės defosforilacijai. Be to, kryžminis pokalbis tarp D1 ir NMDA receptorių prisideda prie ERK aktyvinimo. Pavyzdžiui, neseniai atliktas tyrimas parodė, kad D1 receptorių stimuliavimas padidina kalcio srautą per NMDA receptorius, kuris apima NMDA receptoriaus NR2B subvieneto fosforilinimą Src šeimos tirozino kinaze (Pascoli ir kt., 2011). Šis padidėjęs kalcio srautas aktyvuoja daugybę signalizacijos būdų, įskaitant kalcio ir kalmodulino priklausomą kinazę II, kuri gali aktyvuoti ERK per Ras-Raf-MEK kaskadą (Fasano ir kt., 2009; Shiflett ir Balleine, 2011; Girault, 2012). Todėl D1 receptorių sukeltas ERK aktyvinimas naudoja sudėtingą fosfatazių ir kinazių reguliavimą be kryžminio pokalbio su glutamato receptorių signalizacija (Pav. Figure11).

1 pav   

D1 receptorių sukeltas ERK aktyvinimo signalizacijos kelias. D1 receptorių sukeltas ERK išskyrimas apima sąveiką su NMDA glutamato receptoriu (žr. Tekstą), kuris iš esmės yra išreikštas striatume. D1 receptorių stimuliavimas negali ...

Buvo pranešta apie D2 receptorių sukeltą ERK aktyvaciją heterologinėse ląstelių kultūros sistemose (Luo ir kt., 1998; Welsh et al., 1998; Choi ir kt., 1999). Nustatyta, kad D2 receptorių sukeltas ERK aktyvavimas priklauso nuo Gαi baltymų susiejimas, ir atrodo, kad tam reikia receptoriaus tirozino kinazės transaktyvacijos, kuri aktyvuoja pasrovio signalizaciją, kad galiausiai suaktyvintų ERK (Choi ir kt., 1999; Kim ir kt., 2004; Wang et al., 2005; Yoon ir kt., 2011; Yoon ir Baik, 2013). Arrestin taip pat buvo pasiūlyta prisidėti prie D2 receptorių sukeltos ERK aktyvacijos (Beom ir kt., 2004; Kim ir kt., 2004), kuri gali aktyvuoti MAPK signalizaciją mobilizuodama klathrino sukeltą endocitozę β-arrestin / dinamino priklausomu būdu (Kim ir kt., 2004). Dar viena galimybė D2 receptorių prijungimui prie Gq baltymų negali būti atmesta; tokiu atveju GK baltymų perduodamas PKC aktyvinimas taip pat gali sukelti ERK aktyvavimą (Choi ir kt., 1999; Pav. Figure22).

2 pav   

D2 receptorių sukeltas ERK aktyvinimo signalizacijos kelias. D2 receptorių sukeltas ERK aktyvavimas priklauso nuo Gαi baltymų jungimas. Taip pat pasirodo, kad D2 receptorių sukeltai ERK aktyvacijai reikia receptoriaus tirozino kinazės transaktyvacijos, ...

Atsižvelgiant į šio DA receptorių pernešamo ERK signalizacijos fiziologinį vaidmenį, buvo įrodyta, kad mezencepaliniuose neuronuose DA aktyvuoja ERK signalizaciją per mezencepalinius D2 receptorius, kurie savo ruožtu aktyvina tokius transkripcijos faktorius kaip Nurr1, transkripcijos faktorius, lemiantis DA neuronų vystymasis (Kim ir kt., 2006). Be to, mūsų neseniai atliktas darbas parodė, kad STEP arba Wnt5a gali dalyvauti šiame reglamente, sąveikaujant su D2 receptoriais (Kim ir kt., 2008; Yoon ir kt., 2011). Atsižvelgiant į šiuos rezultatus, įdomu, ar šis signalizavimas gali atlikti vaidmenį DA neurotransmisijoje suaugusiųjų smegenyse.

Tačiau nugaros striatume tipinio antipsichozinio D2 klasės receptoriaus antagonisto haloperidolio vartojimas stimuliavo ERK1 / 2 fosforilinimą, o atipinis antipsichozinis klozapinas, kuris taip pat yra D2 klasės antagonistas, sumažino ERK1 / 2 fosforilinimą , rodo, kad haloperidolis ir klozapinas sukelia ryškius fosforilinimo modelius nugaros striatume (Pozzi ir kt., 2003). Taigi, šios D2 receptorių tarpininkaujančios ERK signalizacijos fiziologinė reikšmė lieka atvira problema.

Apskritai akivaizdu, kad D1 ir D2 receptoriai sukelia ERK aktyvaciją per skirtingus mechanizmus, ir galima įsivaizduoti, kad šių receptorių aktyvinimas gali turėti skirtingų pasekmių, priklausomai nuo jų ekspresuojančių neuronų padėties ir fiziologinės būklės.

D1 IR D2 PRIĖMĖJŲ VAIDMUO ĮVYKDYTI VAISTO ĮRENGINIAI \ t

D1 ir D2 receptorių vaidmuo elgsenos atžvilgiu buvo tiriamas farmakologiškai naudojant specifinius agonistus ir antagonistus, taip pat analizuojant receptorių genų KO peles. Naujausia optogenetikos pažanga ir skirtingų genetinių manipuliacijų virusinių vektorių naudojimas dabar leidžia tiksliau ištirti šių receptorių funkcinę svarbą. in vivo (Lentelė Table11).

Lentelė 1   

Dopamino D1 ir D2 receptorių vaidmuo vartojant kokainą.

KOKININIS ĮVYKUS ELGESIO SENSITIZAVIMAS

Psichostimuliantų, pvz., Kokaino, ekspozicija skatina tolygų ir ilgalaikį tolesnio vartojimo judėjimo stimuliuojančio poveikio, kuris vadinamas jautrinimu, poveikį.Robinson ir Berridge, 1993; Vanderschuren ir Kalivas, 2000; Kalivas ir Volkow, 2005; Steketee ir Kalivas, 2011). Elgesio jautrinimo procesas apima dvi atskiras fazes; inicijavimas ir išraiška. Iniciatyvos fazė reiškia laikotarpį, per kurį padidėjęs elgesio atsakas po kasdienio kokaino vartojimo yra susijęs su didėjančia DA ląstelių koncentracija. Po to, kai nutraukiamas kokaino vartojimas, elgsenos jautrinimas ir toliau didėja, ir ši procedūra sukelia ilgalaikį jautrinimą, vadinamą jautrumo išraiška (Vanderschuren ir Kalivas, 2000; Thomas et al., 2001; Steketee ir Kalivas, 2011). Ekspresijos fazei būdingas nuolatinis vaisto hiperreaktyvumas nutraukus vaisto, kuris yra susijęs su neuroadaptacijos kaskadu (Kalivas ir Duffy, 1990; Robinson ir Berridge, 1993). Nors šis reiškinys buvo tiriamas daugiausia eksperimentiniams gyvūnams, manoma, kad neuroninis plastiškumas, susijęs su elgesio jautrinimu, atspindi neuroadaptacijas, kurios prisideda prie kompulsinių narkotikų potraukių žmonėms (Robinson ir Berridge, 1993; Kalivas ir kt., 1998). Buvo pasiūlyta, kad Mesolimbinė DA sistema nuo VTA iki branduolio accumbens (NAc) ir prefrono žievės yra svarbus šių plastikinių pokyčių tarpininkas, susijęs su glutamatergine grandine (Robinson ir Berridge, 1993; Kalivas ir kt., 1998; Vanderschuren ir Kalivas, 2000).

Gyvūnai, kurie elgiasi jautriai kokainui, amfetamiinui, nikotinui arba morfinui (Kalivas ir Duffy, 1990; Parsons ir teisingumas, 1993), rodo, kad NA yra padidėjusi DA dozė reaguojant į vaisto poveikį. Be neurotransmiterio išsiskyrimo pokyčių, DA surišimas prie jo receptorių vaidina pagrindinį vaidmenį elgsenos jautrinimas (Steketee ir Kalivas, 2011). Pavyzdžiui, padidėjęs VTA DA neuronų, kurie atsiranda pakartotinai veikiant kokainui, sužadinamumas yra susijęs su sumažėjusiu D2 autoreceptoriaus jautrumu (Baltas ir Wangas, 1984; Henry ir kt., 1989). Be to, pakartotinai mažos D2 antagonisto etikloprido dozės, kurios, kaip manoma, yra autoreceptorių selektyvios, yra pakartotinės VTA injekcijos, sustiprintos vėlesnės reakcijos į amfetaminą (Tanabe ir kt., 2004).

Keletas tyrimų parodė, kad D1 ir D2 DA receptoriai yra skirtingai susiję su kokaino sukeltomis lokomotorinio aktyvumo pokyčiais. Pavyzdžiui, pradiniai tyrimai, kuriuose buvo naudojami farmakologiniai metodai, parodė, kad pelėms ar žiurkėms, kurios buvo apdorotos D1 receptoriaus antagonistu SCH 23390, pasireiškė susilpnėjęs lokomotorinis atsakas į ūminį kokaino poveikį, o D2 receptorių antagonistai haloperidolio ir raclopido neturėjo tokio poveikio (Cabib ir kt., 1991; Ushijima ir kt., 1995; Hummel ir Unterwald, 2002). Šie rezultatai rodo skirtingus DA receptorių potipių vaidmenis stimuliuojant kokaino poveikį lokomotyvui. Tačiau, kalbant apie elgesio jautrinimą, kurį sukelia pasikartojančios kokaino injekcijos, buvo pranešta, kad sisteminis D1 receptorių antagonisto SCH23390 arba D2 receptorių antagonistų sulpirido, YM-09151-2 arba etikloprido vartojimas neturi įtakos indukcijai. kokaino jautrumo (Kuribara ir Uchihashi, 1993; Mattingly ir kt., 1994; Steketee, 1998; White ir kt., 1998; Vanderschuren ir Kalivas, 2000).

Tyrimų su žiurkėmis buvo tiriamas SCH23390 tiesioginio intra-accumbens vartojimo poveikis kokaino sukeltai judėjimui, šnipinėjimui ir kondicionuotai vietai (CPP), ir šie tyrimai parodė, kad DKNUMX tipo receptorių stimuliavimas NAc yra reikalingas kokainui. CPP, bet ne dėl kokaino sukeltos judėjimo (Baker ir kt., 1998; Neisewander ir kt., 1998). Tiesioginė D2 / D3 receptorių antagonisto sulpirido infuzija su žiurkėmis parodė, kad D2 receptorių blokada sukelia ūminį kokaino sukeltą judėjimą (Neisewander ir kt., 1995; Baker ir kt., 1996), tačiau šie tyrimai neatliko poveikio kokaino sukeliamam elgesio jautrumui. Įdomu tai, kad buvo pranešta, kad D2 receptoriaus agonisto chinpirolio injekcija į vidinę medianinę prefrontalinę žievę blokavo kokaino sukeltos elgsenos jautrinimo ekspresiją (Beyer ir Steketee, 2002).

D1 receptorių nulinės pelės buvo ištirtos priklausomybę sukeliančio elgesio kontekste, o pradiniai tyrimai parodė, kad D1 receptorių mutantų pelėms nepavyko parodyti kokaino psichomotorinio stimuliuojančio poveikio motoriniams ir stereotipiniams elgesiams, lyginant su jų laukinio tipo kraikas (Xu ir kt., 1994; Drago ir kt., 1996). Tačiau atrodo, kad D1 receptorius KO panaikina ūminį lokomotorinį atsaką į kokainą, bet visiškai neužkerta kelio lokomotoriniam jautrumui kokainui visomis dozėmis (Karlsson ir kt., 2008), įrodantis, kad D1 receptorių genetinė KO nepakanka, kad visomis sąlygomis būtų visiškai užkirstas kelias kokaino jautrinimui.

