Padidėjęs serotonino ir dopamino transporterio ryšys su psichotropiniais vaistais Naivai, sergantieji generalizuotu socialiniu nerimo sutrikimu, parodyti 123I-β- (4-jodofenil) -Tropanas SPECT (2008)

J Nucl Med gali 2008 skrydis. 49 Nr. 5 757-763

Nic J. van der Wee1, J. Frederieke van Veen1, Henk Stevens2, Irene M. van Vliet1, Peter P. van Rijk2 ir Herman G. Westenberg1

+ Autorių asociacijos

1 Utrechto universiteto medicinos centro Rudolfo Magnuso Neurologijos instituto Psichiatrijos skyrius, Utrechtas, Nyderlandai; ir 2 Branduolinės medicinos skyrius, Rudolfo Magnuso Neurologijos institutas, Utrechto universiteto medicinos centras, Utrechtas, Nyderlandai

Dėl susirašinėjimo ar pakartotinio spaudinio kreipkitės: Nic J. van der Wee, Psichiatrijos skyrius, Rudolf Magnus Neurologijos institutas, HP B01.206, Utrechto universiteto medicinos centras, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, Nyderlandai. El. paštas: [apsaugotas el. paštu]

Abstraktus

Šiame tyrime, naudodamiesi SPECT vaizdavimu, ištyrėme 123I-β-(4-jodfenil)-tropano surišimo potencialą serotonino ir dopamino transporteriams pacientams, sergantiems generalizuotu socialinio nerimo sutrikimu, ir sveikiems pagal amžių ir lytį.

Metodai: Ištirta dvylika psichotropiniais vaistais nevartojusių pacientų, sergančių socialinio nerimo sutrikimu, generalizuoto tipo (5 moterys ir 7 vyrai) ir 12 lytį ir amžių atitinkančių sveikų kontrolinių asmenų. Įdomūs kiekiai buvo sukurti naudojant MRT užregistruotus SPECT nuskaitymus. Surišimo santykiai buvo lyginami naudojant Mann-Whitney U testą. Galimos koreliacijos tarp surišimo modelių ir simptomatologijos buvo įvertintos naudojant Spearman rango koreliacijos koeficientą.

Rezultatai: Buvo nustatytas žymiai didesnis serotonino surišimo potencialas pacientų kairiajame ir dešiniajame talamuose. Pacientai taip pat turėjo žymiai didesnį dopamino transporterio prisijungimo potencialą juostoje.

Išvada: Šis tyrimas suteikė tiesioginių įrodymų apie dopaminerginės ir serotoninerginės sistemos sutrikimus pacientams, sergantiems generalizuotu socialinio nerimo sutrikimu.

Įvadas

Socialinis nerimo sutrikimas (taip pat žinomas kaip socialinė fobija) yra negalią sukelianti būklė, kuri kamuoja didelę dalį visų gyventojų. Jis linkęs į lėtinę ir nepaliaujamą eigą ir dažnai sukelia alkoholizmo ir depresijos vystymąsi. Esminis socialinio nerimo sutrikimo požymis – baimė būti įvertintam kitų, tikintis, kad toks įvertinimas bus neigiamas ir gėdingas. Socialinio nerimo sutrikimas buvo suskirstytas į 2 potipius. Pirmasis potipis, nurodytas DSM-IV (1), kaip apibendrinta socialinė fobija, apima baimę dėl įvairių socialinių situacijų. Antrasis potipis, vadinamas diskrečiu arba specifiniu socialinio nerimo sutrikimu, paprastai apsiriboja 1 arba 2 veiklos situacijomis, iš kurių viešasis kalbėjimas yra labiausiai paplitęs.2). Atsižvelgiant į socialinio nerimo sutrikimo klinikinę svarbą, šios būklės neurobiologijai iki šiol buvo skiriama mažai dėmesio.

Gydymo tyrimai, įrodantys, kad selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI) ir monoaminooksidazės inhibitoriai yra veiksmingi gydant socialinio nerimo sutrikimą, rodo, kad serotoninerginiai ir katecholaminerginiai keliai turi tam tikrą vaidmenį., tačiau šios išvados gali būti tik apytikslis vadovas nustatant neurobiologiją. Iššūkių bandymai su fenfluraminu ir m-chlorfenilpiperazinu pateikė kitų netiesioginių įrodymų apie serotonino (5-hidroksitriptamino arba 5-HT) vaidmenį socialinio nerimo sutrikime.3,4). Dopaminerginės sistemos įtraukimas į socialinį nerimą buvo pasiūlytas, kai buvo nustatyta, kad homovanilo rūgšties kiekis smegenų skystyje buvo mažesnis panikos sutrikimu sergantiems pacientams, sergantiems gretutiniu socialinio nerimo sutrikimu, nei tiems, kurie neserga. (5). Be to, socialinio nerimo sutrikimo paplitimas padidėja pacientams, kuriems išsivysto Parkinsono liga.6). Visai neseniai 2 neurovizualiniai tyrimai pateikė tiesioginių įrodymų, kad dopamino sistemos gali turėti įtakos socialinio nerimo sutrikimo neurobiologijai. Naudojant 123I pažymėtas 2-β-karbometoksi-3-β-(4-jodfenil)-tropanas (123I-β-CIT) kaip atsekamoji medžiaga ir SPECT, Tiihonen ir kt. nustatė, kad dopamino transporterio (DAT) tankis striatumoje sumažėjo pacientams, sergantiems generalizuotu socialinio nerimo sutrikimu.7). Schneier ir kt., naudojant 123I-jodobenzamido SPECT nustatė sumažintą dopamino D kiekį2 surišimo potencialas esant šiai psichikos būklei (8). Nors neurovizualiniai tyrimai taip pat gali suteikti tiesioginių įrodymų apie serotonerginių sistemų vaidmenį socialinio nerimo sutrikime, mūsų žiniomis, iki šiol buvo paskelbtas tik 1 toks tyrimas.9). Šiame tyrime, kurį atliko Lanzenberger ir kt., nustatyta, kad pacientų, sergančių socialinio nerimo sutrikimu, surišimas su 5-HT receptoriais 1A keliose limbinėse ir paralimbinėse srityse sumažėjo.

