Vertinant dopamino atlygio kelią ADHD: klinikinė reikšmė. (2009)

JAMA. 2009 rugsėjis 9; 302 (10): 1084-91.

Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, Wigal TL, Newcorn JH, Telang F, Fowler JS, Zhu W, Logan J, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM.

Nacionalinis piktnaudžiavimo narkotikais institutas, 6001 vykdomasis blvd, 5274 kambarys, MSC 9581, Bethesda, MD 20892, JAV. [apsaugotas el. paštu]

„Erratum“ JAMA. 2009 m. Spalio 7 d.; 302 (13): 1420.

Abstraktus

KONTEKSTAS:

Dėmesio trūkumo / hiperaktyvumo sutrikimas (ADHD), kuriam būdingi neatidumo ir hiperaktyvumo-impulsyvumo simptomai, yra labiausiai paplitęs vaikų psichikos sutrikimas, kuris dažnai tęsiasi iki pilnametystės, ir yra vis daugiau įrodymų apie šio sutrikimo atlygio ir motyvacijos trūkumą.

TIKSLAS:

Įvertinti biologinius pagrindus, galinčius sukelti atlygį / motyvacijos deficitą, atvaizduojant pagrindinius smegenų dopamino apdovanojimo kelio komponentus (mezoakumbenus).

DIZAINAS, NUSTATYMAS IR DALYVIAI:

Mes panaudojome pozitronų emisijos tomografiją, norėdami išmatuoti dopamino sinapsinių žymeklių (pernešėjų ir D (2) / D (3) receptorius) 53 negydomiems suaugusiesiems, turintiems ADHD ir sveiką 44 kontrolę, tarp 2001-2009 Brookhaveno nacionalinėje laboratorijoje.

PAGRINDINĖS REZULTATŲ PRIEMONĖS:

Išmatuojome specifinį pozitronų emisijos tomografinių radioligandų jungimą dopamino pernešėjams (DAT), naudojant [(11) C] kokainą, ir prie D (2) / D (3) receptorių, naudojantiems [(11) C] raclopridą, kiekybiškai įvertindami kaip surišimo potencialą (pasiskirstymą) tūrio santykis -1).

Rezultatai:

Abiejų ligandų statistinis parametrinis kartografavimas parodė, kad dopamino atlygio kelio regionuose kairėje smegenų pusėje specifinis prisijungimas buvo mažesnis nei kontrolinės grupės (reikšmingumo slenkstis nustatytas P <005) ADHD. Lankytinų regionų analizė patvirtino šias išvadas. DAT vidurkis (vidutinio skirtumo 95% pasikliautinasis intervalas [PI]) kontrolinių bandinių branduolyje buvo 0.71, palyginti su 0.63 tiems, kurie serga ADHD (95% PI, 0.03–0.13, P = 004), o kontrolinėse - vidurinėse smegenyse. buvo 0.16, palyginti su 0.09, turintiems ADHD (95% PI, 0.03-0.12; P <arba = 001); D (2) / D (3) receptorių atveju vidutinis kontrolinės kontrolinės lyties atstovas buvo 2.85, palyginti su 2.68 tiems, kurie serga ADHD (95% PI, 0.06–0.30, P = 004); ir vidurio smegenyse, tai buvo kontroliniai pacientai, sergantys ADHD, 0.28, palyginti su 0.18 (95% PI, 0.02–0.17, P = 01). Analizė taip pat patvirtino kairiojo kaudato skirtumus: vidutinis DAT kontrolinėms grupėms buvo 0.66, palyginti su 0.53, turintiems ADHD (95% PI, 0.04–0.22; P = 003), o vidutinis D (2) / D (3) kontrolė buvo 2.80, palyginti su 2.47, turintiems ADHD (95% PI, 0.10–0.56; P = 005) ir D (2) / D (3) skirtumai hipotalamio srityje, o kontrolinės grupės vidurkis buvo 0.12, palyginti su 0.05, sergančių ADHD (95% PI, 0.02–0.12; P = 004). Dėmesio įvertinimai koreliuoja su D (2) / D (3) akumbenuose (r = 0.35; 95% PI, 0.15-0.52; P = 001), vidurinėse smegenyse (r = 0.35; 95% PI, 0.14-0.52; P = 001), kaudato (r = 0.32; 95% PI, 0.11–0.50; P = 003) ir pagumburio (r = 0.31; PI, 0.10–0.49; P = 003) regionai ir su DAT vidurinės smegenys (r = 0.37; 95% PI, 0.16-0.53; P <arba = 001).

IŠVADA:

Dalyvių, sergančių ADHD, dopamino atlygio keliu buvo parodytas dopamino sinapsinių žymenų sumažėjimas, susijęs su nejautros simptomais.

Dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimui (ADHD) būdingi nevalingumo, hiperaktyvumo ar impulsyvumo simptomai, dėl kurių sutrinka pažinimo, elgesio ir tarpasmeninės sritys.¹ Nors daugelį metų buvo manoma, kad tai yra vaikystės ir paauglystės sutrikimas, dabar pripažįstama, kad jis pasireiškia ir suaugus. Manoma, kad ADHD turi įtakos nuo 3% iki 5% JAV suaugusių gyventojų,² todėl tai yra vienas iš labiausiai paplitusių psichinių sutrikimų.

ADHD buvo pasiūlytos genetinės ir aplinkos etiologijos, susijusios su neuromediatorių dopaminu.³ Genetiniai tyrimai nustatė kelis genus, susijusius su polimorfizmais, susijusiais su ADHD, iš kurių daugiausiai atkartoja 2 dopamino genai (pvz., DRD4 ir DAT 1 genai),³ ir aplinkos tyrimai nustatė svarbius negenetinius rizikos veiksnius (pvz., motinos rūkymą nėštumo metu ir švino kiekį), kurie taip pat gali paveikti smegenų dopamino sistemas.⁴ Smegenų vaizdavimo tyrimų duomenys rodo, kad ADHD sutrinka smegenų dopamino neurotransmisija⁵^-⁹ ir kad šie trūkumai gali būti pagrindiniai nedėmesingumo simptomai⁸ ir impulsyvumas.⁹

Taip pat padidėja supratimas, kad ADHD sergantiems pacientams gali trūkti atlygio ir motyvacijos.¹⁰^-¹² Šis atlygio motyvacijos deficitas, nors ir apibūdinamas skirtingais būdais, paprastai būdingas nenormaliam elgesio pokyčiui, atsirandančiam dėl atlygio ir bausmės sąlygų. Pavyzdžiui, palyginti su nediagnozuotais vaikais, sergantys ADHD nekeičia savo elgesio, kai keičiasi atlygio sąlygos.¹³ Tmezoakumbenų dopamino kelias, einantis nuo vidurinės smegenų vidurinės smegenų srities (VTA) iki akumuliatorių branduolio, yra kritiškai susijęs su atlygiu ir motyvacija¹⁴ ir buvo iškelta hipotezė siekiant pagrįsti ADHD pastebėtus atlygio ir motyvacijos trūkumus.¹¹^,¹⁵ Iš tikrųjų naujausi funkcinio magnetinio rezonanso tomografijos (fMRI) tyrimai parodė, kad ADHD sergantiems pacientams sumažėja branduolio akumuliatorių aktyvacija apdorojant atlygį.¹⁶^,¹⁷ Tačiau mūsų žiniomis, nė viename tyrime nebuvo tiesiogiai išmatuoti sinapsiniai dopamino žymenys ADHD sergančių asmenų akumuliatorių srityje.

