Am J psichiatrija. 2009 m. birželis;166(6):702-10. doi: 10.1176/appi.ajp.2008.08081201. Epub 2009 gegužės 1 d.
Pizzagalli DA, Holmsas AJ, Dillon DG, Goetz EL, Birkas JL, Bogdan R, Dougherty DD, Iosifescu DV, Rauch SL, Fava M.
Šaltinis
Harvardo universiteto Psichologijos katedra, 1220 William James Hall, 33 Kirkland St., Kembridžas, MA 02138, JAV. [apsaugotas el. paštu]
TIKSLAS:
Didžiosios depresijos sutrikimui būdingas sutrikęs atlygio apdorojimas, galbūt dėl bazinių ganglijų disfunkcijos. Tačiau keliuose neurovizualiniuose depresijos tyrimuose buvo atskirtos numatomos ir baigtinės atlygio apdorojimo fazės. Naudodami funkcinį MRT (fMRT) ir užduotį, kuri atskiria numatomas ir baigiamas atlygio apdorojimo fazes, autoriai išbandė hipotezę, kad asmenims, sergantiems didžiule depresija, bazinių ganglijų struktūrose bus sumažėjęs su atlygiu susijęs atsakas.
VARTOJIMO METODAS:
Atliekant fMRI nuskaitymą, 30 negydomų asmenų, sergančių dideliu depresiniu sutrikimu, ir 31 sveikam palyginamam asmeniui buvo pateikta piniginės paskatos uždelsimo užduotis. Visos smegenų analizės buvo sutelktos į neuroninius atsakus į atlygį nuspėjančius užuominas ir naudingus rezultatus (ty piniginį pelną). Antrinės analizės metu buvo sutelktas dėmesys į ryšį tarp anhedoninių simptomų ir bazinių ganglijų tūrio.
Rezultatai:
Palyginti su palyginamaisiais tiriamaisiais, didžiąja depresija sergantys dalyviai žymiai silpniau reagavo į kairiojo branduolio ir uodegos padidėjimą abipusiai. Grupių skirtumai šiuose regionuose buvo būdingi atlyginimo rezultatams ir nebuvo apibendrinti iki neutralių ar neigiamų rezultatų, nors santykinai mažesni atsakymai į pinigines nuobaudas didžiosios depresijos grupėje atsirado kituose uodegos regionuose. Priešingai, įrodymai apie grupių skirtumus laukiant atlygio buvo silpnesni, nors didžiąja depresija sergantys dalyviai mažame kairiojo užpakalinio putameno sektoriuje suaktyvino atlygio užuominas. Didžiosios depresijos grupėje anhedoniniai simptomai ir depresijos sunkumas buvo susiję su sumažėjusiu uodegos tūriu abipusiai.
Išvados:
Šie rezultatai rodo, kad bazinių ganglijų disfunkcija esant didžiajai depresijai gali turėti įtakos baigiamajam atlygio apdorojimo etapui. Be to, morfometriniai rezultatai rodo, kad anhedonija esant didžiajai depresijai yra susijusi su uodegos tūriu.
Įvadas
Anhedonija – nereaguoja į malonius dirgiklius – yra pagrindinis didžiojo depresinio sutrikimo (MDD) simptomas.1-2). Palyginti su sveikomis kontrolinėmis grupėmis, depresija sergantiems asmenims būdingas mažesnis teigiamas dėmesys (3), silpnesnis teigiamas poveikis reaguojant į malonius dirgiklius (4) ir sumažėjęs atsakas už atlygį (5). Neurovaizdavimas rodo, kad šie trūkumai gali atspindėti bazinių ganglijų disfunkciją, įskaitant striatumą (branduolys accumbens, caudate, putamen) ir globus pallidus.6-11). Tačiau funkcinė bazinių ganglijų disfunkcijos reikšmė MDD yra menkai suprantama. Tiksliau, neaišku, ar disfunkcija yra labiau susijusi su deficitu numatytoje ar baigiamojoje atlygio apdorojimo fazėje.
Šias fazes atskirti svarbu dėl dviejų priežasčių (12). Pirma, jie atspindi skirtingas psichologines būsenas: laukimui būdingas į tikslą nukreiptas elgesys, o užbaigimas apima malonumo patirtį (13). Antra, jie daro atskirą indėlį į tikslą nukreiptą elgesį (14). Nežmoginiams primatams netikėti atlygiai sukelia fazinius dopamino neuronų sprogimus, išsikišusius iš vidurinių smegenų į bazinius ganglijus (14). Tačiau sprogimai galiausiai pereina nuo apdovanojimų prie atlygį nuspėjančių užuominų. Kadangi baziniai ganglijai yra labai svarbūs motoriniam valdymui (15), tai yra mechanizmas, pagal kurį atlygį numatantys ženklai gali sukelti motyvuotą elgesį. Atsižvelgiant į dopamino sutrikimus sergant MDD (16), depresija gali būti susijusi su šio mechanizmo numatytų ir (arba) užbaigiamųjų komponentų pažeidimais.
