(L) Ar esate ten, Dieve? Tai aš, dopamino neuronas (2013)

Ar tu esi Dievas, tai man dopamino neuronas

Rugsėjo 30, 2013 · iki Talia Lerner

Dopamino neuronai yra kai kurie iš labiausiai ištirtų, labiausiai sensacionalizuotų neuronų ten. Tačiau pastaruoju metu jie išgyveno šiek tiek tapatybės krizės. Kas yra dopamino neuronas? Kai kurie įdomūs naujausi dopamino tyrimų poslinkiai galutinai nuvertino mitą, kad dopamino neuronai yra visiškai natūra, ir turėtumėte abejoti bet kokiu tyrimu, kuris juos traktuoja kaip tokį.

Yra daug būdų, kaip dopamino neuronas (apibrėžiamas kaip neuronas, atpalaiduojantis neurotransmiterį dopaminą) yra ne tik dopamino neuronas. Čia aš sutelksiu tris tikrai atvėrusius būdus:

  1. Ne visi neuronai, kurie atpalaiduoja dopaminą, tuo pačiu metu jį išleidžia. Dopamino neuronai turi skirtingą vaidmenį smegenų veikloje ir elgsenoje, priklausomai nuo to, kaip jie užsikabina į neuronines grandines.
  2. Ne visi neuronai, kurie išskiria dopaminą, išskiria tik dopaminą. Kai kurie taip pat gali išleisti kitus neurotransmiterius, kurie gali turėti didelį poveikį, kaip jie veikia nervų grandinės funkciją.
  3. Ne visi neuronai, kurie išskiria dopaminą, visada išskiria dopaminą. Kai kurie neuronai gali įjungti arba išjungti savo dopamino sintezės mašinas. Dėl šio gebėjimo ankstesniuose tyrimuose jie net nebuvo pripažinti kaip dopamino neuronai.

Prieš apibūdindamas šias įdomias naujas išvadas, leiskite man pateikti standartinę Neuroscience 101 įvadą į dopamino neuronus. Ši įtakinga teorija dopamino neuronų funkcijai ateina pas mus iš Wolframo Schultzo ir kolegų 1997 mokslo popieriaus, “Neuroninis prognozavimo ir apdovanojimo pagrindas. “ Jis parodė, kad dopamino neuronai, kurie užsidega tam tikru fono greičiu, labiau užsidega atsakydami į nenuspėjamus, bet nenumatytus atlygius. Be to, jei laukiate atlygio ir negaunate, dopamino neuronai užsidega mažiau. Šis atradimas paskatino Schultz et al. siūlyti, kad dopamino neuronai koduotų „atlygio prognozavimo klaidą“. Tai reiškia, kad jie jums pasakys, ar viskas yra tokia gera, geresnė ar blogesnė nei tikėjotės. Schultz ir kt. Toliau nurodykite: „Šių neuronų atsakai yra palyginti vienodi - skirtingi neuronai reaguoja tokiu pačiu būdu ir skirtingi apetitiniai stimulai sukelia panašius neuroninius atsakus. Visi atsakymai atsiranda daugumoje dopamino neuronų (55 - 80%). "

Dopamino neuronų, kaip atlyginimų prognozavimo klaidų kompiuterių, vaidmuo išlieka įdomi ir vertinga mokslinių tyrimų linija, tačiau jei atlyginimų prognozavimo klaida yra VISI, kad dopamino neuronai daro, tai ko mums reikia 400,000-600,000 iš jų? smegenų dopamino neuronai yra (graužikų smegenų skerspjūvyje):

 

Dopamino neuronų ląstelių A8-A16 pasiskirstymas suaugusiųjų graužikų smegenyse. Adaptuota iš Björklund, A. & Dunnett, SB Dopamine neuronų sistemų smegenyse: atnaujinimas. Neuromokslų tendencijos 30, 194–202 (2007).

* Žmonėms. Beždžionėse yra 160,000-320,000, o graužikams - tik 20,000-45,000.