D2 receptorių KO pelių, kurių bendras lokomotorinis aktyvumas yra sumažėjęs, kokaino aktyvumo lygis yra mažas, palyginti su WT pelėmis, tačiau šie gyvūnai buvo panašūs pagal gebėjimą sukelti kokaino sukeliamą elgesio jautrinimą, arba kokainą ieškantį elgesį su šiek tiek sumažėjęs jautrumas (Chausmer ir kt., 2002; Welter ir kt., 2007; Sim ir kt., 2013). D2 receptorių išeikvojimas NAc infuzuojant lentiviralinį vektorių su DRNUMX receptorių shRNS nepaveikė bazinio lokomotorinio aktyvumo ir kokaino sukeltos elgsenos jautrinimo, tačiau suteikė streso sukeltą kokaino sukelto elgesio jautrumo ekspresijos slopinimą (Sim ir kt., 2013). Šie duomenys kartu su ankstesnėmis ataskaitomis tvirtai rodo, kad DKNUMX receptorių blokavimas NAc neleidžia užkirsti kelio su kokaino sukeliamam elgesio jautrumui ir kad DKNUMX receptorius NAc turi aiškų vaidmenį reguliuojant streso ir priklausomybės nuo narkotikų sukeltą sinaptinį modifikavimą .

Naujausi tyrimai, kuriuose buvo naudojamos genetiškai modifikuotos pelės, ekspresuojančios Cre rekombinazę ląstelių tipo specifiniu būdu, atskleidė tam tikrą D1 arba D2 receptorių ekspresuojančių MSN vaidmenį kokaino priklausomybės elgesyje. Pavyzdžiui, DARPP-32 praradimas D2 receptorių ekspresuojančiose ląstelėse padidino ūminį lokomotorinį atsaką į kokainą (Bateup, 2010). Hikida ir bendradarbiai naudojo AAV vektorius, kad išreikštų tetraciklino represinį transkripcijos faktorių (Ta), naudojant medžiagą P (D1 ekspresuojantiems MSNs) arba enkefaliną (D2 ekspresuojantiems MSNs) promotoriams (Hikida ir kt., 2010). Šie vektoriai buvo švirkščiami į pelių NAc, kuriame tetanuso toksino lengvoji grandinė (TN) buvo kontroliuojama tetraciklino reaguojančiu elementu, kad pasirinktinai būtų panaikintas sinaptinis perdavimas kiekviename MSN potipyje. Grįžtamasis D1 / D2 receptorių ekspresuojančių MSN inaktyvavimas su stabligės toksinu (Hikida ir kt., 2010) atskleidė dominuojančius D1 receptorių ekspresuojančių ląstelių vaidmenis atlyginimų mokymosi ir kokaino sensibilizacijos procese, tačiau nebuvo jokio jautrinimo pokyčio, kurį sukėlė D2 receptorių ekspresuojančių ląstelių inaktyvacija. Naudojant DREADD (dizainerio receptorius, kuriuos aktyvuoja tik dizainerio vaistai) strategijas, naudojant virusinės medijuojamos GPCR (Gi / oprijungtas žmogaus muskarinas M4DREADD receptorius, hM4D), kurį aktyvuoja kitaip farmakologiškai inertinis ligandas, Ferguson et al. (2011) parodė, kad striatrių D2 receptorių ekspresuojančių neuronų aktyvinimas palengvino amfetamino sukeltą jautrinimą. Tačiau, optogenetinis D2 receptorių ekspresuojančių ląstelių aktyvavimas NAc nesukėlė kokaino sukelto elgesio jautrumo pokyčių (Lobo, 2010).

Optimalus D1 receptorių ekspresuojančių MSN inaktyvavimas naudojant šviesos aktyvinto chlorido siurblį, halorodopsiiną eNpHR3.0 (sustiprintas Natronomonas faraonis XIII-halopodopiną), kokaino poveikio metu sumažėjo kokaino sukeltas judrumo jautrumas (Chandra ir kt., 2013). Be to, sąlyginio funkcinio D1 receptoriaus rekonstrukcijos signalizavimas NAc subregionuose D1 receptorių KO pelėse sukėlė D1 receptorių ekspresiją NAc branduoliniame regione, bet ne lukšto, tarpininkaujantį D1 receptorių priklausomą kokaino jautrumą (Gore ir Zweifel, 2013). Šie rezultatai rodo, kad DA mechanizmai kritiškai tarpininkauja dėl kokaino sukelto elgesio jautrinimo, skiriant atskirus D1 ir D2 receptorių vaidmenis, nors reikia tiksliai nustatyti D1 ir D2 receptorių ir jų signalizacijos kelius tiksliai.

SUTEIKTAS VIETOS PREFERENCIJA

CPP paradigma yra dažniausiai naudojamas ikiklinikinis elgesio testas su klasikiniu (Pavlovijos) kondicionavimo modeliu. CPP mokymo fazės metu vienas atskiras kontekstas susiejamas su narkotikų injekcijomis, o kitas kontekstas susiejamas su transporto priemonės injekcijomis (Thomas et al., 2008). Vėlesnio vaisto neturinčio CPP testo metu gyvūnas pasirenka tarp vaistų ir transporto priemonės porų. Didesnis pirmenybė narkotikų kontekstui yra vaisto Pavlovijos stiprinimo poveikio matas (Thomas et al., 2008).

Nors anksčiau buvo pranešta, kad D1 receptorių antagonisto SCH23390 tiek sisteminis, tiek intra-accumbens skyrimas neleido kokaino CPP (Cervo ir Samanin, 1995; Baker ir kt., 1998), Buvo pranešta, kad D1 receptorių mutantų pelės parodo normalų atsaką į atlygį už kokaino poveikį CPP paradigmoje (Miner et al., 1995; Karasinska ir kt., 2005). Kalbant apie D2 receptorių vaidmenį CPP, literatūroje yra nemažai sutarimo, kad D2 tipo antagonistai nepaveikia kokaino sukeltos vietovės pirmenybės (Spyraki ir kt., 1982; Shippenberg ir Heidbreder, 1995; Cervo ir Samanin, 1995; Nazarian ir kt., 2004). Atsižvelgiant į šiuos farmakologinius tyrimus, D2 receptorių KO pelėms buvo rodomas panašus CPP rezultatas su WT pelėmis (Welter ir kt., 2007; Sim ir kt., 2013). Be to, D2L - / - pelės sukūrė CPP kokainui, kaip ir WT pelėms (Smith et al., 2002).

Neseniai buvo pranešta apie sąlyginio D2 receptorių presynaptinio KO poveikį priklausomybei, o šis tyrimas parodė, kad pelėms, kurioms trūksta D2 autoreceptorių, pasireiškė padidėjęs kokaino jautrumas, parodė didesnį kokaino pasirinkimą, o taip pat padidino motyvaciją už atlygį už maistą, galbūt dėl ​​to, kad tai, kad autoreceptoriai neturi presinaptinio slopinimo, kuris dar labiau padidina ekstraląstelinį DA ir maksimaliai padidina postinaptinių DA receptorių stimuliavimą (Bello ir kt., 2011).

Rezultatai, gauti iš kitos tyrimo linijos, parodė, kad kai D1 ekspresuojančios MSN yra selektyviai suaktyvintos optogenetika, D1-Cre pelės, ekspresuojančios DIO-AAV-ChR2-EYFP NAc, parodė žymią kokaino / mėlynosios šviesos pirmenybės padidėjimą, palyginti su kontrolinė grupė (Lobo, 2010). Priešingai, D2-Cre pelėms, ekspresuojančioms DIO-AAV-ChR2-EYFP, buvo pastebėtas kokaino / mėlynos šviesos pirmenybės sumažėjimas, palyginti su kontroliniais preparatais (Lobo, 2010), kuris skatina D1 ekspresuojančių MSN aktyvavimą, didinant atlygį už kokainą, suaktyvinant D2 ekspresuojančius MSN, blokuojančius kokaino atlygio efektą. D1 ekspresuojančių MSN slopinimas su stabligės toksinu (Hikida ir kt., 2010), dėl to sumažėjo kokaino CPP, o kokaino CPP nesikeitė po to, kai D2 išreiškiantys MSN buvo panaikinti sinaptinis perdavimas.Hikida ir kt., 2010). Todėl šie duomenys, naudojant optogenetiką ir specifinę neuronų inaktyvaciją, sukelia priešinguosius D1 ir D2 ekspresuojančių MSN vaidmenis CPP, su D1 receptorių ekspresuojančiais MSN, skatinančiais tiek atlygio atsakymus į psichostimuliantus, tiek D2 receptorių išreiškiančius MSN šie veiksmai (Lobo ir Nestler, 2011).

KOKINO SAVO ADMINISTRAVIMAS IR KOKININIŲ NAGRINĖJIMAS

Kokaino savęs administravimas yra operantas, kurio metu laboratoriniai gyvūnai sveria (arba nosies čiurkšlę) vaistų injekcijoms. „Savęs administravimo“ elgesio paradigma tarnauja kaip žmogaus priklausomybės patologijos gyvūnų elgesio modelis.Thomas et al., 2008). Buvo pranešta, kad selektyvus DA terminalų pažeidimas su 6-hidroksi DA (6-OHDA) arba su neurotoksino kainino rūgštimi NAc žymiai susilpnina kokaino savarankišką vartojimą, patvirtinantis hipotezę, kad stiprinantis kokaino poveikis priklauso nuo mesolimbinio poveikio. DA (Pettit ir kt., 1984; Zito ir kt., 1985; Kainas ir Koobas, 1994). Laikantis šių išvadų, in vivo mikrodializės tyrimai parodė, kad abiejų žiurkių patekus į kraujagysles patekus į gydymą, padidėja \ tHurd et al., 1989; „Pettit and Justice“, „1989“) ir beždžionė (Czoty ir kt., 2000). Šie faktai rodo, kad padidėjęs DA perdavimas NAc turi lemiamą vaidmenį savarankiškai vartojant kokainą.

DA receptorių antagonistai ir agonistai moduliuoja kokaino savarankišką vartojimą, parodydami nuo dozės priklausomą bifazinį poveikį. Pavyzdžiui, abiejų D1 selektyvūs antagonistai (Woolverton, 1986; Britton ir kt., 1991; Hubner ir Moreton, 1991; Vanover ir kt., 1991; Kainas ir Koobas, 1994) ir D2 (Woolverton, 1986; Britton ir kt., 1991; Hubner ir Moreton, 1991; Kainas ir Koobas, 1994) receptoriai padidina kokaino savarankišką vartojimą, reaguojant į mažesnes antagonistų dozes, bet sumažina savarankišką vartojimą, reaguojant į didesnes dozes. Atrodo, kad šis moduliavimas yra specifinis, kai jis švirkščiamas į NAc, bet ne į caudatinį branduolį, o tai rodo, kad NAc DA receptoriai vaidina savarankišką kokaino vartojimą.

Vėliau, naudojant D1 ir D2 receptorių nulinės pelės, buvo tiriamas šių receptorių įsitraukimas į kokaino savarankišką vartojimą. Įdomu tai, kad nepaisant to, kad D1 receptorių KO pelėse stebimas normalus kokaino CPP, šių pelių kokaino savarankiškas vartojimas buvo pašalintas (Caine ir kt., 2007). Vis dėlto D2 receptorių KO pelėms savarankiškai vartojamos mažos ar vidutinės kokaino dozės, tuo tarpu iš tiesų padidėjo vidutinio ar didelio kokaino dozė.Caine ir kt., 2002). Neseniai Alvarez ir bendradarbiai pranešė, kad sinaptinis stiprinimas ant D2 ekspresuojančių MSNs NAc pasireiškia pelėms, kurių anamnezėje buvo intraveninis kokaino savarankiškas vartojimas (Bock ir kt., 2013). D2-MSN slopinimas naudojant chemikogenetinį metodą sustiprino kokaino gavimo motyvaciją, o D2-MSN optogenetinis aktyvinimas slopino kokaino savarankišką vartojimą, o tai rodo, kad D2-MSN įdarbinimas NAc funkcijose apriboja kokaino savęs administravimą (Bock ir kt., 2013).