Siekiant išspręsti šią problemą, neseniai atliktame tyrime buvo panaudota piniginės paskatos atidėjimo užduotis, siekiant ištirti numatomas ir baigiamas atlygio apdorojimo fazes 14 MDD dalyvių ir 12 kontrolinių asmenų.17). Keista, kad bazinių ganglijų atsakuose į atlygio užuominas nebuvo grupinių skirtumų. Be to, nors MDD tiriamieji parodė sumažėjusį dvišalį putamen atsaką į padidėjimą, su rezultatais susijusių skirtumų neatsirado akumbenuose ar uodegoje, regionuose, susijusiuose su atsiliepimų apie atlygį apdorojimu.18, 19), ypač kai atlygio pristatymas yra nenuspėjamas (20). Tačiau taip pat nebuvo grupinių elgesio skirtumų. Taigi šie nuliniai rezultatai galėjo atspindėti nepažeistą atlygio apdorojimą tame konkrečiame MDD pavyzdyje ir (arba) ribotą statistinę galią.
Šiame tyrime naudojome panašią užduotį, norėdami ištirti numatomas ir baigiamas atlygio apdorojimo fazes didesnėje negydomų depresinių asmenų (N = 30) ir sveikų kontrolinių asmenų (N = 31) grupėje. Kad būtų sukurtas subalansuotas dizainas, užduotis buvo pakeista taip, kad 50 % atlygio ir nuostolių bandymų baigdavosi atitinkamai pinigine nauda ir baudomis (21). Atsižvelgiant į dopamino ir bazinių ganglijų vaidmenį laukiant atlygio (22), mes prognozavome, kad depresija sergantys asmenys į atlygio signalus reaguos neryškiai, ypač ventraliniame striatum. Tačiau remiantis ankstesnėmis išvadomis (17), ir dėl to, kad pelnas buvo gautas tik 50 % atlygio bandymų (20), iškėlėme hipotezę, kad MDD tiriamieji pirmiausia gali turėti sutrikusią striatinį atsaką į naudingus rezultatus. Galiausiai, atsižvelgiant į naujausią darbą (23), numatėme, kad didesni anhedoniniai simptomai bus susiję su mažesniu uodegos tūriu.
Metodai
Dalyviai
Depresija sergantys asmenys buvo įdarbinti iš gydymo tyrimo, kuriame lyginamas maisto papildo S-adenozil-l-metionino ir escitalopramo veiksmingumas. Lyginamieji subjektai buvo įdarbinti iš bendruomenės. MDD dalyviams buvo DSM-IV diagnozuota MDD (24) ir balas ≥16 pagal 21 punkto Hamiltono depresijos vertinimo skalę (HRSD; 25). Išskyrimo kriterijai apėmė psichotropinius vaistus per pastarąsias 2 savaites (fluoksetinas: 6 savaites; dopaminerginiai vaistai ar neuroleptikai: 6 mėnesiai), esama arba buvusi MDD su psichoziniais požymiais anamnezėje ir kitos I ašies diagnozės buvimas (įskaitant priklausomybę nuo narkotikų ir medžiagų vartojimą visą gyvenimą). sutrikimai per pastaruosius metus), išskyrus nerimo sutrikimus. Palyginamieji subjektai nepranešė apie medicinines ar neurologines ligas, apie esamą ar praeitą psichopatiją (24), ir jokių psichotropinių vaistų. Visi tiriamieji buvo dešiniarankiai.
Galutinėje imtyje buvo 30 MDD ir 31 demografiškai suderintas palyginamasis subjektas (Lentelė 1). MDD sergantys asmenys buvo vidutinio sunkumo depresija, įvertinti pagal Becko depresijos inventorių-II (BDI-II; 26) (27.48±10.60) ir 17 elementų HRSD (17.97±4.19) balų. Vienuolika MDD tiriamųjų turėjo dabartinį nerimo sutrikimą, o 3 turėjo nerimo simptomus, kurie buvo mažesni. Iš MDD pacientų 11 (37 %) niekada nebuvo vartoję antidepresantų ir 16 (53 %) pranešė, kad anksčiau vartojo antidepresantus; 3 asmenims informacijos apie ankstesnį gydymą antidepresantais nebuvo. Tik trys pacientai pranešė apie atsparumą ankstesniam antidepresantui. Visi dalyviai pateikė raštišką sutikimą su vietinių IRB patvirtintu protokolu.
MDD (N = 30) ir palyginimo (N = 31) subjektų sociodemografiniai ir klinikiniai duomenys
Piniginės paskatos vėlavimo užduotis
Užduotis buvo aprašyta anksčiau (21). Bandymai prasidėjo nuo vaizdinės užuominos (1.5 s), nurodančios galimą rezultatą (atlygis: +$; nuostolis: -$; be paskatų: 0 $). Po kintamo interstimulinio intervalo (3-7.5 s) trumpai buvo pateiktas raudonas tikslinis kvadratas, į kurį tiriamieji reagavo paspaudę mygtuką. Po antrojo uždelsimo (4.4–8.9 s) vizualinis grįžtamasis ryšys (1.5 s) parodė bandymo rezultatą (naudojimas, bauda, nesikeitimas). Kintamasis intervalas (3-12 s) skyrė bandymus. Užduotis apėmė penkis blokus su 24 bandymais (8 / užuomina), atitinkamai 40 ir 20 bandymų, skirtų su užuomina ir rezultatais susijusiai analizei.