123I-β-CIT SPECT gali būti naudojamas vizualizuoti tiek DAT, tiek 5-HT transporterį (5-HTT) žmogaus smegenyse po vienkartinio ligando vartojimo. Įrišimas iš 123Nustatyta, kad I-β-CIT striatalinėje srityje daugiausia atspindi prisijungimą prie DAT; jungimasis talamuose, vidurinėse smegenyse ir tilte atspindi daugiausia prisijungimą prie 5-HTT (10,11). Prisirišimas prie DAT ir 5-HTT gali būti toliau diferencijuojamas naudojant laiko skirtumą 123I-β-CIT įsisavinimas DAT ir 5-HTT turtinguose smegenų regionuose (10). Šiame tyrime mes naudojome šį metodą, norėdami ištirti DAT ir 5-HTT surišimo potencialą dešiniarankiams psichotropiniais vaistais anksčiau nevartojusiems pacientams, sergantiems generalizuotu socialinio nerimo sutrikimu (pagal DSM-IV kriterijus) ir nesergantiems gretutinėmis ligomis bei sveikiems kontroliniams asmenims, kurie buvo suderinti poromis amžius, lytis ir ranka. Tikėjomės įrišimo modelio 123I-β-CIT, kad atspindėtų anomalijas tiek 5-HTT, tiek DAT lygiu.

MEDŽIAGOS IR METODAI

Tematika

Tyrimą patvirtino Utrechto (Olandija) universiteto medicinos centro etikos komitetas ir jis buvo atliktas pagal Helsinkio deklaracijos etikos standartus. Po to, kai tiriamiesiems buvo pateiktas išsamus tyrimo aprašymas, buvo gautas raštiškas informuotas sutikimas. Pacientai atvyko iš tiesioginių gydytojų siuntimų į mūsų specializuotą nerimo kliniką arba reagavo į skelbimus. Sveikos kontrolės priemonės buvo įtrauktos į skelbimus skrajutėse ir laikraščiuose arba gautos iš esamos duomenų bazės. Buvo įtraukti tik tie asmenys, kurie visą gyvenimą nesirgo psichoze, piktnaudžiavimu medžiagomis, pasikartojančia didžiule depresija, bipoliniu sutrikimu, valgymo sutrikimais, kitais nerimo sutrikimais, tiku ir mikčiojimu. Visi dalyviai visą gyvenimą neturėjo ligų su galimomis centrinės nervų sistemos pasekmėmis ir buvo geros fizinės sveikatos, kaip patvirtino fiziniai ir laboratoriniai tyrimai. Tiriamieji per dieną išgerdavo mažiau nei 6 puodelius kavos ir 3 vienetus alkoholio bei surūkydavo mažiau nei 6 cigaretes per dieną. Dabartinės ir ankstesnės suaugusiųjų psichopatologijos patikra buvo atlikta naudojant Mini International Neuropsychiatric Interview Plus 5.0.0 versiją (13). Diagnozę patvirtino patyręs gydytojas. Be to, socialinio nerimo simptomų sunkumui įėjimo metu įvertinti buvo naudojama Liebowitz socialinio nerimo skalė (LSAS).14). Rankiškumas buvo nustatytas naudojant Edinburgo rankiškumo skalę (15).

Tiriamieji buvo neįtraukti, kai pagal 13 punktų Hamiltono depresijos vertinimo skalę gavo daugiau nei 17 balų (16). Tiriamiesiems buvo atliktas vaizdavimas per 2 savaites po įtraukimo. Bet kokia kognityvinė elgesio terapija buvo nutraukta likus mažiausiai 3 mėnesiams iki tyrimo.

Buvo įtraukta 12 pacientų ir XNUMX sveikų kontrolinių asmenų. Visi tiriamieji baigė tyrimą. Pacientai ir kontrolė buvo puikiai suderinti pagal lytį ir reikšmingai nesiskyrė pagal amžių ir ranką. Demografinės ir klinikinės charakteristikos parodytos Lentelė 1.                                            