Tyrimai, tiriantys kokaino ieškojimo elgseną, atskleidė, kad D2 receptorių agonistų vartojimas atkuria elgesį su kokainu (Self ir kt., 1996; De Vries ir kt., 1999, 2002; Spealman ir kt., 1999; Khroyan ir kt., 2000; Fuchs ir kt., 2002). Atsižvelgiant į šiuos duomenis, D2 receptorių antagonistai susilpnina kokaino pradžios sukeltą vaistų paieškos būdą (Spealman ir kt., 1999; Khroyan ir kt., 2000), o išankstinis gydymas D2 tipo agonistu prieš pradedant kokaino injekciją sustiprino elgesį (Self ir kt., 1996; Fuchs ir kt., 2002). Tačiau atrodo, kad į D1 panašūs receptorių agonistai neatnaujina kokaino ieškojimo elgesio (Self ir kt., 1996; De Vries ir kt., 1999; Spealman ir kt., 1999; Khroyan ir kt., 2000). Tiesą sakant, sistemiškai vartojamos D1 tipo agonistai ir antagonistai silpnina vaistų ieškojimo elgesį, kurį sukelia pradinė kokaino injekcija (Self ir kt., 1996; Norman ir kt., 1999; Spealman ir kt., 1999; Khroyan ir kt., 2000, 2003), rodantis diferencijuotą D1 ir D2 receptorių dalyvavimą pradiniame indukciniame kokaino ieškojime.

Mūsų laboratorijos rezultatai rodo, kad nesant D2 receptorių, kokaino sukeltas atstatymas nebuvo paveiktas.Sim ir kt., 2013). Siūloma, kad narkotikų paieškos elgsenos atkūrimas taip pat gali būti sukeltas pakartotinai veikiant su kokainu susijusiems stimulams ar stresams (Shaham et al., 2003). Ištyrus šią galimybę, mūsų laboratorijos rezultatai parodė, kad nors stresas stiprina kokaino sukeltą atstatymą WT pelėse, stresas slopino kokaino sukeltą atstatymą D2 receptoriaus mutantiniuose gyvūnuose, o tai rodo, kad D2 receptorių vaidmuo reguliuojant sinaptinį dėl streso ir priklausomybės nuo narkotikų (Sim ir kt., 2013).

DOPAMININIS SIGNALIZAVIMAS MAISTO ATNAUJINIME

Maisto ir su maistu susiję patarimai gali suaktyvinti įvairias smegenų grandines, susijusias su atlygiu, įskaitant NAc, hipokampus, amygdalą ir (arba) prieš frontalinę žievę ir vidurinę smegenis (Palmiter, 2007; Kenny, 2011). Manoma, kad mesolimbinė DA sistema skatina susieti gamtos atlygį ir aplinką, kurioje jie randami; taigi, maistas ir vanduo, arba užuominos, kurios juos prognozuoja, skatina greitą DA neuronų deginimą ir palengvina elgesį, nukreiptą į atlygio įgijimą (Palmiter, 2007). Iš tikrųjų DA trūkumų turinčios pelės rodo motyvacijos praradimą (Zhou ir Palmiter, 1995), o D1 receptorių nulinės pelės augimas sulėtėjęs ir mažas išgyvenamumas po nujunkymo; šis fenotipas gali būti išgelbėtas suteikiant KO pelėms lengvai prieinamą maistą, o tai rodo, kad D1 receptorių nebuvimas labiau susijęs su variklio trūkumu (Drago ir kt., 1994; Xu ir kt., 1994). Priešingai, D2 receptorių KO pelėms rodomas sumažėjęs suvartojamo maisto kiekis ir kūno svoris kartu su padidėjusiu bazinės energijos sąnaudų lygiu, palyginti su jų laukinių rūšių kraikas (Kim ir kt., 2010). Todėl sunku apibrėžti tikslią DA sistemos ir receptorių potipių įtaką maisto atlygiui. Nepaisant to, dauguma žmonių tyrimų rodo D2 receptoriaus svarbą reguliuojant maisto atlygį, susijusį su nutukimu.

D2 RECEPTOR EXPRESSION MAISTO ATNAUJINIME

Vis daugiau įrodymų rodo, kad DA receptorių ir DA išsiskyrimo svyravimai yra svarbūs persivalgymui ir nutukimui, ypač kai tai susiję su striatalu D2 receptorių funkcija ir ekspresija (Stice ir kt., 2011; Salamone ir Correa, 2013). Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad šėrimas didina ekstraląstelinę DA koncentraciją NAc (Bassareo ir Di Chiara, 1997), panašiai kaip piktnaudžiavimo narkotikais. Tačiau, priešingai nei jo poveikis elgesiui, susijusiam su narkomanija, vien tik NAc DA išsekimas nepakeičia maitinimo elgesio (Salamone ir kt., 1993). Atrodo, kad farmakologinis D1 ir D2 receptorių blokavimas NAc veikia motorinį elgesį, maitinimo kiekį ir trukmę, tačiau jis nesumažina suvartojamo maisto kiekio (Baldo ir kt., 2002). Įdomu tai, kad naujausi duomenys parodė, kad nevalgius pagerino ūminis vienašalės NAc lukšto gilios smegenų stimuliacijos administravimas, ir šis poveikis buvo iš dalies susijęs su D2 receptoriaus aktyvavimu, o giliai smegenų stimuliacija nugaros striatum neturėjo įtakos šiam elgesiui. (Halpern ir kt., 2013) pelėms. Tačiau buvo pranešta, kad, veikiant tokiam pat riebalų kiekiui, pelėms, turinčioms mažesnį D2 receptorių tankį putamene, yra didesnis svorio padidėjimas nei pelėms, kurių tankis yra didesnis už D2 receptorius tame pačiame regione (Huang ir kt., 2006). Šiame tyrime buvo lyginami DAT ir D2 receptorių tankiai lėtinėse, riebalų turinčiose nutukusiose, nutukusioms ir mažai riebalų turinčioms kontrolinėms pelėms, ir nustatyta, kad D2 receptorių tankis buvo gerokai mažesnis rostralinėje caudato putamen dalyje, esant lėtai aukštai - riebalų dietos sukeltos nutukusios pelės, palyginti su nutukusioms ir mažai riebalų turinčiomis kontrolinėmis pelėmis (Huang ir kt., 2006). Šis mažas D2 receptorių kiekis gali būti susijęs su pakeistu DA išskyrimu, taip pat buvo pranešta, kad vartojant daug riebalų turintį didelį cukraus kiekį, sumažėja D2 receptorių (Small et al., 2003) ir sumažinta DA apyvarta (Davis ir kt., 2008).

Žmonėms skirtuose tyrimuose nutukusiems žmonėms ir narkomanams būdinga mažesnė D2 receptorių ekspresija striatų zonose, o vaizdavimo tyrimai parodė, kad panašios smegenų zonos yra aktyvuojamos vartojant su maistu ir narkotikais susijusius ženklus (Wang et al., 2009). Pozitrono emisijos tomografijos (PET) tyrimai rodo, kad D2 receptorių prieinamumas nutukusiems asmenims sumažėjo proporcingai jų kūno masės indeksui (Wang et al., 2001), o tai rodo, kad nutukusių asmenų DA trūkumas gali išlaikyti patologinį mitybą kaip priemonę kompensuoti sumažėjusį DA-medijuojamų atlygio grandinių aktyvavimą. Volkowas ir kolegos taip pat pranešė, kad nutukę prieš liesus suaugusius žmones rodo mažiau striatalų D2 receptorių, ir kad tai buvo teigiama koreliacija su metabolizmu dorsolateriniame prefroniniame, medialiniame orbitofrontaliniame, priekiniame cinguliame gyrus ir somatosensoriniuose korteliuose (Volkow ir kt., 2008). Šis stebėjimas paskatino diskusiją dėl to, ar striatrių D2 receptorių sumažėjimas gali prisidėti prie pernelyg didėjančio striatrijos prefrontalinio kelio, kuris dalyvauja slopinančioje kontrolėje ir skiriamuoju požymiu, moduliavimo ir ar ryšys tarp striatalų D2 receptorių ir metabolizmo somatosensorinėse korekcijose procesų skonio) gali būti vienas iš mechanizmų, kuriais DA reguliuoja maisto stiprinimo savybes (Volkow ir kt., 2008).

Stice ir bendradarbiai naudojo funkcinį magnetinio rezonanso tyrimą (fMRI), kad parodytų, kad asmenys gali per daug pakoreguoti hipofunkcinį nugaros striatumą, ypač tuos, kurių D1 receptoriuje yra TaqIA A2 alelio genetiniai polimorfizmai (DRD2 / ANKK1) genas, susijęs su mažesniu striatalu D2 receptorių tankiu ir susilpnintu striatalu DA signalizavimu (Stice ir kt., 2008a,b). Šie stebėjimai rodo, kad asmenims, kurie maistą suvartoja pernelyg intensyviai, gali kilti nutukimo pavojus, ypač tie, kurie taip pat turi genetinę riziką dėl pavojaus DA signalizacijai smegenų regionuose, susijusiuose su maisto atlygiu (Stice ir kt., 2008a, 2011). Tačiau naujausi duomenys parodė, kad nutukę suaugusieji, vartoję ar nevalgiusio sutrikimo, turėjo skirtingą TaqIA D2 receptoriaus genetinį polimorfizmą (DRD2 / ANKK1) genas (Davis ir kt., 2012); todėl yra tikėtina, kad panašios smegenų DA sistemos yra sutrikdytos tiek maisto motyvacijos, tiek narkomanijos požiūriu, nors dar neaišku, ką šie DA receptorių duomenys atspindi DA neurotransmisijos funkcinę perspektyvą smegenyse.

Kaip ir nutukusiems žmonėms, mažas D2 receptorių kiekis yra susijęs su lėtiniu kokaino vartojimu žmonėms (Volkow ir kt., 1993; Martinez ir kt., 2004). Priešingai, pernelyg didelė D2 receptorių ekspresija sumažina alkoholio vartojimą žiurkėms (Thanos ir kt., 2001). Žmonėms buvo pranešta, kad alkoholio neturinčių alkoholinių šeimos narių D2 receptorių pasiūla yra didesnė nei įprasta.Volkow ir kt., 2006; Gorwood ir kt., 2012), remiant hipotezę, kad mažas D2 receptorių kiekis gali būti susijęs su padidėjusia priklausomybės sutrikimų rizika. Todėl yra įmanoma, kad tiek nutukusių asmenų, tiek lėtinių narkotikų vartotojų smegenys yra mažos bazinės DA koncentracijos ir periodiškai perdėtos DA išskyros, susijusios su maisto arba vaisto vartojimu, kartu su maža ekspresija arba disfunkciniais D2 receptoriais.

