Monoamino stabilizatoriaus (-) - OSU6162 įtaka alkoholio priklausomiems asmenims: žmogaus laboratorinis tyrimas (2015)

Khemiri, Lotfi ir kt. Europos neuropsichofarmakologija

Lotfi Chemiri, Pia Steensland, Joaras Guterstamas, Olofas Bekas, Arvidas Carlssonas, JOhanas Franckas, Nitya Jayaram-Lindström

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Straipsnio struktūra

  1. 1. Įvadas
  2. 2. Eksperimentinės procedūros
    1. 2.1. Dalyviai
    2. 2.2. Studiju dizainas
    3. 2.3. Alkoholio troškimo testo seansai
    4. 2.4. Klinikinės priemonės
    5. 2.5. Impulsyvumo elgesio užduotis
    6. 2.6. Statistinė analizė
  3. 3. Rezultatai
  4. 3.1. Dalyviai
  5. 3.2. OSU6162 nesumažino subjektyvių užuominų sukelto potraukio įvertinimų
  6. 3.3. OSU6162 susilpnino subjektyvius pirminio potraukio įvertinimus
  7. 3.4. OSU6162 gebėjimą susilpninti potraukį alkoholiui lėmė asmenys, turintys didelį pradinį impulsyvumą
  8. 3.5. OSU6162 neturėjo reikšmingo poveikio gėrimui, potraukiui ar nuotaikai gydymo metu
  9. 3.6. Šalutiniai poveikiai
  10. 4. Diskusija
  11. Finansavimas ir atskleidimas
  12. Bendraautoriai
  13. Finansavimo šaltinis
  14. A priedas. Papildoma medžiaga
  15. Nuorodos

Abstraktus

Priklausomybė nuo alkoholio yra susijusi su nereguliuojama dopamino sistema, moduliuojančia atlygį, potraukį ir pažinimą. Monoamino stabilizatorius (-) -OSU6162 (OSU6162) gali neutralizuoti tiek hiper-, tiek hipo-dopaminergines būsenas, ir neseniai parodėme, kad jis susilpnina alkoholio sukeltą elgesį ilgai geriančioms žiurkėms. Šiame II fazės tiriamajame žmogaus laboratoriniame tyrime, mūsų žiniomis, pirmą kartą buvo ištirtas OSU6162 poveikis nuo alkoholio priklausomų asmenų užuominų ir pradmenų sukeltam potraukiui.

Penkiasdešimt šeši nuo alkoholio priklausomi asmenys buvo atsitiktinai suskirstyti į 14 dienų gydymo OSU6162 arba placebo laikotarpį po to, kai buvo nustatytas pradinis impulsyvumo lygis naudojant Stop Signal Task. 15 dieną dalyviams buvo atliktas laboratorinis potraukio alkoholiui testas, kurį sudarė: i) aktyvūs – alkoholiui būdingi ženklai, ii) neutralūs dirgikliai ir iii) pradinis – alkoholinio gėrimo vartojimas (0.20 g etanolio/kg kūno svorio). .

Subjektyvūs potraukio alkoholiui vertinimai buvo įvertinti naudojant sutrumpintą alkoholio troškimo klausimyno versiją ir vizualines analogines skales (VAS). Gydymas OSU6162 neturėjo reikšmingo poveikio užuominų sukeltam potraukiui alkoholiui, tačiau žymiai susilpnino pradinio potraukio sukeltą potraukį. Tiriamoji analizė parodė, kad šį poveikį lėmė asmenys, turintys didelį pradinį impulsyvumą. Be to, OSU6162 žymiai sumažino subjektyvų suvartoto alkoholio (VAS) pomėgį.. Nors dabartinis 14 dienų gydymo laikotarpis parodė, kad OSU6162 buvo saugus ir gerai toleruojamas, šis tiriamasis žmogaus laboratorinis tyrimas nebuvo skirtas įvertinti OSU6162 veiksmingumą paveikti alkoholio vartojimą. Taigi, norint toliau tirti OSU6162, kaip naujo vaisto nuo priklausomybės nuo alkoholio, potencialą, reikalingas didesnis placebu kontroliuojamas veiksmingumo klinikinis tyrimas.

Raktiniai žodžiai:

Alkoholis, Polinkis, Troškimas, Impulsyvumas, Dopamino stabilizatorius, OSU6162

1. Įvadas

Mezolimbinė dopamino sistema yra gerai ištirta neurobiologinė sistema, kuriant ir palaiko priklausomybę nuo narkotikų ir alkoholio. Ūmus sustiprinantis priklausomybę sukeliančių narkotikų, įskaitant alkoholį, poveikis iš dalies yra susijęs su padidėjusiu dopamino išsiskyrimu branduolyje.Boileau ir kt., 2003, Di Chiara ir Imperato, 1988, Imperato ir Di Chiara, 1986), aktyvuojantis dopaminą D2 receptoriai (Nowak ir kt., 2000). Nuo alkoholio priklausomų asmenų smegenų vaizdavimo tyrimai, naudojant pozitronų emisijos tomografiją (PET), atskleidė, kad sumažėjo dopamino D2 receptorių prieinamumas, o tai rodo kompensacinį sumažėjusį reguliavimą, kurį sukelia lėtinis alkoholio vartojimas, kuris taip pat buvo susijęs su vėlesne atkryčio rizika. (Heinz ir kt., 2009, Heinz ir kt., 2005, Volkow ir kt., 1996). Be to, dopamino disfunkcija, pastebėta atliekant tyrimus su žmonėmis, buvo koreliuojama su alkoholio potraukio stiprumu, taip pat su padidėjusiu smegenų striatijos regionų aktyvavimu, kai buvo veikiami su alkoholiu susiję ženklai, o tai rodo, kad dėmesys buvo nukreiptas į konkrečius signalus ir atkryčio rizika.Heinz ir kt., 2004). Be to, neseniai buvo įrodyta, kad nuo alkoholio priklausomų asmenų dopamino kiekis sumažėjo ir prefrontalinėje žievėje.Narendran ir kt., 2014). (Goldstein ir Volkow, 2011, Stavro ir kt., 2012 m). Tiesą sakant, naujausi tyrimai ištyrė nervinių jungčių, susijusių su dopamino sistemos pokyčiais ir impulsyviu elgesiu, poveikį, kad suprastų jų numanomą reikšmę priklausomybei nuo alkoholio. Rezultatai rodo ryšį tarp alkoholio vartojimo, padidėjusio impulsyvumo, padidėjusio subjektyvaus atsako į alkoholį.Leemanas ir kt., 2014 m) ir padidėjęs dopamino kiekis (Boileau ir kt., 2003), rodantis, kad impulsyvumas (Dick ir kt., 2010) ir subjektyvi reakcija į alkoholį (Crabbe ir kt., 2010 m) yra priklausomybės nuo alkoholio rizikos veiksniai.

Dopamino sistema anksčiau buvo įvertinta kaip galimas gydymo tikslas nuo priklausomybės nuo alkoholio, tačiau tyrimai su tradiciniais dopamino antagonistais ir agonistais atgrasino.Swift, 2010 m). Dopamino antagonistų (ty neuroleptikų) vartojimą dar labiau riboja sunkus šalutinis poveikis, įskaitant anhedoniją ir ekstrapiramidines reakcijas, atsirandančias dėl per didelio dopaminerginio slopinimo. Tačiau neseniai modafinilas (dopamino transporterio moduliatorius) ir aripiprazolas (komercinis junginys, konceptualiai sukurtas iš dalinio D2 agonisto (-)-3PPP.Carlsson ir Carlsson, 2006 mĮrodyta, kad priklausomų nuo alkoholio asmenų vartojimas sumažina alkoholio kiekį ir potraukį (Joos ir kt., 2013 m, Martinotti ir kt., 2009, Martinotti ir kt., 2007, Myrick ir kt., 2010, Schmaal ir kt., 2013 m, Voronin ir kt., 2008 m). Šie rezultatai rodo, kad dopamino preparatai, neturintys visiško antagonizmo ar agonizmo, žada veiksmingą priklausomybės nuo alkoholio gydymą.

Monoamino stabilizatorius (-)-OSU6162 (OSU6162) (Carlsson ir kt., 2004 m, Sonesson ir kt., 1994 m), yra tolesnė (-)-3PPP plėtra, galinti stimuliuoti, slopinti arba neveikti jokio poveikio dopamino aktyvumui, priklausomai nuo vyraujančio dopaminerginio tono. Ši koncepcija buvo postuluota remiantis PET tyrimu su rezus beždžionėmis, kai OSU6162 infuzijos sukėlė nuo dopaminerginio tono priklausomą poveikį, sumažindamas L-[11C]DOPA antplūdžio greitį beždžionėms, kurių pradinės vertės yra didelės ir striatalinis L-[ 11C]DOPA antplūdžio greitis gyvūnams, kurių pradinės vertės mažos (Tedroff ir kt., 1998 m). Tačiau veikimo mechanizmas nėra visiškai suprantamas, nors in vitro tyrimai rodo, kad OSU6162, kaip ir aripiprazolas, veikia kaip dalinis D2 receptorių agonistas.Kara ir kt., 2010 m, Seemanas ir Guanas, 2007 m), elgesio tyrimai neparodė jokio būdingo junginio aktyvumo (Natesanas ir kt., 2006 m, Sonesson ir kt., 1994 m). Vietoj to buvo pasiūlyta, kad OSU6162 sukelia funkciškai priešingą poveikį, veikdamas kaip presinapsinių autoreceptorių ir postsinapsinių D antagonistas.2 receptoriai (Carlsson ir kt., 2004 m, Lahti ir kt., 2007 m, Rungas ir kt., 2008 m, Sonesson ir kt., 1994 mAtrodo, kad OSU6162 yra kliniškai saugus, nes sveikiems savanoriams šalutinis poveikis yra lengvas (Rodríguez ir kt., 2004 m) ir pacientams, sergantiems, pvz., Hantingtono liga ir protiniu nuovargiu po insulto ir smegenų traumos (Johansson ir kt., 2012, Kloberg ir kt., 2014 m, Tedroff ir kt., 1999 m). Taigi OSU6162 pranašumas, palyginti su tradiciniais D2 antagonistais, gali būti ekstrapiramidinių reakcijų nebuvimas (Carlsson ir Carlsson, 2006 m).