Remdamiesi tuo, mes iškėlėme hipotezę apie mechaakumbenų dopamino kelio (kurį sudaro vidurinės smegenų dalies dopamino ląstelės ir jų projekcijos į akumuliatorius) anomalijas ADHD. Norėdami patikrinti šią hipotezę, mes įvertinome dopaminą D₂/D₃ receptorių (dopamino postsinapsinis žymeklis) ir DAT (presinapsinis dopamino žymeklis) prieinamumas šiuose smegenų regionuose 53 suaugusiems dalyviams, kuriems yra ADHD (niekada nebuvo vaistų) ir 44 ne ADHD kontrolei, naudojant pozitronų emisijos tomografiją (PET) ir abu [¹¹C] raclopride ir [¹¹C] kokainas (D₂/D₃ receptorių ir DAT radioligandų).¹⁸^,¹⁹

METODAI

Dalyviai

PET tyrimas buvo atliktas Brookhaveno nacionalinėje laboratorijoje, o pacientai buvo verbuojami ir vertinami Duke universitete, Sinajaus kalno medicinos centre ir Kalifornijos universitete, Irvine, iš 2001 – 2009. Institucijų peržiūros tarybos pritarimas buvo gautas iš visų dalyvaujančių institucijų. Po to, kai jiems buvo išsamiai paaiškintas tyrimas, buvo gautas visų dalyvių rašytinis sutikimas. Dalyviams buvo mokama už dalyvavimą. Mes tyrėme 53 niekada negydomus ADHD pacientus (įskaitant 20, aprašytą ankstesniame pranešime apie striatos DAT ir dopamino išsiskyrimą).⁶^,⁸) ir sveiką 44 kontrolę. Dalyviai, sergantys ADHD, buvo verbuojami iš klinikinių siuntimų į ADHD programas kiekvienoje įstaigoje.

Siekiant sumažinti painiavą dėl ankstesnio narkotikų poveikio ar gretutinių ligų, dalyviai nebuvo įtraukti, jei anksčiau buvo piktnaudžiaujama kitomis medžiagomis (išskyrus nikotiną) arba buvo teigiami šlapimo narkotikų ekrano rezultatai, ankstesnis ar dabartinis gydymas psichotropiniais vaistais (įskaitant stimuliatorius), psichiatrinės gretutinės ligos ( I ar II ašies diagnozė, išskyrus ADHD), neurologinė liga, sveikatos sutrikimai, galintys pakeisti smegenų funkciją (ty širdies ir kraujagyslių, endokrinologinės, onkologinės ar autoimuninės ligos), arba galvos trauma, prarandanti sąmonę (> 30 minučių). Šie griežti atmetimo kriterijai prisidėjo prie tyrimo trukmės (nuo 2001 iki 2009 m.).

Du klinikos gydytojai apklausė pacientus, kad įsitikintų tuo Diagnostikos ir statistikos vadove psichikos sutrikimų(Ketvirtasis leidimas) (DSM-IV) diagnostiniai kriterijai buvo įvykdyti, įskaitant bent jau 6 9 nejautros simptomų buvimą (su 6 hiperaktyvių ar impulsyvių simptomų 9 arba be jo), kaip buvo nustatyta pusiau struktūruotame psichiatriniame interviu, naudojant suaugusiųjų ADHD elgesio modifikacijas. Klinikinių visuotinių įspūdžių sunkumo skalė²⁰ buvo naudojamas įvertinti visus sutrikimus. Norėdami diagnozuoti, ADHD dalyviai turėjo turėti bent vidutinį 4 ar didesnį sunkumo laipsnį. Be to, iš kiekvieno dalyvio anamnezės reikėjo įrodymų, kad kai kurie ADHD simptomai prasidėjo dar nesulaukus 7 metų. Kontrolė buvo įdarbinta iš skelbimų vietiniuose laikraščiuose ir atitiko tuos pačius pašalinimo kriterijus, bet neįtraukė ADHD diagnozės įtraukimo kriterijų. Kontrolė buvo atmesta, jei jie apibūdino nepastebėjimo ar hiperaktyvumo simptomus, kurie trukdė kasdienei veiklai. Lentelė 1 pateikia demografines ir klinikines dalyvių charakteristikas.

Lentelė 1

Dalyvių demografiniai ir klinikiniai požymiai

Klinikinės svarstyklės

Šios DSM-IV ADHD elementai buvo įvertinti naudojant ADHD simptomų stipriosios ir silpnosios pusės bei normalaus elgesio (SWAN) vertinimo skalę, kuriai naudojama teigiama simptomų skalė (nuo 1 iki 3), o neigiama skalė - priešinga simptomams (nuo –1 iki - 3) svyruoja nuo daug mažesnio nei vidutinis iki žymiai aukštesnio nei vidutinis.²¹ Tai leidžia įvertinti visą ADHD 2 sričių, apibrėžtų kaip populiacijos matmenys, veikimą (ty, dėmesį ir aktyvumą ar atspindį), o ne psichopatologijos sunkumą, susijusį su nepastebėjimu ir hiperaktyvumo-impulsyvumo simptomais turintiems ADHD. Balas nuo SWANis-3 iki 3. SWAN įvertinimo skalės psichometrinės savybės yra pranašesnės už sutrumpintas simptomų ir sunkumo įvertinimo skales.²² 46 ADHD dalyvių ir 38 kontrolių reitingai SWAN buvo baigti ir buvo naudojami įvertinti šių dalyvių koreliacijas tarp visų dalyvių ir PET dopamino matavimus (Lentelė 1).

Taip pat buvo gauta „Conners Adult ADHD Rating Scale“ ilga versija, kuri suteikia savianalizę ADHD simptomų sunkumui įvertinti pagal 4 taškų skalę (visai ne 0; tik šiek tiek, 1; gana daug, 2; ir labai daug), 3). Pateikiami aštuoni balai (galimų balų diapazonas): A, nepastebėjimo / atminties problemos (0 – 36); B, hiperaktyvumas / neramumas (0 – 36); C, impulsyvumas / emocinis labilumas (0 – 36); D, savivokos problemos (0 – 18); E, DSM-IV neatsargūs simptomai (0 – 27); F, DSM-IV hiperaktyvūs-impulsyvūs simptomai (0 – 27); G, DSM-IV simptomų visuma (0 – 54); ir H, ADHD indeksas (0 – 36).²³ Ši vertinimo sistema buvo plačiai naudojama klinikinėse ir tyrimų aplinkose ir turi gerai nusistovėjusią faktorių struktūrą, patikimumą ir pagrįstumą (Lentelė 1).²⁴