LENTELĖ 1 Demografinės ir klinikinės tiriamosios populiacijos charakteristikos

Vaizdo gavimas ir analizė

Vaizdai buvo gauti ir analizuoti naudojant tuos pačius metodus, kaip ir anksčiau praneštame tyrime su pacientais, sergančiais obsesiniu-kompulsiniu sutrikimu (17). Pirmąją nuskaitymo dieną tiriamiesiems į veną buvo sušvirkšta maždaug 150 MBq 123I-β-CIT (MAP Medical Technologies; radionuklidinis grynumas [125I/123I] ne mažesnis kaip 9.5 × 10-3 kalibravimo metu, o radiocheminis grynumas ne mažesnis kaip 95 %). Naudojome „Prism 3000“ trijų galvučių γ kamerą („Picker“) su itin didelės skiriamosios gebos ventiliatoriaus spindulio kolimatoriais ir visu pločiu, maždaug 12 mm. Praėjus keturioms valandoms po injekcijos, buvo atliktas pirmasis nuskaitymas, siekiant įvertinti prisijungimą prie 5-HTT. Praėjus 22–24 valandoms po injekcijos, buvo atliktas antrasis skenavimas, siekiant išmatuoti prisijungimą prie DAT (18-20). Tiriamieji susilaikė nuo kavos ir nikotino 6–10 valandų prieš kiekvieną SPECT nuskaitymą. Iškart po pirmojo nuskaitymo tiriamieji gavo 20 mg paroksetino, kad išstumtų 123I-β-CIT iš 5-HTT, kad būtų galima tiksliau nustatyti prisijungimą prie DAT (18). Keletas tyrimų parodė, kad vartojant nedideles paroksetino ir kitų stiprių 10-HT reabsorbcijos blokatorių dozes (pvz., 5 mg), 5-HTT užimtumas jau yra beveik maksimalus.10,21,22). Norėdami kontroliuoti galimus medžiagų apykaitos skirtumus tarp tiriamųjų, pasirinkome didesnę 20 mg geriamąją dozę. Visi tiriamieji gerai toleravo 20 mg paroksetino dozę. Skenavimo metu tiriamieji gulėjo gulėdami, su atmerktomis akimis ir ausimis, o galva buvo pritvirtinta prie galvos laikiklio. Užtikrinome, kad pacientai nemiegotų ir nejudėtų. Siekiant tiksliai nustatyti kiekvieno tiriamojo susidomėjimo tūrį (VOI), visiems tiriamiesiems taip pat buvo atliktas struktūrinis MRT (3 dimensijos greito lauko aidas; aido laikas / pasikartojimo laikas, 4.6/30 ms; apvertimo kampas, 30°; matymo laukas, 256 × 256 mm; matrica, 128 × 128 × 130 mm; pjūvio storis, 2 mm) likus 2 valandoms iki injekcijos 123I-β-CIT. MRT skenavimas buvo perorientuotas į standartizuotą Monrealio standartinių smegenų koordinačių sistemą (23). Tyrėjas, kuris nežinojo apie tiriamojo tapatybę ir diagnozę, perorientuotuose MRT skenavimuose VOI nubrėžė rankiniu būdu, naudodamas ekrano programinę įrangą iš Monrealio neurovaizdų instituto smegenų vaizdo gavimo centro (24). Kadangi mūsų tyrimo tikslas buvo numanomi 5-HTT lygio anomalijos sergant socialinio nerimo sutrikimu, 5-HTT VOI apėmė kairįjį ir dešinįjį talamus bei vidurinę smegenų / tilto sritį, o DAT VOI apribojome kairėje. ir dešinysis striatum kartu. Be to, šis pasirinkimas leido tiesiogiai palyginti DAT išvadas su ankstesniu Tiihonen ir kt. (7). Suplanavome tiriamąją post hoc analizę, kurioje kairysis ir dešinysis striataliniai subregionai būtų apibrėžti tais atvejais, kai ROI striatumas parodė reikšmingą skirtumą tarp pacientų ir kontrolinių grupių. Smegenėlės buvo naudojamos kaip etaloninis regionas, atspindintis nespecifinį prisijungimą 123I-β-CIT.

Kad būtų galima tiksliai registruoti MRT ir SPECT nuskaitymus, naudojome atskaitos žymenis. Fiducialiniai žymekliai buvo kūgio formos, su kryžiaus formos pėdomis ir buvo dedami ant nosies tiltelio ir prieauriškai virš apatinio žandikaulio sąnarių. Kiekvieno žymeklio padėtis buvo pažymėta 4 taškais ant subjekto odos, kad būtų galima pakeisti žymenų padėtį prieš pat SPECT nuskaitymą. Vitaminas A ir 57Co buvo naudojami kaip kontrastinės medžiagos atitinkamai MRT ir SPECT skenavimui. Energija buvo nustatyta 160 keV viršūnėje su 20% langu 123I-β-CIT ir esant 120 keV didžiausiai įtampai su 15 proc. 57Co. Po standartinio apdorojimo smegenų SPECT vaizdai buvo perpjauti į izotropinius vokselius, kurių matmenys buvo 2 mm, ir toliau traktuojami kaip 3 dimensijos tūriai, kad būtų galima suregistruoti 3 dimensijos MRT nuskaitymo orientaciją. Bendra registracija buvo atlikta pusiau automatiškai ir buvo pagrįsta atskaitos žymenų padėtimi, naudojant registro daugiarūšio programinės įrangos paketą ir papildomą programinę įrangą, sukurtą Monrealio Neurologijos instituto smegenų vaizdo centre (25). Tyrėjas, atliekantis bendrą registraciją, nežinojo apie tiriamojo tapatybę ir diagnozę.

Kiekvieno atskiro VOI specifinio surišimo santykis 123I-β-CIT iki 5-HTT arba DAT buvo apskaičiuotas pagal anksčiau paskelbtą metodiką 123I-β-CIT tyrimai: vidutinis radioaktyvumo skaičius viename vokselyje VOI atėmus vidutinį radioaktyvumo skaičių viename vokselyje smegenyse, padalijus iš vidutinio radioaktyvumo skaičiaus viename vokselyje smegenyse.

Statistinė analizė

Amžius buvo lyginamas naudojant Studentą t bandymas. Interrater ir intrarater patikimumas registruojant VOI buvo įvertintas apskaičiuojant intraclass koreliacijos koeficientus pagal Bartko ir Carpenter paskelbtą metodą (26). Specifiniai surišimo santykiai 123I-β-CIT buvo lyginamas naudojant Mann-Whitney U bandymas. 5-HTT surišimui buvo įvertinti santykiai vidurinėje smegenyse / tilto srityje ir kairiajame bei dešiniajame talamuose; DAT surišimui buvo įvertintas santykis juostoje. Spearman rango koreliacijos koeficientai buvo apskaičiuoti siekiant įvertinti koreliaciją tarp specifinių surišimo koeficientų ir LSAS balų. Visame pranešime nurodoma dvipusė reikšmė. „Bonferroni“ korekcija atliekant kelis palyginimus (4 dominantys regionai) davė pakoreguotą rezultatą P vertė mažesnė nei 0.0125.

REZULTATAI

Tarpklasių koreliacijos koeficientai, taikomi interrater ir intrarater patikimumo procedūrai nustatant VOI, buvo atitinkamai tarp 0.86 ir 0.99 (vidurkis ± SD, 0.95 ± 0.05) ir 0.61 ir 0.98 (vidurkis, 0.81 ± 0.14). 1 pacientui buvo galima apskaičiuoti tik 5-HTT pasisavinimą; paskutinis SPECT skenavimas negalėjo būti patikimai sujungtas su MRT skenavimu dėl judesio artefaktų.