Neseniai nustatėme, kad OSU612 yra potencialus naujas vaistas, parodydami, kad jis sumažina savanorišką alkoholio vartojimą, alkoholio ieškojimą, abstinenciją ir užuominos / pradėjimo sukeltą alkoholio ieškojimo atkūrimą ilgai geriančioms žiurkėms. (Steensland ir kt., 2012). Be to, OSU6162 potencialą nukreipti į dopamino sistemą smegenų regionuose, susijusiuose su priklausomybe nuo alkoholio, patvirtina neseniai atliktas žmogaus PET tyrimas, rodantis, kad OSU6162 pirmiausia jungiasi prie D2/D3 receptorių striatumoje.Tolboom ir kt., 2014 m) ir mūsų neseniai atliktas mikrodializės tyrimas, rodantis, kad junginys gali neutralizuoti hipodopaminerginę būseną ilgai geriančioms žiurkėms (Feltmann ir kt., Addiction Biology, 2015).. Remiantis šiais rezultatais, šiame tyrime II fazės placebu kontroliuojamame žmogaus laboratoriniame tyrime buvo įvertintas OSU6162 poveikis nuo alkoholio priklausomų asmenų potraukio ir pirmenybės sukeltam potraukiui. Remiantis augančiais tyrimais, rodančiais reikšmingą neurobiologinį impulsyvumo ir priklausomybės nuo alkoholio sutapimą.Dick ir kt., 2010, Lejuez ir kt., 2010) ir žinojimas, kad impulsyvumas yra svarbus gydymo rezultatų prognozuotojas (Joos ir kt., 2013 m, Schmaal ir kt., 2013 m, Voronin ir kt., 2008 m) taip pat ištyrėme, ar pradinis impulsyvumas numatė reaktyvumą ir gydymo atsaką į OSU6162.

2. Eksperimentinės procedūros

2.1. Dalyviai

Per viešus skelbimus buvo įdarbinti 56 gydytis siekiantys alkoholio priklausomi asmenys. Prieš prašydamas dalyvių raštiško sutikimo, tyrimo gydytojas pateikė žodinę ir rašytinę informaciją apie procedūras. Asmenims, kurie baigė tyrimą ir vėlesnį vizitą, buvo atlyginta 1500 Švedijos kronų (apie 180 USD). Tyrimą patvirtino Stokholmo regioninė etikos peržiūros taryba ir Švedijos medicinos produktų agentūra, įregistruota Europos klinikinių tyrimų duomenų bazėje (EudraCT;2011-003133-34), stebima Karolinska Trial Alliance ir atlikta laikantis geros klinikinės praktikos ir Helsinkio deklaraciją.

Po trumpo pokalbio telefonu potencialūs dalyviai buvo pakviesti į Stokholmo Priklausomybės sutrikimų centro ambulatorinę tyrimų kliniką, Karolinskos universitetinę ligoninę (KUH), kur buvo atliktas fizinis patikrinimas, psichiatrinis įvertinimas, kraujo mėginiai, alkotesteris, šlapimo tyrimas ir elektrokardiograma (EKG). , Mortara Instrument ELI150c). Trumpai tariant, įtraukti asmenys buvo nuo 20 iki 55 metų amžiaus, atitinkantys priklausomybės nuo alkoholio DSM-IV kriterijus, išgėrę mažiausiai 45 dienas (HDD; apibrėžiama kaip diena, kai išgėrė bent 5 ar 4 standartinius gėrimus (apibrėžiama kaip 12 g alkoholio vienam gėrimui) atitinkamai vyrams ir moterims) per paskutines 90 kalendorinių dienų nuo įtraukimo ir nevartojo alkoholio mažiausiai keturias ir ne daugiau kaip 14 dienų iki įtraukimo, patvirtino Time Line Follow Back (TLFB) interviu ((Sobell ir Sobell, 1992 m) ir alkotesteriu. Trumpai tariant, atmetimo kriterijai buvo DSM-IV kriterijų įvykdymas bet kokio kito tipo medžiagų vartojimo sutrikimui (išskyrus nikotiną), DSM-IV kriterijų, skirtų šizofrenijai, bipoliniam sutrikimui, didžiajai depresijai arba bet kokiai ankstesnei širdies ligai su kliniškai reikšmingais EKG anomalijomis, buvimas. Išsamūs įtraukimo ir atmetimo kriterijai pateikti papildoma informacija (SI)).

2.2. Studiju dizainas

Šio dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo metu dalyviai buvo atsitiktinai suskirstyti į OSU6162 arba atitinkamas placebo tabletes (Galenica AB, Malmė, Švedija) per 14 dienų gydymo laikotarpį, ir jiems buvo nurodyta vartoti vaistus pagal tokį tvarkaraštį: Diena. 1–5:10 mg×2; 6–10 diena: 15 mg×2; 11–14 diena: 30 mg×2. Gydymo laikotarpio trukmė buvo pagrįsta Švedijos medicinos produktų agentūros rekomendacija, nes šis tyrimas buvo pirmasis, įvertinęs OSU6162 nuo alkoholio priklausomų gyventojų. Atsitiktinės atrankos procedūra (žr SI detaliau) atliko Karolinska Trial Alliance, nedalyvaujant mokslo darbuotojams, o vaistus tyrimų klinikai išdavė KUH vaistinė. Tyrimas apėmė tris tolesnius apsilankymus per 14 dienų gydymo laikotarpį ir laboratorinį alkoholio troškimo testą 15 dieną (bandymo diena). Tolesni vizitai apėmė EKG, kraujo ir šlapimo mėginių paėmimą, vaistų išdavimą, alkotesterio patikrinimą ir pranešimus apie gėrimą, nuotaiką ir nepageidaujamus reiškinius. Dalyviams buvo nurodyta susilaikyti nuo gėrimo gydymo laikotarpiu, nors gėrimas nebuvo pašalintas. Tačiau alkoholio vartojimas dieną prieš ir bandymo dieną (patvirtinta TLFB ir alkotesteriu) lėmė pašalinimą iš potraukio testo sesijos, kad būtų išvengta subjektyvaus potraukio iškraipymo.

Bandymo dieną dalyviai atvyko į tyrimų kliniką ryte ir, dalyvaujant tyrėjui, išgėrė paskutinę tiriamojo vaisto dozę. Nikotinas ir kofeinas buvo leidžiami prieš atvykstant, bet ne per Bandymo dieną. Baigę trokštančias eksperimentines sesijas, dalyviai gavo pietus ir ataskaitą ir liko tyrimų klinikoje, kol buvo blaivūs. Visiems dalyviams buvo pasiūlytas siuntimas gydytis Stokholmo priklausomybės sutrikimų centre.

2.3. Alkoholio troškimo testo seansai

Žmogaus laboratorinių tyrimų sesijos yra pakeistos iš (Hammarberg ir kt., 2009 m), o procedūros išsamiai aprašytos SI. Trumpai tariant, testą sudarė trys potraukio seansai, kuriuos sukėlė: i) aktyvūs – alkoholiui būdingi signalai, ii) neutralūs dirgikliai ir iii) pradinis – alkoholinio gėrimo vartojimas (0.20 g etanolio/kg kūno svorio).

Užuominų seansų tvarka (aktyvus signalas ir neutralūs dirgikliai) buvo atsitiktinai suskirstyta ir subalansuota tarp dalyvių kiekvienoje gydymo grupėje. Kiekvienos sesijos metu subjektyvūs potraukio alkoholiui įvertinimai buvo renkami prieš, iškart po ir 5 bei 10 minučių po užuominos pateikimo (pastarųjų dviejų laiko taškų vidurkis buvo apibrėžtas kaip matavimai po užuominos). Potraukis buvo įvertintas naudojant sutrumpintą švedišką alkoholio troškimo klausimyno versiją (Short-DAQ) (Love et al., 1998) sudarytas iš aštuonių elementų (Lentelė S1) įvertinta pagal septynių balų Likerto skalę, kurioje 1 ir 7 atitinkamai nurodė „Visiškai nesutinku“ ir „Visiškai sutinku“, taip pat vieno elemento vizualinę analoginę skalę (VAS, svyruojanti nuo 0 iki 100), kurios matmenys „ Kokį potraukį alkoholiui jauti šiuo metu?“.

Po užuominų seansų buvo atliktas paruošimo seansas, kurio metu kiekvienas dalyvis prieš baigdamas gėrimą pirmiausia išgėrė vieną gurkšnį savo mėgstamo alkoholinio gėrimo. Subjektyvaus potraukio įvertinimai buvo renkami: prieš, iš karto po, taip pat 5, 10, 25 ir 40 minučių po alkoholinio gėrimo išgėrimo (keturių pastarųjų laiko taškų vidurkis buvo apibrėžtas kaip „matavimas po gėrimo“) ir įvertintas trumpu. -DAQ ir VAS, kaip aprašyta aukščiau. Subjektyviems efektams užfiksuoti iškart po pirmojo alkoholio gurkšnio buvo surinkti VAS „potraukis“, „nerimas“ ir „susijaudinimas“. Be to, VAS punktas „patinka“ buvo įtrauktas kaip protokolo pataisa po pirmųjų 15 dalyvių.

2.4. Klinikinės priemonės

Psichiatrinis įvertinimas buvo atliktas atrankos metu naudojant DSM-IV struktūrinį klinikinį interviu (Amerikos psichiatrijos asociacija, 2000). Nuotaika ir potraukis gydymo metu buvo vertinami naudojant Montgomery-Åsberg depresijos savęs vertinimo skalę (MADRS-S) (Svanborgas ir Asbergas, 2001 m) ir Penn alkoholio troškimo skalė (PACS) (Flannery ir kt., 1999 m), atitinkamai. Alkoholio suvartojimas buvo kiekybiškai įvertintas kaip pokytis tarp įtraukimo ir bandymo dienos procentais HDD (TLFB savarankiška ataskaita) ir fosfatidiletanolio (S-PEth) koncentracija serume (analizuojama klinikinės chemijos laboratorijos, KUH). Nelegalių narkotikų, pvz., amfetamino, kokaino, kanapių (THC) ar opiatų, buvimas buvo vertinamas kassavaitinių stebėjimų metu naudojant šlapimo matuoklius. Teigiamų mėginių patikrinimas buvo atliktas minėtoje laboratorijoje. OSU6162 atitikimas buvo matuojamas pagal koncentraciją plazmoje (analizės metodika, žr SI). EKG užregistravo ir įvertino kardiologas kaip saugumo priemonę antrojo stebėjimo vizito ir tyrimo dieną.