Žvelgiant į šią schemą, jau atrodo, kad dopamino neuronų grupėms jau egzistuoja rimti anatominiai skirtumai, todėl jie yra pažymėti A8-A16. Taip pat egzistuoja smulkesni anatominiai skirtumai, kurie pasireiškia ne taip subtiliais funkciniais aspektais. Pirmajame tyrime aš sutelksiu dėmesį į čia, Lammel et al. nustatyti apie dopamino neuronų išskyrimą ventralinio tegmental srityje (VTA arba A10 aukščiau pateiktame paveikslėlyje) jų ryšiu su kitomis smegenų sritimis.  Lammel ir kt. pastebėjo, kad VTA yra bent dvi atskiriamos dopamino neuronų populiacijos. Vienas gyventojas gauna įvesties signalus iš smegenų srities, vadinamo laterodorsal tegmentum, ir siunčia išėjimo signalus į smegenų zoną, vadinamą branduoliu accumbens (vadina šiuos LDT-dopamino-NAc neuronus). Kiti gyventojai gauna įėjimus iš šoninio habenulos ir siunčia išėjimus į prefrontalinę žievę (vadina šiuos LHb-dopamino-PFC neuronus). Tai kas? Ar tai, kad šie dopamino neuronai yra prijungti prie skirtingų smegenų grandinių, visai yra susiję su elgesiu? Lammel et al. parodė, kad tai svarbu. Kada (naudojant optogenetika!) jie aktyvavo peles į LDT-dopamino-NAc neuronų įėjimus, jie nustatė, kad gyvūnai suformavo teigiamus ryšius su kontekstu, kuriame jie buvo stimuliuojami. Jie nusprendė daugiau laiko praleisti dėžutės dalyje, kurioje jie gavo smegenų stimuliaciją. Priešingai, kai Lammel et al. LHb-dopamino-PFC neuronų įėjimai buvo aktyvuoti, buvo priešingai. Gyvūnai vengė dėžutės dalies, kurioje jie gavo stimuliaciją. Kitame tyrime toje pačioje grupėje, kai pelės natūraliai patyrė kažką gero ar kažko blogo, šių skirtingų grandinių stiprybės buvo moduliuojamos skirtingai. Pelėms, kurioms buvo duotas kokainas, nustatyta didesnė LDT-dopamino-NAc trajektorijos jėga, tačiau LHb-dopamino-PFC kelio pokyčiai nebuvo. Pelėms, kurioms dirginantis dirgiklis dirgina, LDT-dopamino-NAc tako pokyčių nepasikeitė, bet padidėjo LHb-dopamino-PFC kelio stiprumas.

Kenkia Schultz ir kt. Pradiniam teiginiui, kad dopamino neuronai yra homogeniški, Lammel et al. atrado, kad jie nėra. Ši peržiūra greičiausiai įvyko dėl didėjančio turimų įrankių jautrumo, kuris iš 1990s į 2010 pakeitė gana daug. Naujesni ir geresni įrankiai kartu su nedideliu kūrybiškumu leido Lammel et al. atskirti subtilybes, kurios nebuvo prieinamos Schultz et al. Atskleidžiant šiuos subtilumus, Lammel et al. padėjo pademonstruoti, kaip manote, kad jūs supratote visą neuronų klasę, nes matote atsakymus 55-80% gyventojų, ypač kai nesate tikri (ar neturėtumėte) apie kriterijus naudojote apibrėžti tą populiaciją. (Dopamino neuronų nustatymo in vivo nervų įrašuose klausimas yra visas kitas klausimas). Visi kreditai pasaulyje Schultz et al. apšviesti dopamino tyrimų gaisrą, tačiau tai buvo daugiau nei pradinis taškas.

Neuronų grupavimas pagal smegenų grandines, kuriose jie dalyvauja, daro prasmę, jei bandote išsiaiškinti, kaip veikia smegenų grandinės. Bet kas, jei bandote išsiaiškinti dopamino neuronų dalį? Dauguma dopamino neuronų tyrimų parodė, kad kai dopamino neuronas užsidega, jis išskiria neurotransmiterį dopaminą - mažą molekulę, kuri atrodo tokia:

Tiesą sakant, mes taip apibrėžėme „dopamino neuroną“. Tačiau, kaip dažnai yra moksle, situacija pasirodo ne tokia paprasta. Antrojoje naujausių tyrimų eilutėje aptarsiu, kad mokslininkai įrodė, kad dopamino neuronai gali kartu su dopaminu išlaisvinti kitas neurotransmiterių molekules, vadinamas glutamatu ir GABA.