Smegenėlių VOI buvo 104,208 16,211 ± XNUMX XNUMX mm3 pacientams ir 93,943 11,445 ± XNUMX XNUMX mm3 valdymui. Vidurinių smegenų / tilto regionų VOI buvo 6,441 1,370 ± XNUMX XNUMX mm3 pacientams ir 6,127 1,455 ± XNUMX XNUMX mm3 valdymui. Dešiniojo talamo VOI buvo 3,962 855 ± XNUMX mm3 pacientams ir 4,544 1,678 ± XNUMX XNUMX mm3 kontrolinėms grupėms, o kairiojo talamo VOI buvo 4,051 914 ± 4,610 pacientams ir 686 XNUMX ± XNUMX mm3 valdymui. Dešiniojo uodegos VOI buvo 3,142 519 ± XNUMX mm3 pacientams ir 2,933 608 ± XNUMX XNUMX mm3 kontroliniams elementams, o dešiniojo putameno VOI buvo 2,064 407 ± XNUMX mm3 pacientams ir 1,990 497 ± XNUMX XNUMX mm3 valdymui. Kairiojo uodegos VOI buvo 2,899 598 ± XNUMX mm3 pacientams ir 3,181 573 ± XNUMX XNUMX mm3 kontrolės, o kairiojo putameno VOI buvo 2,022 478 ± XNUMX mm3 pacientams ir 2,064 407 ± XNUMX XNUMX mm3 valdymui. Tarp pacientų ir kontrolinių grupių apibrėžtų VOI dydžių reikšmingų skirtumų nebuvo.

Nebuvo reikšmingų skirtumų tarp pacientų ir kontrolinių grupių normalizuoto surišimo etaloninėje srityje; normalizuotas smegenėlių skaičius po 4 val. buvo 20.38 ± 3.70 kontrolinės grupės ir 20.90 ± 4.12 pacientų, o 22–24 val. – 3.75 ± 1.15 kontrolinės grupės ir 3.37 ± 1.02 pacientų.

Mann-Whitney U testas atskleidė, kad vidutinis 5-HTT surišimo santykis kairiajame ir dešiniajame talamuose buvo žymiai didesnis pacientų nei atitinkamų sveikų kontrolinių asmenų (P = 0.001) (Pav 1). Tarpinių smegenų / tilto srityje reikšmingų skirtumų nenustatyta. Vidutinis DAT surišimo santykis juostoje pacientų buvo žymiai didesnis nei atitinkamų kontrolinių asmenų (P = 0.011) (Pav 2). 5-HTT ir DAT surišimo santykiai pacientų ir kontrolinių grupių dominančiose srityse yra apibendrinti Lentelė 2. Reikšmingos koreliacijos tarp LSAS balo ir DAT arba 5-HTT prisijungimo potencialo pacientams nenustatyta.

1 pav. 5-HTT surišimo santykis kairėje ir dešinėje psichotropinių vaistų nevartojusių pacientų, sergančių generalizuotu socialinio nerimo sutrikimu (n = 12) ir pagal amžių bei lytį atitinkančių asmenų (n = 12), kairėje ir dešinėje. 123I-β-CIT SPECT. *P = 0.001; Dviejų uodegų Mann-Whitney U testas.

 
2 pav. BDAT rodiklių rodikliai psichotropiniais vaistais anksčiau nevartotų pacientų, sergančių generalizuotu socialinio nerimo sutrikimu (n = 12), ir pagal amžių bei lytį atitinkančių asmenų (n = 12) striatumuose, išmatuoti naudojant 123I-β-CIT SPECT. *P = 0.011; Dviejų uodegų Mann-Whitney U testas.
 
LENTELĖ 2  Vidutinis DAT ir 5-HTT surišimo potencialas tiriamojoje populiacijoje  

 
Atlikome tiriamąjį post hoc dešiniojo ir kairiojo striatumo bei kairiojo ir dešiniojo putameno ir uodegos sluoksnio apibrėžimą ir analizę. Ši analizė atskleidė, kad DAT prisijungimas prie dešiniojo putameno buvo žymiai didesnis pacientams nei atitinkamų sveikų kontrolinių asmenų, o reikšmingumo lygis nebuvo pakoreguotas atliekant kelis palyginimus (P = 0.012).

DISKUSIJA

Mes nustatėme žymiai didesnį 123I-β-CIT surišimo santykis kairiajame ir dešiniajame talamuose (specifinis 5-HTT) ir striatumoje (specifiškai DAT) psichotropiniais vaistais negydytų pacientų, sergančių generalizuotu socialinio nerimo sutrikimu ir be gretutinės diagnozės, palyginti su duomenimis sveikos kontrolės poros atitinka amžių, lytį ir ranką. Nerasta jokių surišimo santykio anomalijų 5-HTT turtingoje vidurinėje smegenyse / tilto srityje. Reikšmingų koreliacijų tarp 5-HTT ir DAT surišimo santykių ir balų simptomų vertinimo skalėje (LSAS) nenustatyta.

Mūsų žiniomis, tai buvo pirmasis tyrimas 123I-β-CIT surišimo santykis tiek su 5-HTT turtingais regionais, tiek su DAT turtingais regionais pacientams, sergantiems generalizuotu socialinio nerimo sutrikimu. Mūsų atradimas apie pakitusį 5-HTT surišimo potencialą talamuose yra tiesioginis požymis, kad 5-HT vaidina generalizuoto socialinio nerimo sutrikimo patofiziologiją.. Suvienodinti duomenys apibendrino socialinio nerimo sutrikimo patofiziologiją įtraukė smegenų regionų tinklą, įskaitant prefrontalinę žievę, striaumą, talamą ir migdolinį kūną. (27,28).

Dauguma šio tariamai socialinio nerimo sutrikimo tinklo regionų yra tankiai inervuoti serotonerginių arba dopaminerginių neuronų.. Socialinio nerimo sutrikimo patofiziologijoje pagrindinį vaidmenį gali suvaidinti sutrikęs informacijos, svarbios socialiniam vertinimui, filtravimas striataliniu ir talaminiu būdu ir per didelis striatalinių ir migdolinių grandinių sąlygiškumas.29).

