Komentarai: Atminkite, kad manoma, jog D2 (dopamino) receptorių sumažėjimas yra susijęs su ADHD. Daugelis vyrų, kurie atsisako pornografijos, mato koncentracijos ir dėmesio pagerėjimą. Yra žinoma, kad priklausomybės sukelia dopamino D2 receptorių sumažėjimą atlygio grandinėje ir hipofroniškumą.
Richardas J. Johnsonas, MD1 Mark S. Gold, MD2 Davidas R. Johnsonas, Daktaras,3 Takuji Ishimoto, MD1 Migelis A. Lanaspa, Daktaras,1 Nancy R. Zahniser, Daktaras,4 ir Nicole M. Avena, PhD2,5
Galutinę leidėjo redaguotą šio straipsnio versiją galite rasti tinklalapyje Postgrad Med
Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.
Abstraktus
Dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimas (ADHD) paveikia beveik 10% vaikų JAV, o šio sutrikimo paplitimas per pastaruosius dešimtmečius stabiliai didėjo. ADHD priežastis nežinoma, nors naujausi tyrimai rodo, kad ji gali būti susijusi su dopamino signalizacijos sutrikimu, kai dopamino D2 receptorių sumažėja su atlygiu susijusiose smegenų srityse. Tas pats sumažėjusio dopamino tarpininkavimo signalas stebimas įvairiais atlygio stokos sindromais, susijusiais su priklausomybe nuo maisto ar narkotikų, taip pat nutukimu. Nors genetiniai mechanizmai greičiausiai prisideda prie ADHD atvejų, ryškus sutrikimo dažnis rodo, kad etiologijoje dalyvauja ir kiti veiksniai. Šiame straipsnyje mes dar kartą peržiūrime hipotezę, kad per didelis cukraus vartojimas gali turėti pagrindinį vaidmenį ADHD. Peržiūrime ikiklinikinius ir klinikinius duomenis, kurie rodo ADHD, priklausomybės nuo cukraus ir narkotikų bei nutukimo sutapimą. Toliau pateikiame hipotezę, kad lėtinis per didelio cukraus vartojimo poveikis gali sukelti mezolimbinio dopamino signalizacijos pokyčius, kurie gali prisidėti prie simptomų, susijusių su ADHD. Mes rekomenduojame atlikti papildomus tyrimus, siekiant ištirti galimą ryšį tarp lėtinio cukraus vartojimo ir ADHD.
Įvadas
Ligų kontrolės ir prevencijos centrai neseniai pranešė, kad beveik 1 10 vaikams JAV nuo 4 iki 17 metų yra tėvų diagnozuotas dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimas (ADHD), atstovaujantis 5.4 milijonams vaikų, iš kurių pusė aktyviai vartoja vaistus. .1 Dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimas diagnozuojamas pagal specialius kriterijus (tokius kaip Amerikos psichiatrų asociacija) Psichikos sutrikimų diagnostinis ir statistinis vadovas, ketvirtasis leidimas, teksto peržiūra [DSM-IV-TR]),2 įskaitant hiperaktyvumą ir nedėmesingumą, nesugebėjimą sutelkti dėmesio, lengvai atitraukti dėmesį ir padaryti neatsargių klaidų. Kitos savybės yra impulsyvumas, emocinis labilumas, nuojauta ir perdėtas kalbėjimas.3,4 Dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimas dažniausiai susijęs su mokymosi sutrikimais ir pablogėjusiais mokyklos rezultatais; tai taip pat gali paveikti socializaciją ir turėti psichinių apraiškų (pvz., nuotaikos sutrikimų, elgesio sutrikimų ir bipolinių apraiškų).5 Be to, ADHD pasireiškia paprastai ir suaugus,3 paveikti nuo 3% iki 5% suaugusių gyventojų.6 Suaugusieji, sergantys ADHD, palyginti su suaugusiaisiais, neturinčiais ADHD, turi padidintą piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis riziką (atitinkamai 16% vs 4%) ir antisocialinį elgesį (atitinkamai 18% vs 2%).7 Gydymas susideda iš elgesio keitimo programų ir farmakoterapijos stimuliuojančiais vaistais (pvz., Amfetaminu ar metilfenidatu), kurie padidina dopamino ir norepinefrino tarpląstelinį lygį arba selektyvųjį norepinefrino reabsorbcijos inhibitorių atomoksetiną.8 Nors šie gydymo metodai dažnai pagerina simptomus, visiškas simptomų išnykimas yra retas, o išgydyti - retai.3,5,9
Norint nustatyti geresnius sutrikimo prevencijos ir gydymo būdus, ypač svarbu nustatyti ADHD etiologiją. Daugybė tyrimų rodo, kad ADHD gali turėti genetinę bazę, ir vis daugiau įrodymų rodo, kad tai gali būti susiję su genų, dalyvaujančių dopamino neurotransmisijoje, polimorfizmais.10 Iš tiesų yra vis daugiau įrodymų, kad ADHD gali sukelti mezolimbinio dopamino signalizacijos pokyčius (1 pav). Pavyzdžiui, polimorfizmas DRD2-TAQ-IA, dėl kurio susidaro žemas striatos D laipsnis2 receptoriai, taip pat padidėja priklausomybės nuo alkoholio ir opioidų rizika,11 nutukimas,12,13 ir ADHD.14-16 Nepaisant to, kad genetikos svarba ADHD neginčijama, iki šiol nustatyti keli genetiniai ryšiai gali sudaryti tik nedidelę ADHD atvejų dalį.10 Taigi mums svarbu apsvarstyti kitus galimus veiksnius, kurie gali sukelti ar linkę asmenis vystytis ADHD.