Dalyviams buvo nurodyta, kad greitas atsakymas padidina jų galimybes gauti naudos ir išvengti nuobaudų. Tačiau pelnas ir baudos iš tikrųjų buvo pristatytos pagal iš anksto nustatytą modelį, kad būtų galima sukurti subalansuotą dizainą. Už kiekvieną bloką pusė atlygio bandymų davė piniginį pelną (1.96–2.34 USD; vidurkis: 2.15 USD), o pusė pasibaigė nepakitusiu atsiliepimu. Panašiai pusė bandymų dėl nuostolių skyrė piniginę baudą (diapazonas: 1.81–2.19 USD; vidurkis: 2.00 USD), o pusė – nepakito. Neskatinami bandymai visada baigdavosi atsiliepimais be pokyčių. Siekiant maksimaliai padidinti grįžtamojo ryšio patikimumą, bandymų, kurie buvo suplanuoti sėkmingai (pvz., gauti naudos iš atlygio bandymų), tikslinė trukmė buvo ilgesnė nei bandymų, kurie buvo suplanuoti nesėkmingai (pvz., nesikeitė atlygio bandymai). Be to, tikslinės trukmės buvo individualiai titruojamos remiantis reakcijos laiko duomenimis, surinktais per praktiką (papildoma medžiaga).
Procedūra
Duomenų rinkimas buvo atliktas prieš pradedant gydymą. Po antrojo ir ketvirto blokų dalyviai įvertino savo emocinį atsaką į signalus ir rezultatus, susijusius su valentiškumu (1 = neigiamiausia, 5 = labiausiai teigiamu) ir susijaudinimu (1 = mažas intensyvumas, 5 = didelis intensyvumas). Dalyviai gavo kompensaciją (80 USD) už savo laiką ir „uždirbo“ 20–22 USD iš užduoties.
Duomenų surinkimo
Duomenys buvo renkami naudojant 1.5T Symphony/Sonata skaitytuvą (Siemens Medical Systems; Iselin, NJ) ir susideda iš T1 svertinio MPRAGE gavimo (TR/TE: 2730/3.39 ms; FOV: 256 mm; vokselio matmenys: 1 × 1 × 1.33 mm; 128 pjūviai) ir gradiento aido T2* svertiniai echoplanariniai vaizdai, kurie buvo gauti naudojant optimizuotą impulsų seką (21) (TR / TE: 2500/35 ms; FOV: 200 mm; vokselis: 3.125 × 3.125 × 3 mm; 35 perpylimai).
Duomenų mažinimas ir statistika
Reakcijos laikas ir afektiniai įvertinimai
Pašalinus nuokrypius (atsakymus, viršijančius vidurkį±3SD), reakcijos laiko duomenys buvo įvesti į a Ką reiškia keliauti su grupe? x Cue x Blokuoti ANOVA. Dėl trumpumo – tik įtraukiantys efektai Ką reiškia keliauti su grupe? or Cue pranešama. Efektyvūs įvertinimai buvo apskaičiuoti per du vertinimus ir įtraukti Ką reiškia keliauti su grupe? x Cue or Ką reiškia keliauti su grupe? x Rezultatas ANOVA.
Funkcinis ir struktūrinis MRT
Analizės buvo atliktos naudojant FS-FAST (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) ir „FreeSurfer“ (27). Išankstinis apdorojimas apėmė pjūvio laiko ir judesio korekciją, lėtų tiesinių tendencijų pašalinimą, intensyvumo normalizavimą ir erdvinį išlyginimą (6 mm FWHM); Laikinasis balinimo filtras buvo naudojamas norint pakoreguoti triukšmo autokoreliaciją. Duomenys apie keturis MDD tiriamuosius buvo prarasti dėl per didelio judėjimo (>5 mm), todėl fMRI analizei liko 31 palyginimas ir 26 MDD subjektai. Prieš grupės analizę duomenys buvo pakartotinai paimti į MNI305 erdvę (2 mm3 vokseliai).
