Trends Pharmacol Sci. Autoriaus rankraštis; galima rasti „PMC 2015 Jun 1“.
Paskelbta galutine redaguota forma:
- Trends Pharmacol Sci. 2014 Jun; 35 (6): 268 – 276.
- Paskelbta internete 2014 Bal 30. doi: 10.1016 / j.tips.2014.04.002
PMCID: PMC4041845
NIHMSID: NIHMS585222
Marco Leyton, Dr.1,2,3,4,* ir Paul Vezina, Dr.5,6
Galutinę leidėjo redaguotą šio straipsnio versiją galite rasti tinklalapyje Trends Pharmacol Sci
Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.
Abstraktus
Dažniausiai priklausomybės atsiranda dėl vaikų ir paauglystės problemų. Daugeliui žmonių tai prasideda nuo ankstyvos impulsyvios rizikos prisiėmimo, socialinio gragarumo ir priešiškumo. Čia siūlome, kad šie ankstyvieji įvairovės apraiškos atspindėtų emociškai svarbių stimulų padidėjusį gebėjimą aktyvuoti dopamino kelius, kurie skatina elgseną. Pradėjus vartoti chemines medžiagas, tokie rizikos jaunuoliai taip pat gali išsivystyti padidėjusį atsaką į vaistinius preparatus suporuotus ženklus. Dėl kondicionavimo ir narkotikų sukelto jautrumo šie efektai sustiprina ir kaupiasi, todėl atsiranda atsakas, kuris viršija kitų atlygių sukeltą reakciją. Tuo pačiu metu užuominos, nesusiję su vaistu, susijusios su palyginti mažesniu dopamino išsiskyrimu, dar labiau pabrėžiant skirtumą tarp vaistų ir ne vaistų. Kartu šie stiprinantys ir slopinantys procesai nukreipia esamą pažeidžiamumą dėl neproporcingo susirūpinimo narkotikais ir su narkotikais susijusiais stimulais. Aptariamos prevencijos ir gydymo pasekmės.
Integruojantis neurologinio vystymosi modelis cheminių medžiagų vartojimo sutrikimams
Narkomanija yra labiausiai paplitusi neuropsichiatrinė liga, turinti įtakos šiandienos visuomenei. Socialinės, medicininės ir ekonominės išlaidos yra didžiulės, o narkotikų vartojimas prisideda prie 12% mirčių visame pasaulyje [1] ir apskaičiavo vien tik JAV vyriausybei apskaičiuotą $ 400 milijardą per metus [2-3].
Kadangi tik nedidelė dalis žmonių, kurie bando piktnaudžiauti narkotikais, sukuria cheminių medžiagų vartojimo sutrikimą (SUD), buvo bandoma nustatyti predisponuojančias neurobiologines savybes. Ilgai laikoma hipotezė yra ta, kad padidėjęs jautrumas atspindi esamas pertvaras mezolimbinėje dopamino sistemoje [4]. Tačiau vis dar diskutuojama, ar šis sutrikimas galiausiai išreiškia save kaip dopamino aktyvumo sumažėjimą, kaip ir priešpriešinio proceso ir atlygio trūkumo modeliuose [5-6] arba padidėjęs dopamino aktyvumas, kaip ir paskatų jautrinimo modeliuose [7-8]. Dabartinis neurologinio vystymosi modelis integruoja kiekvieną iš šių savybių. Ji atpažįsta tiek hipo-, tiek hiperaktyvumo vaidmenį mezolimbinėse dopamino sistemose ir apibūdina, kaip kiekvienas gali tapti ypač ryškus rizikuotiems asmenims.