Viena pasauliečių teorija yra tokia, kad cukraus vartojimas gali turėti įtakos ADHD, ir tėvai dažnai laikosi nuomonės, kad ūmus cukraus vartojimas gali sukelti jų vaikų hiperaktyvumo pojūčius, o vėliau - sedaciją ir neveiklumą.17 Nepaisant to, 1980 tyrimuose paaiškėjo, kad cukrus yra tikėtina ADHD priežastis. Vis dėlto, nors ankstesni sacharozės ir ADHD tyrimai buvo išskirtinio dizaino, jie įvertino ūmų cukraus poveikį ADHD simptomams ir taip pat dažniausiai palygino sacharozės poveikį su maistingo saldaus skonio poveikiu. Kadangi ADHD yra lėtinis sutrikimas, pateikiame hipotezę, kad chroniško per didelio cukraus vartojimo padariniai gali būti mechanizmas, susijęs su ADHD. Toliau keliame hipotezę, kad saldaus skonio (kurį suteikia cukrus ar dirbtiniai saldikliai) pakanka, kad paveiktų mezolimbinę dopamino sistemą tokiu būdu, kuris galėtų sukelti ADHD įprastą elgesį.
Ankstyvieji cukraus ir ADHD tyrimai
Kai kurie ankstyvieji tyrimai palaikė koncepciją, kad padidėjęs pridėtinio cukraus vartojimas gali turėti įtakos ADHD. Pavyzdžiui, Prinzo ir kt. Tyrimas18 pranešė, kad hiperaktyvūs vaikai, kurie išgėrė daugiau sacharozės, parodė didesnį hiperaktyvumą. Tačiau elegantiški Wolraich ir kitų vadovaujami tyrimai pateikė įtikinamų įrodymų, kad cukraus (sacharozės) vartojimas nėra susijęs su ADHD simptomais.17,19-22 Pavyzdžiui, 3 savaites vartojamas cukrus nesiskyrė nuo aspartamo ar sacharino vartojimo, sukeldamas ADHD požymius vaikams, kurie, kaip manoma, jautrūs sacharozei.20 Kito tyrimo metu tėvai, kuriems buvo pasakyta, kad jų vaikams buvo skiriama aspartamo ar sacharozės, padidino hiperaktyvumą vaikams, kuriems nustatytas „cukraus jautrumas“. Tėvai sacharozę gavusių vaikų elgesį vertino kaip blogesnį; tačiau iš tikrųjų abi grupės gavo aspartamą.22 Kito tyrimo metu sacharozės skyrimas lėmė panašų elgesį kaip ir aspartamo skyrimas hiperaktyviems berniukams.19 Neįmanoma dokumentuoti pridėtinio cukraus poveikio hiperaktyvumui, net ir vaikams, kurie, manoma, yra jautrūs stimuliuojančiam cukraus poveikiui (dažniausiai lyginant su kitais saldžiaisiais skoniais, tokiais kaip aspartamas), iš esmės paneigė cukraus hipotezę apie ADHD. Iš tikrųjų prieš metus 15 atliktų klinikinių tyrimų metaanalizė padarė išvadą, kad cukrus nėra ADHD priežastis.21
Hipotezė: lėtinis cukraus vartojimas gali sukelti ADHD simptomus
Pagrindinė mūsų hipotezė parodyta 2 pav. Iš esmės mes siūlome, kad kai kuriems asmenims pradinis procesas, lemiantis ADHD vystymąsi, yra per didelis cukraus (ar saldiklio) vartojimas, dėl kurio padidėja dopamino išsiskyrimas. Per kelias savaites ar mėnesius tai lemia D sumažėjimą2 receptoriai ir D2 receptorių tarpinamas signalizavimas. Atsakant padidėja cukraus vartojimas. Tačiau laikui bėgant dopamino atsakas į cukrų lėtai mažėja, o pertraukiamieji periodai yra susiję su striatos dopamino lygio sumažėjimu. Dėl to sumažėja priekinės skilties jautrumas natūraliam atpildui, todėl atsiranda elgesys, toks kaip persivalgymas ir ADHD.