Funkciniai duomenys buvo analizuojami naudojant bendrąjį tiesinį modelį. Hemodinaminis atsakas buvo modeliuojamas kaip gama funkcija ir susietas su stimulo atsiradimu; judesio parametrai buvo įtraukti kaip trikdžių regresoriai. Buvo apskaičiuoti grupių visų smegenų atsitiktinių efektų palyginimai Atlygio laukimas (atlygio užuomina vs. be paskatų) ir Atlygio rezultatas (naudojimas vs. nekeičiamas grįžtamasis ryšys apie bandymus be paskatų) kontrastai. Atkreipkite dėmesį, kad dėl dvigubos atimties klasteriai, viršijantys statistinę ribą, rodo reikšmingą Ką reiškia keliauti su grupe? x Sąlyga sąveika. Antrinės su nuostoliais susijusių kontrastų analizės pateikiamos papildomoje medžiagoje. Dėl a priori hipotezės apie bazinius ganglijus, aktyvacijos žemėlapiai buvo slenkstini naudojant didžiausio vokselio kriterijų p<0.005, o minimalus klasterio apimtis 12 vokselių; Monte Karlo modeliavimas buvo atliktas siekiant patvirtinti, kad pirminės išvados buvo padarytos po kelių palyginimų pataisos (papildoma medžiaga). Išvados, atsirandančios už bazinių ganglijų ribų, turėtų būti laikomos preliminariais. Norėdami įvertinti, ar išvados yra a priori regionuose buvo būdingi apdovanojimai, tolesni veiksmai Ką reiškia keliauti su grupe? x Sąlyga ANOVA buvo atlikta naudojant vidutinius beta svorius (įskaitant nuobaudas), gautus iš grupių, rodančių grupių skirtumus.
Struktūrinė MRT
Morfometrinėse analizėse buvo naudojamas „FreeSurfer“ automatinis paskirstymo metodas (27, 28; Papildoma medžiaga, Lentelė S1) ir sutelktas į bazinius ganglijus. Siekiant atsižvelgti į kaukolės dydžio skirtumus, tūriai buvo padalyti iš intrakranijinio tūrio ir įrašyti į a Ką reiškia keliauti su grupe? x Pusrutulis x regionas (nucleus accumbens, caudate, putamen, globus pallidus) ANOVA. Reikšmingas poveikis buvo stebimas atliekant post-hoc t testus. MDD dalyviams buvo atliekamos Pearsono koreliacijos ir hierarchinės regresijos (kontroliuojant amžių ir lytį), siekiant ištirti ryšį tarp apimties ir anhedoninių simptomų arba depresijos sunkumo. Kaip ir ankstesniame darbe (29), anhedonija buvo įvertinta apskaičiuojant „anhedoninį“ BDI-II subbalą (malonumo, susidomėjimo, energijos ir libido praradimas; patikimumo koeficientas: α=0.85).
rezultatai
Reakcijos laikas (RT)
Pagrindinis poveikis Cue atsirado (F=30.15, df=2,118, p<0.0001), atspindinčių motyvuotą atsakymą (trumpesnį RT) atlygio ir nuostolių bandymuose, palyginti su bandymais be paskatų. Pagrindinis poveikis Ką reiškia keliauti su grupe? nebuvo reikšmingas (F=0.17, df=1,59, p>0.68), o tai rodo, kad palyginimas (350.38±68.91) ir MDD tiriamieji (357.01±75.60) parodė panašų bendrą RT (papildoma medžiaga). Šie poveikiai buvo kvalifikuoti reikšmingu Ką reiškia keliauti su grupe? x Cue sąveika (F=3.98, df=2,118, p<0.045). Kaip matyti iš Pav. 1A, sąveika atspindėjo mažesnius RT skirtumus, susijusius su skatinamaisiais ir be paskatų tyrimais MDD tiriamiesiems. Palyginti su palyginamaisiais, MDD grupė parodė silpnesnę su atlygiu susijusią RT moduliaciją (RT be paskatų – RT atlygis; t=-2.09, df=59, p<0.047), su panašia su nuostoliais susijusio RT moduliavimo tendencija (t =-1.97, df = 59, p = 0.053) (Pav. 1B). Tačiau grupinių RT skirtumų neatsirado dėl atlygio, praradimo ar neskatinimo bandymų (ps>0.21). Be to, abi grupės parodė trumpiausią RT už užuominas, po to sekė praradimo ir neskatinimo užuominos (ps<0.002).
MDD (N=30) ir palyginimo (N=31) tiriamųjų elgsenos išvados atliekant piniginės paskatos delsimo užduotį.
Atspindi trūkumą Ką reiškia keliauti su grupe? nuskaitymo metu surinktų RT, grupių tikslinės trukmės, susijusios su sėkmingais ar nesėkmingais rezultatais, kurios buvo atrinktos remiantis RT praktikos metu, nesiskyrė (papildoma medžiaga). Taip pat nebuvo jokių grupių skirtumų tarp atlygio bandymų, kurie baigiasi pelno ar nuostolių bandymais, kurie baigiasi baudomis, arba bendrų uždirbtų pinigų procentų (papildoma medžiaga, Lentelė S2). Taigi, fMRI išvadų nesupainiojo grupės užduoties sunkumų skirtumai.
Efektyvūs įvertinimai
Įvertinimų duomenys parodė, kad užuominos ir rezultatai sukėlė numatytus atsakymus (papildoma medžiaga, Pav. S1). Kritiškai, palyginti su lyginamaisiais subjektais, MDD grupė pranešė apie bendrą sumažėjusį teigiamą poveikį, reaguodama į abu signalus (Ką reiškia keliauti su grupe?: F=5.62, df=1,58, p<0.021) ir grįžtamasis ryšys (Ką reiškia keliauti su grupe?: F=12.26, df=1,59, p<0.001) dirgiklius, taip pat sumažėjusį susijaudinimą reaguojant į padidėjimą (p<0.045), bet ne nuobaudas ar grįžtamąjį ryšį, kuris nesikeičia (ps>0.42), Ką reiškia keliauti su grupe? x Rezultatas sąveika, F=3.20, df=2,118, p<0.045.