Kaip apibendrinta toliau, suaugusių žmonių, jaunų suaugusiųjų ir laboratorinių gyvūnų tyrimų duomenys rodo, kad jaunimas, turintis padidėjusį dopamino atsaką į emociškai intensyvius stimulus, yra labiau linkęs įsijungti į įvairius impulsyvius, atlygį ieškančius elgesius. Nors šie elgesys iš pradžių gali būti nukreipti į įvairius ne narkotikų stimulus, narkotikų vartojimo pradžia skatina padidėjusį dopamino reaktingumą, susijusį su narkotikais susijusiais ženklais, o tai lemia vaistų kondicionavimą ir jautrumą. Šie poveikiai dar labiau padidina galvos smegenų dopamino atsaką į vaistus ir su narkotikais susietus užuominas, taip padidindami rizikingų asmenų dėmesį į šiuos stimulus ir gauti vaisto. Kadangi nesusiję vaistiniai preparatai kartu siejasi su palyginti mažesniais dopamino atsakais, bendras rezultatas yra susiaurėjęs elgesio repertuaras, nustatantis palaipsniui dažniau vartojamų narkotikų vartojimą ir SUD.
Šis modelis yra nukrypimas nuo vieno veiksnio teorijų apie narkotikų vartojimą (Lentelė 1). Įjungus tiek hipo-, tiek hiperdopamino aktyvavimą ir derinant jį su identifikuojamais predisponuojančiais veiksniais, dabartinis neurologinio vystymosi modelis suteikia išsamesnę priklausomybės proceso apskaitą. Mes taip pat siūlome geriau informuoti apie veiksmingesnių gydymo strategijų kūrimą.
Padidėjęs impulsyvus atlygis ir dopamino atsakas prieš narkotikų vartojimą
Neseniai atliktas priėmimas, dvigubas ir išilginis tolesnių tyrimų tyrimas patvirtino nepaprastai nuoseklią išvadą: daugelis SUD atspindi „išorinio“ trajektorijos, kuriai būdingas rizikingas džiaugsmo siekiantis, socialinis grigališkumas ir opozicinės tendencijos vaikystėje ir paauglystėje, rezultatas [9-19]. Manoma, kad pagrindiniai procesai, kuriais grindžiami šie polinkiai, apima pernelyg mažą ir mažą jautrumą atlygio ir su bausme susijusiems ženklams [20-22]. Pavyzdžiui, paaugliams, turintiems didelį išorinį pobūdį, pasirenkama rizika, pirmenybė teikiama aukšto dažnio naudai, net jei nuostoliai yra didesni [23-25].
Žymūs individualūs cheminių medžiagų vartojimo skirtumai taip pat pastebimi laboratoriniuose gyvūnuose, o ne visi lengvai sukelia vaisto savarankišką elgesį [26]. Vienas iš geriausiai aprašytų jautrumo savarankiško narkotikų vartojimo prognozių yra didesnė tendencija tyrinėti naujas aplinkybes [26-29]. Tarp tų gyvūnų, kurie įsigyja savarankišką narkotikų vartojimą, tik pogrupis pereis prie priverstinio naudojimo, kaip apibrėžta noru dirbti daugiau už narkotikus, išgyventi aversinius įvykius, kad juos būtų galima gauti, ir išlieka narkotikų ieškojimu daug ilgiau nei vidutiniškai [30-31]. Šios „kompulsinės“ vaistų vartojančios žiurkės pasižymi dideliu naujoviškumu ir impulsyvumo formomis, pvz., Ankstyvu atsaku į užuominas [32].
Elgesio bruožai, kurie prognozuoja narkotikų vartojimo elgesį, kinta priklausomai nuo tendencijos susieti su kitais atlyginimų stimuliais ir individualiais dopamino ląstelių reagavimo skirtumais. Žiurkėms didelis dopamino ląstelių šaudymas pradžioje ir išsiskyrimas, atsižvelgiant į įvairius iššūkius, numato didesnį naujumo tyrimą [29,33], didesnis cukraus maitinimas [29,34], labiau skatinamasis mokymasis [35] ir greitesnis savarankiško narkotikų įsigijimas [4,29,36-38]. Įrodymai yra daugiau nei vien koreliaciniai. Dopamino agonistai padidina ankstyvą atsaką impulsyvumo bandymų metu ir įvairiais priklausomais nuo atlygio ieškančiais elgesiais, įskaitant narkotikų paiešką (Dėžutė 1).