Mūsų atradimas apie didesnį surišimo potencialą 123I-β-CIT 5-HTT pacientų, sergančių socialinio nerimo sutrikimu, talamuose gali būti aiškinamas kaip rezultatas dėl sumažėjusios tarpląstelinės 5-HT koncentracijos šalia transporterio (tai leidžia 123I-β-CIT surišti didesniu tankiu), nuo padidėjusio 5-HTT tankio arba abiejų derinio.

Sumažėjęs ekstraląstelinis 5-HT lygis pacientų, sergančių socialinio nerimo sutrikimu, smegenyse, atrodo, yra suderinamas su faktu, kad SSRI yra veiksmingi gydant socialinio nerimo sutrikimą.30). Remiantis šia mintimi, buvo pranešta, kad pakartotinis SSRI skyrimas sveikiems savanoriams gali padidinti socialinę priklausomybę (31). Visai neseniai Argyropoulos ir kt. parodė, kad sumažėjus 5-HT prieinamumui smegenyse dėl triptofano išsekimo, sėkmingai gydytiems pacientams, sergantiems socialinio nerimo sutrikimu, reikšmingai padidėjo su iššūkiais susijęs nerimas.32). Sumažėjusio serotonerginio perdavimo hipotezė išlieka priešinga kitiems pranešimams, rodantiems, kad padidėjęs 5-HT neurotransmisija sukelia nerimą. Harmer ir kt. neseniai pranešė apie sutrikusią savanorių moterų baimingos veido išraiškos atpažinimą po triptofano išsekimo, o ūmus SSRI citalopramo skyrimas sveikiems savanoriams padidino baimingų veidų atpažinimą.33,34). Pažymėtina, kad SSRI dažnai sukelia ūmų anksiogeninį poveikį, kuris pakartotinai vartojant virsta anksiolize. Mechanizmas, atsakingas už šį apsisukimą, nežinomas, bet gali būti paaiškintas adaptyviais pokyčiais (slopinimu) serotonerginėje sistemoje arba kituose tolimesniuose neuronų tinkluose.

Padidėjęs 5-HTT surišimo potencialas taip pat gali būti dėl padidėjusio 5-HTT tankio pacientams, sergantiems socialinio nerimo sutrikimu., atspindintys aukštesnį serotonerginės sistemos homeostatinį tonusą (kartu su mažesniu 5-HT receptorių tankiu). Ši galimybė atitiktų Lanzenbergerio ir kt. rezultatus, kurie nustatė sumažėjusį 5-HT receptorių 1A lygį sergant socialinio nerimo sutrikimu.9). Galiausiai, padidėjęs 5-HTT surišimo potencialas taip pat gali būti genetiškai nulemtas. Arbelle ir kt. neseniai pranešė apie ryšį tarp 5-HTT promotoriaus srities 44 bazių poros įterpimo / ištrynimo ir drovumo neklinikinėje antros klasės vaikų pavyzdyje (35). Tyrėjai pranešė apie reikšmingą ryšį tarp ilgo 5-HTT promotoriaus srities 44 bazių porų įterpimo / ištrynimo polimorfizmo ir drovumo jų mėginyje. Vaikai, kurie buvo homozigotiniai dėl ilgo alelio, kuris, kaip buvo įrodyta, gamina didesnę genų transkripciją ir, tikėtina, didesnį 5-HTT tankį, turėjo žymiai aukštesnius balus drovumo skalėje.36). Kadangi drovumas yra socialinio nerimo sutrikimo endofenotipas, didesnis 5-HTT tankis gali būti interpretuojamas kaip sutrikimo išsivystymo rizikos veiksnys, o tai savo ruožtu taip pat gali paaiškinti mūsų pastebėtą padidėjusį 5-HTT surišimo potencialą. Deja, socialinio nerimo sutrikimo genetika dar nėra pakankamai ištirta. Įdomu tai, kad van Dycko ir kt. nenurodė tiesioginio aukštesnio centrinio 5-HTT lygio ryšio su 5-HTT polimorfizmu, bet pasiūlė sudėtingesnį ryšį (37).

Šiame tyrime pastebėtas didesnis DAT surišimo potencialas striatumoje skiriasi nuo anksčiau Tiihonen ir kt. pateiktų duomenų, kurie, naudojant tą patį žymeklį, nustatė sumažėjusį striatinio dopamino surišimo potencialą sergant socialinio nerimo sutrikimu.7). Neįmanoma paaiškinti dviejų tyrimų rezultatų skirtumo. Akivaizdžiausi skirtumai tarp dviejų tyrimų yra mūsų tikslesnis VOI įvertinimas naudojant MRT skenavimo bendrą registraciją ir psichotropinių vaistų nevartojusių pacientų, kuriems nebuvo gretutinių ligų, įtraukimas į šį tyrimą. Tačiau abiejuose tyrimuose buvo nedidelis tiriamųjų skaičius – tai apribojimas, dėl kurio visada kyla klaidingai teigiamų rezultatų rizika. Kaip aptarta aukščiau, interpretuojant mūsų tyrimo duomenis, reikia atsižvelgti į tai, kad radioaktyviojo žymeklio ir transporterio sąveiką lemia radioaktyviojo žymeklio kiekis, transporterio kiekis ir jo afinitetas bei konkuruojančių ligandų, tai yra endogeninio dopamino, kiekis. . Taigi, Šis atradimas gali būti interpretuojamas kaip mažesnis ekstraląstelinio dopamino kiekis arba padidėjęs DAT tankis pacientams, sergantiems socialinio nerimo sutrikimu, arba abiejų derinys.

Apskritai, ankstesni tyrimai, tiriantys socialinio nerimo sutrikimo dopaminerginę sistemą, rodo sumažėjusį dopaminerginį aktyvumą. Schneier ir kt. pranešė apie mažesnį 123I-jodobenzamido prisijungimo potencialas dopamino D2 receptorius pacientams, sergantiems socialinio nerimo sutrikimu. Autoriai šią išvadą priskyrė mažesniam dopamino aktyvumui.8). Tačiau mažesnis prisijungimo potencialas taip pat būtų suderinamas su padidėjusiu dopaminerginiu aktyvumu arba (laikinančiu) dideliu dopamino kiekiu šalia receptorių arba pakitusiu receptorių afinitetu, kaip aptarė Mathew ir kt. (28). Padidėjęs dopaminerginis aktyvumas gali sumažinti D tankį arba afinitetą2 Receptoriai ir tuo pačiu metu padidina DAT tankį, o didelis dopamino kiekis gali konkuruoti su 123I-jodobenzamidas receptorių surišimui.

