Fazinio dopamino signalizavimo praradimas: naujas priklausomybės žymeklis (2014)

Abstraktus

Kokį vaidmenį atlieka dopamino priklausomybė? Šis klausimas per pastaruosius keturis dešimtmečius buvo priklausomybės nuo narkomanijos priešakyje. Per šį laikotarpį daugelis tyrimų buvo susiję su mezolimbiniu ir nigrostriatiniu dopamino perdavimu, nes tai naudingas psichostimuliatorių ir sąlyginio vaisto poveikis. Tuo pačiu metu keletas svarbių dopaminerginių centrų priklausomybės teorijų, kurios teigia, kad dopamino perdavimas ventralinėje ir (arba) dorsalinėje stiatumoje yra svarbus psichostimuliantiniam priklausomumui ^1-5, atsirado. Šios teorijos pirmiausia buvo gautos iš tyrimų, kuriuose buvo naudojami pažeidimai, receptorių farmakologijos ir mikrodializės metodai, neturintys laiko skiriamosios spartos fazinio dopamino perdavimo reikšmės įvertinimo, kuris yra labai svarbus už mokymąsi. ⁵, psichostimuliantų priklausomybės gyvūnų modeliuose. Greito nuskaitymo kūrimas in vivo voltammetrija, skirta matuoti antrinį fazinį dopamino išsiskyrimą ir vėlesnį lėtinių implantuojamų mikrosensorių vystymąsi ⁶ Norint nustatyti neurotransmiterio išsiskyrimo svyravimus elgiantis graužikams, laikui bėgant buvo leista Willuhn et al. ⁷ spręsti šį klausimą.

Ankstesniame tyrime ⁸tyrimo grupė naudojo lėtinę implantuojamą mikrosensoriaus metodiką, kad išbandytų specifinę dopamino pagrindu atsirandančio nesąžiningo įpročio teorijos prognozę ⁵, kuriame teigiama, kad dopamino kontrolė dėl kokaino savarankiško vartojimo laikui bėgant pereina nuo ventralinės iki dorsalinės striatos. Jie nustatė, kad žiurkių, kurie buvo apmokyti vartoti kokainą per 1 valandą per parą (ribotos prieigos būklė), ventralinėje striatoje, fazinis dopamino signalas iš karto po to, kai kokaino injekcijos svirtis buvo spaudžiamas, buvo didesnis 1 savaitę nei 2 ir 3 savaitėmis . Priešingai, fazinis dopamino signalas nebuvo pastebėtas 1 savaitės nugaros striatume, tačiau atsirado per savaitę 2 – 3. Šie duomenys patvirtina dopamino pagrindu atsirandančią klaidingą įpročių teoriją.

Šiame tyrime Willuhn et al. ⁷ toliau išbandė šią įtakingą teoriją, naudodama priklausomybę atitinkančią savireguliavimo procedūrą, kurioje žiurkėms, kuriems buvo suteikta išplėstinė kokaino prieiga (6 valandos ar daugiau per dieną), didėja arba padidėja kokaino vartojimas per tam tikrą laiką. Manoma, kad ši procedūra modeliuoja perėjimą nuo nereguliaraus, riboto narkotikų vartojimo iki pernelyg didelio narkotikų vartojimo žmonėms ⁹. Tiesioginis prognozavimas būtų, kad išplėstinės prieigos didinimo procedūra fazinė dopamino signalas „greičiau“ perduos iš ventralinės į dorsalinę striatumą. Tačiau jų tyrimo rezultatai prieštaravo šiai prognozei.

Autoriai implantavo voltametrinius elektrodus į žiurkių ventralinę striatumą (branduolio accumbens branduolį) ir dorsalinę striatumą (dorsolateral region). Tada jie mokė juos 1 savaitę į nosį (operantinį atsaką) į veną vartojantį kokainą per trumpą prieigą 1 valandų paros metu; kokaino infuzijos buvo susietos su 20 antruoju tono šviesos atspalviu. Vėlesnių 3 savaičių metu žiurkėms buvo suteikta išplėstinė 6 valandos prieiga prie kokaino. Šių 3 savaičių metu po kiekvieno nosies ir kaklo atsako autoriai nustatė fazinę dopamino signalizaciją. Manoma, kad fazinis dopamino signalas atspindi sąlyginį dopamino atsaką į su vaistu susijusius užuominas ⁶.