Lėtinis cukraus suvartojimas ir ADHD rodo dopamino ir D pokyčius2 Signalų receptorius, panašus į narkomaniją
Pasikartojantis dopamino stimuliavimas vidurinėje žarnoje (nucleus activbens) ir stuburo slankstelyje (caudate / putamen) tokiais vaistais kaip kokainas ar heroinas gali sukelti į priklausomybę panašų elgesį.23,24 Nors signalizuoja per abu1 ir D2 receptorių potipiai yra susiję su priklausomybe, dauguma žmonių tyrimų yra paremti D analize2 receptoriai, nes jie koreliuoja su priklausomybės ypatybėmis ir gali būti kiekybiškai įvertinti naudojant pozitronų emisijos tomografijos (PET) skenavimą su raclopridu C11 ([11C] raclopridas), kuris selektyviai jungiasi su D2 receptorius.25 Tokie tyrimai parodė, kad D2 kokaino ir heroino narkomanų receptorių sumažėja smegenų srityse, susijusiose su atlygiu.25,26 Sumažėjęs akumuliacinių branduolių skaičius D2 receptoriai iki narkotikų ekspozicijos taip pat numato kokaino savaiminį vartojimą žiurkėms.27 Visi šie tyrimai rodo, kad dėl pasikartojančio dopamino išsiskyrimo gali būti sumažėjęs striatos D reguliavimas2 receptorius, darant prielaidą tam asmeniui vystytis priklausomybei nuo narkotikų. Sąvoka, kad mažiau D2 receptoriai gali padidinti pažeidžiamumą dėl priklausomybės, taip pat patvirtina išvados, kad tiriamieji su DRD2-TAQ-IA polimorfizmas sumažino D2 yra padidėjęs priklausomybės nuo alkoholio ir opiatų pavojus.11
Mechanizmas, kuriuo žemas striatos D2 Dėl receptorių, sukeliančių priklausomybę, elgesys gali būti susijęs su žinomu dopamino signalizacijos ir žievės kontrolės mechanizmų ryšiu. Dorsolateralinė prefrontalinė žievė ir medialinė prefrontalinė žievė dalyvauja kontroliuojant elgesį ir motyvaciją ir yra keičiamos asmenims, turintiems priklausomybę nuo narkotikų.28 Pastebėjimas, kad tiriamieji su mažu D2 receptoriai dėl polimorfizmų DRD2-TAQ-IA pakitę prefrontalinės skilties metabolizmai ir parodyti mokymosi sutrikimai, nesugebantys išvengti neigiamų pasekmių sukeliančių veiksmų, taip pat patvirtina priežastinio ryšio tarp D2 receptorių tankis ir žievės kontrolės elgesio mechanizmai.12 Papildomas pastebėjimas, kad sergantieji nutukusiais pacientais taip pat rodo pakitusį prieš frontalinį metabolizmą, koreliuojantį su mažu D kiekiu2 receptoriai ir priklausomybę sukeliantis elgesys dar palaiko šią svarbią grandį.29
Sacharozė yra stiprus dopamino išsiskyrimo stimulas. Žiurkėms nurijus sacharozę, nedelsiant padidėja tarpląstelinio dopamino kiekis branduolių akumuliatoriuose,30,31 ir blokuojamas sacharozės, ir tarpląstelinio dopamino vartojimas, jei presinapsinis dopamino pasisavinimas yra blokuojamas.32 Padidėjęs dopaminas gali padidinti elgesio reakcijas, kurios gali sukelti tolesnį sacharozės nurijimą. Pavyzdžiui, pelės, turinčios genetiškai aukštą dopamino kiekį, rodo geresnį sacharozės stimuliavimą, padidina jų suvartojamo maisto ir vandens kiekį, greičiau mokosi, priešinasi blaškymui ir efektyviau eina link savo tikslų.33 Nors jie labiau reaguoja į sacharozę, neatrodo, kad jie geriau reaguotų į sacharozę.33
Nors ūmus dopamino poveikis gali pagerinti veikimą, kyla klausimas, ar dopamino stimuliuojamos reakcijos nejautrėja kartojant cukrų. Didžioji dalis mūsų žinių apie sacharozės poveikį panašiai į priklausomybes panašiai veikiančioms žiurkėms atsirado iš vėlyvojo Barto Hoebelio laboratorijos Prinstono universitete (Prinstonas, NJ), sukūrusio žiurkių cukraus pertekliaus modelį, ribojant jų kasdienis sacharozės poveikis.34 Tiksliau sakant, žiurkės, pasiūliusios sacharozės 12 h / dieną, maždaug 3 savaitėms, padidindavo sacharozės suvartojimą per parą, o kasdien vartodamos gausiai valgydavo sacharozės. Šioms žiurkėms vartojant naloksoną (opioidų antagonistą), atsirado opiatų tipo abstinencijos požymių (pvz., Dantų pleiskanojimas, galvos drebėjimas ir drebulys priekinėse kojose) ir nerimo požymiai.35 Nutraukimo požymių taip pat pastebima, jei nerandama sacharozės ir maisto.36 Taip pat žiurkėms, kurios anksčiau sirgo sacharoze, jautrus padidėjęs jautrumas piktnaudžiavimo vaistais.37,38 Taigi pakartotinis pertraukiamas cukraus poveikis gali sukelti „priklausomybę nuo cukraus“, apimantį elgesį, panašų į elgesį su klasikine priklausomybe nuo narkotikų.34,39
Nutrūkusio cukraus vartojimo poveikis branduolių akumuliatorių dopamino išsiskyrimui skiriasi nuo to, kas paprastai atsiranda reaguojant į geriamąjį maistą. Nors skanus maistas išskiria dopaminą, šis poveikis labiau susijęs su maisto naujumu, o dopamino išsiskyrimas silpnėja vėlesniam maisto poveikiui.40 Tačiau, kai žiurkės pakartotinai persivalgo iš cukraus (ty kiekvieną dieną 1 mėnesį), jos praryja dopaminą iš kaupiamojo branduolio ir praryja.30 ar degustacija41 sacharozės. Nepaisant to, pastebėjimas, kad dopamino atsakas laikui bėgant išlieka panašus, nepaisant laipsniškai didesnio sacharozės vartojimo, rodo tam tikrą desensibilizaciją.