Funkciniai MRT duomenys
Atlygio numatymas (atlygio užuomina – be paskatų)
Išsamus regionų, kuriuose rodomi grupių skirtumai, sąrašas pateikiamas papildomoje medžiagoje (Lentelė S3). Keista, bet abi grupės parodė tvirtą bazinių ganglijų atsaką į atlygio užuominas (Pav. 2A). Tačiau MDD grupė parodė santykinai silpnesnę kairiojo užpakalinio putameno aktyvaciją (2B/C pav).
Su atlygiu susijęs numatomas aktyvinimas MDD (N=26) ir palyginimo (N=31) tiriamiesiems.
Atlygio rezultatas (atsiliepimas be pasikeitimų)
Palyginti su lyginamaisiais tiriamaisiais, MDD grupė parodė žymiai silpnesnį atsaką į grįžtamąjį ryšį su padidėjimu, palyginti su nepakitusiu grįžtamuoju ryšiu kairiajame branduolyje ir dvišalėje nugaros uodegoje, įskaitant du dešiniojo uodegos subregionus ir du kairiojo uodegos dalis (3A/B pav). Abi klasteriai dešiniajame uodegoje ir vienas kairiajame uodegoje išliko reikšmingi po kelių palyginimų korekcijos (papildoma medžiaga, Lentelė S4); atitinkamai, nucleus accumbens skirtumai turėtų būti laikomi preliminariais. Norint patikrinti, ar grupių skirtumai buvo būdingi atlygio rezultatams, vidutiniai beta svoriai buvo išgauti iš kiekvienos grupės ir įvesti į Ką reiškia keliauti su grupe? x Sąlyga (prieaugiai, baudos, grįžtamasis ryšys be pokyčių) ANOVA; uodegos ROI – veiksnys Subregionas buvo pridėta. Dėl trumpumo – tik įtraukiantys efektai Ką reiškia keliauti su grupe? pranešama.
Su atlygiu susijęs suaktyvinimas MDD (N=26) ir palyginimo (N=31) tiriamiesiems.
In accumbens (Pav. 3C), pagrindinis poveikis Sąlyga (F = 3.46, df = 2,110 0.040, p < XNUMX) buvo kvalifikuotas pagal tendenciją Ką reiškia keliauti su grupe? x Sąlyga sąveika (F=2.94, df=2,110 p=0.063); pagrindinis poveikis Ką reiškia keliauti su grupe? nebuvo reikšmingas (p>0.085). Dėl a priori hipotezės dėl accumbens ir atsižvelgiant į reikšmingumą Ką reiškia keliauti su grupe? x Sąlyga sąveika atliekant viso smegenų analizę, buvo atlikti tolesni tyrimai, siekiant išsiaiškinti sąveikos šaltinį. Palyginti su palyginamaisiais, MDD tiriamieji parodė žymiai silpnesnį atsaką į padidėjimą (p<0.005), bet ne nuobaudas ar grįžtamąjį ryšį, kuris nepasikeitė (ps>0.57). Be to, grupiniai testai parodė, kad nors lyginamieji tiriamieji reagavo į padidėjimą, palyginti su nuobaudomis (p<0.004) ir nepasikeitimu (p<0.001), MDD tiriamųjų kairiojo gulėjimo aktyvacijos nepakeitė būklė (ps>0.39). ).
Uodegoje (3D pav), ANOVA atskleidė reikšmingą pagrindinį poveikį Subregionas, būklėir Ką reiškia keliauti su grupe? (ps<0.013), reikšmingas Sąlyga x Subregionas sąveika ir, svarbiausia, reikšminga Ką reiškia keliauti su grupe? x Sąlyga sąveika (F=7.89, df=2,110, p<0.002). Šią sąveiką lėmė žymiai didesnis aktyvumas palyginimui, palyginti su MDD subjektais, reaguojant į padidėjimą (p<0.0002), bet ne dėl nuobaudų (p>0.11) ar be paskatų (p>0.45). Be to, jei palyginamiesiems tiriamiesiems buvo padidėjęs dvišalis uodegos aktyvumas, reaguodamas į padidėjimą ir praradimą (ps < 0.0002), palyginti su nesikeičiančiu grįžtamuoju ryšiu, MDD tiriamiesiems nepavyko parodyti jokio nuo grįžtamojo ryšio priklausomo uodeginio moduliavimo (ps> 0.17). Nei vienoje grupėje neatsirado koreliacijos tarp kairiojo putameno, kairiojo accumbeno ar uodegos aktyvacijos ir anhedoninių simptomų.