Dėžutė 1
Dopaminas ir atlygis
Tyrimai su gyvūnais rodo, kad dopaminas daro didelę įtaką rizikingam, atlygio ieškančiam elgesiui. Skirtingi šių elgesio komponentai gali būti anatomiškai išskaidyti. Geriausiai ištirtas yra noras kreiptis ir išlaikyti pastangas gauti atlygį, elgesį, kurį labai veikia dopamino perdavimas ventralinėje striatum, amygdala ir anterior cingulate [7-8,39-44]. Dopaminas taip pat turi įtakos ankstyvam atsakui į atlygio užuominas [45], atspindintis poveikį striatum [46], noras toleruoti vėlavimą dėl didesnio atlygio, atspindinčio amygdalos ir orbitofrontalinės žievės poveikį [42-43,47] ir vykdomosios kontrolės ryšys su užduotimi, atspindintis poveikį orbitofrontalinėje žievėje [47]. Įrodymų svoris rodo, kad dopaminas nėra glaudžiai susijęs su malonumu [7,48].
In humans too individual differences in externalizing behaviors may be related to differences in dopamine responsiveness. In young healthy adults, greater striatal dopamine responsiveness co-varies with novelty seeking [49-50] ir kiti impulsyvumo požymiai [50-52]. FMRI tyrimuose matyti panašūs rezultatai. Kuo didesnis striatų atsakas į piniginį atlygį, tuo didesnė tendencija rizikingai elgtis [53-55]. Kuo didesnis striatų atsakas į pinigų atlygio numatymą, tuo didesnis teigiamas emocinio atsako balas [56]. Kuo didesnis striatų atsakas į užuominas, suporuotas su erotiniais vaizdais, tuo labiau tikėtina, kad šie patarimai bus pasirinkti po dviejų mėnesių [57]. Kuo didesnis striatų atsakas į maisto ir lyties vaizdus, tuo didesnis svorio padidėjimas ir seksualinis aktyvumas po šešių mėnesių [58].
Manoma, kad pirmiau minėtos žmonių sąveikos atspindi priežastinį poveikį, nes manipuliuojant dopamino perdavimu daugelis tų pačių procesų pasikeičia [59-61]. Sumažėjęs dopamino perdavimas sutrikdo funkcinę sąveiką su kortikoskopu [62], iš viršaus į apačią reguliuojamas žievės reguliavimas ir už atlygį susijusių užuominų galimybė aktyvuoti striatum [63-64]. Šie neurofiziologiniai poveikiai yra susiję su sumažėjusiomis elgesio tendencijomis, kurios pirmiausia reaguoja į atlygį [65-67] ir sumažėjęs noras palaikyti pastangas gauti atlygį, įskaitant alkoholį [68], tabakas [69] ir pinigai [70]. Palyginus, padidėjusi dopamino funkcija padidina su užmokesčiu susijusių užuominų gebėjimą vadovauti elgesio pasirinkimui [65], sumažina galimybę atskirti didelės ir mažos vertės atlygį [71] ir skatina griežtesnę laikiną diskontavimą, impulsyvumo formą, kurią apibrėžia pirmenybė nedelsiant prieinamiems nedideliems atlygiams už didesnius, distališkiausius atlyginimus [72]. Klinikinėse populiacijose šizofrenija sergantiems pacientams, kurie laikomi hiperdopamino liga, yra labai didelių medžiagų vartojimo problemų [73] tuo tarpu Parkinsono liga sergantiems asmenims, jeigu jie yra, sumažėjo piktnaudžiavimo narkotikais rodikliai [60]. Iš tiesų, skiriant Parkinsono pacientus, dopamino agonistų vaistai gali sukelti disreguliacijos sindromą, kuriam būdingos įvairios impulsų kontrolės problemos, įskaitant patologinį lošimą, hipereksualumą ir piktnaudžiavimą narkotikais [60].
Hiper- ir hipo-dopamino aktyvumas pradėjus vartoti vaistą
Pradėjus vartoti narkotikus, kai kurie poveikiai gali būti jautrūs; t.y, anksčiau neveiksmingos mažos dozės dabar gali sukelti atsaką ir anksčiau veiksmingos dozės sukelia didesnį atsaką. Laboratoriniuose gyvūnuose kartotinių vaistų vartojimo režimai gali paskatinti laipsniškai didinti vaistų sukeltą elgesį su aktyvumu, didesnį norą palaikyti pastangas gauti narkotikų atlygį ir didesnį vaistų sukeliamą dopamino išsiskyrimą [7-8].