Kaip ir desensibilizacija, lėtinis sacharozės vartojimas žiurkėms yra susijęs su D branduolio sumažėjimu2 receptorių mRNR raiška, palyginti su kontrolinėmis žiurkėmis.42 Taip pat sumažėja D2 receptorių prisijungimas šiame regione,43 išvadą, kuri taip pat buvo pastebėta griežtesnėje periodinėje sacharozės poveikio paradigmoje.44 Diržas2 receptorių taip pat sumažėja žiurkėms, vartojančioms sacharozės turinčią kavinės stiliaus dietą 40 dienomis, ir šios žiurkės palaipsniui didino savo maisto kiekį ir vystėsi nutukimas.45 Šioms žiurkėms buvo didesnis atlygio slenkstis, reaguojant į akumuliacinių branduolių elektrinę stimuliaciją, ir tai rodo, kad norint pasiekti palyginamą atlygį, gali reikėti valgyti daugiau sacharozės turinčio maisto. Be to, šios žiurkės tapo palaipsniui atsparios bausmėms (pėdos smūgiams) kartu su valgymu.45 Šie efektai buvo sustiprinti numušant striatą D2 receptoriai žiurkėms, kurių racione gausu sacharozės.45 Visi šie tyrimai rodo, kad pakartotinis cukraus poveikis gali paveikti mezolimbinę dopaminerginę reakciją į skanų maistą, kurį, iš dalies, gali lemti D2 receptorius.
Smegenų dopamino signalizacija taip pat pakitusi pacientams, sergantiems ADHD. Suaugusiesiems, sergantiems ADHD, rodoma mažiau D2- panašūs receptoriai kairiajame skilvelio viduryje (dalyvaujančiame atlygio elgesyje), kairiajame viduriniame smegenyse ir kairiajame pogumburyje (dalyvaujančiame atmintyje), palyginti su sveikais suaugusiais, ir sumažėjęs D2 receptoriai koreliuoja su nevalingumo laipsniu.46 Be to, sumažėja gliukozės metabolizmas suaugusiųjų, sergančių ADHD, priekinės priekinės žievės srityje, dėl to prarandami priekinės kontrolės mechanizmai.47 Galiausiai taip pat sumažėja dopamino metabolitų smegenų stuburo skysčių mėginiuose, paimtuose iš vaikų, sergančių ADHD.48 Taigi, ADHD turi panašų biosignavimą dopamino pavidalu, kaip ir vartojant sacharozę ar priklausomybę nuo narkotikų, abu rodo striatos D sumažėjusį reguliavimą.2 receptoriai. Dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimas taip pat yra susijęs su priekinės skilties jautrumo natūraliam pranašumui sumažėjimu ir didesniais nepastebėjimo simptomais,46 ir nors tai nebuvo įrodyta gyvūnams, chroniškai maitinamiems sacharoze, pastebėjimas, kad genetinis strijato D sumažėjimas2 receptoriai yra susiję su pakitusiais priekinės skilties elgesio mechanizmais12 rodo, kad lėtinis cukraus vartojimas gali turėti panašų poveikį. Bendras ryšys tarp dopamino D2 receptorius ir priekinės skilties valdymo mechanizmus paskatino Volkovas ir kt46 pasiūlyti, kad dėl pasikartojančio dopamino išsiskyrimo stimuliavimo postinsinaptiniai dopamino signalizacijos keliai gali būti nejautrūs, o tai savo ruožtu sumažina priekinės žievės generuojamus slopinamuosius signalus, sukeldami impulsyvų elgesį ir emocinės kontrolės praradimą bei ADHD simptomus. Mūsų indėlis visų pirma rodo, kad šį ryšį gali lemti lėtinis cukraus vartojimas. Jei tiesa, lėtinis cukraus vartojimas turėtų koreguoti su padidėjusiu ADHD paplitimu.