Gyvūnų modelių duomenys parodė, kad padidėjęs dopaminerginis aktyvumas striatumoje streso metu gali sumažinti D2 receptorių tankis (38). Atsižvelgiant į sustiprinto dopaminerginio aktyvumo idėją, Barnett ir kt. neseniai pranešta apie teigiamą atipinio antipsichozinio olanzapino poveikį pacientams, sergantiems socialinio nerimo sutrikimu (39). Apibendrinant, šios išvados rodo, kad mūsų stebėjimas apie padidėjusį DAT tankį striatumoje tikriausiai geriausiai paaiškinamas padidėjusiu dopaminerginiu perdavimu.. Įdomu tai, kad neseniai atliktas funkcinis MRT tyrimas, naudojant numanomą mokymosi užduotį kaip striato funkcionavimo zondą, parodė, kad pacientams, sergantiems socialinio nerimo sutrikimu, sumažėjęs su užduotimi susijęs striatumo aktyvavimas.40). Nors keli tyrimai įrodė, kad striatumas yra susijęs su sezoniniu afektiniu sutrikimu, konkrečių juostelių subregionų dalyvavimas buvo mažiau nuodugniai ištirtas. Atlikdami tiriamąją post hoc analizę, nustatėme, kad sezoninio afektinio sutrikimo atveju padidėjęs DAT prisijungimas prie dešiniojo putameno. Tačiau šis padidėjimas buvo reikšmingas tokiu lygiu, kuris nebuvo pakoreguotas atliekant kelis palyginimus, o putameno dalyvavimas sezoniniame afektiniame sutrikime turėtų būti patvirtintas kituose tyrimuose, naudojant kitas metodikas.

Akivaizdu, kad reikia toliau išsiaiškinti galimą anomalijų vaidmenį dopaminerginėse ir serotonerginėse sistemose.. Abu dopaminas (per D1 ir D2 receptoriai) ir 5-HT (per 5-HT receptorių 2) moduliuoja sužadinamųjų (ty glutamato) ir slopinamųjų (ty γ-aminosviesto rūgšties) neuromediatorių aktyvumą striatumoje ir susijusioje kortikotalamolimbinėje grandinėje. Duomenys apie tikslų šių sąveikų pobūdį vis dar nėra įtikinami.

Galiausiai, remiantis šio tyrimo rezultatais, neįmanoma išsiaiškinti, ar nustatyti dopaminerginiai ir serotonerginiai sutrikimai yra socialinio nerimo sutrikimo priežastiniai ar epifenomeniniai. Savo tyrime neradome reikšmingos koreliacijos tarp balų klinikinio vertinimo skalėje ir serotonerginės bei dopaminerginės sistemos anomalijų.. Apskritai, psichiatrijos neurovaizdų tyrimai paprastai neranda arba tik silpnai siejasi tarp dažnai nevienalytės simptomatologijos ir neurovaizdavimo priemonių. Ankstesnis 123I-β-CIT tyrimas dėl socialinio nerimo sutrikimo taip pat nerado koreliacijos tarp surišimo santykio ir simptomatologijos.7). Koreliacijos nebuvimas mūsų ir ankstesniame tyrime gali būti dėl psichometrinių naudojamų klinikinių skalių savybių ir socialinio nerimo sutrikimo nevienalytiškumo, kaip apibrėžta DSM-IV, bet taip pat gali būti aiškinama kaip nurodantis faktą, kad socialinio nerimo sutrikimas nėra tiesiogiai susiję su nustatytais sutrikimais. Taip pat svarbu atkreipti dėmesį į pacientų ir kontrolinių asmenų susiejimo modelių sutapimą, o tai rodo, kad nustatyti anomalijos gali būti labiau susiję su pažeidžiamumu ar asmenybės bruožais. Kitas paaiškinimas gali būti, kad rasti anomalijos yra socialinio nerimo sutrikimo pasekmė (ty „rando“ hipotezė).

Mūsų tyrimas turėjo keletą stiprių pusių. Pacientai ir kontrolė buvo suderinti poromis. Pacientai anksčiau nevartojo psichotropinių vaistų ir jiems nebuvo diagnozuota gretutinė I ašies diagnozė, o dauguma jų anksčiau nebuvo gavusios psichoterapijos. Be to, SPECT duomenys buvo analizuojami naudojant bendrai registruotus MRT skenavimus, leidžiančius tiksliau nustatyti VOI. Buvo keletas galimų šio tyrimo apribojimų. Imties dydis buvo palyginti mažas ir naudojome ribotą skaičių VOI.

Mes vizualizavome prisijungimą prie 5-HTT tik praėjus 4 valandoms po ligando įvedimo. Tačiau šis vizualizacijos laikas galėjo apriboti galimybę rasti papildomų 5-HTT anomalijų, kaip parodė Willeit ir kt. dėl sezoninio afektinio sutrikimo (20). Šiame tyrime 5-HTT buvo vizualizuotas praėjus 4 valandoms po injekcijos 123I-β-CIT ir taip pat 24 val., kai pasiekiama pseudopusiausvyros būsena. Skirtumai buvo nustatyti tik SPECT gavimuose praėjus 24 valandoms po injekcijos. Mes laikėmės metodu, aprašytu Kuikka ir kt. ir naudojo 20 mg paroksetino, kad visiškai išstumtų 123I-β-CIT iš 5-HTT (18). Vartojant paroksetino, gali sustiprėti (socialinio) nerimo simptomai, tačiau tokį padidėjimą (lengvą) pranešė tik 1 pacientas.