Labiausiai tikėtina, kad jautrumą sukeliančios sąlygos yra panašios į ankstyvą narkotikų vartojimo modelį: daugkartinės ekspozicijos vidutiniškai arba didelėms dozėms vartojamos atskirai per vieną dieną tuo pačiu aplinkos stimuliu. Kai šios sąlygos buvo imituojamos žmogaus tyrimuose, buvo įrodyta, kad vaistas sukelia jautrumą, įskaitant didesnį vaistų sukeliamą dopamino išsiskyrimą ir didesnį energiją sukeliantį poveikį [74-76]. Tai pastebėjo, net ir tokiomis sąlygomis, ne visi subjektai turi papildomų atsakymų. Žiurkėms jautrumas dažniau atsiranda tose, kurios turi didelį reaktyvumą su naujomis aplinkomis [27,33]. Žmonėms dopamino sensibilizacija buvo didesnė tiems, kurie siekia naujų rezultatų.74].
Pakartotinis vaistų vartojimas taip pat gali sukelti sąlyginį poveikį; t.y, su narkotikais susieti aplinkos stimulai gali sukelti daug tų pačių pasekmių, kaip ir pats vaistas, įskaitant elgsenos aktyvavimą, dopamino išsiskyrimą ir atlygio ieškojimą [77-81]. Optimalios sąlygos šiems kondicionuojamiems poveikiams gaminti yra tokios pačios kaip ir jautrinimo sukelti. Be to, atskiri skirtumai taip pat yra akivaizdūs [82]. Galiausiai, didelė naujovė žvalgant žiurkes aktyviau bendradarbiauja su kokaino užuominomis ir yra labiau linkusios į narkotikų ieškojimo požymių sukeltą atkūrimą po išnykimo procedūros [83].
Žmonėms taip pat gali pasireikšti užuominos, susietos su narkotikų vartojimu, kad daugelis tų pačių pasekmių, kaip ir narkotikai, taip pat padidintų atlygį.84], sąlyginės vietos nuostatos [85-86], didesnis vaistų sukeliamas narkotikų troškimas [87] ir dopamino kelio aktyvinimas [88-89]. Individualūs skirtumai, atsiradę dėl cue indukuoto dopamino [88] ir troškimų atsakymai matomi [21], ir kai kurie įrodymai rodo, kad tai gali atspindėti bruožą [21].
Poveikio, kurį sukelia vaistas, poveikis yra ypač pastebimas asmenims, kuriems kyla priklausomybių rizika. Alkoholio vartojimo sutrikimų rizikuojančių sunkių alkoholinių gėrimų atveju alkoholio vartojimas sukelia padidėjusį elektroencefalogramos (EEG) P300 signalą, motyvacinio jautrumo rodiklį [90]. FMRI tyrimuose aukštas išorinį paauglių atsakas į pranešimus apie piniginius atlyginimus yra didesnis negu kontrolinių asmenų ventralinėje stiatumoje [54]. Panašiai, lyginant su sveikomis kontrolėmis, tiriamieji, kurių šeimos istorijoje buvo alkoholio vartojimo sutrikimų, turi didesnį atsaką į alkoholio sukeltus užuominas branduolių accumbens ir kitus mezokortikolimbinės grandinės aspektus [91-93]. Iš tiesų, atlikus didelį sunkiųjų geriamųjų tyrimą (n = 326), tuo didesnis alkoholio vartojimo problemų sunkumas, tuo didesnė alkoholio sukeltų striatų aktyvacija [94-95]. Galiausiai, intriguojantys preliminarūs įrodymai rodo, kad alfarmakologinis alaus skonis sukelia reikšmingą striatalų dopamino atsaką dalyviams, kurių šeimos anamnezėje yra alkoholio vartojimo sutrikimų, bet ne mažo pavojaus gėrimo gydytojai [96].