Lygiagrečiai padidėjo lėtinio cukraus vartojimo ir ADHD paplitimas
Pastaraisiais metais kartu padidėjo cukraus vartojimas ir ADHD. Pridėtojo cukraus suvartojimas Jungtinėje Karalystėje ir JAV pastebimai padidėjo per pastaruosius 2 šimtmečius, per pastaruosius 40 metus pastebimai pagreitėjus įvedimui su aukštos fruktozės kukurūzų sirupu (HFCS).49,50 Šiandien pridėtų cukrų suvartojimas sudaro 15–20% dienos kalorijų kiekio suaugusiesiems; 10% suaugusiųjų ir 25% vaikų pridėtojo cukraus kiekis gali būti> 25% jų dietos.51-53
ADHD paplitimą sunku įvertinti, nes apibrėžimai bėgant metams keitėsi ir todėl, kad atlikta nedaug didelių gyventojų grupių tyrimų. Vis dėlto 20 amžiaus pradžioje paskelbtuose vaikų psichikos sutrikimų tyrimuose daugiausia dėmesio buvo skiriama afazijai, disleksijai ir autizmui.54 Pirmojoje 20 amžiaus pusėje pranešimų apie hiperkinetinį vaiką ar nenormalų vaikų nuovargį yra gana nedaug.55,56 Pradedant vėlyvaisiais 1960 ir 1970, galima pastebėti, kad smarkiai padaugėjo publikacijų apie vaikus, sergančius ADHD, kurie tuo metu buvo vadinami „minimalia smegenų disfunkcija“.4 Apytikriai naujausių 1990 vertinimų duomenimis, maždaug nuo 2% iki 5% JAV moksleivių yra hiperaktyvumo sindromas.47,57,58 Visai neseniai Nacionalinę vaikų sveikatos apžvalgą sudarė atsitiktinių imčių, nacionalinė ir skerspjūvio apklausa, kurioje dalyvavo> 70 000 namų ūkių su vaikais nuo 4 iki 17 metų, ir kuris buvo atliktas 2003 ir 2007 m. Šie duomenys rodo Tėvų pranešta apie ADHD padidėjo> 20% nuo 2003 iki 2007 m., Padidėjo nuo 7.8% iki 9.5% vaikų (tai buvo berniukų padidėjimas nuo 11.0% iki 13.2% ir mergaičių nuo 4.4% iki 5.6%).1 Nacionalinis sveikatos interviu tyrimas taip pat pranešė apie padidėjusį ADHD tarp 1997 ir 2006, kai 3% per metus.59
Didėjantis ADHD paplitimas yra suderinamas su žinomu cukraus vartojimo padidėjimu JAV. Nors mūsų žiniomis, jokiais tyrimais nebuvo tiesiogiai įvertinta, ar egzistuoja ryšys tarp ADHD paplitimo ir suvartojamo cukraus, yra keletas pranešimų, siejančių ADHD su cukraus vartojimu. Vaikų, sergančių ADHD, tėvai praneša apie miego sutrikimus, susijusius su padidėjusiu cukraus vartojimu.60 Be to, ikimokyklinio amžiaus vaikai, vartoję dietą, kurioje gausu „greito maisto“ su dideliu cukraus kiekiu, 7 metų amžiaus grupėse, palyginti su vaikais, kurie valgė mažiau greito maisto, turėjo didesnį hiperaktyvumą.61
Lėtinis cukraus vartojimas ir ADHD yra susiję su nutukimu
Žymus cukraus vartojimo padidėjimas buvo epidemiologiškai ir fiziologiškai susijęs su nutukimo ir metabolinio sindromo padidėjimu.49,62 Dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimas taip pat susijęs su nutukimu.63,64 Viename tyrime, kuriame dalyvavo 1–3 metų ADHD sergantys vaikai, kūno masės indeksas (KMI)> 18 procentilė buvo 29%, o tai dvigubai dažniau nei įprasta populiacija.65 Kitas tyrimas parodė, kad beveik 20% 5–14 metų berniukų, sergančių ADHD, KMI buvo> 90 procentilis.65 Klinikinių paauglių (13 – 17 metų), sergančių ADHD, tyrime nutukimo dažnis buvo 1.4 kartus didesnis už liesumo dažnį.66
Suaugusieji, sergantys ADHD, taip pat dažniausiai nutukę. Viename suaugusiųjų, sergančių ADHD, tyrime antsvorio tikimybė buvo 1.58 (šansų santykis [OR], 1.58; 95% pasitikėjimo intervalas [CI], 1.05, 2.38), o nutukimo atveju OR buvo 1.81 (95% CI, 1.14, 2.64).6 Kitame tyrime nustatyta, kad ADHD ir hiperaktyvumas buvo susiję tiek su nutukimu, tiek su hipertenzija jauniems suaugusiesiems.67 Ir atvirkščiai, nutukusiems asmenims taip pat yra padidėjusi ADHD rizika. Tarp vaikų, hospitalizuotų dėl nutukimo, ADHD buvo diagnozuota> 50% atvejų.68 Be to, nutukusiems suaugusiesiems, kuriems atliekama bariatrinė operacija, ADHD nustatyta 27% pacientų, o sergamojo nutukimo (KMI> 42 kg / m2).69
Yra keletas galimų ADHD ir nutukimo ryšio paaiškinimų. Pirma, su ADHD susijusios savybės, tokios kaip depresija ar per didelis valgymas, gali sukelti nutukimą.6,63 Taip pat gali būti priešingai, kad ADHD gali sutrikdyti gebėjimą mesti svorį per dietos programas ar po bariatrinės chirurgijos.69 Galutinis paaiškinimas, kurį mes siūlome šiame straipsnyje, galėtų būti toks, kad cukraus vartojimas gali sukelti ADHD ir nutukimo riziką. Davisas63 taip pat neseniai buvo suvartotas riebalų ir cukraus suvartojimas per maistą ADHD patogenezėje, ypač jei jis išgertas nėštumo metu (kurį ji apibūdino kaip vaisiaus cukraus spektro sutrikimą).