PET nuskaitymas

„Siemens HR“⁺ buvo naudojamas tomografas (Siemens / CTIKnoxville, Tenesis; skiriamoji geba 4.5 × 4.5 × 4.5 mm, viso pločio pusiau maksimali). Dinaminis nuskaitymas buvo pradėtas iškart po 4 injekcijos į 10 mCi [¹¹C] raclopridas (specifinis aktyvumas 0.5 – 1.5 Ci / μM bombardavimo pabaigoje) ir suleidus 4 8 mCi iš [¹¹C] kokainas (specifinis aktyvumas> 0.53 Ci / μmol bombardavimo pabaigoje) ir iš viso gautas 60 minučių, kaip aprašyta anksčiau.¹⁸^,¹⁹ Arterinis kraujas buvo gautas nepakitusios koncentracijos matavimui [¹¹C] raclopido¹⁸ ir [¹¹C] kokainas¹⁹ plazma. Fortas yra tyrimas, [¹¹C] kokainas buvo pasirinktas kaip DAT radioligandas, nes jo specifinis surišimas yra selektyvus DAT atžvilgiu (jo prisijungimą slopina vaistai, blokuojantys DAT, bet ne vaistai, blokuojantys norepinefrino ar serotonino pernešėjus).²⁵; jame pateikiamos pakartojamos priemonės, kai dalyviai tikrinami atskiromis progomis¹⁹ ir jos kinetika yra ideali kiekybiniam įvertinimui in vivo.²⁶ Be to, jo sintezė yra labai patikima, o tai svarbu atliekant sudėtingus daugiataškius tyrimus, tokius, kokie buvo atlikti šiame tyrime.

Vaizdo analizė ir statistika

[¹¹C] raclopridas ir [¹¹C] kokaino vaizdai buvo paversti pasiskirstymo tūrio santykio vaizdais, apskaičiuojant bendrą paskirstymo tūrį kiekviename pikselyje ir padalijant jį iš pasiskirstymo tūrio smegenėlėse. Norint gauti pasiskirstymo tūrį, smegenų pusrutulių apskritimo sritys buvo ištrauktos 2 plokštumose, esančiose –28 mm ir –36 mm atstumu nuo tarpkommiskarinės plokštumos. Tada smegenų regionai buvo dinamiškai nuskaityti, kad būtų galima gauti koncentraciją ¹¹ C vs laikas, kuris kartu su nepakitusios žymiklio koncentracija plazmoje buvo naudojamas pasiskirstymo tūriui smegenėlėse apskaičiuoti, naudojant grįžtamųjų sistemų grafinės analizės metodiką.²⁶ B_daugiausia/K_d (paskirstymo tūrio santykis −1, kuriam K_d ir B_daugiausia yra veiksmingos in vivo konstantos, esant endogeniniam neurotransmiteriui ir nespecifiniam prisijungimui) buvo naudojamos kaip D matas₂/D₃ receptorių ir DAT prieinamumas.²⁶ B santykis_daugiausia/K_d tokiu būdu išmatuotas yra vadinamas jungimosi potencialu, BP_ND. Taip pat išmatuota kraujo perdavimo iš plazmos į audinį konstanta (K₁) abiejuose radioliganduose striatum ir smegenėlėse, naudojant grafinės analizės metodą.²⁶

Statistinis parametrų žemėlapis ²⁷ buvo naudojamas paskirstymo tūrio santykio vaizdų skirtumams įvertinti (abiem [¹¹C] raclopride ir [¹¹C] kokaino vaizdai) tarp kontrolinių asmenų ir dalyvių, sergančių ADHD, iš anksto neatrenkant anatominių smegenų sričių. Tuo tikslu pasiskirstymo tūrio santykio vaizdai buvo erdviniu būdu normalizuoti naudojant Monrealio neurologinio instituto šabloną, pateiktą statistinio parametrinio žemėlapio 99 pakete („Wellcome Trust Center for Neuroimaging“, Londonas, Anglija), o vėliau išlyginti 16-mm izotropiniu Gauso branduoliu. Nepriklausomi pavyzdžiai t buvo atlikti testai, skirti palyginti skirtumus tarp grupių. Reikšmė buvo nustatyta P<.005 (koreguota grupe> 100 vokselių) ir statistiniai žemėlapiai buvo uždengti MRT struktūriniu vaizdu.

Statistiniu parametriniu žemėlapiu aptiktas reikšmingumas buvo patvirtintas nepriklausomai sudarytomis interesų srities analizėmis, naudojant šablonus iš „Talairach Daemon“ duomenų bazės.²⁸ 1 pav parodo dominančio regiono vietą, naudojamą šiai analizei. D skirtumai₂/D₃ receptorių ir DAT prieinamumas buvo įvertinti nepriklausomais mėginiais t testai (2 tailed).

1 pav

Dominantys regionai, naudojami D išgauti₂/D₃ Receptorių ir dopamino pernešėjų priemonės

Norint įvertinti ryšį tarp DAT ir D, buvo naudojamos Pearson produkto momento koreliacijos₂/D₃ receptorius ir SWN įvertinimo balo 2 matmenis (dėmesys ir aktyvumas arba atspindėjimas).

Reikšmingo rezultato skirtumų apibrėžimai¹ buvo tas statistinis DAT ir D parametrų žemėlapių palyginimas₂/D₃ vaizdai turėjo būti reikšmingi P<.005 (pataisyta grupe> 100 vokselių), o regionines išvadas turėjo patvirtinti nepriklausomai sudarytas interesų regionas²; šių patvirtinamųjų priemonių palyginimas turėjo būti reikšmingas P<. 05³; koreliacijų analizė turėjo būti reikšminga P<.006, kuris buvo pasirinktas išlaikyti bendrą reikšmingumo lygį P<.05 pagrįstas Bonferroni korekcija 4 regionams ir 2 klinikinėmis priemonėmis (dėmesys ir aktyvumas arba atspindėjimas). Naudotas statistinis paketas buvo „Statview“, versija 5.0.1 („Abacus Concepts“, Berkeley, Kalifornija).

Šio tyrimo imties dydžio apskaičiavimas buvo pagrįstas mūsų preliminariais DAT tyrimais (su mažesniais imties dydžiais)⁶ ir D₂/D₃ receptoriai⁸ kuris atskleidė kaudato skirtumą tarp grupių, esant efekto dydžiui (santykis tarp vidutinio skirtumo ir bendro standartinio nuokrypio) tarp 0.65 ir 0.80. Tokiems efektų dydžiams, naudojant nepriklausomus pavyzdžius, pasiekti bent 80% galią t testą, kurio reikšmingumo lygis yra .05 (2 pusė), mums reikėjo įdarbinti mažiausiai 40 dalyvių iš kiekvienos grupės. Galimi 53 mėginių dydžiai ADHD ir 44 kontrolinėse grupėse leido aptikti apskaičiuotus vidutinius skirtumus naudojant galią tarp 88% ir 97% naudojant nepriklausomus mėginius. t bandymas .05 reikšmingumo lygiu (2 pusė).