2.5. Impulsyvumo elgesio užduotis

Inkliuzinio vizito metu (prieš vartojant tiriamąjį vaistą) dalyviai atliko stabdymo signalo užduotį (SST, žr. SI metodologinėms detalėms), kompiuterizuotas neuropsichologinis testas, plačiai naudojamas kaip impulsyvumo matas (Aron ir kt., 2003, DeVito ir kt., 2009). Įdomus rezultatas buvo sustabdymo signalo reakcijos laikas (SSRT) – dalyvių gebėjimo slopinti stiprų atsaką matas. Kiekvienas dalyvis buvo apibrėžiamas kaip didelis arba mažas impulsyvus, remiantis vidutiniu SSRT balų padalijimu pagal ankstesnius tyrimus su priklausomais nuo alkoholio asmenimis (Joos ir kt., 2013 m, Schmaal ir kt., 2013 m).

2.6. Statistinė analizė

Pirminiai rezultatai buvo atitinkamai (i) bendras Short-DAQ ir (ii) VAS balas dėl potraukio laboratorinių tyrimų sesijų metu. Duomenys buvo analizuojami naudojant mišrius ANOVA su gydymu (OSU6162 arba placebu) kaip tarp tiriamųjų faktorių. Tiriamieji veiksniai buvo Būklė (aktyvi, neutrali) ir laikas (prieš, iš karto po ir po signalo) užuominų sukeltų seansų metu ir laikas (prieš, iš karto po ir po gėrimo) pradinio seanso metu. Reikšmingas pagrindinis gydymo ar būklės ir sąveikos poveikis buvo toliau analizuojamas naudojant nesuporuotus arba suporuotus Stjudento t testus, jei reikia. Duomenys iš VAS elementų po pirmojo alkoholio gurkšnojimo (pradavimo seanso) buvo analizuojami naudojant atskirus Stjudento nesuporuotus t testus, lyginant balus tarp gydymo grupių.

Atliekant a priori nustatytas tiriamąsias analizes, buvo atliekamos atskiros ANOVA, siekiant įvertinti galimą pradinio impulsyvumo įtaką (ty didelio arba mažo impulsyvumo, remiantis vidutiniu SSRT padalijimu.Joos ir kt., 2013 m; Schmaal ir kt., 2013 m)), atitinkamai apie užuominos ir pradinio potraukio sukelto potraukio testų rezultatus. Alkoholio vartojimo (HDD ir Peth), potraukio (PACS) ir nuotaikos (MADRS-S) skirtumas tarp įtraukimo ir bandymo dienos buvo lyginamas tarp gydymo grupių, naudojant nesuporuotus Stjudento t-testus.

Šis žmogaus laboratorinis tyrimas, mūsų žiniomis, yra pirmasis tiriamasis tyrimas, kuriame vertinamas OSU6162 poveikis priklausomiems nuo alkoholio pacientams, naudojant du skirtingus, bet labai priklausomus subjektyvaus potraukio matavimus. Taigi, 1 tipo klaidos rizika buvo laikoma mažiau varginančia nei 2 tipo klaidos, o alfa lygis buvo nustatytas į 0.05, dvipusis, nepataisytas. Duomenys buvo įvertinti dėl normalumo atliekant akių patikrinimą kartu su Shapiro Wilks normalumo testu ir analizuojami naudojant IBM SPSS statistiką (21.0 versija, SPSS inc., Chicago, Illinois). Jei dispersijų lygybė buvo pažeista (vertinta Leveneso testu), buvo pranešta apie Welch t-testo rezultatus. Šiltnamio ir Geiserio pataisos buvo pritaikytos, jei buvo pažeista sferiškumo prielaida (įvertinta naudojant Mauchlys testą). Trūkstamos reikšmės nebuvo pakeistos. Jei nenurodyta kitaip, pateikiamos vidutinės vertės ± standartiniai nuokrypiai.

3. Rezultatai

3.1. Dalyviai

Įtraukimas į studijas prasidėjo 2012 m. rugsėjį, o paskutinis dalyvio vizitas buvo 2013 m. gruodį. Dvi gydymo grupės buvo vienarūšės, atsižvelgiant į socialinę demografinę padėtį, alkoholio vartojimo įpročius, potraukį ir nuotaiką (Lentelė 1). Iš 56 atsitiktinių imčių, vienas placebo grupės dalyvis iškrito po sunkaus atkryčio 1 dieną. Taigi 55 dalyviai baigė 14 dienų gydymo laikotarpį ir pateikė duomenis apie alkoholio vartojimą, potraukį, nuotaiką ir šalutinį poveikį. Septyni dalyviai buvo pašalinti iš potraukio alkoholiui testų dėl: alkoholio vartojimo dieną prieš (n=3), bandymo dieną nesilaikant tyrimo procedūrų (n=1) arba šlapimo mėginys teigiamas opiatams (n=2) arba THC (n=1). Pradžios sesijos metu trys dalyviai nesilaikė tyrimo procedūrų išgėrę pirmąjį alkoholio gurkšnį, todėl pateikė tik pradinio ir pirmojo gurkšnio laiko duomenis. OSU6162 grupėje tirtuose kraujo mėginiuose OSU6162 koncentracija plazmoje buvo aptinkama 7 dieną (38.9 ± 24.7 ng/mL) ir tyrimo dieną (105.0 ± 73.8 ng/ml). OSU6162 jokiu metu nebuvo aptikta jokiuose placebo grupės kraujo mėginiuose.

1 lentelė. Dalyvių charakteristikos įtraukimo metu. Nebuvo jokių reikšmingų skirtumų tarp OSU6162 arba placebu gydytų grupių nė vieno iš rezultatų. Nuolatiniai kintamieji pateikiami kaip vidurkis (standartinis nuokrypis). Santrumpos: MADRS-S-Montgomery-Åsberg Depresijos savęs vertinimo skalė; PACS-Penn alkoholio potraukio skalė.

 

OSU6162 (n = 28)

PLACEBO (n = 28)

Reikšmė

Patinai / Patelės

14 / 1416/12p=0.60

amžius

47.3 (6.5)45.3 (7.7)p=0.30

Išsilavinimo metai

13.3 (2.5)14.1 (2.8)p=0.26

Vedęs / partneris

54%54%P = 1.0

Darbas visu etatu

78.6%71.4%P = 0.54

Įdarbinimas ne visą darbo dieną

7.1%17.9%P = 0.23

Bedarbis

14.3%7.1%P = 0.39

Nedarbingumo atostogos/išėjo į pensiją

0%3.6%P = 0.31

Kasdienis nikotino vartojimas (%)

68%64%P = 1.0

DSM-IV priklausomybės nuo alkoholio kriterijai

5.2 (1.1)5.1 (1.4)P = 0.62

Gausus gėrimas per pastarąsias 90 dienų (%)

73%68%P = 0.29

Gėrimai per dieną trunka 90 dienų

5.8 (2.2)5.7 (2.4)P = 0.88

MADRS-S rezultatas

9.2 (6.8)7.9 (6.7)P = 0.46

PACS potraukio balas

11.1 (6.5)10.4 (6.0)P = 0.70

3.2. OSU6162 nesumažino subjektyvių užuominų sukelto potraukio įvertinimų

Užuominų sukelto potraukio seansuose (Trumpas-DAQ; Pav 1), buvo reikšmingas pagrindinis Būklės poveikis (F(1,45)=76.5;p<0.001) ir laikas (F(2,90)=21.1;p<0.001), bet reikšmingo pagrindinio gydymo poveikio nėra (F(1,45)=2.1;p=0.154). Be to, buvo reikšmingas Laikasžema žvaigždutėSąlygos sąveika (F(1.7,76.2)=22.5;p<0.001), bet reikšmingo gydymo nėražema žvaigždutėSąlyga (F(1,45)=1.3;p=0.262) arba laikasžema žvaigždutėSąlygažema žvaigždutėGydymo sąveika (F(2,90)=1.1;p=0.320). Taigi, remiantis reikšmingo gydymo poveikio nebuvimu, buvo atlikta post hoc analizė, siekiant įvertinti skirtumus tarp aktyvių ir neutralių seansų, neatsižvelgiant į gydymą. Subjektyvaus potraukio lygis iš karto po aktyvaus signalo pateikimo buvo žymiai didesnis (24.0±8.6), palyginti su neutraliais dirgikliais (17.3±8.9;t(46)=-8.0;p<0.001), taip pat lyginant su anksčiau (18.9±9.2;t(46)=−6.0;p<0.001) ir po aktyvaus signalo pateikimo (19.8±9.3;t(46)=5.7;p<0.001). Neutralioje būsenoje reikšmingo subjektyvaus potraukio lygio skirtumo tarp išmatuotų laiko taškų nebuvo (prieš: 17.8±8.8; iš karto po: 17.3±8.9 ir po:17.1±8.8). VAS potraukio duomenys davė reikšmingą poveikį potraukiui užuomina (S1) panašus į „Short-DAQ“ rezultatus (žr SI išsamiai analizei).