Nutukimas turi dopamino bios parašą, panašų į ADHD ir lėtinį sacharozės prarijimą
Diržas2 receptorių prieinamumas nutukusiems asmenims chroniškai sumažėja, kaip nustatoma atliekant PET skenavimą naudojant [11C] raclopridas.70 Nutukę asmenys taip pat turi mažiau striatos D2 receptoriai, o tai koreliuoja su sumažėjusiu gliukozės metabolizmu priekinėje ir somatosensorinėje žievėje.29 Nutukusiems asmenims taip pat sumažėja nugaros smegenų strijaus atsakas, matuojamas atliekant funkcinį magnetinio rezonanso tomografiją (fMRI), kad būtų galima suvartoti maistą, atitinkantį mažesnį dopamino atsaką ir (arba) mažesnį D2 receptorius.71 Taigi nutukę asmenys gali persivalgyti norėdami kompensuoti pablogėjusią atlygio reakciją. Nors nutukusiems žmonėms paprastai pasireiškia mažesnė dopaminerginė reakcija į geriamo maisto patiekalus, jie gali parodyti stipresnį atsaką į maistą.71 Įrišimas [11C] raclopridas į D2 receptoriai mažėja nugaros juosmens srityje, kai tiriamieji, kurie buvo iš anksto apdoroti metilfenidatu, mato apetitą keliantį maistą, ir šis išreikštas maisto troškimas atitinka ūmų dopamino išsiskyrimą ir D užimtumą (stimuliaciją).2 receptorius.72 Be to, nustatyta, kad padidėjęs dopaminerginis atsakas į maisto dirgiklius koreliuoja su nutukusių asmenų mitybos įpročiais.73 Taigi sumažėjęs dopamino stimuliuojamas D2 dėl receptorių reaguojančio reagavimo į maistą gali prireikti valgyti skanesnį maistą (skatinti dopamino reakcijas) ir atsirasti didesnis noras ir padidėjęs dopamino aktyvinimas reaguojant į maistą (galbūt dėl slopinimo nuo priekinės žievės priklausomos vykdomosios kontrolės). .
Dietos sukeliami nutukę gyvūnai rodo žemą bazinį dopamino kiekį, kuris padidėja reaguojant į skanų maistą, bet ne į standartinį graužikų maistą.74 Kiti tyrimai rodo, kad nutukusioms cholecistokininų stoka turinčioms Otsuka Long Evans Tokushima riebumo (OLETF) žiurkėms sumažėjo D2 receptorių surišimas branduolio akumuliatoriaus apvalkale,75 ir kad D2 receptorių aktyvinimas prisideda prie sacharozės patikimumo nutukusioms OLETF žiurkėms.76
Kaip lėtinis, per didelis cukraus vartojimas gali sukelti dopamino ir D pokyčius2 Receptorių signalizavimas?
Tikėtina, kad sacharozė suaktyvina dopamino išsiskyrimą smegenyse per kelis mechanizmus. Vienas iš būdų yra saldžiųjų receptorių (T1R2 ir T1R3), esančių liežuvyje ir žarnyne, aktyvacija.77 Saldus arba sacharozės, arba sacharozės skonis suteiks pirmenybę skoniui ir dopaminerginiam atsakui į branduolio branduolį.78 Skonio receptorių svarbą taip pat pasiūlė šamų maitinimas, kai skrandžio fistulė sumažina maisto pasisavinimą. Esant tokioms aplinkybėms, sacharozė vis tiek gali padidinti tarpląstelinį dopaminą akumuliatorių branduolyje.31,41,79 Tačiau skonio receptoriai nėra vienintelis mechanizmas, skatinantis dopamino išsiskyrimą žiurkėms, kurių šėrimas vyksta sacharozės būdu. Taigi pelėms trūko funkcinių skonio receptorių (trpm5- / - peles, kuriose neleidžiama signalizuoti per saldaus skonio receptorius) vis dar rodo dopamino reakciją ir teikia pirmenybę sacharozei, tuo tarpu dopamino atsakas į sacharozę yra pašalinamas.78 Panašiai pelėms, kurioms genetiškai trūksta T1R3 skonio pumpurų ir žarnų, vis dar teikiama pirmenybė sacharozei, net jei jos teikiamos skrandžio infuzijos būdu.80 Pastebėjimas, kad dirbtiniai cukrūs, tokie kaip sacharozė, gali stimuliuoti dopamino kiekį normalių pelių branduolių branduoliuose, gali paaiškinti, kodėl ankstesni tyrimai, kuriuose sacharozė buvo lyginama su aspartamu, neparodė skirtumo tarp ADHD simptomų.
Stebėjimas, kad pelėms, kurioms trūksta saldžiųjų receptorių, ir toliau teikia pirmenybę sacharozei ir pasireiškia padidėjusiu striatos dopamino atsaku, galima daryti išvadą, kad sacharozė dėl savo metabolizmo gali paveikti mezolimbinio dopamino signalus. Sacharozė skaidoma žarnyne esančia sacharaze iki fruktozės ir gliukozės, kurios paskui absorbuojamos ir metabolizuojamos. Taigi sacharozės, taip pat HFCS, poveikis greičiausiai susijęs su metaboliniu gliukozės ir (arba) fruktozės poveikiu. Tyrimai, kuriems daugiausia vadovavo Ackroffas ir kt81,82 rodo, kad žiurkėms labiau patinka gliukozė (ir jos polimerai (polikozė)), tiek fruktozė, net jei joms šie cukrūs duodami vėliau (tai atliekama derinant vartojimą su geriamojo skonio medžiaga). Suvartojama tiek gliukozės83 ir fruktozė84 gali būti sumažintas įšvirkštus dopamino receptorių antagonistų į branduolio akumuliatorius. Tyrimai, vertinantys „priklausomybę nuo cukraus“, buvo atlikti naudojant gliukozę, o išvados rodo, kad jei gliukozė tiekiama su pertrūkiais, ji gali sukelti į priklausomybę panašų sindromą, pasireiškiantį įkyriu elgesiu, abstinencijos simptomais, reaguojant į naloksoną, ir D2 receptorius.35,43 Šie duomenys rodo, kad tiek gliukozė, tiek fruktozė gali sukelti dopamino reakcijas, kurios gali turėti reikšmės ADHD supratimui.