Dabartis vs. su narkotikais susijusių ženklų ir kontekstų nebuvimas gali pakeisti pasirengimą reaguoti į kitus įvykius [76,97-99]. Jei natūralus atlygis pateikiamas anksčiau su narkotikais suporuotoje vietoje, gyvūnas suaktyvins šį natūralų atlygį [82,100]. Jei, dažniau, narkotikų vartojimas yra susijęs su galimybe gauti narkotikus, skatinamas elgesys su narkotikais [77,81,101]; jei vartojamas vaistas, dopamino ekspresija [101] ir elgesio jautrinimas yra įjungtas [102-103]. Priešingai, ženklai, aiškiai susieti su vaisto atlygio nebuvimu, gali turėti stiprų slopinamąjį poveikį, aktyviai mažindami dopamino išsiskyrimą [104], elgesio aktyvinimas [97,102-103,105-106], taip pat narkotikų vartojimas ir atkūrimas [107-108].
Žmonių akivaizdžiai mažiau tiriamas stimulų, kurie aiškiai susieti su vaistų atlygio nebuvimu, poveikis. Tačiau naujausi duomenys rodo, kad gali būti naudojami slopinantys procesai. Pvz., Kai ne priklausomi rūkaliai buvo pateikti su cigarečių užuominomis, potraukių balai žymiai padidėjo virš pradinės linijos; palyginus su cigarečių nebuvimu aiškiai susietų užrašų pateikimas, žymiai sumažėjo troškimas žemiau pradinės linijos [109]. Šių sumažėjusio poveikio įrodymus galima pamatyti ir smegenyse. Didelės rizikos subjektai, kurie pradėjo vartoti cheminę medžiagą, turi mažesnius EEG P300 atsakymus į teigiamus su medžiaga nesusijusius ženklus, pvz., Erotiką nei su narkotikais susijusius užuominas [90]. fMRI tyrimai patvirtina tą pačią išvadą: lyginant su sveikomis kontrolėmis, rizikos grupėms būdingi mažesni striatai-limbiniai atsakymai į įvairius mažai ne narkotikų rodiklius, galbūt ypač tuos, kurie turi mažą tiesioginį pasipriešinimą [110-112; plg. 55].
Dabartis vs. su narkotikais susijusių žymių nebuvimas taip pat gali turėti įtakos dopamino ląstelių pasirengimui reaguoti žmonėms. Pavyzdžiui, kai nepriklausomi stimuliatoriai vartoja kokainą su narkotikų vartojimu susijusiais ženklais (panardinti į pažįstamą kokaino miltelių paruošimo ir įkvėpimo aplinką) [113], tuo didesnė stimuliuojančių vaistų vartojimo trukmė, tuo didesnis vaisto sukeltas striatalo dopamino atsakas. Palyginimui, nesusijusių stimuliatorių naudotojų, kurie buvo išbandyti nesant su narkotikais susijusių stimulų, didesnė cheminės medžiagos vartojimo trukmė buvo susijusi su mažesniais vaistais sukeltomis striatalų dopamino reakcijomis [114] (1 pav). Vienas iš šių rezultatų aiškinimas yra tas, kad dėl vaistų susijusių žymių nebuvimas slopina dopamino ląstelių reaktyvumą (2 pav).