REZULTATAI

Dopamino D₂/D₃ Receptoriai

Statistinė parametrinė žemėlapių analizė¹¹C] racloprido pasiskirstymo tūrio santykio vaizdai atskleidė 1 klasterį su mažesne D₂/D₃ prieinamumas ADHD dalyviams nei kontrolė kairiajame pusrutulyje. Į šią grupę buvo įtrauktos dopamino vartojimo kelio smegenų sritys - veninis kaudatas, akumuliatoriai ir smegenų vidurinės dalys, taip pat pagumburio sritis (2 pav ir eTable galima rasti http://www.jama.com). Šiuos atradimus patvirtino nepriklausomai nubrėžtas dominantis regionas, kuris taip pat parodė ADHD-kontrolės skirtumus kairiuose akumuliatoriuose, smegenų viduryje, kaudate ir pagumburio regionuose (Lentelė 2). Nebuvo regionų, kuriuose ADHD dalyvių skaičius būtų didesnis nei kontrolinių. Priešingai, K₁ priemonės [¹¹C] raclopridas (radioligando pernešimas iš plazmos į audinį) nesiskyrė nei kairiojo kaudato atžvilgiu, nes abiejų grupių vidutinis 0.11 (95% pasikliautinasis intervalas [CI], nuo –0.01 iki 0.006 skirtumas) arba kairiojo akumuliatoriaus srityje su valdikliai, kurių vidurkis yra 0.12, palyginti su 0.11 vidurkiu tiems, kuriems yra ADHD (nuo 95% CI, nuo –0.01 iki 0.005).

2 pav

Smegenų regionai, kuriuose dopamino matavimo rodikliai buvo mažesni ADHD turinčių dalyvių nei kontrolinių

Lentelė 2

Dopamino D priemonės₂/D₃ Receptorių ir dopamino transporterio prieinamumas^a

Dopamino pernešėjai

Statistinė parametrinė žemėlapių analizė¹¹C] kokaino pasiskirstymo tūrio santykio vaizdai atskleidė grupę toje pačioje vietoje, kuri pasireiškė [¹¹C] rasloprido vaizdai. Šioje grupėje buvo kairiojo vidurinio kaudato, akumuliacinės, vidurinės smegenų ir pagumburio sritys, o šiuose regionuose ADHD dalyvių vidutinis DAT prieinamumas buvo mažesnis nei kontrolinių (2 pav ir eTable). Nebuvo regionų, kuriuose ADHD dalyvių skaičius būtų didesnis nei kontrolinių. Nepriklausomai sudarytas dominantis regionas patvirtino žymiai mažesnį DAT prieinamumą kairiųjų akumuliatorių, vidurinių smegenų ir caudate pacientams, sergantiems ADHD, nei kontrolinių grupių pacientams, tačiau kairiojo hipotalaminio regiono sumažėjimas reikšmingai nesiskyrė (Lentelė 2). K vidurkis (95% PI vidutiniam skirtumui)₁ priemonės [¹¹C] kokainas nesiskyrė kairiajame kaudate su 0.49 kontrolinėse grupėse, palyginti su 0.48 tarp asmenų, turinčių ADHD (95% CI, −0.05 iki 0.03), arba kairiuose akumuliatoriuose, esant atitinkamai 0.49 ir 0.51 skirtumui tarp asmenų, sergančių ADHD (95). % CI, nuo –0.02 iki 0.07).

Koreliacija su ADHD simptomais Matmenys

Dėmesio dimensija (iš SWAN) buvo neigiamai koreliuojama su D₂/D₃ receptorių prieinamumas kairiajame akumuliatorių regione (r= 0.35; 95% CI, 0.15 – 0.52; P=. 001), kairioji vidurinė smegenų dalis (r = 0.35; 95% CI, 0.14 – 0.52; P = . 001), kairysis kaudatas (r = 0.32; 95% CI, 0.11 – 0.50; P=. 003), o kairysis pagumburio regionas (r= 0.31; 95% CI, 0.10 – 0.49; P=. 003) ir turint DAT kairiajame viduriniame smegenyse (r = 0.37; CI, 0.16, 0.53; P<.001; 3 pav). Kadangi SWAN skalė įvertina simptomus su teigiama skale (nuo 1 iki 3) ir priešingai simptomams su neigiamomis skalėmis (nuo −1 iki −3), neigiama koreliacija rodo, kad kuo mažesnis dopamino matas, tuo didesni nevalymo simptomai. . Nė viena iš koreliacijų su aktyvumo ar atspindžio dimensija nebuvo reikšminga.

3 pav

Regresijos šlaitai tarp Dopamino D₂/D₃ Receptorių ir dopamino pernešėjo prieinamumas ir įvertinimo balai

KAIP

Tjo tyrimas pateikia įrodymų, patvirtinančių numatomą sutrikimą ADHD mezoakumbenų dopamino kelyje. Atvaizduojant PET, apatinė D₂/D₃ Receptorių ir DAT prieinamumas tiems, kuriems yra ADHD, nei kontrolinėje grupėje buvo įrodytas 2 pagrindinėse smegenų srityse, siekiant atlygio ir motyvacijos (akumuliatoriai ir vidurinės smegenys).²⁹ Tai taip pat patvirtina suaugusiųjų, sergančių ADHD, sinapsinių dopamino žymenų kaudate sutrikimą ir pateikia išankstinius įrodymus, kad taip pat gali būti paveikta pagumburio.

Žemesnis nei normalus D₂/D₃ receptorių ir DAT prieinamumas akumuliatoriuose ir vidurinės smegenų srityse patvirtina hipotezę, kad ADHD sumažėja dopamino vartojimo būdas.³⁰ Kadangi atlygio jautrumo rodikliai nebuvo išmatuoti, galime tik daryti išvadą, kad dopamino atlygio kelio sutrikimas gali būti klinikinių įrodymų apie nenormalų atsaką į atlygį ADHD atveju įrodymas. ADHD atlygio deficitui būdingas nesugebėjimas atidėlioti pasitenkinimo, susilpnėjęs atsakas į dalinį pastiprinimo grafiką ir pirmenybė teikiama mažiems tiesioginiams atlygiams, o ne didesniems atidėtiems apdovanojimams.³¹ Remiantis šiuo svarbiu ADHD sindromo klinikiniu požymiu, neseniai atliktame fMRI tyrime buvo pranešta apie sumažėjusį veninio striatumo (kuriame yra branduolio akumuliatoriai) aktyvaciją tiek dėl neatidėliotino, tiek uždelsto apdovanojimo suaugusiems pacientams, sergantiems ADHD, palyginti su kontrolinėmis grupėmis.¹⁷

Mūsų tyrime D₂/D₃ receptorių matavimai akumuliatoriuose buvo koreliuojami su dėmesio dydžiu, o tai reikštų dopamino atlygio kelią ADHD nepastebėjimo simptomams. Tai galėtų paaiškinti, kodėl ADHD turinčių asmenų dėmesio trūkumas labiausiai išryškėja atliekant užduotis, kurios laikomos nuobodomis, pasikartojančiomis ir neįdomiomis (ty užduotimis ar užduotimis, kurios iš esmės nėra naudingos).³² Galiausiai dėl mažo dopamino D skaičiaus₂/D₃ akumuliatorių branduolio receptoriai buvo siejami su didesne piktnaudžiavimo narkotikais rizika,³³ būsimas darbas turėtų nustatyti, ar žemesnė nei įprasta D₂/D₃ receptorių prieinamumas ADHS akumuliatorių regione yra didesnis šios populiacijos piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis pažeidžiamumas.³⁴

