Du depresijos veidai - du tyrimai išjungia simptomus pelėms, bet priešingai
Stanfordo universiteto laboratorijoje pelė turi depresijos požymių. Keletą 10 savaičių pasireiškė nemažai dirginimo atvejų - nuo bouts be maisto ar vandens - iki nepastovaus miego modelio. Dabar jos motyvacija yra nedidelė - kai uodegos paimama, tai daro keletą bandymų pabėgti, ir ji nesistengia ieškoti naujų erdvių. Tai taip pat mažiau linkęs gurkšnoti iš saldaus skysčio - tai ženklas, kad jis yra mažiau malonus dėl įprastų malonių užsiėmimų. Niekada nėra lengva įvertinti gyvūno psichinę sveikatą, tačiau ši pelė aiškiai rodo kai kuriuos klasikinius depresijos simptomus.
Bet ne ilgai.
Anksčiau, Kay Tye ir Julie Mirzabekov pakeitė pelę taip, kad šviesos blykstė galėtų suaktyvinti nedidelę jos smegenų dalį ventralinė tegmentalinė sritis (VTA), netoli smegenų dugno ir arti vidurinės linijos. Šviesos sprogimas ir pelės elgesys pasikeičia beveik akimirksniu. Jis kovoja, kai jis laikomas aukštai, tyrinėja atviras teritorijas ir atgauna savo dantį. Išnyksta šviesos sprogimas ir jo simptomai.
Bet kitoje šalies pusėje, Sinajaus kalno mokykloje, Dipesh Chaudhury ir Jessica Walsh daro tą patį ir visiškai kitokį poveikį. Jų pelės buvo pakeistos panašiai, todėl šviesa taip pat gali įjungti savo VTA neuronus. Tačiau šie graužikai patyrė trumpesnę, bet intensyvesnę streso formą - 10 dienų, kai jie buvo patalpinti narvuose su dominuojančiais, agresyviais konkurentais. Dėl išpuolių kai kurie iš jų sukėlė depresinius simptomus. Kiti yra atsparesni. Bet kai Chaudhury ir Walsh sušuko VTA Tai pelės, atsparūs individai, transformuojami į jautrius.
Abiejuose tyrimuose buvo naudojami tokie patys metodai, kaip sukelti neuronus toje pačioje smegenų dalyje ... ir jie gavo visiškai kitokį poveikį. „Tye“ ir „Mirzabekovo“ eksperimente depresijos pelės vėl pradėjo normalų elgesį. Chaudhury ir Walsh tyrime nustatyta, kad elastingos pelės daugiau depresijos simptomai.
Daugelis depresijos būdų
Abi komandos mano, kad akivaizdžiai prieštaringi rezultatai atsirado dėl skirtingų stresų, kuriuos patyrė graužikai. „Tye“ gyvūnai patyrė lėtą švelnų stresą, kaip ir žmogiškoji galia, kai susiduria su nuolatiniu nesaugumu. Chaudury ir Walsh pelėms per trumpesnį laiką susidūrė su sunkiu „socialinio pralaimėjimo“ stresu, kuris labiau panašus į tai, kad kažkas išgyveno. Šios kontrastingos patirties gali turėti įtakos toms pačioms smegenų dalims, tačiau jos tai daro skirtingai. „Kiekvienas turi savo gyvenimo istoriją, patiria skirtingą stresą ar traumą“, - sako antrasis tyrimas vadovavęs Ming-Hu Hanas. „Tai gali būti, kodėl, jei palyginate dviejų depresijos žmonių simptomus, jie skiriasi.“
Šie rezultatai pabrėžia sudėtingą depresijos pobūdį. Ji turi daug galimų priežasčių, galinčių veikti priešingai, net jei jie daro įtaką tai pačiai sričiai ir gamina panašią simptomų grupę.
Tai taip pat galėtų paaiškinti, kodėl nėra vienodo dydžio visiems depresijos gydymui. „Net ir efektyviausi vaistai veikia tik pogrupiui, o kai kurie pacientai gydosi gražiai, bet kitiems tai dar blogiau“, - sako Tye, kuris dabar vadovauja savo laboratorijai Massachussetts technologijos institute. Antidepresantų tyrimai buvo ... gerai ... šiek tiek slegiantis. Nepaisant penkių dešimtmečių istorijos, per pastarąjį dešimtmetį pasiekta labai nedaug pažangos. „Per pastarąjį pusmetį nebuvo padaryta jokios tikrai pažangios pažangos“, - sako jis Gal Yadid iš Bar-Ilan universiteto Izraelyje.
Tačiau šie nauji tyrimai, nors jie buvo atlikti su pelėmis, suteikia daugybę įkalčių, galinčių sukelti naują gydymą. Jie nurodo smegenų dalis, kurios yra susijusios su simptomais, parodo, kad šie simptomai gali būti labai greitai pakeisti, ir jie daugiau papasakoja apie susijusias chemines medžiagas.