Pirmiau minėti tyrimai rodo, kad nedidelis dopamino perdavimas, nesant narkotikų, gali atsirasti dėl dviejų procesų. Pirmasis yra pasyvus procesas, kai dopamino perdavimas yra mažas, palyginti su atsakais, pastebėtais, kai yra vaistų užuominų. Antrasis yra aktyvus procesas, atspindintis sąlyginį slopinimą (Dėžutė 2). Be to, šie ne narkotiniai vaistai gali pradėti vartoti mažo dopamino aktyvumo ir motyvacijos laikotarpiu, jų patrauklumo stoka negali konkuruoti su narkotikų suporuotų užuominų traukimu. Šie poveikiai taip pat gali turėti įtakos elgesiui pasitraukimo metu, ir, iš tiesų, padidėjęs jautrumas narkotikų vartojimui ir vartojimui narkotikų vartojimo nutraukimo metu gali atspindėti tuos pačius procesus. Kaip ir nepriteklių valstybės gali padidinti natūralių atlygio užuominų, pvz., Maisto, skatinamąją vertę [116], įtikinamų įrodymų rodo, kad narkotikų vartojimas, pastebėtas vartojant vaistą, taip pat gali atspindėti didesnį skatinamąjį narkotikų vartojimo rodiklį, o ne išvengti atsisakymo [117-119]. Taigi narkotikų vartojimas nutraukimo metu gali atspindėti teigiamus, o ne neigiamus sustiprinimo procesus. Tokiais būdais užuominos, nesusijusios su vaistu, gali būti labai svarbios kuriant du svarbiausius SUD bruožus: laipsniškas interesų susiaurėjimas, susijęs su narkotikais susijusiais užrašais ir narkotikų vartojimu, ir sumažėjęs susidomėjimas siekti su narkotikais susijusių tikslų, reikalingų klestėti.
Dėžutė 2
Aplinkos ženklai ir atlygis
Įsivaizduokite, kad einate aukštyn stačiu kalnu. Jei praeities patirtis parodė, kad viliojantis atlygis yra viršuje, jūsų motyvacija tęsti bus didelė, o užuominos, rodančios, kad atlygis bus gaunamas, padidins ir palaikys jūsų diską. Šios motyvacinės būsenos yra glaudžiai susijusios su dopamino perdavimo pokyčiais; t.y, atlygio porų kontekstai padidina dopamino ląstelių pasirengimą sprogti ugnį, atsakydami į atskirus atlygio poras.44,98,115]. Palyginimui, aplinkos, aiškiai susietos su atlygio nebuvimu, gali įgyti sąlyginio inhibitoriaus savybes [99] ir gebėjimas aktyviai slopinti dopamino pasirengimą ir gebėjimą reaguoti į atlygį ir su atlygiu susijusius užuominas [76,104]. Kartu šis efektų derinys sukuria stiprią pirmenybę su narkotikais susietai aplinkai ir užuominoms, nukreipdamas asmenis nuo su narkotikais nesusijusios veiklos ir įvykių.
Dvi labai neseniai atliktos studijos rodo, kad asmenys, kuriems kyla didelė rizika dėl SUD, gali būti ypač jautrūs šiam poveikiui (3 pav). Pirma, akivaizdžiai didelis dopamino atsakas buvo pastebėtas impulsyvių medžiagų naudotojams, turintiems didesnę priklausomybių riziką, palyginti su mažai rizikuojančiais vartotojais, kai jie buvo išbandyti pateikiant vaistų reikšmes (alkoholis, vartojamas gėrimo regėjimu, kvapu, skoniu ir liesti) [120]. Antra, ryškus kontrastas, išskirtinai mažas dopamino išsiskyrimas buvo pastebėtas impulsyvių medžiagų naudotojams, turintiems didesnę priklausomybių riziką, kai jie buvo išbandyti be vaistinių preparatų.d-amfetamino tabletės, paslėptos nespecifinėse gelio kapsulėse) [114]. Abiejuose tyrimuose grupių skirtumai išliko kontroliuojant cheminės medžiagos naudojimą visą gyvenimą. Iš tiesų šiuose didelės rizikos naudotojams dopamino atsakas, nesant su narkotikais susijusių užuominų, buvo gerokai mažesnis nei mažo pavojaus pacientų, atitinkančių asmeninių narkotikų vartojimo istorijas, atvejus [114]. Tokie stebėjimai kelia galimybę, kad šiose didelės rizikos grupėse sąlyginė kontrolė, kaip reaguojama į atlygį, vystosi greičiau arba plačiau. Čia apžvelgtos išvados rodo, kad vaistų sukeltas jautrinimas, kondicionavimas ir individualūs šių jautrumo jautrumo skirtumai gali paskatinti rizikuoti jaunimą palaipsniui dažniau vartoti narkotikus, nustatant SUD etapą.