Apatinis D₂/D₃ receptorių ir DAT prieinamumas smegenų vidurinėje dalyje, kurioje yra dauguma dopamino neuronų smegenyse, atitinka ankstesnių vaizdų tyrimų su vaikais ir paaugliais, sergančiais ADHD, duomenis, patvirtinančius smegenų vidurio smegenų anomalijas.⁵^,³⁵ Tai gali lemti sumažėjusį dopamino išsiskyrimą suaugusiesiems, sergantiems ADHD⁸ nes dopamino neuronų išsiskyrimas smegenų viduryje yra atsakingas už dopamino išsiskyrimą striatumoje. Be to, neigiama koreliacija tarp dopamino žymenų vidurinėje smegenyse ir dėmesio matmens (DAT ir D₂ receptoriai) rodo, kad sutrikęs signalizavimas iš dopamino ląstelių gali prisidėti prie ADHD nepastebėjimo simptomų sunkumo.

Žemiau nei įprasta D₂/D₃ Taip pat buvo įrodytas receptorių ir DAT prieinamumas ADHD kaudate. Ankstesni vaizdiniai tyrimai parodė mažesnį kaudato tūrį³⁶^-⁴⁰ ir aktyvinamas caudatas⁴¹^,⁴² ADHD dalyvių, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Priešingai, DAT atradimai striatumoje (įskaitant caudatą) buvo nenuoseklūs tyrimuose su ADHD ir kontrolinės grupės dalyviais, kai kurie tyrimai parodė aukštą,⁴³ kiti žemi,⁶ ir kiti neturi skirtumų.⁴⁴ Neatitikimų priežastis (-ys) buvo išdėstytos kitur⁶ ir galėtų atspindėti skirtumus tarp radioaktyviųjų stebėtojų, naudojamų metodų (radiotraumieriai; PET vs vienos fotono emisijos kompiuterinė tomografija), pacientų charakteristikų skirtumus (įskaitant ankstesnę vaistų istoriją; gretutinius susirgimus ir dalyvių amžių) ir mėginių dydžius, kurie skiriasi nuo 6 iki 53 (Šiame tyrime). Šie radiniai skiriasi nuo tų, apie kuriuos pranešta paaugliams, sergantiems ADHD, kuriems nustatytas didesnis D₂/D₃ receptorių prieinamumas kairiajame striatumoje (įskaitant caudatą) nei jaunų suaugusiųjų, ir tai buvo aiškinama kaip atspindinti nepakankamą šių receptorių dopamino užimtumą.⁷ Šiems paaugliams, sergantiems ADHD, didžiausias D strijato padidėjimas₂/D₃ receptorių prieinamumas buvo stebimas tiems pacientams, kuriems gimus buvo mažiausi smegenų kraujotakos rodikliai, kurie buvo aiškinami kaip neigiami naujagimių kančios padariniai smegenų dopamino funkcijai.⁹

Tpreliminarios išvados duomenimis, žemesnis nei įprastas Dopamino D kiekis₂/D₃ receptorių prieinamumas hipotalaminiame ADHD dalyvių regione yra intriguojantis, nes jei tai pakartojama, jis hipotetiniu būdu gali suteikti neurobiologinį pagrindą dideliam ADHD sergamumui kartu su hipotalaminės patologijos požymiais ir simptomais⁴⁵ pvz., miego sutrikimai,⁴⁶ antsvoris ar nutukimas,⁴⁷ ir nenormalios reakcijos į stresą.⁴⁸ Daugybiniai pagumburio branduoliai išreiškia dopaminą D₂ receptoriai⁴⁹ tačiau ribota erdvinė PET skenavimo skiriamoji geba neleidžia lokalizuoti ten, kur atsirado skirtumai tarp grupių. Pagumburio vaidmuo ADHD susijęs su melanokortino-4 receptorių mutacija.MC4R) genas, išreikštas keliuose hipotalaminiuose branduoliuose, dėl kurių nutukimas, su ADHD.⁵⁰

Mūsų išvados apie mezoakumbenų dopamino kelio sąsają su ADHD nejautros simptomais gali turėti klinikinę reikšmę. Šis kelias vaidina pagrindinį vaidmenį stiprinant motyvaciją ir mokantis stimulų bei atlygio asociacijų,⁵¹ o jos įsitraukimas į ADHD palaiko intervencijų naudojimą siekiant pagerinti mokyklos ir darbo užduočių patrauklumą, siekiant pagerinti rezultatus. Įrodyta, kad tiek motyvuojančios intervencijos, tiek nenumatytų atvejų valdymas pagerina ADHD sergančių pacientų veiklą.⁵² Taip pat įrodyta, kad stimuliuojantys vaistai padidina pažintinės užduoties patrauklumą (motyvaciją, susidomėjimą) proporcingai vaisto sukeltam dopamino padidėjimui striatumoje.⁵³

Trūkumai

[¹¹C] Racloprido priemonėms įtaką daro tarpląstelinis dopaminas (kuo didesnis tarpląstelinis dopaminas, tuo mažiau jungiasi [¹¹C] raclopridas į D₂/D₃ receptoriai), taigi mažai jungiantis potencialas galėtų atspindėti žemą D₂/D₃ receptorių lygis arba padidėjęs dopamino išsiskyrimas.⁵⁴ Tačiau pastaroji yra mažai tikėtina, nes anksčiau buvome pranešę, kad mūsų ADHD dalyvių pogrupyje dopamino išsiskyrimas buvo mažesnis nei kontrolinės grupės.⁸ Taip pat nors [¹¹C] kokaino prisijungimą prie DAT minimaliai veikia konkurencija su endogeniniu dopaminu,⁵⁵ DAT prieinamumas atspindi ne tik dopamino terminalų tankį, bet ir sinapsinį dopamino toną, nes DAT aukštyn reguliuoja, kai sinapsinis dopamino kiekis yra aukštas, ir žemyn - reguliuoja, kai dopamino yra mažai.⁵⁶ Taigi žemas DAT prieinamumas gali atspindėti mažiau dopamino galūnių arba sumažėjusią DAT išraišką viename dopamino terminale.

Palyginti mažas giminingumas [¹¹C] raclopride ir [¹¹C] kokainas jų tikslams leidžia juos geriau pritaikyti regionams, kuriuose yra aukštas D₂/D₃ receptorių arba DAT tankis (ty, kaudatas, putamenas ir akumulbenai) ir mažiau jautrus regionams, kuriuose yra mažesnis lygis, pvz., pagumburiui ir vidurinei smegenims. Tačiau nepaisant šio apribojimo, paskutiniuose regionuose buvo pastebėti reikšmingi skirtumai tarp kontrolinių ir dalyvių, sergančių ADHD.