Nors fruktozės ir gliukozės poveikis yra panašus, tyrimai rodo, kad jie gali tarpininkauti pasireiškdami skonio savybes.85 Pavyzdžiui, žiurkėms dėl stipresnių posekio mechanizmų pirmenybė teikiama vandeninei gliukozei, palyginti su fruktozė, tuo tarpu fruktozė gali sukelti stipresnį burnos atsaką.81,86 Fruktozė ir gliukozė taip pat labai skiriasi metabolizme (3 pav). Skirtingai nuo gliukozės, fruktozė savo metabolizmo metu lengvai skatina ląstelių fosfato ir adenozino trifosfato (ATP) išeikvojimą, nes pradinis fruktozės fosforilinimas į fruktozės-1-fosfatą fruktokinazės dėka greitai sunaudoja ATP.87 Priešingai, gliukozės metabolizmo metu ATP išeikvojimas niekada nebūna, nes egzistuoja neigiama grįžtamojo ryšio sistema, kuri neleidžia per daug fosforilėti. Dėl tarpląstelinio fosfato sumažėjimo, vykstančio metabolizuojant fruktozę, taip pat stimuliuojama adenozino monofosfato (AMP) dezaminazė, kuri AMP paverčia inozino monofosfatu (IMP) ir galiausiai šlapimo rūgštimi. Šlapimo rūgštis greitai susidaro kepenyse, didėjant šlapimo rūgšties kiekiui serume, kuri išauga per 1 valandą po fruktozės išgėrimo.88 Be to, kai kurie tyrimai rodo, kad fruktozė gali būti metabolizuojama pagumburyje; Jei taip, tai taip pat turėtų sukelti šlapimo rūgšties susidarymą ląstelėje.89,90
Pastebėta, kad dėl padidėjusios šlapimo rūgšties žiurkėms padidėja tarpląstelinis dopaminas.91 Teoriškai tai turėtų slopinti dopamino neuronų šaudymą dėl slopinančio somatodendrito D stimuliacijos.2 dopamino neuronų autoreceptoriai. Tačiau smarkiai padidėjusi šlapimo rūgštis taip pat skatina lokomotorinę veiklą.92 Šis pastebėjimas leidžia manyti, kad dopamino kiekis galiniuose laukuose taip pat yra padidėjęs ir stimuliuoja postsinapsinį D1 ir D2 receptoriai, kad suaktyvintų lokomotorius. Savo ruožtu dėl nuolatinio receptorių aktyvavimo gali sumažėti dopamino receptorių reguliavimas striatumoje. Šlapimo rūgštis gali padidinti dopamino kiekį, blokuodama dopamino metabolizmą į jo oksidacinį galutinį produktą dihidroksifenileto acto rūgštį.91,93
Papildomi įrodymai patvirtina galimą šlapimo rūgšties vaidmenį ADHD. Pirma, vaikai, sergantys ADHD, turi didesnį šlapimo rūgšties kiekį serume nei kontroliniai. Tiksliau, tiriant 40 mergaites ir 50 berniukus (nuo 3.5 – 4.5 metų), šlapimo rūgšties koncentracija serume koreliavo su hiperaktyvumu, trumpa dėmesio trukme, impulsyvumu ir pykčio valdymu.94 Žemo lygio intoksikacija švinu buvo susijusi su padidėjusia ADHD rizika,95 intoksikacija švinu yra dar vienas šlapimo rūgšties lygio padidinimo mechanizmas.96,97 Dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimas taip pat yra daug dažnesnis berniukams nei mergaitėms, o tai atitinka faktą, kad berniukai turi didesnį šlapimo rūgšties kiekį nei mergaitės.94
Manoma, kad Fruktozė yra kritinis sacharozės ir HFCS komponentas, sukeliantis nutukimą ir metabolinį sindromą.98-100 Fruktozė gali sukelti nutukimą per kelis mechanizmus, įskaitant nesugebėjimą stimuliuoti leptino sekrecijos, palyginti su gliukoze101 ir indukuodamas atsparumą insulinui ir leptinui, pastarasis sukelia sutrikusį leptino signalą į pagumburį.102 Kadangi insulinas ir leptinas slopina dopamino signalizaciją, atsparumo šiems hormonams sukėlimas gali padėti sustiprinti dopamino signalizaciją.23 Fruktozė taip pat gali sukelti ATP išeikvojimą kepenyse,103-105 ir ATP išeikvojimas kepenyse skatina alkio jausmą.106-108 Fruktozė taip pat mažina ATP pagumburyje, aktyvina AMP kinazę ir slopina acetil-CoA karboksilazę (ją fosforilindama), kuri mažina malonilo-CoA, todėl padidėja POMC (pro-opiomelanokortinas) ir alkis.89,90 Be to, neseniai atliktas fMRI tyrimas pranešė, kad gliukozė padidina žievės aktyvaciją atlygio kontrolės vietose, o fruktozė turėjo priešingą poveikį.109 Taigi išlieka galimybė, kad fruktozė ir gliukozė gali turėti skirtingus mechanizmus, kuriais jie keičia dopamino signalizaciją.