1 pav. Atidaromas didelis vaizdas

Pav 1

Monoamino stabilizatorius OSU6162 nesumažino subjektyvių nuo alkoholio priklausomų pacientų potraukio įvertinimo. Vidutinis bendras potraukio balas pagal sutrumpintą alkoholio troškimo klausimyno versiją (Short-DAQ) per (A) neutralų ir (B) aktyvų potraukį sukeltą potraukį. Statistiškai reikšmingo potraukio skirtumo tarp OSU6162 ir placebu gydytų grupių neutralių arba aktyvių užuominų seansų metu atitinkamai nebuvo. Duomenys buvo renkami šiais laiko momentais: prieš, iškart po ir 5 bei 10 minučių po signalo pateikimo (pastarųjų dviejų laiko taškų vidurkis buvo apibrėžtas kaip matavimai po signalo). Reikšmės pateikiamos kaip vidurkis±sem

Peržiūrėti didelį vaizdą | Peržiūrėti „Hi-Res“ vaizdą | Atsisiųskite „PowerPoint Slide“

3.3. OSU6162 susilpnino subjektyvius pirminio potraukio įvertinimus

Pradinio potraukio seanso metu vidutinis laikas, per kurį reikėjo išgerti alkoholinį gėrimą, buvo 8.6 minutės (tarp tiriamųjų svyravo nuo 18 iki XNUMX minučių), reikšmingo skirtumo tarp gydymo grupių nebuvo. (t(42)=-0.09;p=0.927). Analizuojant Short DAQ duomenis, reikšmingas pagrindinis laiko efektas (F(1.5,63.6)=13.7;p<0.001) ir gydymas (F(1,43)=4.1;p=0.050), bet reikšmingo laiko nėražema žvaigždutėGydymo sąveika (F(1.5,63.6)=1.4;p= 0.255). Post hoc analizė atskleidė, kad OSU6162 gydytų asmenų subjektyvaus potraukio lygis buvo žymiai mažesnis, palyginti su placebu, iš karto baigus gerti alkoholinį gėrimą (vidutiniškai išgerti prireikė 9 minučių).. Tačiau reikšmingo skirtumo tarp skirtingų gydymo grupių prieš gėrimo pabaigą ar po jo nenustatyta (laiko taškų vidurkis 5, 10, 25 ir 40 minučių; Pav 2A). Dėl VAS duomenų (Pav 2B) buvo reikšmingas pagrindinis Laiko efektas (F(1.6,70,2)=29,2;p<0.001) ir reikšmės gydymui tendencija (F(1,43)=3.3;p=0.075), bet reikšmingo laiko nėražema žvaigždutėGydymo sąveika (F(1.6, 70,2)=0.85;p= 0.412).

2 pav. Atidaromas didelis vaizdas

Pav 2

Monoamino stabilizatorius OSU6162 susilpnino nuo alkoholio priklausomų pacientų subjektyvius pirminio potraukio įvertinimus. Vidutinis bendras balų skaičius pagal (A) sutrumpintą alkoholio troškimo klausimyno versiją (trumpasis DAQ) ir (B) VAS potraukio elementą pradinio potraukio seanso metu, taip pat (C) VAS elementus „potraukis“, „ pomėgis“, „nerimas“ ir „susijaudinimas“ po pirmojo alkoholio gurkšnio. OSU6162 gydyta grupė įvertino žymiai mažesnį potraukį (Short-DAQ) iškart po alkoholio vartojimo, palyginti su placebu gydytoje grupe (A), o OSU6162 grupėje buvo potraukio sumažėjimo tendencija, palyginti su placebu gydytoje grupe. TPSS tuo pačiu laiko tašku (B). OSU6162 grupė taip pat įvertino žymiai mažesnį subjektyvų potraukį ir mažesnį potraukį po pirmojo alkoholio gurkšnio (C). Duomenys buvo renkami tokiais laiko momentais: prieš gėrimą, po pirmojo gurkšnio, iš karto po alkoholinio gėrimo vartojimo, taip pat 5, 10, 25 ir 40 minučių po alkoholinio gėrimo vartojimo (keturių pastarojo laiko vidurkis). -taškai buvo apibrėžti kaip matavimai po gėrimo). Reikšmės pateikiamos kaip vidurkis±sem; *p<0.05, palyginti su atitinkamu placebu.

Peržiūrėti didelį vaizdą | Peržiūrėti „Hi-Res“ vaizdą | Atsisiųskite „PowerPoint Slide“

Po pirmojo gurkšnio iš alkoholinio gėrimo (Pav 2C), OSU6162 gydyti asmenys pranešė apie žymiai mažesnį subjektyvų alkoholio pomėgį (t(31)=-2.27;p=0.031) ir mažesnio potraukio tendencija (t(46)=-1.88;p=0.066), lyginant su placebu, tuo tarpu tarp gydymo grupių reikšmingo skirtumo dėl susijaudinimo nebuvo (t(46)=-1.29;p=0.205) arba nerimas (t(46)=-0.24;p= 0.814).

3.4. OSU6162 gebėjimą susilpninti potraukį alkoholiui lėmė asmenys, turintys didelį pradinį impulsyvumą

Asmenims, turintiems aukštas pradinis impulsyvumas, trumpojo DAQ duomenų analizė iš užuominų sukelto potraukio seansų atskleidė reikšmingą pagrindinį gydymo poveikį (F(1,22)=4.5;p=0.044), tačiau reikšmingo gydymo nėražema žvaigždutėSąlygos sąveika (F(1,22)=1.4;p=0.248) arba laikasžema žvaigždutėSąlygažema žvaigždutėGydymo sąveika (F(1.5,32.2)=0.93;p= 0.377). Post hoc analizė atskleidė, kad labai impulsyvūs OSU6162 gydyti asmenys įvertino žymiai mažesnį subjektyvų potraukį iš karto po to ir po (5 ir 10 minučių laiko taškų vidurkis) neutralaus potraukio pateikimo, palyginti su placebu gydomais asmenimis. (Pav 3A, kairysis skydelis). Aktyvaus signalo seanso metu labai sumažėjo subjektyvus potraukis OSU6162-, palyginti su placebu gydomais asmenimis tik po aktyvaus signalo pateikimo (Pav 3A, dešinysis skydelis). Asmenims, turintiems žemas pradinis impulsyvumas, tačiau reikšmingo pagrindinio gydymo poveikio nebuvo (F(1,21)=0.16;p=0.695), o reikšmingo gydymo nebuvožema žvaigždutėSąlyga (F(1,21)=0.152;p=0.701) arba laikasžema žvaigždutėSąlygažema žvaigždutėGydymas (F(2,42)=0.275;p=0.761) sąveikos (Pav 3B). VAS duomenys davė reikšmingą poveikį signalų sukeltam potraukiui labai ir mažai impulsyviems asmenims, panašiai kaip Short-DAQ rezultatai (žr. SI; S2).

3 pav. Atidaromas didelis vaizdas

Pav 3

Monoamino stabilizatorius OSU6162 susilpnino nuo alkoholio priklausomų asmenų, turinčių didelį pradinį impulsyvumą, potraukį. Vidutinis bendras potraukio balas pagal sutrumpintą alkoholio troškimo klausimyno versiją (Trumpas-DAQ) (A) didelio ir (B) mažai impulsyvaus alkoholio priklausomiems asmenims per užuominų sukelto potraukio seansus. (A) OSU6162 žymiai sumažino stipriai impulsyvaus alkoholio priklausomų asmenų potraukį, palyginti su placebu iškart po neutralaus užuominos pateikimo, taip pat po alkoholio užuominos pateikimo. (B) Mažai impulsyviems nuo alkoholio priklausomiems asmenims potraukio skirtumo tarp OSU6162 ir placebo grupės nenustatyta. Duomenys buvo renkami šiais laiko momentais: prieš, iškart po ir 5 bei 10 minučių po signalo pateikimo (pastarųjų dviejų laiko taškų vidurkis buvo apibrėžtas kaip matavimai po signalo). Reikšmės pateikiamos kaip vidurkis±sem; *p<0.05, palyginti su atitinkamu placebu.

Peržiūrėti didelį vaizdą | Peržiūrėti „Hi-Res“ vaizdą | Atsisiųskite „PowerPoint Slide“

Potraukio sukelto potraukio seanso metu buvo analizuojami trumpojo DAQ duomenys iš asmenų, sergančių aukštas pradinis impulsyvumas parodė reikšmingą pagrindinį gydymo poveikį (F(1,20)=9.8;p=0.005) ir laikas (F(1.3,26.0)=8.8;p=0.004), bet reikšmingo laiko nėražema žvaigždutėGydymo sąveika (F(1.3,26.0)=2.5;p=0.116). Post hoc analizė atskleidė, kad OSU6162 grupė turėjo žymiai mažesnį subjektyvų potraukį nei placebo grupė visais išmatuotais laiko momentais.Pav 4A, kairysis skydelis). Priešingai, asmenims, turintiems žemas pradinis impulsyvumas (Pav 4B, kairysis skydelis), buvo pagrindinis laiko efektas (F(2,42)=4.3;p=0.021), bet reikšmingo pagrindinio gydymo poveikio nėra (F(1,21)=0.12;p=0.731) arba laikasžema žvaigždutėGydymo sąveika (F(2,42)=0.428;p=0.639). VAS duomenys davė reikšmingą poveikį pradinio sukeltam potraukiui labai ir mažai impulsyviems asmenims, panašiai kaip Short-DAQ rezultatai (Pav 4A ir B, vidurinės plokštės; Matyti SI pilnai statistinei analizei).

4 pav. Atidaromas didelis vaizdas

Pav 4

Monoamino stabilizatoriaus OSU6162 gebėjimą susilpninti nuo alkoholio priklausomų asmenų potraukį paskatino asmenys, turintys didelį pradinį impulsyvumą. Vidutinis potraukio bendras balas pagal sutrumpintą alkoholio troškimo klausimyno versiją (trumpą DAQ) ir VAS potraukio elementą (A) didelio ir (B) mažo impulsyvaus alkoholio priklausomiems asmenims pradinio potraukio seanso metu. (A) OSU6162 žymiai sumažino potraukį stipriai impulsyviems nuo alkoholio priklausomiems asmenims, palyginti su placebu, per pradinio potraukio seansą, įskaitant potraukį po pirmojo alkoholio gurkšnio (dešinysis skydelis). (B) Jokiu laiko momentu tarp OSU6162 ir placebu gydytų asmenų, kuriems buvo mažas impulsyvumas nuo alkoholio priklausomų asmenų, reikšmingo potraukio skirtumo nenustatyta. Duomenys buvo renkami tokiais laiko momentais: prieš gėrimą, po pirmojo gurkšnio, iš karto po alkoholinio gėrimo vartojimo, taip pat 5, 10, 25 ir 40 minučių po alkoholinio gėrimo vartojimo (keturių pastarojo laiko vidurkis). -taškai buvo apibrėžti kaip „po gėrimo“ matavimai). Reikšmės pateikiamos kaip vidurkis±sem; *p<0.05 ir **p<0.01, palyginti su atitinkamu placebu.