Dopamino receptorių ekspresijos lygis kitose smegenų srityse taip pat gali būti svarbus. Pavyzdžiui, Fetissov et al. (2002) pastebėjo, kad nutukę Zucker žiurkės, turinčios maitinimo modelį, sudarytą iš didelio valgio dydžio ir mažo valgio, turi palyginti nedidelį D2 receptorių ekspresijos lygį ventromedialinėje hipotalamoje (VMH). Įdomu tai, kad, atlikus tyrimą, kai selektyvus D2 receptorių antagonistas sulpiridas buvo švirkščiamas į nutukusių ir raumeningų žiurkių VMH, hiperfaginis atsakas atsirado tik nutukusioms žiurkėms, o tai rodo, kad, dar labiau apsunkinant jau žemą D2 receptorių kiekį, galima padidinti maistą. Ši maža D2 receptorių ekspresija gali sukelti perdėtą DA išsiskyrimą nutukusioms žiurkėms per maistą ir sumažintą DA sotumo grįžtamąjį poveikį, kuris palengvintų DA išsiskyrimą į smegenų sritis „troškimas“ DA (Fetissov ir kt., 2002).

Neseniai, atlikus elegantišką tyrimą Johnson ir Kenny (2010), buvo pastebėta, kad gyvūnai, aprūpinti „kavinės mityba“, sudarytas iš labai skanių, energingai tankių maisto produktų, pasižymėjo svoriu, rodančiu kompulsinį valgymo elgesį. Be jų pernelyg riebalų ir kompulsinių, kaip valgymo, kavinės dietos žiurkės taip pat sumažino D2 receptorių ekspresiją striatume. Stebėtina, kad stenogramos D2 receptorių ląstelių viruso sukeltas nusileidimas greitai pagreitino priklausomybės, kaip atlygio trūkumo, atsiradimą ir kompulsinių panašių į maistą ieškančių elgesio žiurkių atsiradimą.Johnson ir Kenny, 2010), dar kartą nurodant, kad bendrieji hedoniniai mechanizmai gali būti nutukimo ir narkomanijos pagrindas. Tačiau mūsų laboratorija rado šiek tiek netikėtus rezultatus, rodančius, kad D2 KO pelėms būdingas liesas fenotipas su sustiprintu hipotalaminiu leptino signalizavimu, palyginti su WT pelėmis (Kim ir kt., 2010). Todėl mes negalime atmesti galimybės, kad D2 receptorius vaidina svarbų metabolizmo reguliavimą kartu su energijos homeostazės reguliatoriumi, pavyzdžiui, leptinu, be jo vaidmens maisto motyvacijos elgsenoje. Pavyzdžiui, gyvūnų modelis su genetiškai manipuliuotu sąlyginiu D2 receptoriaus apribojimu leptino receptorių ekspresuojančiose ląstelėse ar kitose su atlygiu susijusiomis neuroninėmis ląstelėmis, kartu su neuroniniais integraciniais įrankiais, galėjo išaiškinti DA sistemos vaidmenį per D2 receptorius maiste. atlygis ir homeostatinis maisto suvartojimo reguliavimas.

DOPAMINERGINIS ATNAUJINIMO SIGNALIZAVIMAS, SUSIJUSIAS SU HOMEOSTATINIO PAŠARŲ APŽVALGA

Vis daugiau įrodymų rodo, kad homeostatiniai maisto suvartojimo reguliatoriai, pvz., Leptinas, insulinas ir grelinas, kontroliuoja ir sąveikauja su maisto suvartojimo atlyginimų grandine ir taip reguliuoja maisto vartojimo įpročius ir maisto produktų stimuliavimo elgesį (Abizaid ir kt., 2006; Fulton ir kt., 2006; Hommel ir kt., 2006; Baicy ir kt., 2007; Farooqi ir kt., 2007; Palmiter, 2007; Konner ir kt., 2011; Volkow ir kt., 2011). Naujausi rezultatai atskleidė, kad hormonai, susiję su energijos homeostazės reguliavimu, taip pat tiesiogiai paveikia DA neuronus; pavyzdžiui, leptinas ir insulinas tiesiogiai slopina DA neuronus, o ghrelinas juos aktyvina (Palmiter, 2007; Kenny, 2011).

Hommelis ir bendradarbiai parodė, kad VTA DA neuronai ekspresuoja leptino receptorių mRNR ir reaguoja į leptiną aktyvuojant intracelulinį JAK-STAT (Janus kinazės signalo keitiklį ir transkripcijos aktyvatorių), kuris yra pagrindinis leptino receptoriaus kelias. signalizacija, taip pat DA neuronų degimo greičio sumažėjimas (Hommel ir kt., 2006). Šis tyrimas parodė, kad tiesioginis leptino vartojimas VTA sukėlė sumažėjusį maisto suvartojimą, o ilgalaikis RNRi tarpininkaujantis leptino receptorių nukritimas VTA sukėlė padidėjusį maisto suvartojimą, lokomotorinį aktyvumą ir jautrumą labai skaniems maisto produktams. Šie duomenys patvirtina kritinį VTA leptino receptorių, reguliuojančių šėrimo elgesį, vaidmenį ir teikia funkcinių įrodymų, kad tiesioginis periferinio metabolinio signalo poveikis yra VTA DA neuronams. Šie rezultatai atitinka idėją, kad leptino signalizacija VTA paprastai slopina DA signalizaciją ir todėl sumažina tiek maisto suvartojimą, tiek lokomotorinį aktyvumą. Tai rodo fiziologinį leptino signalizacijos vaidmenį VTA, nors autoriai neįrodė, kad viruso injekcijos poveikis šėrimui buvo tiesiogiai susijęs su padidėjusiu DA signalizavimu (Hommel ir kt., 2006).

Fultonas ir bendradarbiai taip pat ištyrė leptino poveikio funkcinę reikšmę VTA DA neuronuose, siekiant išplėsti daugialypį leptino poveikį DA atlygio grandinėje (Fulton ir kt., 2006). Naudojant dvigubą etiketę turinčią imunohistochemiją, jie stebėjo padidėjusią STAT3 fosforilinimą VTA po periferinio leptino vartojimo. Šie pSTAT3-teigiami neuronai kolokalizuoti DA neuronais ir mažesniu mastu su GABA neuronų žymenimis. Retrospektyvus neuronų atsekimas iš NAc atskleidė žymeklio kolokalizaciją su pSTAT3, nurodydamas, kad VTA DA neuronų pogrupis išreiškia leptino receptorių projektą NAc. Kai jie įvertino leptino funkciją VTA, jie tai nustatė ob / ob pelėms buvo sumažėjęs lokomotorinis atsakas į amfetaminą, ir jam trūksta judrumo jautrumo pakartotinėms amfetamino injekcijoms, o abu defektai buvo pakeisti leptino infuzija, o tai rodo, kad mezoaccumbens DA takas, lemiantis motyvuotą elgesį, taip pat reaguoja į šį riebalų kilmės signalą (Fulton ir kt., 2006). Šios įrodymų eilutės yra svarbios leptino veikimui DA atlygio sistemoje. Tačiau, atsižvelgiant į tai, kad fiziologinis leptino receptorių ekspresijos lygis vidurinėje smegenyje yra labai mažas, atrodo, kad normalus cirkuliuojantis leptino kiekis mažai veikia leptino receptorių signalizaciją VTA. Taigi, ar in vivo Leptinas gali turėti reikšmingą poveikį inhibuodamas DA neuronų aktyvumą per savo receptorius VTA, lieka abejotinas (Palmiter, 2007).

Taip pat yra žmonių tyrimai, rodantys, kad leptinas gali iš tikrųjų kontroliuoti atlygį. Farooqi ir bendradarbiai pranešė, kad pacientams, turintiems įgimtą leptino trūkumą, pasireiškė DA mesolimbinių uždavinių aktyvavimas (Farooqi ir kt., 2007). Leptino nepakankamoje būsenoje gerai patyrusių maisto produktų vaizdai sukėlė didesnį norą reaguoti netgi tada, kai pacientas ką tik buvo šeriamas, o po gydymo leptinu, gerai mėgstami maisto vaizdai sukėlė šį atsaką tik nevalgius. su atsakymu į kontrolinius subjektus. Leptinas mažina aktyvumą NAc-caudate ir mezolimbinę aktyvaciją (Farooqi ir kt., 2007). Taigi, šis tyrimas rodo, kad leptinas sumažino atlygį už maistą, veikdamas DA sistemoje (Farooqi ir kt., 2007; Volkow ir kt., 2011). Kitas Baicy et al. Atliktas fMRI tyrimas, atliktas su pacientais, kuriems buvo įgimtas leptino trūkumas, parodė, kad per maistą susijusių stimulų metu leptino pakaitalas sumažino nervų aktyvaciją smegenų regionuose, susijusiuose su badu (insula, parietinė ir laiko žievė), o aktyvinimo aktyvinimas regionuose, susijusiuose su slopinimu ir sotumu (prefrontalinė žievė; Baicy ir kt., 2007). Todėl atrodo, kad leptinas veikia nervų grandines, susijusias su badu ir sotumu, slopinančiomis kontrolę.

Yra žinoma, kad kitas skrandyje ir kasoje gaminamas peptidinis hormonas, ghrelinas padidina apetitą ir maistą (Abizaid ir kt., 2006). Ghrelin receptoriaus augimo hormono sekreciją skatinantis 1 receptorius (GHSR) yra tiek hipotalaminiuose centruose, tiek VTA. Abizaidas ir bendradarbiai parodė, kad pelėms ir žiurkėms GHRR, priklausomai nuo GHSR, priklausė nuo VTA neuronų, kur jis sukėlė padidėjusį DA neuronų aktyvumą, sinapso formavimąsi ir DA apyvartą NAc. Be to, jie parodė, kad tiesioginis ghrelino VTA vartojimas taip pat paskatino šėrimo elgesį, o selektyvaus GHSR antagonisto įvedimas į VTA blokavo cirkuliuojančio ghrelino oreksigeninį poveikį, ir po to, kai pasninkavo, atsitraukė šokinėjimas, o tai rodo, kad DA atlygio schema yra skirta ghrelinas turi įtakos maisto motyvacijai (Abizaid ir kt., 2006).

Nustatyta, kad insulinas, kuris yra vienas iš pagrindinių hormonų, dalyvaujančių reguliuojant gliukozės metabolizmą, ir slopina šėrimą, reguliuoja DA sistemą smegenyse. Insulino receptoriai yra išreikšti smegenų regionuose, kuriuose yra daug DA neuronų, tokių kaip striatumas ir vidurio smegenys.Zahniser ir kt., 1984; Figlewicz ir kt., 2003), rodantis funkcinę sąveiką tarp insulino ir DA sistemų. Iš tiesų, buvo įrodyta, kad insulinas veikia DA neuronais ir insulino infuzija į VTA sumažina žiurkių maisto suvartojimą.Figlewicz ir kt., 2008; Bruijnzeel ir kt., 2011). Naujausi tyrimai dėl selektyvaus insulino receptorių ištrynimo vidutinio smegenų DA neuronuose pelėse parodė, kad dėl šios manipuliacijos padidėja kūno svoris, padidėja riebalų masė ir hiperfagija (Konner ir kt., 2011). Nors insulinas akutai stimuliavo degimo dažnį 50% dopaminerginių VTA / SN neuronų, šis atsakas buvo panaikintas tose pelėse, kai insulino receptorius selektyviai ištrintas DA neuronuose. Įdomu tai, kad šiose pelėse D2 receptorių ekspresija VTA sumažėjo, lyginant su kontrolinėmis pelėmis. Be to, šioms pelėms buvo nustatytas pakitęs atsakas į kokainą maistui ribotomis sąlygomis (Konner ir kt., 2011). Kita naujausia ataskaita rodo, kad insulinas gali sukelti ilgalaikį pelių sužadinimo sinapsių depresiją (LTD) ant VTA DA neuronų (Labouèbe ir kt., 2013). Be to, po saldinto, labai riebaus maisto, kuris padidina endogeninį insulino kiekį, užsikimšęs insulinas. Galiausiai, VTA insulinas mažina laukiamą elgesį su pelėmis ir CPP maistui žiurkėms. Šis tyrimas kelia įdomų klausimą, kaip insulinas gali keisti atlygio schemą, ir siūlo naują tipo insulino sukeltą sinaptinį plastiškumą VTA DA neuronams (Labouèbe ir kt., 2013).