Dauguma dabartinės antidepresantų bangos, pvz., Prozac, padidina smegenų cheminės serotonino koncentraciją, nes mažas kiekis sukelia depresiją. Bet ši hipotezė negali būti visiškai teisinga. Pradžioje šie vaistai ne visiems. Ir kai jie tai padarys, jie gali užtrukti mėnesius. Jei vaistai dirbo, nes jie padidino serotonino kiekį, jie turėtų dirbti per kelias valandas. Atrodo, kad jie veikia netiesiogiai.
Mes galime padaryti geriau. Tyrimai su giliu smegenų stimuliavimu, kai implantuotas prietaisas elektriniu būdu stimuliuoja smegenis, parodė, kad depresijos simptomus galima greitai pakeisti. Tas pats atsitinka su kai kuriais vaistais, pvz., Ketaminu, nors ir sunkiais šalutiniais reiškiniais. Taigi, labai įmanoma greitai gauti antidepresantų poveikį smegenyse; tai tik tikslinių grandinių taikymas. Remiantis dviem naujais tyrimais, atrodo, kad šios grandinės yra VTA, ir konkrečiai jos jungtyse su netoliese esančiais branduoliais accumbens (NA).
Įveskite: dopamino
VTA yra išskiriančių neuronų mazgas dopamino- kita smegenų cheminė medžiaga, kuri yra susijusi su atlygio jausmais. Dopaminas yra santykinai naujas žaidėjas depresijos tyrimuose. Per pastarąjį dešimtmetįįvairios grupės manipuliavo dopamino neuronais, jungiančiais VTA ir NA, ir pelėms sukėlė depresijos simptomus.
„Tye“ ir „Chaudhury“ grupės veiksmingai padarė tą patį, tačiau daug tiksliau nei anksčiau. Jų ace kortelė buvo vadinama technika optogenetika, kuris implantuoja neuronus su šviesai jautriais proteinais, kurie leidžia juos valdyti optiniais skaidulais. Naudodami šiuos baltymus, mokslininkai gali įjungti arba išjungti neuronus su skirtingomis šviesos spalvomis. Jie gali nukreipti į tam tikras smegenų dalis arba specifinius ląstelių tipus. Jie gali ištirti smegenis kaip niekada anksčiau (ir nenuostabu, kad vienas iš technikos išradėjų - Karl Deisseroth - abiejuose dokumentuose).
„Tye“ grupė pirmą kartą nutildė „VTA“ neuronus, kurie iškart ir grįžtamai padarė normalias peles taip, tarsi jie būtų depresija. Ir atvirkščiai, kai tie patys neuronai užsidegė reguliariais sprogimais („faziškai“), jie sukėlė pelių, kurios buvo šiek tiek pabrėžtos savaitėms, simptomus.
Han grupės grupė naudojo optogenetiką, kad parodytų priešingus poveikius pelėms, kurioms dienos metu buvo labai didelis „socialinis pralaimėjimas“. Kai VTA neuronai užsidegė faziškai, atsparūs gyvūnai parodė panašius į depresiją simptomus. Kai jie nutildo tuos pačius neuronus, jautrūs gyvūnai tapo atsparūs.
Du streso skoniai gali daryti priešingus dalykus, tačiau jie abu veikia VTA, o jų poveikis gali būti panaikintas nedelsiant. „Tai vienareikšmiškai įrodo dopamino sistemos svarbą depresijai“, - sako Yadid. Jis įtaria, kad mūsų serotonino stiprinimo antidepresantai netiesiogiai veikia dopamino kiekį. Ir jei taip yra, tuomet tiesiogiai nukreipiant dopamino grandines turėtų atsirasti stipresnis, greitesnis poveikis.
„Mes matome pasekmes per kelias sekundes ar minutes“, sako Tye. „Tai mums sako, kad mes nukreipiame tiesiogines grandines, kurios tiesiogiai valdo su depresija susijusius simptomus.“ Abiem atvejais tai buvo ne tik VTA, bet ir jo ryšys su branduoliu accumbens (NA). VTA signalai kontroliuoja dopamino išsiskyrimą NA, o tai savo ruožtu turi įtakos depresijai panašiam elgesiui.
„Tai yra tikslas ten, - sako Tye. Ji tikisi, kad kontroliuojant šią grandinę - tiek su narkotikais, tiek su elektrine stimuliacija - galėtume padėti geriau gydyti depresiją, kuri veiktų labai greitai ir pasižymėtų keliais šalutiniais poveikiais. „Šiuo metu mes neturime vaistų, kurie nukreipti į konkrečius smegenų regionus, bet tai ne tik įsivaizduoja“, - sako ji.