Tiesą sakant, skirtingi dopamino neuronų pogrupiai greičiausiai bendrai atpalaiduoja glutamatą arba GABA. Tyrimai Hnasko ir kt. ir Stuber ir kt. parodė, kad dopamino neuronai VTA bendro atpalaidavimo glutamate. Pirma, jie pastebėjo, kad daugelis VTA dopamino neuronų išreiškia glutamato transporterį, vadinamą VGLUT2, baltymą, kuris pakuoja glutamatą išskirti iš neuronų. Ar VGLUT2 buvimas reiškia, kad dopamino neuronai, be dopamino, įpakavo glutamatą? Norėdami žiūrėti į šį klausimą, mokslininkai pažvelgė į neuronų atsakus į branduolį accumbens (viena vieta, kurioje dopamino neuronai siunčia išėjimus, žr. Diskusiją apie Lammel ir kt.) Dopamino neuronų stimuliacijai. Iš tiesų, jie pastebėjo, kad branduolių accumbens neuronai greitai reaguoja į VTA dopamino neuronus, kurie atitiktų glutamaterginį, o ne dopaminerginį atsaką. Šiuos atsakymus blokavo glutamato receptorių antagonistai, bet ne dopamino receptorių antagonistai. Be to, pelėms, kurios buvo genetiškai manipuliuojamos, kad dopamino neuronuose nebūtų VGLUT2, tokių atsakymų nebuvo.

Vis dėlto visuose dopamino neuronuose glutamato išsiskyrimas gali nevykti. Kaip ir Lammel ir kt. Studijose, ryšys yra svarbus. Stuber ir kt. pastebėjo, kad dopamino neuronai kaimyninėje vietovėje, vadinamoje „materia nigra“ (A9), kurie siunčia išvestį į nugaros striatumą, neparodė glutamato išsiskyrimo įrodymų. Šis neigiamas rezultatas vis dar yra prieštaringas. Kita grupė, Tritsch ir kt., pastebėjo kai kuriuos glutamato išsiskyrimo požymius, susijusius su nigra dopamino neuronais. Be to, jie parodė, kad šie neuroniniai dopamino neuronai taip pat išlaisvina dar vieną neurotransmiterį: GABA. Tačiau keista, kad nigros dopamino neuronai ne išreiškia VGAT, įprastą GABA transporterį. Vietoj to, Tritsch et al. nustatė, kad VMAT, dopamino transporteris, taip pat gali bendrai transportuoti GABA, pakuojant jį sinaptiniam išsiskyrimui kartu su dopaminu. Tritsch ir kt. Išvados gali apibendrinti ne tik nigros dopamino neuronus. Tol, kol yra keletas GABA, viskas, kas išreiškia VMAT, gali pakuoti ir išlaisvinti tą GABA taip pat. Vienas iš pagrindinių klausimų, kylančių iš Tritsch ir kt. Tyrimo, yra būtent ten, kur ir kada sintezuojamas GABA. Nepaisant to, tai yra.

Glutamato ir GABA bendro atpalaidavimo pasekmės iš dopamino neuronų dažniausiai lieka matomos. Vienintelis praneštas elgesio poveikis yra Hnasko ir kt. popieriaus. Jie rodo, kad pelėms, kurių dopamino neuronuose nėra VGLUT2, atsakas į kokainą yra mažesnis nei įprastų pelių. Tai dabar. Jei nieko daugiau, tai parodo, kiek daugiau turime sužinoti apie siųstuvo išlaisvinimo reiškinį.