IŠVADOS IR ATEITIES NUOSTATOS

Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama DA sistemos vaidmeniui, daugiausia dėmesio skiriant D1 ir D2 receptorių vaidmeniui elgesio, susijusio su atlygiu, įskaitant priklausomybę ir maisto motyvaciją. Tačiau yra gerai žinoma, kad DA sistema šioje atlygio grandinėje yra smulkiai moduliuojama glutamaterginių, GABAerginių ir kitų neurotramistinių sistemų, kurios sudaro specifines grandines, kad koduotų elgesio neuronų koreliacijas. Neseniai įvykę optogenetinių įrankių, padedančių pakeisti neuronų šaudymą ir funkciją su šviesa, taip pat DREADD, pasiekimai, kartu su specifiniu neuronų ląstelių ar grandinių genetiniu manipuliavimu dabar leidžia mums patobulinti įžvalgas apie priklausomybės atlyginimo grandines ir maistinę maisto suvartojimo vertę. . Neabejotina, kad šios tyrimo kryptys suteikė pagrindą mūsų ateities krypties tyrimui, susijusiam su DA sistemos neurocirkuliacija šiuose elgesiuose. Būsimieji tyrimai galėtų apimti didesnių svarbių signalizuojančių molekulių manipuliacijas, pavyzdžiui, signalizuojančias molekules, susijusias su D1 ir D2 receptorių signalizavimo kaskadomis, siekiant ištirti šių molekulių poveikį specifinio atlygio elgesio indukcijai ir ekspresijai. Atsižvelgiant į tai, kad šie du receptoriai naudoja skirtingus signalizacijos kelius, atsižvelgiant į jų atitinkamą G baltymų jungimą, taip pat į bendrų atskirimo molekulių, pvz., ERK, aktyvavimą, diferencijuotas receptorių pasiskirstymas, taip pat jų pasroviui kylančios signalizacijos molekulės gali sukelti kitokio tipo fiziologinis atsakas. Be to, su šia konceptualia ir technine DA sistemos evoliucija evoliucija, šis tyrimas turės svarbių pasekmių klinikinių susijusių neurologinių sutrikimų ir psichikos ligų tyrimui. Todėl mūsų nuolatinės pastangos identifikuoti ir apibūdinti DA sinaptinių funkcijų organizavimą ir modifikavimą gyvūnams ir žmonėms prisidės prie neuronų grandinių, kurios yra narkomanijos ir mitybos sutrikimų patofiziologijos, išaiškinimo.

Interesų konflikto pareiškimas

Autorius pareiškia, kad tyrimas buvo atliktas nesant jokių komercinių ar finansinių santykių, kurie galėtų būti suprantami kaip galimas interesų konfliktas.

Padėka

Šį darbą parėmė Korėjos nacionalinio tyrimų fondo (NRF) dotacija, finansuojama Korėjos vyriausybės (MSIP; Nr. 2011-0015678, Nr. 2012-0005303), MSIP: Mokslo, IRT ir ateities planavimo ministerija ir dotacija Korėjos sveikatos ir gerovės ministerijos Korėjos sveikatos technologijų tyrimų ir plėtros projekto (A111776).