Morfometriniai duomenys
Šios Ką reiškia keliauti su grupe? x Pusrutulis x regionas ANOVA neatskleidė grupių skirtumų (ps> 0.18; papildoma medžiaga, Lentelė S5). Tarp MDD dalyvių buvo nustatyta koreliacija tarp (i) proporcingų kairiųjų akumbenų ir dvišalių uodegos tūrių ir (ii) anhedoninių simptomų ir depresijos sunkumo. Kairiajam accumbenui reikšmingo poveikio nepastebėta. Kairiojo ir dešiniojo kaudato tūris buvo atvirkščiai susijęs su bendru BDI (kairėje: r=-0.489, p<0.015; dešinėje: r=-0.579, p<0.002) ir anhedoniniu BDI (kairėje: r=-0.553, p<0.004). 0.635; dešinėje: r=-0.0001, p<XNUMX) tarpbalai (4 pav). Labai svarbu, kad kairiojo ir dešiniojo uodegos apimtys numatė bendrus BDI balus ir anhedoninius BDI balus, pakoregavus pagal amžių ir lytį (bendras BDI balas: kairiojo uodegos ΔR2=0.203; dešinės uodegos ΔR2=0.309; anhedoninis BDI subbalas: kairysis uodeginis ΔR2=0.281; dešinės uodegos ΔR2=0.387; visi ΔF>6.09, ps<0.025).
Klinikinių simptomų ir uodegos apimties ryšys tarp MDD tiriamųjų (N=26).
Kontrolinės analizės (papildoma medžiaga)
Atsižvelgiant į grupių skirtumus tarp atlygio užuominų ir valentingumo bei susijaudinimo įvertinimų, susijusių su padidėjimu, kontrolinės analizės metu buvo vertinama, ar grupės kairiojo putamen atlygio užuominos ir kairiojo accumbens bei dvišalio uodeginio padidėjimo atsakų skirtumai išliko po emocinio įvertinimo kontrolės. Regresinė analizė patvirtino, kad taip ir buvo. Be to, kontroliuojant šių struktūrų tūrį ir su atlygiu susijusio RT moduliavimo grupių skirtumus, išliko grupių skirtumai, susiję su kaupimosi ir uodegos padidėjimu. Be to, neatsirado jokių reikšmingų koreliacijų tarp su atlygiu susijusių accumbens ir uodegos aktyvacijos bei šių regionų apimties. Galiausiai, bazinių ganglijų aktyvacijos skirtumų MDD tiriamiesiems, turintiems (N=14), ir be (N=16) gretutinį nerimą.
Diskusija
Šiame tyrime buvo tiriamos numatomos ir baigiamos atlygio apdorojimo fazės sergant depresija. Elgsenos požiūriu MDD grupė parodė anhedonijos požymius, pranešdama, kad apskritai sumažėjo teigiamas poveikis atlygio stimulams ir mažesnis susijaudinimas po padidėjimo. Šiuos rezultatus atspindėjo grupių skirtumai tarp bazinių ganglijų atsakų į naudingus rezultatus, nes MDD dalyviai silpniau reagavo į dvišalio uodegos ir kairiojo branduolio padidėjimą. Priešingai, buvo mažiau įrodymų apie skirtumus laukiant atlygio. Abi grupės parodė tvirtą bazinių ganglijų atsaką į atlygio užuominas, ir nors lyginamieji tiriamieji kairįjį užpakalinį putameną aktyvavo stipriau nei MDD subjektai, klasterio dydis buvo palyginti mažas. Be to, grupės nesiskyrė reakcijos laiku kaip užuominos funkcija, nors MDD tiriamiesiems buvo pastebėtas santykinai silpnesnis moduliavimas pagal atlygį (žr. skirtumus). Galiausiai MDD tiriamiesiems atsirado neigiamos koreliacijos tarp anhedoninių simptomų (ir depresijos sunkumo) ir uodegos apimties. Šie atradimai papildo ankstesnius pranešimus apie bazinių ganglijų disfunkciją sergant MDD (6-11, 30), rodo, kad ši disfunkcija yra glaudžiau susijusi su galutiniu, o ne numatomu trūkumu, ir pabrėžia sumažėjusio uodegos tūrio vaidmenį anhedonijoje.
Sumažėjęs bazinių ganglijų atsakas į MDD rezultatus
Stiprus uodeginis atsakas į palyginamų subjektų padidėjimą tinka žmogui (18, 20, 31) ir gyvūnas (32) tyrimai, įrodantys šios struktūros jautrumą su atlygiu susijusiai informacijai. Svarbu tai, kad uodegos kaulas reaguoja maksimaliai, kai atlygis yra nenuspėjamas (pvz., 50 % atlygio bandymų, kaip tai daroma čia) ir tiriamieji mano, kad rezultatai priklauso nuo jų veiksmų (31). Atitinkamai, uodegos skirtumas tarp grupių rodo silpnesnį suvokiamą veiksmo ir rezultato ryšį ir (arba) silpnesnį atsaką į nenuspėjamą depresijos atlygį.