Kitas tyrimo apribojimas buvo tas, kad atlygio jautrumo matavimai nebuvo atlikti. Taigi galime tik daryti išvadą, kad dopamino žymenų sumažėjimas akumuliatorių srityje gali pakenkti atlygio trūkumui, apie kurį pranešta pacientams, sergantiems ADHD.

Nebuvo gauti morfologiniai MRT vaizdai, todėl nebuvo galima nustatyti, ar ADHD sergantiesiems ADHD nėra striatumo tūrio skirtumų, nes buvo nustatyta striatumo tūrio skirtumų.³⁶^-⁴⁰ Tačiau, kad K rodikliai nebuvo grupiniai skirtumai₁ (radijo bangos perdavimo iš plazmos į audinį) striatumoje, kuriai taip pat įtakos turėjo tūrio pokyčiai, rodo, kad šie radiniai atspindi sumažėjusį DAT ir D prieinamumą₂/D₃ receptorių, o ne mažina antrinį dėl dalinio tūrio poveikį.

Koreliacijos su atspindžiu ar impulsyvumu ir PET dopamino matavimais nebuvo reikšmingos, o tai galėtų atspindėti, kad balai buvo žemi, todėl trūko jautrumo stebėti tokią koreliaciją. Arba tai galėtų atspindėti priekinių regionų įsitraukimą į impulsyvumą,⁵⁷ kurio nebuvo galima išmatuoti naudojant dabartinius PET radioligandus; D₂/D₃ receptorių ir DAT lygis frontiniuose regionuose yra labai žemas.

Nors reikšmingos išvados šiame tyrime apsiriboja kairiuoju pusrutuliu, maža statistinė galia galėjo prisidėti prie reikšmingų ADHD normalių skirtumų trūkumo dešiniajame smegenų regione. Be to, kadangi trūko a priori lateralumo hipotezės ir, mūsų žiniomis, literatūroje nėra svarių įrodymų, patvirtinančių lateralumą atlygiui, lateralumo efektai turėtų būti aiškinami kaip preliminarūs ir juos reikia pakartoti.

Iš pradžių šis tyrimas nebuvo skirtas pagumburio dopamino dalyvavimui ADHD įvertinti. Taigi ši išvada yra preliminari ir ją reikia pakartoti. Be to, būsimi tyrimai, skirti įvertinti pagumburio patologiją ADHD ir jos galimą klinikinę reikšmę, turėtų įvertinti miego patologiją ir neturėtų atstoti nutukusių dalyvių, kaip buvo daroma dabartiniame tyrime.

Apibendrinant, šie radiniai rodo, kad dopamino sinapsinių žymenų sumažėjimas dopamino atlygio kelio vidurio smegenyse ir ADBD dalyvių akumuliatorių regione yra susijęs su dėmesio matavimu. Tai taip pat pateikia išankstinius įrodymus apie pagumburio įsitraukimą į ADHD (mažesnį nei įprasta D₂/D₃ receptorių prieinamumas).

Papildoma medžiaga

e stalas

Spauskite čia norėdami peržiūrėti.^{(143K, pdf)}

Padėka

Finansavimas / parama: Šis tyrimas buvo atliktas Brookhaveno nacionalinėje laboratorijoje (BNL) ir iš dalies buvo paremtas MH66961-02 iš Nacionalinių sveikatos institutų Intramuralinių tyrimų programos (NIH), Nacionalinio psichikos sveikatos instituto intarpų tyrimų programos ir infrastruktūros palaikymo iš Departamento parama. Energija.

Rėmėjo vaidmuo: Finansavimo agentūros nedalyvavo rengiant ir vykdant tyrimą; duomenų rinkimas, tvarkymas, analizė ir aiškinimas; ir rankraščio parengimas, peržiūra ar patvirtinimas.

Išnašos

Autoriaus įnašai: Dr Volkovas turėjo visišką prieigą prie visų tyrimo duomenų ir prisiėmė atsakomybę už duomenų vientisumą ir duomenų analizės tikslumą.

Studijų koncepcija ir dizainas:Volkovas, Vangas, Wigalas, Niukornas, Swansonas.

Duomenų gavimas: Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Fowler, Pradhan.

Duomenų analizė ir aiškinimas: Volkovas, Wangas, Kollinsas, Wigalas, Niukornas, Zhu, Loganas, Ma, Wongas, Swansonas.

Rankraščio rengimas: Volkovas, Vangas, Fowleris.

Kritinis svarbaus intelektualaus turinio rankraščio peržiūra: Volkovas, Wangas, Kollinsas, Wigalas, Newcorn, Telangas, Zhu, Loganas, Ma, Pradhanas, Wongas, Swansonas.

Statistinė analizė: Zhu, Wong, Swanson.

Gautas finansavimas: Volkovas, Vangas, Naujakurnis.

Administracinė, techninė ar materialinė pagalba: Wang, Kollins, Wigal, Telang, Fowler, Ma, Swanson.

Studijų priežiūra: Wang, Kollins, Wigal, Fowler.

Finansiniai atskleidimai: Dr Kollins pranešė, kad gauna paramą tyrimams, konsultavimo mokesčius arba abu iš šių šaltinių: „Addrenex Pharmaceuticals“, „Otsuka Pharmaceuticals“, „Shire Pharmaceuticals“, NIDA, NIMH, NINDS, NIEHS, EPA. Dr Newcorn pranešė, kad yra Eli Lilly ir Ortho-McNeil Janssen mokslinių tyrimų paramos gavėjas, tarnauja kaip konsultantas, patarėjas ar abu kartu su Astra Zeneca, BioBehavioral Diagnostics, Eli Lilly, Novartis, Ortho-McNeil Janssen ir Shire bei pranešėja. pasižymėjo Ortho-McNeil Janssen. Dr Swanson pranešė, kad gauna paramą iš Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Janssen ir McNeil; yra buvęs Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, McNeil ir Eli Lilly patariamosiose tarybose; dalyvavo „Alza“, „Shire“, „Novartis“, „Cellthech“, UCB, „Cephalon“, „CIBA“, „Janssen“ ir „McNeil“ pranešėjų biuruose; ir konsultavosi su Alza, Richwood, Shire, Clegene, Novarits, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Jansen, McNeil ir Eli Lilly. Dr Wigal pranešė, kad gauna palaikymą iš Eli Lilly, McNeil, Novartis ir Shire. Apie kitus finansinius duomenis nebuvo pranešta.

Papildoma informacija: Šios eTable galima rasti http://www.jama.com.

Papildomi įnašai: Dėkojame šiems BNL darbuotojams: Donaldui Warneriui už PET operacijas; Davidas Schlyeris ir Michaelas Schuelleris už ciklotrono operacijas; Pauline Carter, Millard Jayne ir Barbara Hubbard dėl slaugos; Payton King plazmos analizei; ir Lisa Muench, Youwen Xu ir Colleen Shea už radijo bangų paruošimą; ir Karen Appelskog-Torres už protokolų koordinavimą. Taip pat dėkojame kunigaikščio darbuotojams Josephui Englishui ir Allanui Chrismanui už dalyvių įdarbinimą ir įvertinimą; ir NIH darbuotoja Linda Thomas už pagalbą redakcijai. Taip pat dėkojame asmenims, kurie savanoriškai dalyvavo šiuose tyrimuose. Nei vienam iš pripažintų autorių ar asmenų nebuvo kompensuota už jų įmokas, išskyrus atlyginimus.