NUORODOS

  • Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD, et al. (2006). Ghrelin moduliuoja vidutinio smegenų dopamino neuronų aktyvumą ir sinaptinį įvedimo organizavimą, tuo pačiu skatindamas apetitą. J. Clin. Investuoti 116 3229 – 3239. doi: 10.1172 / JCI29867. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Baicy K., London ED, Monterosso J., Wong ML, Delibasi T., Sharma A., et al. (2007). Leptino pakaitalas pakeičia smegenų reakciją į maistinius ženklus genetiškai leptino nepakankamiems suaugusiems. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 104 18276 – 18279. doi: 10.1073 / pnas.0706481104. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., et al. (1995). Parkinsono tipo lokomotorinis sutrikimas pelėms, neturinčioms dopamino D2 receptorių. Gamta 377 424 – 428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL (1998). SCH-23390 įvedimo į vakciną poveikis kokaino sukeltam judėjimui ir kondicionuojamoms vietoms. Synapse 30 181–193. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<181::AID-SYN8>3.0.CO;2-8. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Baker DA, Khroyan TV, O'Dell LE, Fuchs RA, Neisewander JL (1996). Skirtingi intra-accumbenssulpiride poveikiai kokaino sukeltam judėjimui ir sąlyginei vietovės pasirinkimui. J. Pharmacol. Exp. Ther. 279 392 – 401. [PubMed]
  • Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE (2002). Selektyviosios dopamino D1 arba D2 receptorių blokados poveikis branduolio akumbenų subregionams dėl inkstų elgesio ir susijusio motorinio aktyvumo. Behav. Brain Res. 137 165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bassareo V, Di Chiara G. (1997). Diferencijuotas asociatyvių ir neekociatyvių mokymosi mechanizmų įtaka prefrontalinio ir akmeninio dopamino transmisijos reagavimui į maisto stimulus žiurkėms, šeriams ad libitum. J. Neurosci. 17 851 – 861. [PubMed]
  • Bateup HS (2010). Skirtingi vidutinių spygliuočių neuronų poklasiai reguliuoja striatalų motorinį elgesį. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 107 14845 – 14850. doi: 10.1073 / pnas.1009874107. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bateup HS, Svenningsson P., Kuroiwa M., Gong S., Nishi A., Heintz N., et al. (2008). DARPP-32 fosforilinimo ląstelių tipo specifinis reguliavimas psichostimuliantais ir antipsichoziniais vaistais. Nat. Neurosci. 11 932 – 939. doi: 10.1038 / nn.2153. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Dopamino receptorių fiziologija, signalizacija ir farmakologija. Pharmacol. Rev. 63 182 – 217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noaïn D., Shin JH, Low MJ, et al. (2011). Kokaino padidėjęs jautrumas ir didesnė motyvacija už atlygį pelėms, neturinčioms dopamino D (2) autoreceptorių. Nat. Neurosci. 14 1033 – 1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Beom S., Cheong D., Torres G., Caron MG, Kim KM (2004). Dopamino D2 ir D3 receptorių molekulinių mechanizmų lyginamieji tyrimai ekstraląstelinio signalo reguliuojamo kinazės aktyvacijai. J. Biol. Chem. 279 28304 – 28314. doi: 10.1074 / jbc.M403899200. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Berridge KC, Robinson TE (1998). Koks yra dopamino vaidmuo atlyginant: hedoninis poveikis, mokymas už atlygį ar skatinamasis dėmesys? Brain Res. Brain Res. Rev. 28 309–369. doi: 10.1016/S0165-0173(98)00019-8. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Beyer CE, Steketee JD (2002). Kokaino jautrinimas: dopamino D2 receptorių moduliavimas. Cereb. „Cortex“ 12 526 – 535. doi: 10.1093 / cercor / 12.5.526. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bock R., Shin JH, Kaplanas AR, Dobi A., Markey E., Kramer PF, et al. (2013). Nuoseklios netiesioginės trajektorijos stiprinimas skatina atsparumą priverstiniam kokaino vartojimui. Nat. Neurosci. 16 632 – 638. doi: 10.1038 / nn.3369. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Britton DR, Curzon P., Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D. (1991). D1 ir D2 receptorių dalyvavimo palaikant kokaino savarankišką vartojimą įrodymas. Pharmacol. Biochem. Behav. 39 911–915. doi: 10.1016/0091-3057(91)90052-4. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bruijnzeel AW, Corrie LW, Rogers JA, Yamada H. (2011). Insulino ir leptino įtaka ventraliniam tegmentalui ir ląstelių hipotalaminės branduolio patekimui į maistą ir smegenų atlyginimų funkciją žiurkių patelėms. Behav. Brain Res. 219 254 – 264. doi: 10.1016 / j.bbr.2011.01.020. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., et al. (1988). Žiurkės D2 dopamino receptoriaus cDNA klonavimas ir ekspresija. Gamta 336783 – 787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Cabib S., Castellano C., Cestari V., Filibeck U., Puglisi-Allegra S. (1991). D1 ir D2 receptorių antagonistai skirtingai veikia kokaino sukeltą judėjimo hiperaktyvumą pelėje. Psichofarmakologija (Berl.) 105 335 – 339. doi: 10.1007 / BF02244427. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Caine SB, Koob GF (1994). Dopamino D-1 ir D-2 antagonistų poveikis kokaino savarankiškam vartojimui skirtingais armavimo grafikais žiurkėms. J. Pharmacol. Exp. Ther. 270 209 – 218. [PubMed]
  • Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S., Bristow L., Kulagowski J., et al. (2002). Dopamino D2 tipo receptorių vaidmuo vartojant kokainą savarankiškai: tyrimai su D2 receptoriaus mutantinėmis pelėmis ir naujais D2 receptorių antagonistais. J. Neurosci. 22 2977 – 2988. [PubMed]
  • Caine SB, Thomsen M., Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF ir kt. (2007). Nepakankamas kokaino vartojimas dopamino D1 receptorių išjungimo pelėse. J. Neurosci. 27 13140 – 13150. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2284-07.2007. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Cass WA, Zahniser NR (1991). Kalio kanalų blokatoriai slopina D2 dopaminą, bet ne A1 adenoziną, receptorių sukeltą striatalo dopamino išsiskyrimo slopinimą. J. Neurochem. 57 147 – 152. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Cervo L., Samanin R. (1995). Dopaminerginių ir glutamaterginių receptorių antagonistų poveikis kokaino kondicionavimo vietos pirmenybės įgijimui ir ekspresijai. Brain Res. 673 242 – 250. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01420-M. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Chandra R., Lenz JD, Gancarz AM, Chaudhury D., Schroeder GL, Han MH ir kt. (2013). Optogenetinis D1R turinčių branduolių accumbens neuronų slopinimas keičia medikamento sukeltą Tiam1 reguliavimą. Priekyje. Mol. Neurosci. 24: 6 – 13. doi: 10.3389 / fnmol.2013.00013. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Chang L., Karin M. (2001). Žinduolių MAP kinazės signalizacijos kaskados. Gamta 410 37 – 40. doi: 10.1038 / 35065000. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M., Low MJ, Grandy DK, Katz JL (2002). Kokaino sukeltas lokomotorinis aktyvumas ir kokaino diskriminacija dopamino D2 receptorių mutantų pelėse. Psichofarmakologija (Berl.) 163 54 – 61. doi: 10.1007 / s00213-002-1142-y. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Chen J., Rusnak M., Luedtke RR, Sidhu A. (2004). D1 dopamino receptorius per ERK signalo kaskadą perduoda dopamino sukeltą citotoksiškumą. J. Biol. Chem. 279 39317 – 39330. doi: 10.1074 / jbc.M403891200. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Chiodo LA, Kapatos G. (1992). Nustatytų mesencepalinių dopamino neuronų membraninės savybės pirminėje disociuojamoje ląstelių kultūroje. Synapse 11 294 – 309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Choi EY, Jeong D., Park KW, Baik JH (1999). Dviejų dopamino D2 receptorių aktyvacija, kurią sukelia G baltymų pernešama mitogeno aktyvuota baltymų kinazė. Biochem. Biophys. Res. Commun. 256 33 – 40. doi: 10.1006 / bbrc.1999.0286. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Congar P., Bergevin A., Trudeau LE (2002). D2receptoriai slopina sekrecinį procesą pasroviui nuo kalcio infliacijos dopaminerginiuose neuronuose: K + kanalų įtaka. J. Neurophysiol. 87 1046 – 1056. [PubMed]
  • Czoty PW, Teisingumo JB, Jr, Howell LL (2000). Kokaino sukeltas ekstraląstelinio dopamino pokytis, nustatomas mikrodializės būdu, prabangus voverės beždžionėse. Psichofarmakologija (Berl.) 148 299 – 306. doi: 10.1007 / s002130050054. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., et al. (1989). Dopamino D2 receptorius: dvi molekulinės formos, sukurtos alternatyviu splaissavimu. EMBO J. 8 4025 – 4034. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL (2012). Gerkimo sutrikimai ir dopamino D2 receptoriai: genotipai ir subfenotipai. Prog. NeuroPsychopharmacol. Biol. Psichiatrija 38 328 – 335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschöp MH, Lipton JW, Clegg DJ ir kt. (2008). Padidėjęs riebalų kiekis maiste sumažina psichostimuliatoriaus atlygį ir mesolimbinę dopamino apyvartą žiurkėse. Behav. Neurosci. 122 1257 – 1263. doi: 10.1037 / a0013111. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr, Bates MD ir kt. (1990). Žmogaus D1 dopamino receptoriaus geno molekulinis klonavimas ir ekspresija. Gamta 347 72 – 76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R., Raasø H., Vanderschuren LJ (2002). Dopamino D2 receptorių sukeltas kokaino ir heroino paieškos elgesys priklauso nuo laiko ir yra susijęs su elgesio jautrinimu. Neuropsychopharmacology 26 18–26. doi: 10.1016/S0893-133X(01)00293-7. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R., Vanderschuren LJ (1999). Dopaminerginiai mechanizmai, skatinantys ieškoti kokaino ir heroino po ilgalaikio IV vaisto savarankiško vartojimo nutraukimo. Psichofarmakologija (Berl.) 143 254 – 260. doi: 10.1007 / s002130050944. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Drago J., Gerfen CR, Lachowicz JE, Steiner H., Hollon TR, Love PE, et al. (1994). Pakeista striatų funkcija mutantinėje pelėje, kurioje nėra D1A dopamino receptorių. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 91 12564 – 12568. doi: 10.1073 / pnas.91.26.12564. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Drago J., Gerfen CR, Westphal H., Steiner H. (1996). D1 dopamino receptorių nepakankama pelė: kokaino sukeltas tiesioginio ankstyvojo geno ir P ekspresijos reguliavimas striatume. Neurologijos 74 813–823. doi: 10.1016/0306-4522(96)00145-5. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Farooqi IS, Bullmore E., Keogh J., Gillard J., O'Rahilly S., Fletcher PC (2007). Leptinas reguliuoja striatų regionus ir žmogaus mitybos elgesį. Mokslas 317 1355. doi: 10.1126 / science.1144599. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Fasano S., D'Antoni A., Orban PC, Valjent E., Putignano E., Vara H., et al. (2009). Ras-guanino nukleotidą atpalaiduojantis faktorius 1 (Ras-GRF1) kontroliuoja ekstraląstelinio signalo reguliuojamo kinazės (ERK) aktyvumą, signalizuojantį striatume, ir ilgalaikį elgesio atsaką į kokainą. Biol. Psichiatrija 66 758 – 768. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.03.014. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ferguson SM, Eskenazi D., Ishikawa M., Wanat MJ, Phillips PE, Dong Y., et al. (2011). Laikinas neuronų slopinimas atskleidžia priešingus netiesioginių ir tiesioginių jautrinimo būdų vaidmenis. Nat. Neurosci. 14 22 – 24. doi: 10.1038 / nn.2703. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Fetissov SO, Meguid MM, Sato T., Zhang LH (2002). Dopaminerginių receptorių ekspresija liesos ir nutukusios Zucker normos ir maisto suvartojimo hipotalamoje. Esu. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283 905 – 910. [PubMed]
  • Figlewicz DP, Bennett JL, Aliakbari S., Zavosh A., Sipols AJ (2008). Insulinas veikia skirtingose ​​CNS vietose, kad sumažėtų ūminis sacharozės suvartojimas ir sacharozė savarankiškai. Esu. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295 R388 – R394. doi: 10.1152 / ajpregu.90334.2008. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J., Hoen M., Baskin DG (2003). Insulino ir leptino receptorių ekspresija žiurkės ventralinio tegmentalioje zonoje / materia nigra (VTA / SN). Brain Res. 964 107–115. doi: 10.1016/S0006-8993(02)04087-8. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Khroyan TV, Neisewander JL (2002). 7-OH-DPAT poveikis kokainą ieškančiam elgesiui ir kokaino savarankiškam vartojimui. Pharmacol. Biochem. Behav. 72 623–632. doi: 10.1016/S0091-3057(02)00731-1. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN ir kt. (2006). Leptino reguliavimas mezoaccumbens dopamino keliu. Neuronas 51 811 – 822. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.09.006. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Girault JA (2012). Neurotransmisijos integravimas į striatriškus vidutinius spinius neuronus. Adv. Gal. Med. Biol. 970 407–429. doi: 10.1007/978-3-7091-0932-8_18. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Gore BB, Zweifel LS (2013). Dopamino D1 receptorių signalizacijos rekonstrukcija branduolyje accumbens palengvina natūralų ir narkotikų atlygį. J. Neurosci. 33 8640 – 8649. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5532-12.2013. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. (2012). Dopamino receptorių ir narkomanijos genetika. Hum. Genet. 131 803 – 822. doi: 10.1007 / s00439-012-1145-7. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Goto Y., Grace AA (2005). Branduolinio akumbenso limbinio ir žievės pavojaus dopaminerginis moduliavimas tiksliniame elgesyje. Nat. Neurosci. 8 805 – 812. doi: 10.1038 / nn1471. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Goto Y., Otani S., Grace AA (2007). Dopamino išleidimo yin ir yang: nauja perspektyva. Neurofarmakologija 53 583 – 587. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2007.07.007. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Grace AA, Floresco SB, Goto Y., Lodge DJ (2007). Dopaminerginių neuronų degimo reguliavimas ir tikslinio elgesio kontrolė. Tendencijos neurosci. 30 220 – 227. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L. ir kt. (1991). Keli žmogaus D5 dopamino receptorių genai: funkcinis receptorius ir du pseudogenai. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 88 9175 – 9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Haber SN, Ryoo H., Cox C., Lu W. (1995). Vidurinio smegenų dopaminerginių neuronų pogrupiai beždžionėse pasižymi skirtingais dopamino transporterio mRNR lygiais: palyginimas su D2 receptoriaus mRNR, tirozino hidroksilaze ir calbindino imunoreaktyvumu. J. Comp. Neurolis. 362 400 – 410. doi: 10.1002 / cne.903620308. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D. (2013). Padidėjusio mitybos pagerinimas branduolių accumbens lukšto gilių smegenų stimuliacija pelėse apima D2 receptorių moduliavimą. J. Neurosci. 33 7122 – 7129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3237-12.2013. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Hemmings HC, Jr, Greengard P., Tung HYL, Cohen P. (1984a). DARPP-32, dopaminereguliuotas neuroninis fosfoproteinas, yra stiprus baltymų fosfatazės-1 inhibitorius. Gamta 310 503 – 505. doi: 10.1038 / 310503a0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. (1984b). DARPP-32, dopamino ir adenozino 30: 50-monofosfatu reguliuojamas neuronų fosfoproteinas. II. DARPP-32 ir fosfatazės inhibitoriaus 1 fosforilinimo kinetikos palyginimas. J. Biol. Chem. 259 14491 – 14497. [PubMed]