Peržiūrėti didelį vaizdą | Peržiūrėti „Hi-Res“ vaizdą | Atsisiųskite „PowerPoint Slide“

Po pirmojo alkoholio gurkšnio OSU6162 gydyti asmenys, kurių pradinis impulsyvumas buvo didelis, bet ne mažas, VAS potraukio atžvilgiu buvo žymiai mažesnis, palyginti su placebu (didelis:t(22)=2.9, Pav 4A, dešinysis skydelis; Žemas:t(22)=-0.45, Pav 4B, dešinysis skydelis). Nebuvo reikšmingo skirtumo tarp gydymo grupių nė viename iš kitų VAS elementų, įvertintų po pirmojo alkoholio gurkšnio nei didelio, nei silpno impulsyvumo asmenims (Pav 4A ir B, dešinės plokštės).

3.5. OSU6162 neturėjo reikšmingo poveikio gėrimui, potraukiui ar nuotaikai gydymo metu

Per 14 dienų gydymo laikotarpį OSU6162 grupė reikšmingai sumažino savo alkoholio vartojimą nuo 73 iki 19 procentų HDD (t(27)=9.9;p<0.001) lygiagrečiai su reikšmingu PEth koncentracijos serume sumažėjimu nuo 0.83 iki 0.60 (t(27)=2.7;p=0.012). Placebo grupė reikšmingai sumažino savo alkoholio vartojimą nuo 68 iki 10 procentų HDD (t(26)=15.9;p<0.001) ir nuo 0.69 iki 0.54 PEth koncentracija serume (t(26)=2.5;p=0.020). Tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo tarp gydymo grupių dėl HDD procentinio pokyčio nebuvo (OSU6162: –54.6±0.29; Placebo: –57.6±0.19; t(46.4)=–0.45;p=0.658), PEth koncentracija serume (OSU6162:-0.23±0.45; Placebo:-0.15±0.31; t(48.4)=-0.77;p=0.447), PACS balas (OSU6162: -4.9; Placebas: -4.2; t(53) = -0.541;p=0.591) arba MADRS-S balas (OSU6162: -3.6; Placebas: -2.9; t(53) = -0.641;p=0.524) gydymo laikotarpiu. Galiausiai, gydymo laikotarpiu, kai dalyviai buvo suskirstyti į didelio ir mažo impulso asmenis, nebuvo reikšmingo gydymo poveikio jokiems gėrimo, potraukio ar nuotaikos rezultatams (žr. SI statistinės informacijos).

3.6. Šalutiniai poveikiai

Gydymas OSU6162 paprastai buvo gerai toleruojamas, be pranešimų apie rimtus šalutinius poveikius ir reikšmingo šalutinio poveikio pranešimų (pvz., galvos skausmo, virškinimo trakto simptomų, nuovargio ir galvos svaigimo) dažnio skirtumo, palyginti su placebo grupe.Lentelė S2). Atrankos EKG palyginimas su bandymo diena parodė, kad OSU6162 grupėje širdies susitraukimų dažnis sumažėjo žymiai labiau, palyginti su placebo grupe (OSU6162: -7.6; Placebo: -0.15; t(52) = -2.6; p=0.013). Reikšmingo QTc pokyčių skirtumo tarp gydymo grupių nenustatyta (OSU6162: -1.8 ms; Placebo: -3.9 ms; t(48) = 0.32; p= 0.752).

4. Diskusija

Šis žmogaus laboratorinis tyrimas, mūsų žiniomis, yra pirmasis monoamino stabilizatoriaus OSU6162 poveikio kliniškai reikšmingiems alkoholio vartojimo rezultatams, pvz., potraukiui, įvertinimas priklausomiems nuo alkoholio asmenims. Pagrindinės išvados buvo tokios, kad OSU6162, palyginti su placebu, reikšmingai susilpnino subjektyvų „mėgstamą“ vartojamo alkoholio jausmą ir sukeltą potraukį, kurį lėmė asmenys, kurių pradinis impulsyvumas buvo aukštas. Kartu su ankstesniais rezultatais, rodančiais, kad OSU6162 susilpnina alkoholio sukeltą elgesį ilgai geriančioms žiurkėms (Steensland ir kt., 2012), dabartiniai rezultatai rodo, kad farmakologinis dopamino sistemos stabilizavimas gali būti naudingas moduliuojant kai kuriuos atlygio priklausomybės nuo alkoholio elgesį ir kad OSU6162 gali būti naujas vaistas nuo priklausomybės nuo alkoholio.

OSU6162 neturėjo reikšmingo poveikio užuominų sukeltam alkoholio potraukiui, tačiau žymiai sumažino priklausomų asmenų potraukį potraukiui.. Gydymo efekto trūkumą užuominų sukeltam potraukiui galima paaiškinti metodologiniais iššūkiais, nes subjektyvus potraukio potraukis atsakas į alkoholį yra ne toks stiprus nei vartojant kitus piktnaudžiavimo narkotikus.Lingford-Hughes ir kt., 2006 m). Iš tiesų, po gydymo OSU6162, palyginti su placebu, iš karto po to, kai dalyviai baigė gerti alkoholinį gėrimą, reikšmingas subjektyvaus pirmavimo sukelto potraukio sumažėjimas, įvertintas Short-DAQ. Tačiau reikia pažymėti, kad kai potraukis buvo įvertintas naudojant VAS, reikšmingo poveikio nebuvo (nors ir tendencija). Išvados, kad OSU6162 sumažino sukeltą potraukį ir potraukį alkoholiui, rodo, kad šio agento dopaminą stabilizuojančios savybės išryškėja vartojant alkoholį.

Mechanizmas, lemiantis OSU6162 gebėjimą susilpninti alkoholio sukeltą graužikų elgesį (Steensland ir kt., 2012) ir priklausomi nuo alkoholio asmenys, kaip parodyta šiame tyrime, šiuo metu nėra visiškai suprantami. Gali būti, kad OSU6162 nespecifiniu būdu sukėlė bendrą emocinį susilpnėjimą. Tačiau tai mažai tikėtina, nes OSU6162 neturėjo reikšmingo poveikio nerimui ar susijaudinimui. Mūsų ankstesnis mikrodializės tyrimas parodė, kad OSU6162 sumažina alkoholio sukeltą dopamino išsiskyrimą alkoholio nevartojusių žiurkių branduoliuose (Steensland ir kt., 2012), nurodant, kad OSU6162 gali susilpninti naudingas alkoholio savybes. Šį pasiūlymą patvirtina mūsų dabartinės išvados, kad OSU6162 susilpnino vartojamo alkoholio „mėgimą“.l. Tačiau mūsų naujausias mikrodializės tyrimas su ilgai geriančiomis žiurkėmis (Feltmann ir kt., spaudoje), rodo, kad OSU6162 gali turėti galimybę neutralizuoti hipodopaminerginę būseną striatumoje, susijusią su priklausomybe nuo alkoholio (Narendran ir kt., 2014, Tupala ir kt., 2001, Volkow ir kt., 2007, Volkow ir kt., 1996). Skirtingas gydymo OSU6162 poveikis dopamino gamybai, reaguojant į alkoholio iššūkį anksčiau alkoholio nevartojusiems žmonėms (Steensland ir kt., 2012) palyginti su ilgai geriančiomis žiurkėmis, kurioms nustatyta hipodopaminerginė būklė (Feltmann ir kt., spaudoje), pabrėžia OSU6162 gebėjimą stimuliuoti arba susilpninti dopaminą, priklausomai nuo vyraujančio tono. OSU6162 gebėjimą stabilizuoti dopamino aktyvumą dar labiau patvirtina PET tyrimas su rezuso beždžionėmis (Tedroff ir kt., 1998 m). Nors OSU6162 stabilizuojantis gebėjimas žmonėms dar turi būti įrodytas, kyla pagunda spėlioti, kad OSU6162 sukeltas dopamino trūkumo normalizavimas gali paaiškinti dabartinius rezultatus, rodančius, kad OSU6162 sumažino priklausomų asmenų potraukį alkoholiui, nes turi dopamino trūkumo. buvo pasiūlyta paskatinti potraukį ir prisidėti prie atkryčio (Koob, 2013).