Nuorodos

1. Nacionalinių sveikatos institutų konsensuso plėtros konferencijos pranešimas. J Am Acad Vaikų Adolesc Psichiatrija. 2000;39(2): 182-193. [PubMed]

2. „Dopheide JA“, „Pliszka SR“. Dėmesio stokos ir hiperaktyvumo sutrikimas: atnaujinimas. Farmakoterapija. 2009;29(6): 656-679. [PubMed]

3. Swanson JM, Kinsbourne M, Nigg J ir kt. Dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimo etiologiniai potipiai: smegenų vaizdas, molekuliniai genetiniai ir aplinkos veiksniai bei dopamino hipotezė. Neuropsychol Rev. 2007;17(1): 39-59. [PubMed]

4. „Braun JM“, „Kahn RS“, „Froehlich T“, „Auinger P“, BP „Lanphear“. Aplinkai kenksmingų medžiagų poveikis aplinkai ir hiperaktyvumo dėmesio sutrikimas JAV vaikams. Aplinkos sveikatos perspektyva. 2006;114(12): 1904-1909. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

5. Ernst M, Zametkin AJ, Matochik JA, Pascualvaca D, Jons PH, Cohen RM. Didelės vidutinės smegenų dalies [18F] DOPA kaupimasis vaikams, turintiems dėmesio deficito hiperaktyvumo sutrikimą. Am J psichiatrija. 1999;156(8): 1209-1215. [PubMed]

6. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J ir kt. Smegenų dopamino pernešėjo lygis gydantis ir anksčiau negydytų suaugusiųjų, sergančių ADHD. Neuroimage. 2007;34(3): 1182-1190. [PubMed]

7. Lou HC, Rosa P, Pryds O ir kt. ADHD: padidėjęs dopamino receptorių prieinamumas, susijęs su dėmesio trūkumu ir maža naujagimių smegenų kraujotaka. Dev Med Child Neurol. 2004;46(3): 179-183. [PubMed]

8. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J ir kt. Sumažėjęs dopamino aktyvumas kaudate ir išankstiniai įrodymai apie galūnių įsitraukimą suaugusiesiems, kuriems yra dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimų. Arka Gen Psichiatrija. 2007;64(8): 932-940. [PubMed]

9. Rosa Neto P, Lou H, Cumming P, Pryds O, Gjedde A. Metilfenidato sukelta tarpląstelinio dopamino potenciacija priešlaikinio gimdymo paauglių smegenyse. Ann NY akad mokslas. 2002;965: 434-439. [PubMed]

10. Lumanas M, Oosterlanas J, seržantas JA. Armatūros neapibrėžtumų poveikis AD / HD. Clin Psychol Rev. 2005;25(2): 183-213. [PubMed]

11. Johansen EB, Killeen PR, Russell VA ir kt. Pakeisto ADHD armavimo efekto ištakos. Behav Brain Funct. 2009;5: 7. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

12. „Haenlein M“, „Caul WF“. Dėmesio stokos sutrikimas ir hiperaktyvumas. J Am Acad Vaikų Adolesc Psichiatrija. 1987;26(3): 356-362. [PubMed]

13. „Kollins SH“, „Lane SD“, „Shapiro SK“. Eksperimentinė vaikų psichopatologijos analizė. „Psychol Rec. 1997;47(1): 25-44.

14. Išmintingas RA. Smegenų atlygio schema. Neuronas. 2002;36(2): 229-240. [PubMed]

15. „Sonuga-Barke EJ“. Dėmesio trūkumo / hiperaktyvumo sutrikimo priežastiniai modeliai. Biol Psichiatrija. 2005;57(11): 1231-1238. [PubMed]

16. Ströhle A, Stoy M, Wrase J ir kt. Atlygio numatymas ir rezultatai suaugusiems vyrams, turintiems dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimų. Neuroimage. 2008;39(3): 966-972. [PubMed]

17. „Plichta MM“, „Vasic N“, „Wolf RC“ ir kt. Neuroninis jautrumas ir hiperreaktyvumas tuoj pat ir atidėtas atlygio apdorojimas, kai yra suaugusiųjų dėmesio deficito / hiperaktyvumo sutrikimas. Biol Psichiatrija. 2009;65(1): 7-14. [PubMed]

18. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ ir kt. Pakartotinių anglies-11-racloprido surišimo matavimų žmogaus smegenyse atkuriamumas. J Nucl Med. 1993;34(4): 609-613. [PubMed]

19. Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP ir kt. Kokaino rišamųjų vietų žemėlapis žmogaus ir babuino smegenyse in vivo. Sinapsija. 1989;4(4): 371-377. [PubMed]

20. Guy W. Clinical Global Impression (CGI) skalė. In: „Rush AJ“, „First MB“, „Blacker D“, redaktoriai. Psichiatrinių priemonių vadovas. Vašingtone: Amerikos psichiatrijos leidyba; 2000.

21. Swanson JM, Deutsch C, Cantwell D ir kt. Genų ir dėmesio stokos hiperaktyvumo sutrikimas. Clin Neurosci Res. 2001;1: 207-216.

22. Jaunas didžėjus, „Levy F“, „Martin NC“, „Hay DA“. Dėmesio deficito hiperaktyvumo sutrikimas: SWAN reitingų skalės „Rasch“ analizė [paskelbta internete gegužės 20, 2009] Vaikų psichiatrija Hum Dev. doi: 10.1007 / s10578 – 009 – 0143-z. [Kryžiaus nuoroda]

23. Conners CK. Dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimo įvertinimo skalės. J Clin psichiatrija. 1998;59(suppl 7): 24-30. [PubMed]

24. Conners CK, Erhardt D, Sparrow E. Suaugusiųjų ADHD įvertinimo skalės: techninis vadovas. Šiaurės Tonawanda, NY: „Multi-Health Systems Inc“; 1999.

25. Volkow ND, Fowler JS, Logan J ir kt. Palyginti vartojant subfarmakologines ir farmakologines dozes, susietas anglies-11-kokainas. J Nucl Med. 1995;36(7): 1289-1297. [PubMed]

26. Logan J, Fowler JS, Volkow ND ir kt. Grafinė grįžtamojo radioligando jungimosi pagal laiko aktyvumo matavimus, atliktų atliekant [N-11C-metil] - (-) - kokaino PET tyrimus su žmonėmis, analizė. J Cereb Blood Flow Metab. 1990;10(5): 740-747. [PubMed]

27. Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RSJ. Statistiniai parametriniai žemėlapiai atliekant funkcinius vaizdus. Hum Brain Mapp. 1995;2: 189-210.