  • Henry DJ, Greene MA, baltas FJ (1989). Kokaino elektrofiziologinis poveikis mezoaccumbens dopamino sistemoje: kartotinis vartojimas. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251 833 – 839. [PubMed]
  • Hikida T., Kimura K., Wada N., Funabiki K., Nakanishi S. (2010). Skirtingi sinaptinio perdavimo vaidmenys tiesioginiuose ir netiesioginiuose striatūros keliuose iki atlygio ir aversinio elgesio. Neuronas 66 896 – 907. doi: 10.1016 / j.neuron.2010.05.011. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB ir kt. (2006). Leptino receptorių signalizacija vidurinio smegenų dopamino neuronuose reguliuoja šėrimą. Neuronas 51 801 – 810. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.08.023. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Hornykiewicz O. (1966). Dopamino (3-hidroksitraminas) ir smegenų funkcija. Pharmacol Rev. 18 925 – 964. [PubMed]
  • Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., et al. (2006). Dopamino transporteris ir D2 receptorių surišimo tankis pelėms, kurios yra linkusios ar atsparios lėtiniam didelio riebalų kiekio su riebalais. Behav. Brain Res. 175 415 – 419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Hubner CB, Moreton JE (1991). Selektyvių D1 ir D2 dopamino antagonistų poveikis kokaino savarankiškam vartojimui žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl.) 105 151 – 156. doi: 10.1007 / BF02244301. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Hummel M., Unterwald EM (2002). D1 dopamino receptorius: galimas neurocheminis ir elgesio ryšys su kokaino poveikiu. J. Cell. Physiol. 191 17 – 27. doi: 10.1002 / jcp.10078. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Hurd YL, Weiss F., Koob GF ir NE, Ungerstedt U. (1989). Kokaino sustiprinimas ir ekstraląstelinis dopamino perpildymas žiurkių branduoliuose: in vivo mikrodializės tyrimas. Brain Res. 498 199–203. doi: 10.1016/0006-8993(89)90422-8. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Johnson PM, Kenny PJ (2010). Dopamino D2 receptoriai, priklausantys nuo atlygio disfunkcijos ir priverstinio mitybos nutukusioms žiurkėms. Nat. Neurosci. 13 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kalivas PW, Duffy P. (1990). Ūminio ir kasdienio gydymo kokainu poveikis ekstraląstelinio dopamino kiekiui branduolyje accumbens. Synapse 5 48 – 58. doi: 10.1002 / syn.890050104. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J., Sorg BA (1998). Kokaino priklausomybės troškimo ir atkryčio jautrinimo vaidmuo. J. Psychopharmacol. 12 49 – 53. doi: 10.1177 / 026988119801200107. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kalivas PW, Volkow ND (2005). Narkotinis priklausomybės pagrindas: motyvacijos ir pasirinkimo patologija. Esu. J. Psichiatrija 162 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Karasinska JM, George SR, Cheng R, O'Dowd BF (2005). Dopamino D1 ir D3 receptorių ištrynimas skirtingai veikia spontanišką elgesį ir kokaino sukeltą lokomotorinį aktyvumą, atlygį ir CREB fosforilinimą. Euras. J. Neurosci. 22 1741 – 1750. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04353.x. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Karlsson RM, Hefner KR, Sibley DR, Holmes A. (2008). Dopamino D1 ir D5 receptorių nukenksminimo pelių palyginimas su kokaino judesio jautrinimu. Psichofarmakologija (Berl.) 200 117 – 127. doi: 10.1007 / s00213-008-1165-0. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kebabian JW, Calne DB (1979). Keli dopamino receptoriai. Gamta 277 93 – 96. doi: 10.1038 / 277093a0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kebabian JW, Greengard P. (1971). Dopamino jautrus adenilciklazė: galimas vaidmuo sinaptinėje transmisijoje. Mokslas 174 1346 – 1349. doi: 10.1126 / science.174.4016.1346. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM (1992). Dopamino autoreceptorių poveikio dinaminis stebėjimas žiurkių striatų griežinėliais. J. Neurochem. 59 449 – 455. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kenny PJ (2011). Dažni nutukimo ir narkomanijos mechanizmai. Nat. Rev. Neurosci. 12 638 – 651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000). Dopamino D1 ir D2 tipo receptorių mechanizmai recidyvuojant kokainą ieškančiam elgesiui: selektyvių antagonistų ir agonistų poveikis. J. Pharmacol. Exp. Ther. 294 680 – 687. [PubMed]
  • Khroyan TV, Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (2003). Dokamino D1 receptorių agonistų ir antagonistų, vartojamų nežmoginių primatų, recidyvo sumažėjimas. Psichofarmakologija (Berl.) 168 124 – 131. doi: 10.1007 / s00213-002-1365-y. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim S.-Y., Shin SW ir kt. (2010). Glaudesnis hipotalaminis leptino signalizavimas pelėse, kuriose trūksta dopamino D2 receptorių. J. Biol. Chem. 285 8905 – 8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kim SJ, Kim MY, Lee EJ, Ahn YS, Baik JH (2004). Dopamino D2 receptoriaus dviejų izoformų vidinis ir mitogeno aktyvuoto baltymų kinazės aktyvacijos reguliavimas. Mol. Endokrinolis. 18 640 – 652. doi: 10.1210 / me.2003-0066. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS ir kt. (2006). Dopamino D2 receptorius reguliuoja dopaminerginių neuronų vystymąsi per ekstraląstelinį signalą reguliuojamą kinazę ir Nurr1 aktyvaciją. J. Neurosci. 26 4567 – 4576. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kim SY, Lee HJ, Kim YN, Yoon S., Lee JE, Sun W., et al. (2008). Striatų prisotintas baltymas tirozino fosfatazė reguliuoja dopaminerginį neuronų vystymąsi per ekstraląstelinį signalų reguliavimą. Exp. Neurol. 214 69 – 77. doi: 10.1016 / j.expneurol.2008.07.014. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Konner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., et al. (2011). Insulino signalizacijos vaidmuo katecholaminerginiuose neuronuose, kontroliuojant energijos homeostazę. Ląstelių metab. 13 720 – 728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kuribara H., Uchihashi Y. (1993). Dopamino antagonistai gali slopinti metamfetamino jautrinimą, bet ne kokaino jautrumą, kai jie vertinami pagal ambulatorinį aktyvumą pelėms. J. Pharm. Pharmacol. 45 1042 – 1045. doi: 10.1111 / j.2042-7158.1993.tb07177.x. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Labouèbe G., Liu S., Dias C., Zou H., Wong JC, Karunakaran S., et al. (2013). Insulinas sukelia ilgalaikes ventralinio tegmentalinės srities dopamino neuronų depresiją per endokannabinoidus Nat. Neurosci. 16 300 – 308. doi: 10.1038 / nn.3321. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Lacey MG, Mercuri NB, Šiaurės RA (1987). Dopaminas veikia D2 receptorius, kad padidintų kalio laidumą žiurkių materia nigra zona compacta neuronuose. J. Physiol. (Lond.) 392 397 – 416. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Lacey MG, Mercuri NB, Šiaurės RA (1988). Dėl kalio laidumo padidėjimo, kurį aktyvuoja GABAB ir dopamino D2 receptoriai žiurkių materia nigra neuronuose. J. Physiol. (Lond.) 401 437 – 453. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Lobo MK (2010). BDNF signalizacijos ląstelių tipo specifinis praradimas imituoja optogenetinę kokaino atlygio kontrolę. Mokslas 330 385 – 390. doi: 10.1126 / science.1188472. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Lobo MK, Nestler EJ (2011). Narkotikų priklausomybės striatų balansavimo aktas: atskiri tiesioginių ir netiesioginių vidutinio spyglių neuronų vaidmenys. Priekyje. Neuroanat. 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Luo Y., Kokkonen GC, Wang X., Neve KA, Roth GS (1998). D2 dopamino receptoriai stimuliuoja mitogenezę per kokliušo toksinų jautrius G baltymus ir Ras-ERK ir SAP / JNK kelius žiurkių C6 – D2L gliomos ląstelėse. J. Neurochem. 71 980 – 990. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.71030980.x. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Lüscher C., Malenka RC (2011). Narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas priklausomybėje: nuo molekulinių pokyčių iki grandinės rekonstrukcijos. Neuronas 69 650 – 663. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y. et al. (2004). Kokaino priklausomybė ir d2 receptorių prieinamumas funkciniuose striatumo padaliniuose: ryšys su elgesiu su kokainu. Neuropsychopharmacology 29 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Mattingly BA, Hart TC, Lim K., Perkins C. (1994). Selektyvus dopamino D, - ir D receptorių antagonistas blokuoja elgesio jautrumo kokainui vystymąsi. Psichofarmakologija 114 239 – 242. doi: 10.1007 / BF02244843. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Miner LL, Drago J., Chamberlain PM, Donovan D., Uhl GR (1995). Išlaikyta kokaino sąlygota vieta pirmenybė inD1 receptorių trūkumoje. Neuroreportas 6 2314 – 2316. doi: 10.1097 / 00001756-199511270-00011. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Missale C., Nash SR, Robinson SW, Jaber M., Caron MG (1998). Dopamino receptoriai: nuo struktūros iki veikimo. Physiol. Rev. 78 189 – 225. [PubMed]
  • Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. (1991). Pelės D2 dopamino receptorių izoformų diferencinė ekspresija. FEBS Lett. 278 239 – 243. doi: 10.1016 / 0014-5793 (91) 80125-M. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC ir kt. (2011). Introniniai polimorfizmai, turintys įtakos alternatyviam žmogaus dopamino D2 receptorių jungimui, yra susiję su piktnaudžiavimu kokainu. Neuropsychopharmacology 36 753 – 762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Nazarai A., Russo SJ, Festa ED, Kraish M., kinonai-Jenabas V. (2004). D1 ir D2 receptorių vaidmuo vyriškos ir patelės žiurkių kokainą sąlygojančioje vietoje. Brain Res. Bull. 63 295 – 299. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2004.03.004. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Neisewander JL, Fuchs RA, O'Dell LE, Khroyan TV (1998). SCH-23390 poveikis dopamino D1 receptorių užimamumui ir judėjimui, atsirandantis dėl kokaino infuzijos. Synapse 30 194–204. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<194::AID-SYN9>3.0.CO;2-7. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Neisewander JL, O'Dell LE, Redmondas JC (1995). Dopamino receptorių potipių lokalizavimas, užimtas intra-accumbens antagonistų, kurie sukelia kokaino sukeltą judėjimą. Brain Res. 671 201 – 212. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01317-B. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Nestler EJ, Carlezon WA, Jr (2006). Mesolimbinė dopamino atlygio grandinė depresijoje. Biol. Psichiatrija 59 1151 – 1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Nishi A., Snyder G. L, Greengard P. (1997). Dvikryptis DARPP-32 fosforilinimo reguliavimas dopamino pagalba. J. Neurosci. 17 8147 – 8155. [PubMed]
  • Norman AB, Norman MK, Hall JF, Tsibulsky VL (1999). Gruntavimo slenkstis: naujas kiekybinis kokaino savarankiško vartojimo atkūrimo matas. Brain Res. 831 165–174. doi: 10.1016/S0006-8993(99)01423-7. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Onali P., Oliansa MC, Bunse B. (1988). Įrodymai, kad adenozino A2 ir dopamino autoreceptoriai antagonistiškai reguliuoja tirozino hidroksilazės aktyvumą žiurkių striatų sinaptosomose. Brain Res. 456 302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Overton PG, Clark D. (1997). Sprogo šaudymas vidurio smegenų dopaminerginiuose neuronuose. Brain Res. Rev. 25 312–334. doi: 10.1016/S0165-0173(97)00039-8. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Palmiter RD (2007). Ar dopaminas yra fiziologiškai svarbus maitinimo elgesio tarpininkas? Tendencijos neurosci. 30 375 – 381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Parsons LH, teisingumas JB, Jr (1993). Serotonino ir dopamino sensibilizacija branduolių accumbens, ventralinio tegmental srityje ir nugaros raumens branduolyje po pakartotinio kokaino vartojimo. J. Neurochem. 61 1611 – 1619. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1993.tb09794.x. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Pascoli V., Besnard A., Herve D., Pages C., Heck N., Girault JA ir kt. (2011). Cyclic adenozino monofosfato nepriklausomas tirozino fosforilinimas NR2B medijuoja kokaino sukeltą ekstraląstelinį signalo reguliuojamą kinazės aktyvavimą. Biol. Psichiatrija 69 218 – 227. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.08.031. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Paul S., Nairn AC, Wang P., Lombroso PJ (2003). ERDA signalizacijos trukmę reguliuoja tirozino fosfatazės STEP aktyvuota NMDA. Nat. Neurosci. 6 34 – 42. doi: 10.1038 / nn989. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Pettit HO, Ettenberg A., Bloom FE, Koob GF (1984). Dopamino sunaikinimas branduolio accumbens selektyviai susilpnina kokainą, bet ne heroino savarankiškai vartoti žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl.) 84 167 – 173. doi: 10.1007 / BF00427441. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Pettit H. O, Teisingumo JBJ (1989). Dopamino kiekis branduolyje accumbens, kai vartojama kokaino savarankiškai, kaip tiriama in vivo mikrodializėje. Pharmacol. Biochem. Behav. 34 899–904. doi: 10.1016/0091-3057(89)90291-8. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Pothos EN, Davila V., Sulzer D. (1998). Presinaptinis kvantų įrašymas iš vidutinio smegenų dopamino neuronų ir kvantinio dydžio moduliavimas. J. Neurosci. 18 4106 – 4118. [PubMed]