Nuorodos: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Dopamino neuronai moduliuoja nervų kodavimą ir su depresija susijusio elgesio išraišką. Gamta. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walshas, Friedmanas, Juarezas, Ku, Koo, Fergusonas, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler & Han. 2012. Greitas su depresija susijusio elgesio reguliavimas kontroliuojant vidurinių smegenų dopamino neuronus. Gamta http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
Dopamino neuronai moduliuoja nervų kodavimą ir su depresija susijusį elgesį
Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Warden, Emily A. Ferenczi, Hsing-Chen Tsai, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adhikari, Kimberly R. Thompson, Aaronas S. Andalmanas, Lisa A. Gunaydin,Ilana B. Witten& Karl Deisseroth
Gamta (2012) doi: 10.1038 / nature11740
- Paskelbta internete12 gruodžio 2012
Didžiąją depresiją apibūdina įvairūs nuvertinantys simptomai, tarp kurių yra beviltiškumas ir anhedonija1. Dopamino neuronai dalyvauja atlygio ir motyvacijos procese2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 yra tarp daugelio nervų populiacijų, kurios, kaip manoma, yra svarbios10ir kai kurie antidepresantai, įskaitant vaistus ir smegenų stimuliavimo terapiją, gali paveikti kompleksinę dopamino sistemą. Iki šiol nebuvo įmanoma tiesiogiai ištirti šios hipotezės, netgi gyvūnų modeliuose, nes esamos terapinės intervencijos negali konkrečiai nukreipti į dopamino neuronus. Čia mes tiesiogiai ištyrėme apibrėžtų dopamino neuronų priežastinį įnašą į daugialypius depresijos tipo fenotipus, kuriuos sukėlė lėtinis lengvas stresas, integruojant elgsenos, farmakologinius, optogenetinius ir elektrofiziologinius metodus laisvai judančiuose graužikuose. Mes nustatėme, kad dviejų vidurinių smegenų dopamino neuronų kontrolė (slopinimas arba sužadinimas) iš karto ir dviem kryptimis moduliuoja (sukelia arba mažina) daugelį nepriklausomų depresijos simptomų, kuriuos sukelia lėtinis stresas. Žinant šių efektų grandinės įgyvendinimą, pastebėjome, kad optogenetinis šių dopamino neuronų įdarbinimas galiausiai keičia depresija susijusio elgesio neuroninį kodavimą laisvai judančių graužikų pasroviui branduoliuose, o tai rodo, kad procesai, turintys įtakos depresijos simptomams, gali sukelti nervų sistemos pokyčius. veiksmo kodavimas limbinėse grandinėse.
Greitas reguliavimas of su depresija elgesį by kontrolė of midbrain dopamino neuronai.
Gamta. 2012 Dec 12. doi: 10.1038 / nature11713. [Epubas prieš spausdinti]
Šaltinis
1] Farmakologijos ir sistemų terapijos katedra, Friedmano smegenų institutas, Sinajaus kalno medicinos mokykla, Niujorkas, Niujorkas 10029, JAV [2].
Abstraktus
Ventral tegmental area (VTA) dopamino neuronai smegenų atlygio grandinėje vaidina lemiamą vaidmenį tarpininkaujant reakcijoms į stresą, įskaitant jautrumo ir atsparumo socialinio streso sukeltoms elgesio anomalijoms nustatymą. VTA dopamino neuronai parodyti du in vivo šaudymo modeliai: žemo dažnio toninis deginimas ir aukšto dažnio fazinis deginimas. Fazinis šaudymas. \ T neuronai, kuris gerai žinomas kaip kodavimo signalų kodavimas, yra reguliuojamas pakartotinio socialinio pralaimėjimo streso, labai patvirtinto depresijos pelės modelio. Stebėtina, kad šis patofiziologinis poveikis pasireiškia tik jautrioms pelėms, be jokio akivaizdaus degimo greičio pokyčio lanksčiuose individuose. Tačiau tiesioginis įrodymų pateikimas realiu laiku dopamino trūksta neuronų fazinio šaudymo skatinant jautrią (depresiją) fenotipą. Čia pasinaudojome optogenetikos laiko tikslumu ir ląstelių tipu bei projekcijos trajektorijos specifiškumu, kad būtų parodyta, jog padidėjęs jų fazinis šaudymas neuronai tarpininkauja jautrumui socialinio pralaimėjimo stresui laisvai elgdamasis peles. Mes parodome, kad optinis ir fazinis, bet ne toninis, deginimas VTA dopamino neuronai pelių, kurių socialinio pralaimėjimo paradigma vyksta po slenksčio, sparčiai sukėlė jautrią fenotipą, matuojant socialinį vengimą ir sumažėjusį sacharozės pasirinkimą. Optogenetinė fazinė jų stimuliacija neuronai taip pat greitai sukėlė jautrią fenotipą anksčiau atspariuose pelėse, kurioms buvo daromas pakartotinis socialinio pralaimėjimo stresas. Be to, skatiname streso jautrumą skatinant projekcijos-kelio specifiškumą: fazinis VTA aktyvinimas neuronai projekcija į branduolį accumbens (NAc), bet ne į medialinę prefrontalinę žievę (mPFC), sukelia jautrumą socialiniam pralaimėjimui. Priešingai, optogenetinis VTA-NAc projekcijos sukelto atsparumo slopinimas, o VTA-mPFC projekcijos slopinimas skatino jautrumą. Apskritai, šie tyrimai atskleidžia naujus degimo modelio ir neuroninės grandinės specifinius depresijos mechanizmus.
;