1 savaitę autoriai stebėjo fazinį dopamino signalą ventralinėje stiatumoje iš karto po sustiprinto nosies kūgio; šis signalas 2 ir 3 savaitėmis palaipsniui sumažėjo. Duomenys patvirtina ir išplečia ankstesnes išvadas dėl žiurkių, kuriems buvo suteikta trumpalaikė prieiga prie kokaino ⁸. Tačiau, priešingai nei ankstesnėse fazinės dopamino signalizacijos išvadose per trumpą prieigą prie kokaino, padidėjusios prieigos metu fazinis dopamino signalas per antrą savaitę buvo silpnas ir trečią savaitę visiškai išnyko.1 pav). Šie duomenys rodo, kad fazinės dopamino signalizacijos praradimas ventralinėje, bet ne dorsalinėje stiatumoje numato kokaino savarankiško vartojimo padidėjimą.

  

1 pav

Fosinio dopamino pokyčių in vivo stebėjimų palyginimas Willuhn ir kt. 7 su trijų svarbių priklausomybės teorijų prognozėmis dėl fazinio dopamino neurotransmisijos per kokaino savarankišką vartojimą.

Autoriai toliau pritarė šiai išvadai post-hoc tiek dabartinės, tiek išplėstinės prieigos tyrimo duomenų analizė ⁷ ir ankstesnį trumpalaikės prieigos tyrimą ⁸, rodo, kad fazinio dopamino signalizacijos praradimas ventralinėje, bet ne nugaros striatoje yra susijęs su kokaino savarankiško vartojimo padidėjimu, nepriklausomai nuo kasdienės prieigos sąlygų. Kitaip tariant, žiurkėms nepavyko prarasti fazinio dopamino signalo abiejose prieigos sąlygose, kurios 3 savaitės laikotarpiu palaikė stabilų kokaino savęs administravimą. Papildoma parama autorių išvadai yra provokuojantis pastebėjimas, kad L-DOPA, dopamino pirmtako, sisteminės ar ventralinės striatos injekcijos sumažina padidėjusį kokaino savęs administravimą iki „iš anksto padidėjusių“ lygių, ir ypač, L-DOPA atstatė fazinis dopamino signalas ventralinėje stiatumoje. Apskritai rezultatai rodo, kad padidėjęs kokaino savarankiškas vartojimas priklauso nuo ventralinės striatrijos dopamino funkcijos, kuri atsispindi fazinio dopamino signalizacijos praradime šiame smegenų regione. Netikėti Willuhn rezultatai et al. ⁷ gali turėti įtakos tiek priklausomybės teorijoms, tiek gydymui nuo kokaino.

Kalbant apie priklausomybės teorijas, apsvarstykime, kokiu mastu dabartiniai duomenys atitinka tris įtakingas priklausomybės teorijų klases: skatinamasis jautrinimas ³, neįprastas įpročio mokymasis ⁵ ir priešininko procesas ¹⁰ (1 pav). Skatinamoji jautrinimo teorija prognozuoja, kad kokaino savęs administravimo eskalavimas būtų susijęs su padidėjusiais ventraliais striatrijos dopaminerginiais atsakais į su narkotikais susijusius užuominas, o tai yra pranašumas, tiesiogiai priešingas Willuhn et al. duomenis. Kaip minėta pirmiau, dopamino pagrindu atsirandanti nesąžiningo įpročio mokymosi priklausomybės teorija ⁵ prognozuoja, kad kokaino savarankiško vartojimo padidėjimas būtų susijęs su padidėjusiu dorsaliniu stropu dopaminerginiu atsaku į su narkotikais susijusius užuominas, šis prognozavimas taip pat nebuvo patvirtintas. Priešingai, priešingų procesų teorijos prognozuoja, kad išplėstinė prieiga prie kokaino ir narkotikų vartojimo padidėjimas būtų susiję su sumažėjusiu fazinio dopamino signalizavimu dėl vaisto sukeltos hipodopaminerginės būklės, dėl to atsiranda disforinis pasitraukimas, kuris skatina kokainą, norint atkurti dopamino signalizaciją į normalų, narkotikų vartojimas ^{10, 11}. Tačiau per anksti atsisakyti bet kurios iš šių teorijų remiantis Willuhn rezultatais et al.: jų tyrime buvo įvertintas tik vienas presinaptinio dopamino perdavimo aspektas, ir visi vertinimai apsiribojo kasdieniais savęs administravimo seansais.