Poveikis prevencijai ir gydymui
Skirtingai nuo vieno faktoriaus, priklausančio nuo priklausomybės, kad dėmesys sutelkiamas į hiper- arba hipo-mezolimbines dopamino aktyvacijas, čia pasiūlytas integracinis modelis apjungia abu bruožus, tokiu būdu suteikdamas naują neurobiologinį pradžios tašką intervencijos strategijoms, įskaitant prevenciją (Dėžutė 3). Naujausi darbai suteikia optimizmo. Pvz., Dvejų metų stebėsenos metu paaugliams, kuriems suteiktas impulsų kontrolės mokymas, yra mažiau medžiagų vartojimo problemų [129].
Dėžutė 3
Dopaminas ir impulsyvus elgesys
Tarp impulsyvaus elgesio, padidėjusio dopamino išsiskyrimo ir didesnio jautrumo piktnaudžiavimui cheminėmis medžiagomis gali kilti kartų karta. Be sklidimo per paveldimus požymius, impulsyvūs graužikai turi mažiau motinos priežiūros [121], dėl to padidėja impulsyvumas, atlyginimai, jautrumas, dopamino išsiskyrimas ir vaistų savęs administravimas jų palikuonyse [122-124]. Gamtinėje aplinkoje šie gyvūnai taip pat gali greičiau susilieti su nepageidaujamais reiškiniais. Šie stresai taip pat sukelia dopamino išsiskyrimą ir gali sukelti ilgalaikį elgesio ir dopaminerginį kryžminį jautrumą narkotikų vartojimui [125-127], dar labiau pablogindama esamas tendencijas. Tas pats poveikis gali pasireikšti ir žmonėms. Iš tiesų, vaikai, augantys šeimose, kurioms būdingas išorinis elgesys, kelia didesnę streso, traumos ir aplaidumo riziką, todėl jiems kyla dar didesnė rizika, susijusi su SUD [128].
Išlieka spekuliatyvi, ar pirmiau aprašyti procesai (išoriniai požymiai, kintama hiper- ir hipo-dopamino funkcija) yra svarbūs, kai išsivystė sunki priklausomybė. Viena vertus, vaistai, susiję su narkotikais, nuolat sukelia striatų aktyvumą žmonėms, sergantiems dabartinėmis priklausomybėmis, šie aktyvinimai yra didesni už sveikų kontrolinių preparatų aktyvumą, o individualūs skirtumai tarp vaistų sukeltų dopamino atsakų dydžio koreliuoja su troškimu [76]. Remdamiesi šiomis pastabomis, siūlome per anksti atmesti padidėjusį dopamino perdavimą kaip gydymo tikslą.
Taip pat pranešama, kad pacientai, sergantys dabartinėmis SUD, mažina striatalo dopamino išsiskyrimą, lyginant su sveikais kontroliniais preparatais, kai jie buvo užkrėsti amfetaminu [61]. Čia domina du taškai. Pirma, visuose, išskyrus vieną iš šių tyrimų [130], amfetaminas buvo vartojamas be vaistų, susijusių su narkotikais (Dėžutė 4). Antra, ne visi asmenys, sergantys dabartiniais SUD, turi mažesnį amfetamino sukeltą dopamino išsiskyrimą, kai jie tiriami nesant vaistų porų. Atrodo, kad šis skirtingas atsakas turi klinikinę reikšmę: maždaug 50% asmenų, kuriems esant šiomis sąlygomis pasireiškė normalus dopamino atsakas, taip pat yra geriau reaguojantys į pinigus sustiprinančiais elgesio terapijomis, todėl atsiranda intriguojanti galimybė, kad pacientai, galintys išreikšti dopamino atsaką su narkotikais susijusių užuominų nebuvimas taip pat gali geriau išmokti naujų su apdovanojimais susijusių veiksmų [138-139]. Vis dar neaišku, ar mažas dopamino išsiskyrimas, pastebėtas priklausomai nuo kitų cheminių medžiagų, rodo, kad nėra su narkotikais susijusių užuominų, diferencialus pažeidžiamumas dėl neurotoksinio poveikio, kurį sukelia didelis piktnaudžiavimas narkotikais, ankstesnis požymis, dopamino D2 prieš ir po sinapsinio receptoriaus super - jautrumas arba šių veiksnių derinys. Nepriklausomai nuo Martinez ir kolegų [138] intriguojančiai pažymėjo, kad šie asmenys gali rodyti biomarkerį, rodantį, kad jie būtų naudingesni dėl elgesio terapijos, jei jie buvo iš anksto apdoroti agentais, didinančiais presinaptinę dopamino funkciją, pvz., L-DOPA [140].