28. Lancaster JL, Woldorff MG, Parsons LM ir kt. Automatizuotos „Talairach“ atlasų etiketės, skirtos funkciniam smegenų žemėlapių sudarymui. Hum Brain Mapp. 2000;10(3): 120-131. [PubMed]

29. Išminčius RA, Rompre PP. Smegenų dopaminas ir atlygis. Annu Rev Psychol. 1989;40: 191-225. [PubMed]

30. „Sonuga-Barke EJ“. Dviejų kelių AD / HD modelis. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(7): 593-604. [PubMed]

31. Trippas G, Wickensas JR. Dopamino pernešimo deficitas. J vaiko psichologijos psichiatrija. 2008;49(7): 691-704. [PubMed]

32. Barkley RA. Dėmesio deficito hiperaktyvumo sutrikimas: diagnostikos ir gydymo vadovas. Niujorkas, NY: „The Guilford Press“; 1990.

33. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, et al. Nucleus accumbens D2 / 3 receptoriai prognozuoja impulsyvumą ir kokaino sustiprinimą. Mokslas. 2007;315(5816): 1267-1270. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

34. „Elkins IJ“, „McGue M“, „Iacono WG“. Galimas dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimo, elgesio sutrikimo ir lyties poveikis paauglių narkotikų vartojimui ir piktnaudžiavimui. Arka Gen Psichiatrija. 2007;64(10): 1145-1152. [PubMed]

35. „Jucaite A“, „Fernell E“, „Halldin C“, „Forssberg H“, „Farde L.“ Sumažintas vidurinių smegenų dopamino pernešėjo jungimasis paaugliams, turintiems dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimų. Biol Psichiatrija. 2005;57(3): 229-238. [PubMed]

36. „Castellanos FX“, Giedd JN, „Marsh WL“ ir kt. Kiekybinis smegenų magnetinio rezonanso tomografija esant dėmesio deficito hiperaktyvumo sutrikimui. Arka Gen Psichiatrija. 1996;53(7): 607-616. [PubMed]

37. Filipek PA, Semrud-Clikeman M, Steingard RJ, Renshaw PF, Kennedy DN, Biederman J. Volumetrinė MRT analizė, lyginant tiriamuosius, turinčius dėmesio stokos hiperaktyvumo sutrikimą, su normaliomis kontrolinėmis grupėmis. Neurologija. 1997;48(3): 589-601. [PubMed]

38. „Castellanos FX“, Giedd JN, „Berquin PC“ ir kt. Kiekybinis smegenų magnetinio rezonanso tomografija mergaitėms, turinčioms dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimą. Arka Gen Psichiatrija. 2001;58(3): 289-295. [PubMed]

39. Lopez-Larson M, Michaelas ES, Terry JE ir kt. Subkortikiniai skirtumai tarp jaunimo, turinčio dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimą, palyginti su jaunų žmonių, turinčių bipolinį sutrikimą, turinčiais ir be dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimų. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2009;19(1): 31-39. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

40. „Qiu A“, „Crocetti D“, „Adler M“ ir kt. Bazinių ganglijų tūris ir forma vaikams, turintiems dėmesio deficito hiperaktyvumo sutrikimą. Am J psichiatrija. 2009;166 (1): 74-82. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

41. Vaidya CJ, Bunge SA, Dudukovic NM, Zalecki CA, Elliott GR, Gabrieli JD. Pakitę pažintinės kontrolės neuroniniai substratai vaikystėje ADHD. Am J psichiatrija. 2005;162(9): 1605-1613. [PubMed]

42. Booth JR, Burman D. D., Meyer JR ir kt. Didesni smegenų tinklų trūkumai, sukeliantys reakcijos slopinimą, nei pasirenkami vizualiai, esant dėmesio deficito hiperaktyvumo sutrikimui (ADHD) J vaiko psichologijos psichiatrija. 2005;46(1): 94-111. [PubMed]

43. Spencer TJ, Biederman J, Madras BK ir kt. Papildomi ADHD dopamino transporterio reguliavimo sutrikimų įrodymai: kontroliuojamas PET vaizdavimo tyrimas naudojant altropaną. Biol Psichiatrija. 2007;62(9): 1059-1061. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

44. van Dyck CH, Quinlan DM, Cretella LM ir kt. Nepasikeitęs dopamino transporterio prieinamumas esant suaugusiųjų dėmesio deficito hiperaktyvumo sutrikimui. Am J psichiatrija. 2002;159(2): 309-312. [PubMed]

45. Cortese S, Konofal E, Lecendreux M. ADHD budrumas ir maitinimasis. Med Hypotheses. 2008;71(5): 770-775. [PubMed]

46. Cortese S, Konofal E, Yateman N, Mouren MC, Lecendreux M. Miegas ir budrumas vaikams, turintiems dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimų. Miegoti. 2006;29(4): 504-511. [PubMed]

47. Nešiojasi mane, „Lapane KL“. Vaikų ir paauglių antsvoris dėl dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimo. Pediatrija. 2008;122(1): e1 – e6. [PubMed]

48. Karalius JA, Barkley RA, Barrett S. Dėmesio stokos hiperaktyvumo sutrikimas ir atsakas į stresą. Biol Psichiatrija. 1998;44(1): 72-74. [PubMed]

49. Gurevičius EV, Joyce JN. Dopamino D3 receptorius, ekspresuojančius neuronus, pasiskirstymas žmogaus priekinėje galvos dalyje. Neuropsychopharmacology. 1999;20(1): 60-80. [PubMed]

50. Agranat-Meged A, Ghanadri Y, Eisenberg I, Ben Neriah Z, Kieselstein-Gross E, Mitrani-Rosenbaum S. Dėmesio stokos hiperaktyvumo sutrikimas nutukusiems melanokortino-4 receptoriams (MC4R) tiriamųjų trūkumas. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B (8): 1547-1553. [PubMed]

51. Diena JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Asociatyvus mokymasis skatina dopamino signalizacijos dinaminius pokyčius branduolių accumbens. Nat Neurosci. 2007;10(8): 1020-1028. [PubMed]

52. Barkley RA. Paaugliai, turintys dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimą. J psichiatro praktika. 2004;10(1): 39-56. [PubMed]

53. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS ir kt. Įrodymai, kad metilfenidatas padidina matematinės užduoties patrauklumą padidindami dopamino kiekį žmogaus smegenyse. Am J psichiatrija. 2004;161(7): 1173-1180. [PubMed]

54. Gjedde A, Wong DF, Rosa-Neto P, Cumming P. Neuroreceptorių atvaizdavimas darbe: dėl rišimo potencialo apibrėžimo ir aiškinimo po 20 progreso metų. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 1-20. [PubMed]

55. Gatley SJ, Volkow ND, Fowler JS, Dewey SL, Logan J. Striatalio [11C] kokaino jungimosi jautrumas sinapsinio dopamino sumažėjimui. Sinapsija. 1995;20 (2): 137-144. [PubMed]

56. Zahniser NR, Doolen S. Lėtinis ir ūmus nuo Na + / Cl priklausomų neurotransmiterių pernešėjų reguliavimas. Pharmacol Ther. 2001;92(1): 21-55. [PubMed]

57. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Impulsyvumo elgsenos modeliai, susiję su ADHD: vertimas tarp klinikinių ir ikiklinikinių tyrimų. Clin Psychol Rev. 2006;26(4): 379-395. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]