Šiame tyrime nustatėme, kad OSU6162 gebėjimas numalšinti potraukį alkoholiui buvo nustatytas tik tiems asmenims, kurių pradinis impulsyvumo lygis buvo aukštas. Buvo pasiūlytas neurobiologinis impulsyvumo ir priklausomybės nuo alkoholio sutapimas (Dick ir kt., 2010, Lejuez ir kt., 2010) ir žievės dopamino trūkumas, galimai susijęs su ilgalaikiu alkoholio vartojimu, prisideda prie nuo alkoholio priklausomų asmenų impulsų kontrolės sutrikimo (Goldstein ir Volkow, 2011, Stavro ir kt., 2012 m). Be to, išvada, kad tiek impulsyvumo bruožas, tiek sumažėjęs atsako slopinimas numato didesnį potraukį alkoholiui.Papachristou ir kt., 2013 m) patvirtina šis tyrimas, rodantis, kad placebą vartojusių didelio impulsyvumo dalyvių pradinis subjektyvus potraukis buvo nuolat aukštesnis (ty prieš jiems pateikdamas užuominą arba pradinį poveikį), nei mažai impulsyvus. Taigi, atsižvelgiant į dopamino vaidmenį reguliuojant impulsyvų elgesį ir unikalų OSU6162 farmakologinį profilį reguliuojant dopamino aktyvumą, remiantis vyraujančiu dopaminerginiu tonu (Carlsson ir kt., 2004 m, Sonesson ir kt., 1994 m, Tedroff ir kt., 1998 m), gali būti, kad palankesnis OSU6162 poveikis potraukiui labai impulsyviems priklausomiems nuo alkoholio asmenims paaiškinamas galimos hipodopaminerginės būsenos funkcija šioje konkrečioje asmenų grupėje. Šią hipotezę taip pat patvirtina išvados, kad OSU6162 gydytų labai impulsyvių dalyvių subjektyvaus potraukio įvertinimas buvo žymiai mažesnis, palyginti su placebu gydytų asmenų, taip pat pradiniame etape, ty prieš pradinio seanso pradžią. Šie rezultatai taip pat rodo, kad nuo alkoholio priklausomi asmenys, turintys mažą dopamino kiekį, greičiausiai patirs didesnį impulsų kontrolės sutrikimą, todėl jiems labiau tikėtina, kad jiems bus naudingas dopaminerginis agentas, pvz., OSU6162. Nors OSU6162 gebėjimas paveikti impulsyvumą Rep Reikia ištirti, ankstesni tyrimai rodo, kad modafinilas pagerina neuropsichologinių užduočių atlikimą, įskaitant sustabdymo signalo reakcijos laiko užduotį sveikatos priežiūros savanoriams (Turner ir kt., 2003 m), taip pat atsako slopinimas (Schmaal ir kt., 2013 m) ir pailgėja laikas iki atkryčio (Joos ir kt., 2013 m) priklausomiems nuo alkoholio asmenims, kuriems būdingas didelis, bet ne mažas pradinis impulsyvumas (SSRT). Visi šie rezultatai išryškina galimą dopamino sistemos taikymo naudą, susijusią su impulsyviu elgesiu, taip pat rodo, kad impulsyvumas yra kliniškai svarbus priklausomybės nuo alkoholio fenotipas ir į jį reikia atsižvelgti vertinant dopaminerginius agentus šioje pacientų grupėje.

Nors dabartinis tiriamasis žmogaus laboratorinis tyrimas su 14 dienų gydymo laikotarpiu nebuvo skirtas OSU6162 poveikiui alkoholio vartojimui nustatyti, tiek OSU6162, tiek gydymas placebu paskatino daugiau nei 50% sumažinti sunkaus gėrimo dienas. Reikšmingų skirtumų tarp OSU6162 ir placebo grupių nebuvimas greičiausiai siejamas su tuo, kad dalyvavimas tyrime Rep turi teigiamą poveikį alkoholio vartojimui (Weiss ir kt., 2008) ir kad norint patikimai nustatyti veiksmingumą ir patikrinti, ar galimi vaistai netoleruoja vaistams, reikalingas mažiausiai trijų–šešių mėnesių gydymo laikotarpis (Europos vaistų agentūra, 2010 m). Iš tiesų, naujausi duomenys apie pacientus, sergančius psichikos nuovargiu, rodo, kad gydymo OSU6162 poveikis lėtai titruojamas per pirmąsias gydymo savaites ir pasiekia maksimalų efektą tik po kelių gydymo savaičių (bendraautorio dr. Carlssono nepaskelbtos išvados). Nepaisant to, remiantis ankstesniais tyrimais su kitomis pacientų grupėmis (Johansson ir kt., 2012, Kloberg ir kt., 2014 m, Tedroff ir kt., 1999 m) Gydymas OSU6162 paprastai buvo gerai toleruojamas ir nė vienas iš dalyvių nepasitraukė iš tyrimo dėl netoleruojamo šalutinio poveikio. Taigi, dabartiniai naudingi saugumo ir poveikio alkoholio potraukiui išvados patvirtina didesnį placebu kontroliuojamą veiksmingumo klinikinį tyrimą, siekiant įvertinti OSU6162 poveikį gėrimo rezultatams.

Apibendrinant, šis ankstyvas II fazės žmogaus laboratorinis tyrimas, atliktas su nuo alkoholio priklausomais asmenimis, rodo, kad monoamino stabilizatorius OSU6162 buvo saugus ir gerai toleruojamas, o kontroliuojamoje laboratorijos aplinkoje susilpnina potraukį alkoholiui bei potraukį alkoholiui. OSU6162 poveikį lėmė asmenys, turintys aukštą pradinį impulsyvumo lygį, pabrėždami pradinio impulsyvumo fenotipo nustatymo svarbą vertinant dopaminerginius agentus nuo alkoholio priklausomiems asmenims. Norint toliau tirti OSU6162, kaip naujo vaisto nuo priklausomybės nuo alkoholio, potencialą, reikalingas didesnis placebu kontroliuojamas veiksmingumo klinikinis tyrimas.

Finansavimas ir atskleidimas

Dr. Carlsson yra A. Carlsson Research AB savininkas ir (-)-OSU6162 naudojimo patento bendraautoris. Dr. Carlsson nedeklaruoja jokių kitų biomedicininių finansinių interesų ar interesų konfliktų. Autoriai Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck ir Jayaram-Lindström deklaruoja, kad neturi biomedicininių finansinių interesų ar interesų konfliktų.

Bendraautoriai

Lotfi Chemiri1, Pia Steensland1, Joaras Guterstamas1, Olofas Beckas2, Arvidas Carlssonas3, Johanas Franckas1*, Nitya Jayaram-Lindström1

1Klinikinės neurologijos katedra, Psichiatrijos skyrius, Karolinska Institutet, Stokholmas, Švedija

2 Medicinos skyrius, Klinikinės farmakologijos skyrius, Karolinska universitetinė ligoninė, Stokholmas, Švedija

3 Sahlgrenska akademija, Geteborgo universitetas, Geteborgas, Švedija

* Autorius susirašinėjimui:

Lotfi Khemiri, MD

Pia Steensland, mokslų daktarė

Joar Guterstam, MD

Olofas Beckas, mokslų daktaras

Arvid Carlsson, MD, Ph.D.

Johanas Franckas, medicinos mokslų daktaras

Nitya Jayaram-Lindström, mokslų daktarė.

Autorius susirašinėjimui:

Johanas Franckas

Karolinska Institutet

Klinikinių neurologijos katedra

Psichiatrijos skyrius

KS, Solna, R5:01

SE-17176 Stokholmas

Švediją

El. paštas: [apsaugotas el. paštu]

Faksas: + 46-8-12349602

Finansavimo šaltinis

Tyrimą finansiškai rėmė Karolinska Institutet tyrimų fondai, Švedijos mažmeninės prekybos alkoholiu monopolio tyrimų taryba (FO2012-0053), Torsteno Söderbergo fondas (M203/12) ir Švedijos smegenų fondas (FO2011-0106, FO2012-0083 ir FO2013). -0042).

Padėka

Tyrimą finansiškai rėmė Karolinska Institutet tyrimų fondai, Švedijos mažmeninės prekybos alkoholiu monopolio tyrimų taryba (FO2012-0053), Torsteno Söderbergo fondas (M203/12) ir Švedijos smegenų fondas (FO2011-0106, FO2012-0083 ir FO2013-0042). -XNUMX) viskas į PS. Dėkojame mokslų daktarui Andersui Hammarbergui už reikšmingą indėlį kuriant žmogaus laboratoriją, slaugytojoms Margaretai Gard-Hedander ir Else-Britt Hillner, psichologei Angelai Stünkel ir bakalauro studentei Maria Östman už puikią pagalbą renkant duomenis ir tvarkant tiriamuosius vaistus.