Pirmojo aiškinimo įrodymai yra prieštaringi. Nors grupės skyrėsi pagal su atlygiu susijusį reakcijos laiko moduliavimą (reakcijos laiko skirtumo balus), atlygio bandymų reakcijose grupėse nesiskyrė, o abi grupės reagavo greičiau nei į bandymus su atlygiu ar be skatinimo. Taigi abi grupės elgėsi taip, tarsi jų atsakymai įtakojo galimybę gauti naudos. Arba MDD subjektams padidėjimo poveikis galėjo būti silpnesnis. Tai atitinka faktą, kad MDD tiriamieji pranešė apie bendrą afektinį atsaką ir sumažėjusį susijaudinimą. Be to, grupių skirtumai taip pat buvo pastebėti kairiajame branduolyje, regione, kuris stipriai reaguoja į apdovanojančius dirgiklius (33). Svarbu tai, kad veikla pilvo srityje seka rezultatų hedoninę vertę (31, 34). Taigi, nors grupės uodegos atsakymų skirtumas rodo su depresija susijusį į tikslą nukreipto elgesio išreiškimo trūkumą, radinys accumbenuose rodo pirminį hedoninio kodavimo trūkumą. Šie rezultatai atitinka įrodymus, rodančius, kad gilus smegenų stimuliavimas į akumenus (35) ir pilvo kapsulę / ventralinį striaumą (36) žymiai sumažino simptomų sunkumą ir anhedoniją gydymui atspariems MDD pacientams. Visi šie radiniai rodo, kad disfunkcija regionuose, tarpininkaujančiuose hedoniniu poveikiu (accumbens) ir veiksmų sustiprinimu (caudate), vaidina svarbų vaidmenį MDD patofiziologijoje.
Grupės skirtumai tarp atsakymų į padidėjimą yra intriguojantys, atsižvelgiant į pranešimus apie sumažėjusį gebėjimą moduliuoti elgesį kaip pertraukiamo atlygio funkciją MDD (5). Naudodami tikimybinio atlygio užduotį, nustatėme, kad depresija sergantys asmenys, ypač tie, kurie pranešė apie anhedoninius simptomus, parodė mažesnį atsako polinkį į dažniau apdovanojamus stimulus, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Be to, sveiki kontroliniai asmenys, kurių atsako paklaida tikimybinėje užduotyje, taip pat sukūrė silpnus bazinių ganglijų atsakus į čia naudojamą fMRI užduotį (37). Šie svarstymai rodo, kad silpni bazinių ganglijų atsakai į nenuspėjamą atlygį gali prisidėti prie prasto mokymosi apie veiksmų atlygio atvejus MDD.
Nepažeisti bazinių ganglijų atsakai į apdovanojimo užuominas MDD
Keista, kad abi grupės parodė tvirtą bazinių ganglijų atsaką į atlygio užuominas. Tačiau, priešingai nei ankstesnis tyrimas (17), dabartinė MDD grupė parodė silpnesnį su atlygiu susijusį reakcijos laiko moduliavimą ir emocinį atsaką į su atlygiu susijusius dirgiklius, palyginti su lyginamaisiais subjektais. Taigi elgsenos įrodymai apie atlygio apdorojimo trūkumą gali egzistuoti kartu su reikšmingais bazinių ganglijų atsakais į atlygio numatymo užuominas.
Nepažeistų bazinių ganglijų atsako į atlygio užuominas pobūdis MDD subjektams yra neaiškus. Atliekant skatinimo uždelsimo užduotis, numatomas ventralinis striatalinis aktyvumas paprastai laikomas susijusiu su dopamino signalu, matomu reaguojant į atlygio užuominas elektrofiziologiniuose tyrimuose (38). Nežmoginiams primatams šis signalas pirmiausia atsiranda dėl nenumatytų atlygių ir grįžta atgal į užuominas tik tada, kai sužinoma apie galimą atsitiktinumą (14). Mūsų tyrime palyginamieji parodė žymiai stipresnį bazinių ganglijų atsaką į padidėjimą nei MDD tiriamieji, tačiau abi grupės parodė keletą skirtumų, reaguojant į atlygio užuominas. Tai rodo dvi galimybes: (i) mažai tikėtina galimybė, kad dopamino signalas iš padidėjimo (baigimo fazė) greičiau nukeliauja į užuominas (numatymo fazė) MDD subjektams arba (ii) labiau tikėtina, kad atlygio signalai sukėlė ventralinis striatalinis atsakas, kuris buvo panašus visose grupėse ir galbūt nepriklausomas nuo dopamino signalo perdavimo, kurį sukelia padidėjimas. Ši galimybė retai svarstoma atliekant tyrimus, kuriuose naudojamos skatinamosios uždelsimo užduotys, tačiau kadangi dalyviai žino, kad atlygio užuominos gali duoti naudos, gali būti, kad užuominos nuo pat pradžių gali sukelti ventralinį striatalinį aktyvavimą. Tačiau net jei taip yra, vis tiek galima tikėtis skirtumo tarp ventralinio striatalinio atsako į atlygio signalus (8). Norint ištirti šią problemą, būtina atlikti būsimus tyrimus, kurių metu dalyviai išmoksta atlygio asociacijų.