Šio tyrimo rezultatai kelia klausimų būsimiems tyrimams. Vienas iš klausimų yra tai, ar fazinis dopamino signalizavimas ventralinėje ir (arba) dorsalinėje stiatumoje vėl atsiras abstinencijos laikotarpiu, kai atsakas į kokaino palaipsnį didėja laikui bėgant. Kitas klausimas yra, ar ventralinio striatumo fazinio dopamino signalo praradimas prognozuoja opiatų (pvz., Heroino) savarankiško vartojimo padidėjimą. Kaip rodo duomenys, ventralinė stropos dopaminas neturi lemiamos reikšmės savarankiškam heroino vartojimui ¹², mes prognozuojame, kad taip nėra.

Galiausiai, provokuojantys lėtinio L-DOPA vartojimo rezultatai, parodyti Willuhn et al. ⁷ gali turėti įtakos kokaino priklausomybės vaistams. Dar nėra FDA patvirtintų medikamentų, susijusių su priklausomybe nuo kokaino. Tačiau keletas klinikinių tyrimų parodė, kad agonistinis gydymas pakaitiniu gydymu (pvz., Receptinis geriamasis amfetaminas) mažina neteisėtą kokaino vartojimą ¹³. Willuhn duomenys et al. ⁷ pateikti papildomus ikiklinikinius šio agonisto gydymo būdo naudingumo įrodymus.

1 pav Fosinio dopamino pokyčių in vivo stebėjimų palyginimas su Willuhn et al. ⁷ su trijų svarbių priklausomybės teorijų prognozėmis dėl fazinio dopamino neurotransmisijos, kai kokaino savarankiškai vartojama. Prognozės dėl skatinamojo jautrumo (mėlynos spalvos), aberrantinio mokymosi teorijų (oranžinio atspalvio) ir priešininkų procesų teorijų (raudonos spalvos), taip pat pastebėti Willuhn faziniai dopamino pokyčiai et al. ventromedial striatum (VMS, mėlynųjų smegenų sritis ir pėdsakai) ir dorsolaterinė striatum (DLS, raudonųjų smegenų sritis ir pėdsakai). Fazinis dopamino signalas yra suderintas (laikas 0) su žiurkių sustiprintomis nosies ir gerklės reakcijomis, dėl kurių tiekiama kokaino infuzija, susieta su tonas. Visi su teorijos prognozėmis susiję pėdsakai yra hipotetiniai, o empiriniai pėdsakai atspindi Willuhn rezultatus et al. Viršutinė: savaitė 1 išplečiama 6 valandos prieiga prie kokaino savęs administravimo. Vidurio: savaitė 2. Apatinė: savaitė 3. Stebėti dopamino pokyčiai VMS labiausiai atitinka priešingų procesų teorijų prognozes. CC, corpus callosum. Į skatinamasis jautrumas teorijos, priklausomybę sukeliantys vaistai didina dopamino neurotransmisiją mezolimbinėje dopamino sistemoje, kuri skatina stimuliuojančią aplinką ir kontekstą. Ilgalaikiai vaistų sukeltos adaptacijos dopaminerginėje sistemoje tampa jautrūs vaistams ir su vaistais susijusiems ženklams ^2-4. . In Į aberrantinis mokymasis teorijos, pakartotinis poveikis vaistams padidina Pavlovijos ir instrumentinį reagavimą į su narkotikais susijusius užuominas per veiksmus ventralinėje stiatumoje ⁴, nugaros striatumas ¹⁴ arba abu ^{5, 15}. Padidėjęs reagavimas yra nejautrus rezultato nuvertinimui, dėl kurio vaistas toliau vartojamas nepaisant neigiamų pasekmių, procesas, kurį skatina progresyvus dopamino priklausomas ventralinis-dorsalinis striatalo perėjimas nuo narkotikų paieškos ir vartojimo. ⁵. . In Į priešininko procesas teorijos, pradinį narkotikų vartojimą pirmiausia kontroliuoja naudingas vaisto poveikis, tačiau lėtinis narkotikų vartojimas yra susijęs su sumažėjusiu mezolimbinės dopamino atlygio sistemos veikimu, dėl kurio atsiranda disforinė abstinencijos būsena, skatinanti kokainą normalizuoti dopamino funkciją lygius ^{10, 11}. Pastaba: mes nenurodome dopamino signalo prognozių nugaros striatume skatinamojo jautrumo teorijoms, nes šios teorijos tik konkrečių prognozių dėl ventralinės striatum dopamino.

Išnašos

Nuorodos