Nors pastarieji tyrimai rodo, kad fruktozė yra pagrindinis faktorius, nustatantis, kaip sacharozė gali būti susijusi su nutukimu ir ADHD, didelę reikšmę turėtų vaidinti apsvaigęs elgesys ir dopamino signalizacija, kuriuos gali sukelti protarpinis gliukozės poveikis. Akivaizdu, kad norint atlikti šių 2 cukrų vaidmenį atskirai ir kartu, reikia atlikti daugiau tyrimų, nes jie gali būti susiję su elgesiu, susijusiu su ADHD.
Išvada
Mes teigiame, kad cukrus labai padidina dopamino kiekį, kuris laikui bėgant sumažina D skaičių2 receptoriai ir galbūt paties tarpląstelinio dopamino sumažėjimas, sukeliantis šios dopamino signalinės ašies jautrumo sumažėjimą. Šis poveikis atsirastų ne dėl ūmaus cukraus poveikio, o pasireikštų per kelias savaites ar mėnesius, jei lėtinis cukraus kiekis nurimtų (su pertraukomis) (2 pav). Jei tai tiesa, tada vaikai, sergantys ADHD, gali išgerti daugiau cukraus nei kiti vaikai, bandydami ištaisyti dopamino trūkumo būseną, sukeldami per didelį cukraus vartojimą, kuris gali sukelti „priklausomybę nuo cukraus“ ir padidinti jų nutukimo riziką. Šiems vaikams pasireikštų šiek tiek didesnis šlapimo rūgšties kiekis, atspindintis padidėjusį cukraus suvartojimą. Globėjai gali manyti, kad ūmus cukraus poveikis yra ADHD priežastis. Tačiau cukraus vartojimas dienomis ar savaitėmis greičiausiai nesukels didesnių ADHD simptomų, ypač jei sacharozės vartojimas lyginamas su dirbtiniais saldikliais, kurie taip pat gali sukelti dopamino reakciją. Todėl ankstesnių tyrimų metu galėjo būti praleistas galimas priežastinis ryšys tarp sacharozės ir ADHD.
Stebėjimas, kad ADHD reiškia dopamino trūkumą, galėtų paaiškinti, kodėl gydymas, padidinantis dopamino kiekį branduolių akumuliatoriuose, pavyzdžiui, amfetamino ir metilfenidato, pagerina simptomus, bent jau ūmiai.3 Tačiau remiantis vis daugiau įrodymų dėl D2 Dėl receptorių desensibilizacijos / žemo reguliavimo, kaip pagrindinio ADHD, galima tikėtis, kad šie vaistai turi padidintą potencialą sukelti priklausomybę. Iš tiesų ši problema buvo iškelta dėl modafinilo, kuris padidina tarpląstelinį dopaminą ir buvo naudojamas narkolepsijai gydyti.110 Taip pat buvo pranešta, kad dopamino receptorių agonistai sukelia azartinius žaidimus ir sukelia priklausomybę nuo Parkinsono liga sergančių asmenų.111 Reikia atlikti papildomus tyrimus, įvertinančius dopamino receptorių agonistų vaidmenį ADHD.
Norėdami patikrinti mūsų hipotezę, rekomenduojame atlikti specifinius eksperimentinius ir klinikinius tyrimus (Lentelė 1). Jei nustatoma, kad ADHD yra pastebimo padidėjusio cukraus kiekio padidėjimo pasekmė, nurodomos visuomenės sveikatos priemonės cukraus vartojimui mažinti, ypač mažiems vaikams (jaunesniems nei 7 metų), kurie labiausiai linkę vystytis ADHD. Kadangi ADHD gali būti siejamas su sutrikusia mokyklos veikla, antisocialiu elgesiu ir priklausomybe nuo narkotikų, tokio požiūrio svarba gali būti toli siekianti.
Padėka
Autoriai sulaukė palaikymo iš Nacionalinių sveikatos institutų (NIH), NIH HL-68607 (RJJ), K05 DA015050 (NRZ), K01 DA031230 ir Nacionalinio valgymo sutrikimų fondo (NMA). Autoriai dėkoja Miaoyuan Wang už pagalbą rengiant figūras.
Išnašos
Interesų konflikto pareiškimas
Richardas J. Johnsonas, MD ir Takuji Ishimoto, MD turi patentinę paraišką dėl fruktokinazės slopinimo kaip mechaninio cukraus potraukio gydymo. Richardas J. Johnsonas yra knygos autorius Cukraus pataisymas (Rodale ir Simon ir Schuster, 2008 ir 2009). Markas S. Gold, MD, Davidas R. Johnsonas, PhD, Miguel A. Lanaspa, PhD, Nancy R. Zahniser, PhD ir Nicole M. Avena, PhD neatskleidžia jokių interesų konfliktų.
Nuorodos
;