A priedas. Papildoma medžiaga

Papildoma medžiaga

Nuorodos

  1. Amerikos psichiatrijos asociacija, 2000. Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovas (4 leidimas, teksto red.). Vašingtonas.
  2. Aron, AR, Dowson, JH, Sahakian, BJ ir Robbins, TW metilfenidatas pagerina atsako slopinimą suaugusiems, turintiems dėmesio trūkumo / hiperaktyvumo sutrikimą. Biol. Psichiatrija. 2003 m.; 54: 1465–1468
  3. Boileau, I., Assaad, J.-M., Pihl, RO, Benkelfat, C., Leyton, M., Diksic, M., Tremblay, RE ir Dagher, A. Alkoholis skatina dopamino išsiskyrimą žmogaus branduolio branduolyje . Sinapsė. 2003 m.; 49: 226–231 DOI: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
  4. Žiūrėti straipsnyje
  5. | CrossRef
  6. | PubMed
  7. | Scopus (233)
  8. Žiūrėti straipsnyje
  9. | PubMed
  10. Žiūrėti straipsnyje
  11. | CrossRef
  12. | PubMed
  13. | Scopus (109)
  14. Žiūrėti straipsnyje
  15. | CrossRef
  16. | PubMed
  17. | Scopus (29)
  18. Žiūrėti straipsnyje
  19. | CrossRef
  20. | PubMed
  21. | Scopus (41)
  22. Žiūrėti straipsnyje
  23. | CrossRef
  24. | PubMed
  25. Žiūrėti straipsnyje
  26. | CrossRef
  27. | PubMed
  28. | Scopus (156)
  29. Carlsson, A. ir Carlsson, ML Šizofrenijos dopaminerginio deficito hipotezė: kelias į atradimą. Dialogai Clin Neurosci. 2006 m.; 8: 137–142
  30. Carlsson, ML, Carlsson, A. ir Nilsson, M. Šizofrenija: nuo dopamino iki glutamato ir atgal. Curr. Med. Chem. 2004 m.; 11: 267–277
  31. Žiūrėti straipsnyje
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. Žiūrėti straipsnyje
  35. | CrossRef
  36. | PubMed
  37. | Scopus (321)
  38. Žiūrėti straipsnyje
  39. | CrossRef
  40. | PubMed
  41. | Scopus (24)
  42. Žiūrėti straipsnyje
  43. | CrossRef
  44. | PubMed
  45. | Scopus (104)
  46. Žiūrėti straipsnyje
  47. | CrossRef
  48. | PubMed
  49. | Scopus (119)
  50. Žiūrėti straipsnyje
  51. | CrossRef
  52. | PubMed
  53. | Scopus (278)
  54. Žiūrėti straipsnyje
  55. | PubMed
  56. Žiūrėti straipsnyje
  57. | CrossRef
  58. | PubMed
  59. | Scopus (9)
  60. Žiūrėti straipsnyje
  61. | Abstraktus
  62. | Visas tekstas
  63. | Visas tekstas PDF
  64. | PubMed
  65. | Scopus (12)
  66. Žiūrėti straipsnyje
  67. | CrossRef
  68. | PubMed
  69. | Scopus (14)
  70. Žiūrėti straipsnyje
  71. | CrossRef
  72. | PubMed
  73. | Scopus (1)
  74. Žiūrėti straipsnyje
  75. | CrossRef
  76. | PubMed
  77. | Scopus (72)
  78. Žiūrėti straipsnyje
  79. | CrossRef
  80. | PubMed
  81. | Scopus (16)
  82. Žiūrėti straipsnyje
  83. | CrossRef
  84. | PubMed
  85. | Scopus (1)
  86. Žiūrėti straipsnyje
  87. | CrossRef
  88. | PubMed
  89. | Scopus (86)
  90. Žiūrėti straipsnyje
  91. | CrossRef
  92. | PubMed
  93. | Scopus (17)
  94. Žiūrėti straipsnyje
  95. | CrossRef
  96. | PubMed
  97. Žiūrėti straipsnyje
  98. | CrossRef
  99. | PubMed
  100. | Scopus (47)
  101. Žiūrėti straipsnyje
  102. | CrossRef
  103. | PubMed
  104. | Scopus (30)
  105. Žiūrėti straipsnyje
  106. | CrossRef
  107. | PubMed
  108. | Scopus (28)
  109. Žiūrėti straipsnyje
  110. | CrossRef
  111. | PubMed
  112. | Scopus (3)
  113. Žiūrėti straipsnyje
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (43)
  117. Žiūrėti straipsnyje
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. Žiūrėti straipsnyje
  121. | CrossRef
  122. | PubMed
  123. | Scopus (11)
  124. Žiūrėti straipsnyje
  125. | CrossRef
  126. | PubMed
  127. | Scopus (7)
  128. Žiūrėti straipsnyje
  129. | CrossRef
  130. | PubMed
  131. | Scopus (24)
  132. Žiūrėti straipsnyje
  133. | Abstraktus
  134. | Visas tekstas
  135. | Visas tekstas PDF
  136. | PubMed
  137. | Scopus (21)
  138. Žiūrėti straipsnyje
  139. | CrossRef
  140. | PubMed
  141. | Scopus (17)
  142. Žiūrėti straipsnyje
  143. | CrossRef
  144. Žiūrėti straipsnyje
  145. | CrossRef
  146. | PubMed
  147. Žiūrėti straipsnyje
  148. | CrossRef
  149. | PubMed
  150. | Scopus (56)
  151. Žiūrėti straipsnyje
  152. | Abstraktus
  153. | Visas tekstas
  154. | Visas tekstas PDF
  155. | PubMed
  156. | Scopus (18)
  157. Žiūrėti straipsnyje
  158. | Abstraktus
  159. | Visas tekstas
  160. | Visas tekstas PDF
  161. | PubMed
  162. | Scopus (133)
  163. Žiūrėti straipsnyje
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (17)
  167. Žiūrėti straipsnyje
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. Žiūrėti straipsnyje
  171. | CrossRef
  172. | PubMed
  173. | Scopus (34)
  174. Žiūrėti straipsnyje
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (2)
  178. Žiūrėti straipsnyje
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (59)
  182. Žiūrėti straipsnyje
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. Žiūrėti straipsnyje
  186. | CrossRef
  187. | PubMed
  188. Žiūrėti straipsnyje
  189. | CrossRef
  190. | PubMed
  191. | Scopus (174)
  192. Žiūrėti straipsnyje
  193. | CrossRef
  194. | PubMed
  195. | Scopus (27)
  196. Žiūrėti straipsnyje
  197. | CrossRef
  198. | PubMed
  199. Crabbe, JC, Bell, RL ir Ehlers, CL Žmonių ir laboratorinių graužikų reakcija į alkoholį yra maža: ar įmanomas geresnis nuoseklumas? Addict Biol. 2010 m.; 15: 125–144 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
  200. DeVito, EE, Blackwell, AD, Clark, L., Kent, L., Dezsery, AM, Turner, DC, Aitken, MRF ir Sahakian, BJ Metilfenidatas pagerina atsako slopinimą, bet ne refleksiją-impulsyvumą vaikams, turintiems dėmesio deficito hiperaktyvumo sutrikimą. (ADHD). Psichofarmakologija (Berlis). 2009 m.; 202: 531–539DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
  201. Di Chiara, G. ir Imperato, A. Narkotikai, kuriais piktnaudžiauja žmonės, pirmiausia padidina sinapsinio dopamino koncentraciją laisvai judančių žiurkių mezolimbinėje sistemoje. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV 1988 m.; 85: 5274–5278
  202. Dick, DM, Smith, G., Olausson, P., Mitchell, SH, Leeman, RF, O'Malley, SS ir Sher, K. Impulsyvumo konstrukto ir jo ryšio su alkoholio vartojimo sutrikimais supratimas. Addict Biol. 2010 m.; 15: 217–226 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
  203. Europos vaistų agentūra, 2010. Vaistų, skirtų priklausomybei nuo alkoholio, kūrimo gairės.
  204. Feltmann, K., Fredriksson, I., Wirf, M., Schilström, B., Steensland, P., 2105., Monoamino stabilizatorius (-)-OSU6162 neutralizuoja sumažėjusį dopamino išsiskyrimą ilgalaikio Wistar gėrimo branduoliuose. žiurkės. Priklausomybės biologija, spaudoje.
  205. Flannery, BA, Volpicelli, JR ir Pettinati, HM Penn Alcohol Craving Scale psichometrinės savybės. Alkoholis. Clin. Exp. Res. 1999 m.; 23: 1289–1295
  206. Goldstein, RZ ir Volkow, ND Prefrontalinės žievės disfunkcija priklausomybėje: neurovaizdų radiniai ir klinikinės pasekmės. Nature Reviews Neuroscience. 2011 m.; 12: 652–669 DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
  207. Hammarberg, A., Jayaram-Lindström, N., Beck, O., Franck, J. ir Reid, MS Acamprosate poveikis alkoholio signalų reaktyvumui ir alkoholio pradėjimui priklausomiems pacientams: atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. Psichofarmakologija (Berlis). 2009 m.; 205: 53–62 DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
  208. Heinz, A., Beck, A., Grüsser, SM, Grace, AA ir Wrase, J. Alkoholio troškimo ir atkryčio pažeidžiamumo neuroninės grandinės nustatymas. Addict Biol. 2009 m.; 14: 108–118DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
  209. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Buchholz, HG, Gründer, G., Kumakura, Y., Cumming, P., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K. ir Bartenstein, P. Alkoholio troškimo koreliacija su striataliniu dopamino sintezės pajėgumu ir D2/3 receptorių prieinamumu: kombinuotas [18F]DOPA ir [18F]DMFP PET tyrimas detoksikuotiems alkoholikams pacientams. Esu J Psichiatrija. 2005 m.; 162: 1515–1520 DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
  210. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Hermann, D., Klein, S., Grüsser, SM, Grüsser-Sinopoli, SM, Flor, H., Braus, DF, Buchholz, HG, Gründer, G., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K. ir Bartenstein, P. Koreliacija tarp dopamino D(2) receptorių ventraliniame striatum ir centrinio alkoholio užuominų bei potraukio apdorojimo. Esu J Psichiatrija. 2004 m.; 161: 1783–1789 DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
  211. Imperato, A. ir Di Chiara, G. Pirmenybinis dopamino išsiskyrimo stimuliavimas laisvai judančių žiurkių branduoliuose etanoliu. J. Pharmacol. Exp. Ten. 1986 m.; 239: 219–228
  212. Johansson, B., Carlsson, A., Carlsson, ML, Karlsson, M., Nilsson, MKL, Nordquist-Brandt, E. ir Rönnbäck, L. Placebu kontroliuojamas kryžminis monoaminerginio stabilizatoriaus tyrimas (-)- OSU6162 esant psichiniam nuovargiui po insulto ar trauminio smegenų pažeidimo. Acta Neuropsychiatr. 2012 m.; 24: 266–274 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
  213. Joos, L., Goudriaan, AE, Schmaal, L., Fransen, E., van den Brink, W., Sabbe, BGC, and Dom, G. Modafinilo poveikis impulsyvumui ir nuo alkoholio priklausomų pacientų atkryčiui: atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas. Eur Neuropsychopharmacol. 2013 m.; 23: 948–955DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
  214. Kara, E., Lin, H., Svensson, K., Johansson, AM ir Strange, PG Naujų į dopamino receptorius nukreiptų junginių (S)-OSU6162 ir ACR16 poveikio D2 dopamino receptoriams analizė. Br. J. Pharmacol. 2010 m.; 161: 1343–1350 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