Iki šiol matėme, kad dopamino neuronai gali signalizuoti skirtingus dalykus, jei jie užsikabinę į skirtingas smegenų grandines, ir kad jie gali atlikti savo priskirtą vaidmenį smegenų grandinėje bent iš dalies naudodami ne tik dopamino, bet ir kitas chemines medžiagas. Trečioje tyrimų eilutėje apžvelgsiu dar vieną nuostabaus sudėtingumo sluoksnį: dopamino neuronai gali pakeisti būdą, kaip jie dalyvauja smegenų grandinėje, keisdami, ar jie daro, ar ne. dopamino. Tokiu atveju, Dulcis ir kt. pažvelgė į šiek tiek kitokią dopamino neuronų grupę iš tų, apie kuriuos kalbėjau iki šiol, esančius hipotalamoje. Jie pastebėjo, kad žiurkių dopamino neuronų skaičius svyravo priklausomai nuo žiurkių patirties „dienos šviesos“. Aš įdėti dienos šviesą į kabutes, nes tai nėra realus dienos šviesa - tik ar šviesos yra įjungtos labai kontroliuojamoje laboratorijoje. Dauguma laboratorinių gyvūnų žiūri 12 valandų šviesos per dieną, tačiau Dulcis ir kt. taip pat bandė tik 5 valandas per dieną arba iki 19. Žiurkėms, kurios patyrė ilgas dienas, hipotalamoje buvo mažiau dopamino neuronų, o žiurkės, kurios patyrė trumpas dienas, turėjo daugiau. Po tolesnio tyrimo jie nustatė, kad dopamino neuronų skaičiaus pokyčiai skirtingose ​​šviesos sąlygose nebuvo dėl neuronų mirties ir gimimo. Tie patys neuronai iš tikrųjų ten buvo visose sąlygose, bet jie įjungė arba išjungė savo dopamino koncentraciją. Vis dar neaišku, kodėl šviesos ekspozicija sukelia šiuos pokyčius arba kokie yra tikslūs elgesio padariniai. Žiurkės, turinčios ilgas dienas, ir mažiau dopamino neuronų, parodė depresinius ir nerimą keliančius elgesius (turėkite omenyje, kad žiurkės yra naktinės ir nori tamsos). Taip pat žiurkės, kurių hipotalaminiai dopamino neuronai buvo nužudyti toksinu. Tačiau, jei dopamino neuronai buvo nužudyti toksinu, o žiurkės per parą gavo 12 valandų šviesos ir tada žiurkėms buvo duotos tik 5 valandos šviesos per dieną, anksčiau buvo įdarbinti ne dopaminerginiai neuronai, kad būtų išlaisvintas dopaminas ir mažiau depresijos ir nerimo buvo elgiamasi. Gana kietas! Ir svarbiausia, kad šis darbas parodo, kad neuronai, kurių mes net neturėjome anksčiau, kaip dopamino neuronai, gali transformuotis teisingomis sąlygomis. Kai kurie mūsų smegenų aspektai yra pastatyti taip, kad būtų stabilūs, tačiau daugelis keičiasi visą laiką, leidžiant mums internalizuoti ir prisitaikyti prie mūsų patirties.

Ką mes sužinojome po visų šių tyrimų? Man, didelė nuotrauka - tai, kad supratimas apie smegenis reiškia sudėtingumo vertinimą. Tam, kad būtų šiek tiek konkretesnis, tai reiškia, kad molekulės ir ląstelės susiejamos su grandinėmis ir elgesiu, kad būtų galima apibrėžti biologinių vienetų, kurie apima tyrimo būdus, apibrėžimus. Ne daugiau grupuoti neuronus tik vieno neurotransmiterio, kurį jie gali išleisti. Kartais ši grupė gali būti svarbi, tačiau, kaip matėme pirmiau minėtuose tyrimuose, ne visada. Galvodami apie tai, kaip iš naujo apibrėžti grupę, kuri oficialiai vadinama dopamino neuronais, taip pat turime pažvelgti į ankstesnės literatūros dešimtmečius su perspektyva. Ne tai, kad senesnių dopamino neuronų tyrimų duomenys yra neteisingi, tačiau išvados gali būti ne tokios, kokios manėme. Kuris galėtų būti geras dalykas. Daugelis gražių argumentų apie tai, ką dopamino neuronai koduoja, iš tikrųjų gali būti išspręsti, suprantant, kad jie daro daug skirtingų dalykų skirtinguose kontekstuose. Nebūkite sunerimę: tai gali atrodyti paini, bet tai yra labai įprasta mokslo brandinimo procesas. Šis procesas yra ne tik normalus, bet ir labai svarbus. Mokslininkai turi nuolat apklausti ir persvarstyti savo apibrėžimus, kad atspindėtų reikšmingą konceptualų pažangą.