  • Pozzi L., Håkansson K., Usiello A., Borgkvist A., Lindskog M., Greengard P. ir kt. (2003). Priešingas reguliavimas pagal tipiškus ir netipinius ERK1 / 2, CREB ir Elk-1 fosforilinimo antipsichotikus pelės nugaros striatume. J. Neurochem. 86 451 – 459. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.01851.x. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Robinson TE, Berridge KC (1993). Narkotikų troškimo nervų pagrindas: skatinamojo jautrumo priklausomybės teorija. Brain Res. Brain Res. Rev. 18 247 – 291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Salamone JD, Correa M. (2013). Dopamino ir maisto priklausomybė: blogai reikia leksikos. Biol. Psichiatrija 73 e15 – e24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Salamone JD, Mahan K., Rogers S. (1993). Ventrolaterinis striatalo dopamino išsekimas pablogina žiurkių šėrimąsi ir maitinimąsi. Pharmacol. Biochem. Behav. 44 605 – 610. doi: 10.1016 / 0091-3057 (93) 90174-R. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Schmidt HD, Pierce RC (2010). Kokaino sukeltos neuroadaptacijos glutamato transmisijoje: potencialūs gydymo tikslai, susiję su troškimu ir priklausomybe. Ann. NY Acad. Sci. 1187 35 – 75. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2009.05144.x. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Schultz W. (2007). Elgesio dopamino signalai. Tendencijos neurosci. 30 203 – 210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Schultz W. (2012). Dopamino atlygio signalų atnaujinimas. Curr. Opin. Neurobiol. 23 229 – 238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Savęs DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996). Priešais D1 ir D2 panašių dopamino receptorių agonistų kokaino paieškos elgesį. Mokslas 271 1586 – 1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Sesack SR, Aoki C., Pickel VM (1994). Ultrastruktūrinis D2 receptorių imunoreaktyvumo lokalizavimas vidurio smegenų dopamino neuronuose ir jų striatūros tikslai. J. Neurosci. 14 88 – 106. [PubMed]
  • Shaham Y., Shalev U., Lu L., De Wit H., Stewart J. (2003). Narkotikų atkryčio atkūrimo modelis: istorija, metodika ir pagrindiniai rezultatai. Psichofarmakologija (Berl.) 168 3 – 20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Shiflett MW“, „Balleine BW“ (2011). ERK indėlis į instrumentinį mokymąsi ir efektyvumą. Behav. Brain Res. 218 240 – 247. doi: 10.1016 / j.bbr.2010.12.010. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Shippenberg TS, Heidbreder C. (1995). Jautrinimas dėl kokaino sąlyginio atlygio poveikio: farmakologinės ir laiko savybės. J. Pharmacol. Exp. Ther. 273 808 – 815. [PubMed]
  • Sim HR, Choi TY, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, et al. (2013). Dopamino D2 receptorių vaidmuo streso sukeliamo priklausomybės elgesio plastikumu. Nat. „Commun. 4 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Mažas DM, Jones-Gotman M., Dagher A. (2003). Šėrimo sukeltas dopamino išsiskyrimas į nugaros striatumą koreliuoja su sveikų savanorių sveikata. Neuroimage 19 1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Smith JW, Fetsko LA, Xu R., Wang Y. (2002). Dopamino D2L receptorių išstūmimo pelėms trūksta teigiamų ir neigiamų morfino savybių ir vengimo mokytis. Neurologijos 113 755–765. doi: 10.1016/S0306-4522(02)00257-9. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990). Naujo dopamino receptoriaus (D3) molekulinis klonavimas ir apibūdinimas kaip neuroleptikų tikslas. Gamta 347 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Spealman RD, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Platt DM, Khroyan TV (1999). Farmakologiniai ir aplinkos veiksniai, lemiantys kokaino ieškojimo elgseną. Pharmacol. Biochem. Behav. 64 327–336. doi: 10.1016/S0091-3057(99)00049-0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Spyraki C., Fibiger HC, Phillips AG (1982). Kokaino sukeltas vietovės parinkimas: neuroleptikų ir 6-hidroksidopamino pažeidimų poveikis. Brain Res. 253 195–203. doi: 10.1016/0006-8993(82)90686-2. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Stice E., Spoor S., Bohon C., Small DM (2008a). Ryšys tarp nutukimo ir neryškių striatų atsakų į maistą yra reguliuojamas TaqIA A1 alelio. Mokslas 322 449 – 452. doi: 10.1126 / science.1161550. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM (2008b). Atlygio nuo maisto suvartojimo ir numatomo vartojimo iki nutukimo ryšys: funkcinis magnetinio rezonanso tyrimo tyrimas. J. Abnorm. Psychol. 117 924 – 935. doi: 10.1037 / a0013600. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. (2011). Dopamino pagrindu gaunamas atlygio grandinės atsakas, genetika ir persivalgymas. Curr. Į viršų. Behav. Neurosci. 6 81 – 93. doi: 10.1007 / 7854_2010_89. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Steketee JD (1998). SCH 23390 injekcija į ventralinį tegmentalą blokuoja neurocheminio, bet ne elgesio jautrumo kokainui vystymąsi. Behav. Pharmacol. 9 69 – 76. [PubMed]
  • Steketee JD, Kalivas PW (2011). Narkotikų vartojimas: elgsenos jautrinimas ir atsinaujinimas į narkotikų vartojimą. Pharmacol. Rev. 63 348 – 365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., et al. (1991). Žmogaus dopamino D5 receptoriaus geno klonavimas su didesniu afinitetu dopamino atžvilgiu nei D1. Gamta 350 614 – 619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Sweatt JD (2004). Mitogeno aktyvuotos baltymų kinazės sinapsinėje plastikoje ir atmintyje. Curr. Opin. Neurobiol. 14 311 – 317. doi: 10.1016 / j.conb.2004.04.001. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Tanabe LM, Suto N., Creekmore E., Steinmiller CL, Vezina P. (2004). D2 dopamino receptorių blokada VTA sukelia ilgalaikį amfetamino lokomotorinį aktyvuojančio poveikio padidėjimą. Behav. Pharmacol. 15 387 – 395. doi: 10.1097 / 00008877-200409000-00013. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P., Umegaki H., Ikari H., Roth G., et al. (2001). Dopamino receptorių perteklinė ekspresija mažina savarankišką alkoholio vartojimą. J. Neurochem. 78 1094 – 1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Thomas GM, Huganir RL (2004). MAPK kaskados signalizavimas ir sinaptinis plastiškumas. Nat. Rev. Neurosci. 5 173 – 183. doi: 10.1038 / nrn1346. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Ilgalaikė branduolio depresija: nervų sąveika su elgesio jautrinimu kokainui. Nat. Neurosci. 4 1217 – 1223. doi: 10.1038 / nn757. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. (2008). Neuroplastiškumas mesolimbinės dopamino sistemos ir priklausomybės nuo kokaino atveju. Br. J. Pharmacol. 154 327 – 342. doi: 10.1038 / bjp.2008.77. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Tritsch NX, Sabatini BL (2012). Dopaminerginis sinaptinės transliacijos moduliavimas žievėje ir striatume. Neuronas 76 33 – 50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ushijima I., Carino A., Horita A. (1995). D1 ir D2 dopamino sistemų įtraukimas į kokaino elgesio poveikį žiurkėms. Pharmacol. Biochem. Behav. 52 737 – 741. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00167-U. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., et al. (2000). Dviejų dopamino D2 receptorių izoformų išskirtinės funkcijos. Gamta 408 199 – 202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Valjent E., Corvol JC, puslapiai C., Besson MJ, Maldonado R., Caboche J. (2000). Ekstraląstelinio signalo reguliuojamos kinazės kaskados įtraukimas į kokainerio savybes. J. Neurosci. 20 8701 – 8709. [PubMed]
  • Valjent E., Pascoli V., Svenningsson P., Paul S., Enslen H., Corvol JC, et al. (2005). Baltymų fosfatazės kaskados reguliavimas leidžia konvergenciniams dopamino ir glutamato signalams aktyvuoti ERK striatume. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 102 491 – 496. doi: 10.1073 / pnas.0408305102. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Dopaminerginio ir glutamaterginio perdavimo pokyčiai elgsenos jautrinimo indukcijai ir ekspresijai: kritinė ikiklinikinių tyrimų apžvalga. Psichofarmakologija (Berl.) 151 99 – 120. doi: 10.1007 / s002130000493. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Vanover KE, Kleven MS, Woolverton WL (1991). Kokaino diskriminacinio stimuliavimo efekto blokavimas reeso beždžionėse su D (1) dopamino antagonistais SCH-39166 ir A-66359. Behav. Pharmacol. 2 151 – 159. doi: 10.1097 / 00008877-199104000-00007. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, et al. (1991). Žmogaus dopamino D4 receptoriaus geno klonavimas, turintis didelį afinitetą antipsichoziniam klozapinui. Gamta 350 610 – 614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R., Logan J., Schlyer DJ, et al. (1993) Sumažėjęs dopamino D2 receptorių prieinamumas yra susijęs su sumažėjusiu priekinės medžiagos apykaitos su kokaino vartojimu. Synapse 14 169 – 177. doi: 10.1002 / syn.890140210. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011). Atlygis, dopaminas ir maisto suvartojimo kontrolė: poveikis nutukimui. „Cogn“ tendencijos. Sci. 15: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H., Porjesz B., Fowler JS, Telang F. et al. (2006). Dideli dopamino D2 receptorių kiekiai nepaveiktuose alkoholinių šeimos narių nariuose: galimi apsauginiai veiksniai. Arch. Psichiatrija 63 999 – 1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., et al. (2008). Mažai dopamino striatrijos D2 receptoriai yra susiję su prefrontiniu metabolizmu nutukusiems asmenims: galimi veiksniai. Neuroimage 42 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Wang C., Buck DC, Yang R., Macey TA, Neve KA (2005). Dopamino D2 receptorių stimuliavimas mitogenų aktyvuojamose proteinų kinazėse, priklausomose nuo receptorių tirozino kinazių ląstelių tipo priklausomybės. J. Neurochem. 93 899 – 909. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2005.03055.x. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., et al. (2001). Smegenų dopaminas ir nutukimas. Lancetas 357 354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2009). Smegenų dopamino takų vaizdavimas: pasekmės, skirtos suprasti nutukimą. J. Addict. Med. 3 8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Velso GI, salė DA, Warnes A., keista PG, „Proud CG“ (1998). Su D70 dopamino receptoriais susijungusių su mikrotubuliais susijusių baltymų kinazės (Erk) ir p6, S2 kinazės aktyvinimas. J. Neurochem. 70 2139 – 2146. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.70052139.x. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Welter M., Vallone D., Samad TA, Meziane H., Usiello A., Borrelli E. (2007). Dopamino D2 receptorių nebuvimas slopina kokaino aktyvuotų smegenų grandinių slopinamąją kontrolę. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 104 6840 – 6845. doi: 10.1073 / pnas.0610790104. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • White FJ, Joshi A., Koeltzow TE, Hu X.-T. (1998). Dopamino receptorių antagonistai nesugeba išvengti kokaino jautrumo atsiradimo. Neuropsychopharmacology 18 26–40. doi: 10.1016/S0893-133X(97)00093-6. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Baltas FJ, Wang RY (1984). Elektrofiziologiniai A10 dopamino autoreceptoriaus jautrumo požymiai po gydymo D-amfetamino. Brain Res. 309 283–292. doi: 10.1016/0006-8993(84)90594-8. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Išminčius RA (2004). Dopaminas, mokymasis ir motyvacija. Nat. Rev. Neurosci. 5 483 – 494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Woolverton WL (1986). D1 ir D2 dopamino antagonisto poveikis kokaino ir piribedilio savarankiškam vartojimui reeso beždžionėmis. Pharmacol. Biochem. Behav. 24 531–535. doi: 10.1016/0091-3057(86)90553-8. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Xu M., Hu XT, Cooper DC, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. (1994). Kokaino sukeltos hiperaktyvumo ir dopamino tarpininkaujančio neurofiziologinio poveikio pašalinimas dopamino D1 receptorių mutantų pelėms. Ląstelė 79 945–955. doi: 10.1016/0092-8674(94)90026-4. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Yoon S., Baik JH (2013). Dopamino D2 receptorių pernešama epidermio augimo faktoriaus receptorių transaktyvacija per dezintegriną ir metaloproteazę reguliuoja dopaminerginį neuronų vystymąsi, susijusią su ekstraląsteliniu signalu susijusiu kinazės aktyvinimu. J. Biol. Chem. [Epub prieš spausdinimą] doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH (2011). Wnt5a-dopamino D2 receptorių sąveika reguliuoja dopamino neuronų vystymąsi per ekstraląstelinį signalo reguliuojamą kinazę (ERK). J. Biol. Chem. 286 15641 – 15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Zahniser NR, Goens MB, Hanaway PJ, Vinych JV (1984). Žiurkių smegenų insulino receptorių apibūdinimas ir reguliavimas. J. Neurochem. 42 1354 – 1362. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1984.tb02795.x. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., et al. (1990). Žmogaus ir žiurkės D1 dopamino receptorių klonavimas ir ekspresija. Gamta 347 76 – 80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Zhou QY, Palmiter RD (1995). Dopamino deficitas yra stipriai hipoaktyvus, adipinis ir afaginis. Ląstelė 83 1197–1209. doi: 10.1016/0092-8674(95)90145-0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Zito KA, Vickers G., Roberts DC (1985). Kokaino ir heroino savarankiško veikimo sutrikimas, kai kiaušinio rūgšties pakitimai sutrinka. Pharmacol. Biochem. Behav. 23 1029–1036. doi: 10.1016/0091-3057(85)90110-8. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]