Dėžutė 4
Dopamino ir „elgesio priklausomybės“
Įrodymai apie padidėjusius dopamino atsakus, susijusius su priklausomybe susijusiais užrašais, buvo pastebėti nuosekliai žmonėms, turintiems „elgesio priklausomybę“. Palyginti su sveikomis kontrolėmis, žmonės, turintys nesusijusių su elgesiu susijusių priklausomybių (patologinių lošimų, Binge valgymo sutrikimų), rodo, kad yra pernelyg intensyvus striatalo dopamino atsakas į maistą, piniginius atlyginimus ir neapgalvotus amfetamino tabletes [131-134; plg. 135]. Kuo didesnis išskiriamas dopamino kiekis, tuo sunkesnės klinikinės problemos [132,134,136-137]. Maža dopamino išsiskyrimo šiose populiacijose nebuvo. Tačiau fMRI patologinių lošimų literatūroje pranešama apie striatų aktyvacijos padidėjimą ir sumažėjimą, ir šie skirtingi atsakymai iš esmės atspindi buvimą. vs. nėra aiškių su lošimais susijusių užuominų [76].
Taip pat rengiamos kitos gydymo dopamino pagrindu strategijos. Dopamino D1 ir D2 receptorių ligandai yra mažai veiksmingi, tačiau D3 receptorių antagonistai turi preliminarų potencialą [141]. Kiti receptorių potipiai (D4, D5) dar turi būti ištirti. Galiausiai, kadangi narkomanai pasireiškia dopamino šuoliais, reaguodami į vaistų užuominas ir dipsus, kai jų nėra, dopamino moduliatoriai gali suteikti naują gydymą, atitinkantį dabartinį modelį. Siūloma, kad šie junginiai sumažins dopamino, kuris atkuria vaistų ieškojimą, didėjimą, neatmeta viso dopamino perdavimo ir sukelia visuotinį praradimą dėl susidomėjimo [142].
baigiamasis žodis
Dabartinis modelis sujungia neurologinio vystymosi perspektyvą su įrodymais, kad egzistuoja vs. nesant su narkotikais susijusių užuominų, galima reguliuoti dopamino reaktyvumą, nukreipti motyvacinius procesus ir nustatyti laipsniško dažniau vartojamo narkotikų vartojimo ir SUD stadiją. Ši integruota perspektyva rodo pažadą nukreipti ankstyvosios intervencijos prevencines strategijas ir siūlo, kad vaisinga naujų farmakoterapinių metodų kryptis galėtų būti sukurti junginius, skatinančius gebėjimą palaikyti su narkotikais nesusijusią veiklą. Šių tikslų patrauklumo stiprinimas gali padėti tiems, kurie turi SUD, nukreipti nuo su narkotikais susijusių užuominų ir geriau rūpintis sveikiems gyvenimo būdams.
Pabrėžia
- Priklausomybę dažniausiai nurodo vaikystės problemos
- Jautrumas gali atspindėti padidėjusį dopamino atsaką į svarbiausius įvykius
- Narkotikai užgrobia dopamino atsakymus, nukreipdami elgesį pirmiausia į narkotikus
- Ne narkotikų įvykiai tampa ne tokie svarbūs ir gali mažiau aktyvuoti dopamino
- Siaurinti interesai vystosi, nustatant dažną narkotikų vartojimą ir priklausomybę
Padėka
Ši apžvalga buvo atlikta Kanados sveikatos tyrimų institutų (MOP-36429 ir MOP-64426, ML) ir Nacionalinių sveikatos institutų (DA09397, PV) dotacijomis.
Išnašos
Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.
Nuorodos