Galiausiai, nors SPECT yra lengviau naudoti, jis yra pigesnis ir turi didesnį saugos indeksą nei PET, jis taip pat naudoja pusiau kiekybinius metodus ir turi prastesnę anatominę skiriamąją gebą.

IŠVADA

Mūsų duomenys suteikia tiesioginių įrodymų, kad tiek dopaminerginės, tiek serotonerginės sistemos dalyvauja socialinio nerimo sutrikimų patofiziologijoje.. Šias išvadas reikia pakartoti ir toliau tirti tyrimuose, kuriuose nagrinėjamas farmakoterapijos ir psichoterapijos poveikis tiek serotonerginiam, tiek dopaminerginiam transporteriui ir receptorių surišimo pajėgumams esant generalizuoto socialinio nerimo sutrikimui.

Padėka

Dėkojame Alice van Dongen, Branduolinės medicinos katedros klinikinių tyrimų asistentei už pagalbą ir idėjas atliekant tyrimą.

Ankstesnis skyriusKitas skyrius

Nuorodos

  1. 1.↵
    Amerikos psichiatrijos asociacija. Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovas: DSM-IV. 4-asis leidimas Vašingtonas, DC: Amerikos psichiatrų asociacija; 1994.
     
  2. 2.↵
    Westenberg HG. Socialinio nerimo sutrikimo pobūdis. J Clin psichiatrija. 1998;59 (17 tiekimas):20–26.
    Medline
  3. 3.↵
    Tancer ME, Mailman RB, Stein MB, Mason GA, Carson SW, Golden RN. Neuroendokrininis atsakas į monoaminerginės sistemos zondus esant apibendrintai socialinei fobijai. Nerimas. 1994;1:216–223.
    Medline
  4. 4.↵
    Hollander E, Kwon J, Weiller F ir kt. Serotonerginė funkcija socialinėje fobijoje: palyginimas su normalios kontrolės ir obsesinio-kompulsinio sutrikimo subjektais. Psichiatrijos rez. 1998;79:213–217.
    CrossRefMedline
  5. 5.↵
    Johnson MR, Lydiard RB, Zealberg JJ, Fossey MD, Ballenger JC. Plazmos ir CSF HVA lygis panikos pacientams, sergantiems gretutine socialine fobija. Biol Psichiatrija. 1994;36:425–427.
    CrossRefMedline
  6. 6.↵
    Stein MB, Heuser IJ, Juncos JL, Uhde TW. Parkinsono liga sergančių pacientų nerimo sutrikimai. Am J psichiatrija. 1990;147:217–220.
    Medline
  7. 7.↵
    Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Dopamino reabsorbcijos vietos tankis pacientams, sergantiems socialine fobija. Am J psichiatrija. 1997;154:239–242.
    Medline
  8. 8.↵
    Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Mažas dopamino D kiekis2 receptorių prisijungimo potencialas socialinėje fobijoje. Am J psichiatrija. 2000;157:457–459.
    CrossRefMedline
  9. 9.↵
    Lanzenberger RR, Mitterhauser M, Spindelegger C ir kt. Sumažėjęs serotonino-1A receptorių prisijungimas socialinio nerimo sutrikimo atveju. Biol Psichiatrija. 2007;61:1081–1089.
    CrossRefMedline
  10. 10.↵
    Pirker W, Asenbaum S, Kasper S ir kt. beta-CIT SPECT rodo, kad citalopramas blokuoja 5HT įsisavinimo vietas žmogaus smegenyse in vivo. J Neural Transm Gen Sect. 1995;100:247–256.
    CrossRefMedline
  11. 11.↵
    De Win MM, Habraken JB, Reneman L. van den BW, den Heeten GJ, Booij J. Patvirtinimas [123I] beta-CIT SPECT, siekiant įvertinti serotonino pernešėjus in vivo žmonėms: dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas kryžminis tyrimas su selektyviu serotonino reabsorbcijos inhibitoriumi citalopramu. Neuropsychopharmacology. 2005;30:996–1005.
    CrossRefMedline
  12. 12.
    Pirker W, Asenbaum S, Hauk M ir kt. Serotonino ir dopamino pernešėjų vaizdavimas su 123I-beta-CIT SPECT: surišimo kinetika ir normalaus senėjimo poveikis. J Nucl Med. 2000;41:36–44.
    Abstraktus/NEMOKAMAI Visas tekstas
  13. 13.↵
    Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH ir kt. Mini-tarptautinis neuropsichiatrinis interviu (MINI): struktūrinio diagnostinio psichiatrinio interviu kūrimas ir patvirtinimas DSM-IV ir TLK-10. J Clin psichiatrija. 1998;59(20 tiekimas):22–33.
    Medline
  14. 14.↵
    Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR ir kt. Liebowitzo socialinio nerimo skalės psichometrinės savybės. Psychol Med. 1999;29:199–212.
    CrossRefMedline
  15. 15.↵
    Oldfield RC. Rankumo vertinimas ir analizė: Edinburgo inventorius. Neuropsychologia. 1971;9:97–113.
    CrossRefMedline
  16. 16.↵
    Hamiltonas M. Pirminės depresinės ligos vertinimo skalės kūrimas. Br J Soc Clin Psychol. 1967;6:278–296.
    Medline
  17. 17.↵
    van der Wee NJ, Stevens H, Hardeman JA ir kt. Padidėjęs dopamino transporterio tankis psichotropiniais pacientais, kuriems yra obsesinis-kompulsinis sutrikimas, rodo [123I]{beta}-CIT SPECT. Am J psichiatrija. 2004;161:2201–2206.
    CrossRefMedline
  18. 18.↵
    Kuikka JT, Tiihonen J, Bergstrom KA ir kt. Serotonino ir dopamino transporterių vaizdavimas gyvose žmogaus smegenyse. Eur J Nucl Med. 1995;22:346–350.
    CrossRefMedline
  19. 19.
    Laruelle M, Wallace E, Seibyl JP ir kt. Grafinė, kinetinė ir pusiausvyros analizė in vivo [123I] beta-CIT prisijungimas prie dopamino pernešėjų sveikiems žmonėms. J Cereb Blood Flow Metab. 1994;14:982–994.
    Medline
  20. 20.↵
    Willeit M, Praschak-Rieder N, Neumeister A ir kt. [123I]-beta-CIT SPECT vaizdavimas rodo sumažėjusį smegenų serotonino transporterio prieinamumą pacientams, sergantiems sezoniniu afektiniu sutrikimu, nevartojantiems depresijos. Biol Psichiatrija. 2000;47:482–489.
    CrossRefMedline
  21. 21.↵
    Tauscher J, Pirker W, Willeit M ir kt. [123I] beta-CIT ir vieno fotono emisijos kompiuterinė tomografija atskleidžia sumažėjusį smegenų serotonino transporterio prieinamumą sergant nervine bulimija. Biol Psichiatrija. 2001;49:326–332.
    CrossRefMedline
  22. 22.↵
    Meyer JH, Wilson AA, Ginovart N ir kt. Paroksetino ir citalopramo serotonino pernešėjų užimtumas gydant depresiją: a [11C]DASB PET vaizdo tyrimas. Am J psichiatrija. 2001;158:1843–1849.
    CrossRefMedline
  23. 23.↵
    Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Automatinis 3D tarpsubjektinis MR tūrinių duomenų registravimas standartizuotoje Talairach erdvėje. J Comput Assist Tomogr. 1994;18:192–205.
    Medline
  24. 24.↵
    MacDonaldo didžėjus. Ekranas: Vartotojo vadovas. Monrealis, Kanada: McGill universitetas; 1996.
     