  215. Kloberg, A., Constantinescu, R., Nilsson, MKL, Carlsson, ML, Carlsson, A., Wahlström, J. ir Haghighi, S. Monoaminerginio stabilizatoriaus (-)-OSU6162 (PNU-96391A) toleravimas ir efektyvumas sergant Hantingtono liga: dvigubai aklas kryžminis tyrimas. Acta Neuropsychiatr. 2014 m.; 26: 298–306 DOI: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
  216. Koob, GF Teorinės priklausomybės nuo alkoholio sistemos ir mechaniniai aspektai: priklausomybė nuo alkoholio kaip atlygio deficito sutrikimas. Curr Top Behav Neurosci. 2013 m.; 13: 3–30 DOI: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
  217. Lahti, RA, Tamminga, CA, and Carlsson, A. Stimuliuojantis ir slopinantis dopamino „stabilizatoriaus“ (-)-OSU6162 poveikis dopamino D2 receptorių funkcijai in vitro. J Neuroninis perdavimas. 2007 m.; 114: 1143–1146 DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
  218. Leemanas, RF, Ralevski, E., Limoncelli, D., Pittman, B., O'Malley, SS ir Petrakis, IL Ryšiai tarp impulsyvumo ir subjektyvaus atsako IV etanolio paradigmoje. Psichofarmakologija (Berlis). 2014 m.; 231: 2867–2876DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
  219. Lejuez, CW, Magidson, JF, Mitchell, SH, Sinha, R., Stevens, MC ir de Wit, H. Impulsyvumo elgesio ir biologiniai rodikliai alkoholio vartojimo, problemų ir sutrikimų raidoje. Alkoholis. Clin. Exp. Res. 2010 m.; 34: 1334–1345DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
  220. Lingford-Hughes, AR, Daglish, MRC, Stevenson, BJ, Feeney, A., Pandit, SA, Wilson, SJ, Myles, J., Grasby, PM ir Nutt, didžėjus. Alkoholio poveikio vaizdavimas priklausomybės nuo alkoholio atveju naudojant PET 15O-H2O paradigma: bandomojo tyrimo rezultatai. Addict Biol. 2006 m.; 11: 107–115 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
  221. Love, A., James, D. ir Willner, P. Dviejų alkoholio troškimo anketų palyginimas. Priklausomybė. 1998 m.; 93: 1091–1102
  222. Martinotti, G., Di Nicola, M., Di Giannantonio, M. ir Janiri, L. Aripiprazolas gydant pacientus, sergančius priklausomybe nuo alkoholio: dvigubai aklas, palyginamasis tyrimas su naltreksonu. J. Psychopharmacol. (Oksfordas). 2009 m.; 23: 123–129DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
  223. Martinotti, G., Di Nicola, M. ir Janiri, L. Aripiprazolo veiksmingumas ir saugumas sergant priklausomybe nuo alkoholio. Am J Piktnaudžiavimas narkotikais. 2007 m.; 33: 393–401 DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
  224. Myrick, H., Li, X., Randall, PK, Henderson, S., Voronin, K. ir Anton, RF Aripiprazolo poveikis alkoholikų smegenų aktyvacijai ir gėrimo parametrams. J Clin Psychopharmacol. 2010 m.; 30: 365–372 DOI: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
  225. Narendran, R., Mason, NS, Paris, J., Himes, ML, Douaihy, AB ir Frankle, WG Sumažėjęs prefrontalinis žievės dopamino perdavimas sergant alkoholizmu. Esu J Psichiatrija. 2014 m.; 171: 881–888DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
  226. Natesan, S., Svensson, KA, Reckless, GE, Nobrega, JN, Barlow, KBL, Johansson, AM ir Kapur, S. Dopamino stabilizatoriai (S)-(-)-(3-metansulfonil-fenil)-1 -propilpiperidinas [(-)-OSU6162] ir 4-(3-metansulfonilfenil)-1-propil-piperidinas (ACR16) pasižymi dideliu in vivo D2 receptorių užimtumu, antipsichoziniu veiksmingumu ir mažu motorinio šalutinio poveikio potencialu. žiurkė. J. Pharmacol. Exp. Ten. 2006 m.; 318: 810–818DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
  227. Nowak, KL, McBride, WJ, Lumeng, L., Li, TK ir Murphy, JM. Dopamino D2 autoreceptorių įsitraukimas į ventralinę tegmentinę sritį alkoholio ir sacharino vartojimui alkoholiui teikiančios P ​​žiurkės. Alkoholis. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 476–483
  228. Papachristou, H., Nederkoorn, C., Havermans, R., Bongers, P., Beunen, S. ir Jansen, A. Didesnis bruožų impulsyvumo lygis ir ne toks efektyvus atsako slopinimas yra susiję su intensyvesniu užuominų sukeliamu potraukiu. alkoholiui priklausomiems nuo alkoholio pacientams. Psichofarmakologija (Berlis). 2013 m.; 228: 641–649 DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
  229. Rodríguez, CA, Azie, NE, Adams, G., Donaldson, K., Francom, SF, Staton, BA ir Bombardt, PA Vienos geriamosios PNU-96391 dozės saugumas, toleravimas ir farmakokinetika sveikiems savanoriams. J Clin Pharmacol. 2004 m.; 44: 276–283 DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
  230. Rung, JP, Rung, E., Helgeson, L., Johansson, AM, Svensson, K., Carlsson, A. ir Carlsson, ML (-)-OSU6162 ir ACR16 poveikis motoriniam aktyvumui žiurkėse, rodantis unikalų dopaminerginio stabilizavimo mechanizmas. J Neuroninis perdavimas. 2008 m.; 115: 899–908DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
  231. Schmaal, L., Joos, L., Koeleman, M., Veltman, DJ, van den Brink, W. ir Goudriaan, AE Modafinilo poveikis nuo alkoholio priklausomų pacientų atsako slopinimo nervinėms koreliacijoms. Biol. Psichiatrija. 2013 m.; 73: 211–218DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
  232. Seeman, P. ir Guan, H.-C. Dalinis (-)OSU6162 dopamino agonistas atitinka dopamino hiperaktyvumą psichozės metu. Euras. J. Pharmacol. 2007 m.; 557: 151–153 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
  233. Sobell, L. ir Sobell, M. Laiko juostos sekimas: savęs pranešto etanolio suvartojimo įvertinimo metodas. in: R. Litten, J. Allen (red.) Alkoholio vartojimo matavimas: psichosocialiniai ir biologiniai metodai. Humana Press, Totowa, NJ; 1992: 41–72
  234. Sonesson, C., Lin, CH, Hansson, L., Waters, N., Svensson, K., Carlsson, A., Smith, MW ir Wikström, H. Pakeisti (S)-fenilpiperidinai ir standieji giminingi junginiai kaip lengvatinis dopaminas autoreceptorių antagonistai: sintezė ir struktūros-aktyvumo ryšiai. J. Med. Chem. 1994 m.; 37: 2735–2753
  235. Stavro, K., Pelletier, J. ir Potvin, S. Plačiai paplitę ir nuolatiniai alkoholizmo pažinimo trūkumai: metaanalizė. Priklausomybės biologija. 2012 m.; DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
  236. Steensland, P., Fredriksson, I., Holst, S., Feltmann, K., Franck, J., Schilström, B., and Carlsson, A. Monoamino stabilizatorius (-)-OSU6162 sumažina savanorišką etanolio suvartojimą ir etanolio sukeltas dopamino išsiskyrimas nucleus accumbens. Biol. Psichiatrija. 2012 m.; 72: 823–831 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
  237. Svanborg, P. ir Asberg, M. Beck depresijos inventoriaus (BDI) ir Montgomery Asberg depresijos vertinimo skalės (MADRS) savęs vertinimo versijos palyginimas. J Afekto sutrikimas. 2001 m.; 64: 203–216
  238. Swift, R. Dopaminerginę sistemą veikiantys vaistai gydant alkoholikus sergančius pacientus. Curr. Pharm. Des. 2010 m.; 16: 2136–2140
  239. Tedroff, J., Ekesbo, A., Sonesson, C., Waters, N. ir Carlsson, A. Ilgalaikis pagerėjimas po (-)-OSU6162 pacientui, sergančiam Hantingtono liga. Neurologija. 1999 m.; 53: 1605–1606
  240. Tedroff, J., Torstenson, R., Hartvig, P., Sonesson, C., Waters, N., Carlsson, A., Neu, H., Fasth, KJ ir Långström, B. Pakeistų (S) efektai )-3-fenilpiperidinas (-)-OSU6162 apie PET matavimus subžmoginiams primatams: nuo tono priklausomo striato dopaminerginio aktyvumo normalizavimo įrodymai. Sinapsė. 1998 m.; 28: 280–287DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
  241. Tolboom, N., Berendse, HW, Leysen, JE, Yaqub, M., van Berckel, BN, Schuit, RC, Ponsen, MM, Bakker, E., Hoetjes, NJ, Windhorst, AD, Carlsson, ML, Lammertsma, AA ir Carlsson, A. Dopamino stabilizatorius (-)-OSU6162 užima striatalinių dopamino D2/D3 receptorių subpopuliaciją: [(11)C]rakloprido PET tyrimas sveikiems žmonėms. Neuropsichofarmakologija. 2014 m.; DOI: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
  242. Tupala, E., Hall, H., Bergström, K., Särkioja, T., Räsänen, P., Mantere, T., Callaway, J., Hiltunen, J., and Tiihonen, J. Dopamine D(2) /D(3)-receptorių ir transporterių tankiai 1 ir 2 tipo alkoholikų branduolyje ir migdoliniame kūne. Mol. Psichiatrija. 2001 m.; 6: 261–267DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
  243. Turner, DC, Robbins, TW, Clark, L., Aron, AR, Dowson, J. ir Sahakian, BJ. Modafinilo kognityvinis poveikis sveikiems savanoriams. Psichofarmakologija. 2003 m.; 165: 260–269
  244. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Hitzemann, R., Ding, YS, Pappas, N., Shea, C. ir Piscani, K. Dopamino receptorių sumažėjimas, bet ne dopamino transporterių alkoholikams. Alkoholis. Clin. Exp. Res. 1996 m.; 20: 1594–1598
  245. Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Jayne, M., Ma, Y., Pradhan, K. ir Wong, C. Gilus dopamino sumažėjimas detoksikuotų alkoholikų išsiskyrimas į striaumą: galimas orbitofrontalinis pažeidimas. J. Neurosci. 2007 m.; 27: 12700–12706DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
  246. Voronin, K., Randall, P., Myrick, H. ir Anton, R. Aripiprazolo poveikis alkoholio vartojimui ir subjektyvios ataskaitos klinikinėje laboratorinėje paradigmoje – galima savikontrolės įtaka. Alkoholis. Clin. Exp. Res. 2008 m.; 32: 1954–1961 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
  247. Weiss, RD, O'malley, SS, Hosking, JD, Locastro, JS, Swift, R. ir COMBINE tyrimų grupė. Ar pacientai, turintys priklausomybę nuo alkoholio, reaguoja į placebą? COMBINE tyrimo rezultatai. J Stud alkoholio narkotikai. 2008 m.; 69: 878–884