Apibrėžtys gali būti painios. Jie taip pat gali būti gana nuobodu, ir nerimauju, kad jie pernelyg dažnai nukreipia žmones nuo mokslo. Kai buvau pradinis biologijos studentas, valandų valandomis praleidau, kad padaryčiau korteles, kad padėtų sau įsiminti tai, kas atrodė kaip begalinės apibrėžtys. Aš tai vertinau kaip nuobodų, bet būtiną iniciatorių biologų klubui. Iš esmės, nors ir būdavo sugadintas, pasakiau sau, kad turėjau išmokti žodyną, kad galėčiau aptarti aukštesnio lygio klausimus su darbo mokslininkais. Tai, ką aš vertinu, kai aš tęsiau savo karjerą, yra tai, kaip niuansai tuos, kurie, regis, yra juodai balti, teisingi ar netinkami apibrėžimai - kiek subtilumas ir istorija yra supakuoti į juos. Mokslinės apibrėžtys, kaip ir dopamino neurono apibrėžimas, ne tik suteikia bendrą kalbą; jie struktūrizuoja mūsų tyrimų pobūdį. Mums reikia šios struktūros, kad galėtume tęsti savo eksperimentus, tačiau, kaip tai darome, taip pat turime žinoti, kaip šie apibrėžimai gali mus apriboti. Mes lyginame apibrėžtas grupes. Mes kalbame apie grupės vidurkius. Taigi būtent tai, kas yra įtraukta į mūsų grupes, gali labai paveikti mūsų duomenų išvaizdą ir tai, ką mes nusprendžiame. Taigi, mes visada turime žinoti apie mūsų kategorijoms būdingus šališkumus. Galbūt apibrėžimai nėra tokie nuobodu! Diskusijos apie šiuos įspėjimus gali šiek tiek pagyvinti intro kursų medžiagą, mokydami mokinius kaip mąstyti kaip tikruosius mokslininkus.

Ypatingas neuronų ląstelių tipų apibrėžimo klausimas iš tikrųjų pasirodo gana laiku. Prieš kelias savaites, pirmoji tarpinis pranešimas iš BRAIN iniciatyvos darbo grupė išėjo (taip pat žr. „Astra Bryant“) paštu apie temą). Jame aprašytos devynios prioritetinės FY 2014 mokslinių tyrimų sritys, iš kurių pirmasis yra „generuoja ląstelių tipų surašymą“. Ataskaitoje pripažįstami klausimai, kuriuos čia aptariau:

Dar nesutariama, kas yra neuronų tipas, nes įvairūs veiksniai, įskaitant patirtį, ryšį ir neuromoduliatorius, gali diversifikuoti pradinių panašių neuronų molekulines, elektrines ir struktūrines savybes. Kai kuriais atvejais gali nebūti net aštrių ribų, atskiriančių potipius viena nuo kitos. Nepaisant to, yra bendras sutarimas, kad tipai gali būti laikinai apibrėžti dėl nepastovių ir apskritai būdingų savybių ir kad ši klasifikacija gali būti tinkamas surašymo pradžios taškas. Taigi surašymas turėtų prasidėti su gerai apibūdintomis didelėmis neuronų grupėmis (pvz., Žievės eritaciniais piramidiniais neuronais) ir tada pereikite prie geresnių kategorijų šiose klasifikacijose. Šis surašymas būtų atliekamas žinant, kad jis iš pradžių bus neišsamus ir pagerės per iteracijas.

Atsakymas į klausimą „Kas yra dopamino neuronas?“ Nėra visai artimas, tačiau svarbus pirmas žingsnis yra aukšto lygio klausimo pripažinimas ir finansavimas. Džiaukitės tuo.