  25. 25.↵
    MacDonaldo didžėjus. Registracija: Vartotojo vadovas – techninė ataskaita. Monrealis, Kanada: McGill universitetas; 1993.
     
  26. 26.↵
    Bartko JJ, Carpenter WT Jr. Apie patikimumo metodus ir teoriją. J Nerv Ment Dis. 1976;163:307–317.
    Medline
  27. 27.↵
    Stein DJ, Westenberg HG, Liebowitz MR. Socialinis nerimo sutrikimas ir generalizuotas nerimo sutrikimas: serotoninerginė ir dopaminerginė neurocirkuliacija. J Clin psichiatrija. 2002;63(6 tiekimas):12–19.
     
  28. 28.↵
    Mathew SJ, Coplan JD, Gorman JM. Socialinio nerimo sutrikimo neurobiologiniai mechanizmai. Am J psichiatrija. 2001;158:1558–1567.
    CrossRefMedline
  29. 29.↵
    Li D, Chokka P, Tibbo P. Integruoto socialinės fobijos supratimo link. J psichiatrija Neurosci. 2001;26:190–202.
    Medline
  30. 30.↵
    Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y ir kt. Tarptautinės konsensuso grupės dėl depresijos ir nerimo sutarimo pareiškimas dėl socialinio nerimo sutrikimo. J Clin psichiatrija. 1998;59(17 tiekimas):54–60.
    Medline
  31. 31.↵
    Knutson B, Wolkowitz OM, Cole SW ir kt. Selektyvus asmenybės ir socialinio elgesio keitimas serotonergine intervencija. Am J psichiatrija. 1998;155:373–379.
    Medline
  32. 32.↵
    Argyropoulos SV, Hood SD, Adrover M ir kt. Triptofano išeikvojimas pakeičia selektyvių serotonino reabsorbcijos inhibitorių terapinį poveikį socialinio nerimo sutrikimui. Biol Psichiatrija. 2004;56:503–509.
    CrossRefMedline
  33. 33.↵
    Harmer CJ, Rogers RD, Tunbridge E, Cowen PJ, Goodwin GM. Triptofano išeikvojimas sumažina savanorių moterų baimės atpažinimą. Psichofarmakologija (Berl). 2003;167:411–417.
    Medline
  34. 34.↵
    Harmer CJ, Bhagwagar Z, Perrett DI, Vollm BA, Cowen PJ, Goodwin GM. Ūmus SSRI vartojimas turi įtakos sveikų savanorių socialinių užuominų apdorojimui. Neuropsychopharmacology. 2003;28:148–152.
    CrossRefMedline
  35. 35.↵
    Arbelle S, Benjamin J, Golin M, Kremer I, Belmaker RH, Ebstein RP. Pradinės mokyklos vaikų drovumo ryšys su ilgosios serotonino transporterio promotoriaus srities polimorfizmo formos genotipu. Am J psichiatrija. 2003;160:671–676.
    CrossRefMedline
  36. 36.↵
    Murphy DL, Li Q, Engel S ir kt. Serotonino transporterio genetinės perspektyvos. Brain Res Bull. 2001;56:487–494.
    CrossRefMedline
  37. 37.↵
    van Dyck CH, Malison RT, Staley JK ir kt. Centrinio serotonino transporterio prieinamumas matuojamas [123I] beta-CIT SPECT, susijęs su serotonino transporterio genotipu. Am J psichiatrija. 2004;161:525–531.
    CrossRefMedline
  38. 38.↵
    Grantas KA, Shively CA, Nader MA ir kt. Socialinės padėties įtaka striatalinio dopamino D-2 receptorių surišimo savybėms cynomolgus beždžionėms, įvertintoms pozitronų emisijos tomografija. Sinapsija. 1998;29:80–83.
    CrossRefMedline
  39. 39.↵
    Barnett SD, Kramer ML, Casat CD, Connor KM, Davidson JR. Olanzapino veiksmingumas socialinio nerimo sutrikimui: bandomasis tyrimas. J Psychopharmacol. 2002;16:365–368.
    Abstraktus/NEMOKAMAI Visas tekstas
  40. 40.↵
    Sareen J, Campbell DW, Leslie WD ir kt. Striatalinė funkcija bendroje socialinėje fobijoje: funkcinis magnetinio rezonanso tyrimas. Biol Psichiatrija. 2007;61:396–404.
    CrossRefMedline
  • Gauta publikavimui Liepos 24, 2007.
  • Priimta skelbti Sausio 16, 2008.