Sumažėjęs uodegos tūris ir anhedonija
Radinių atkartojimas su neklinikiniais tiriamaisiais (23), MDD tiriamiesiems, kuriems buvo padidėję anhedoniniai simptomai, sumažėjo dvišalis uodegos tūris. Šis ryšys suteikia postūmį toliau tirti depresinius endofenotipus (1, 2), nes neaišku, ar sumažėjęs uodegos tūris skatina asmenis į anhedoninę ar sunkesnę depresiją, ar tai yra su būkle susijusi šių simptomų koreliacija.
Trūkumai
Reikėtų pabrėžti keletą apribojimų. Pirma, nepaisant aišku a priori hipotezės apie nucleus accumbens (8, 10, 11) Ką reiškia keliauti su grupe? x Sąlyga sąveika šiame regione atsirado esant p <0.005, XNUMX, ir šis skirtumas nebuvo reikšmingas po kelių palyginimų korekcijos dėl mažo klasterio dydžio (papildoma medžiaga). Be to, nenustatyta jokių koreliacijų tarp striatalinio aktyvavimo ir anhedoninių simptomų. Todėl reikia atlikti būsimus tyrimus, kad būtų patvirtintas nucleus accumbens vaidmuo atlygio disfunkcijoje sergant MDD. Atsižvelgiant į didėjantį susidomėjimą accumbens vaidmeniu MDD patofiziologijoje, kaip rodo naujausi gilios smegenų stimuliacijos tyrimai, skirti šiam regionui (35, 36), vis dėlto dabartinis su atlygiu susijusių sumažėjusių atsakymų atradimas yra intriguojantis. Antra, koreliacijos tarp uodegos apimties ir depresijos sunkumo atsirado BDI, bet ne HRSD. Nors šio neatitikimo priežastis neaiški, gali būti, kad keli BDI elementai, naudojantys anhedoniją, galėjo prisidėti prie šios išvados. Nepaisant šių apribojimų, šis tyrimas rodo, kad anhedonija – pagrindinė MDD sudedamoji dalis – gali atspindėti silpnus atlygio atsakus baziniuose ganglijose, ypač nucleus accumbens ir caudate, ir yra susijusi su sumažėjusiu uodegos dydžiu.
Papildoma medžiaga
Papildyti
Spauskite čia norėdami peržiūrėti.(1.0 mln., doc)
Padėka
Atskleidimai ir padėkos. Dr. Pizzagalli gavo mokslinių tyrimų paramą iš GlaxoSmithKline ir Merck & Co., Inc. Dr. Dougherty gavo mokslinių tyrimų paramą iš Forest, Eli Lilly, Medtronic, Cyberonics, Northstar Neuroscience, Cephalon ir McNeil. Jis gavo honorarus iš „Cyberonics“, „Medtronic“, „Northstar Neuroscience“ ir „McNeil“ bei dirbo „Jazz Pharmaceuticals“ ir „Transcept Pharmaceuticals“ konsultantu. Dr. Iosifescu gavo mokslinę paramą iš Aspect Medical Systems, Forest Laboratories, Janssen Pharmaceutica ir honorarus iš Aspect Medical Systems, Cephalon, Gerson Lehrman Group, Eli Lilly & Co., Forest Laboratories ir Pfizer, Inc. Dr. Rauch gavo mokslinius tyrimus. „Medtronics“, „Cyberonics“ ir „Cephalon“ parama bei „Novartis“, „Neurogen“, „Sepracor“, „Primedia“ ir „Medtronics, Inc.“ honorarai. Dr. Fava gavo mokslinių tyrimų paramą iš „Abbott Laboratories“, „Alkermes“, „Aspect Medical Systems“, „Astra-Zeneca“, „Bristol-Myers Squibb“ Įmonė, Cefalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, J & J Pharmaceuticals, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex Pharmaceuticals, Novartis, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, Pharmavite, Roche, SanofiyAvent Pharmaceuticals, Inc., Synthelabo ir Wyeth-Ayerst Laboratories. Jis gavo mokesčius už patarimus / konsultacijas iš Abbott Laboratories, Amarin, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Auspex Pharmaceuticals, Bayer AG, Best Practice Project Management, Inc., Biovail Pharmaceuticals, Inc., BrainCells, Inc. Bristol-Myers Squibb Company , Cephalon, CNS Response, Compellis, Cypress Pharmaceuticals, Dov Pharmaceuticals, Eli Lilly & Company, EPIX Pharmaceuticals, Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc., Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Pharmace & Pharmaceuticautical, Pharmaceutical icals , Knoll Pharmaceutical Company, Lorex Pharmaceuticals, Lundbeck, MedAvante, Inc., Merck, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, Roche, Sanofi-Aventis, Sepra-Acor , Solvay Pharmaceuticals, Inc., Somaxon, Somerset Pharmaceuticals, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, Transcept Pharmaceuticals, Vanda Pharmaceuticals Inc ir Wyeth-Ayerst Laboratories. Be to, daktaras Fava gavo mokesčius už kalbėjimą iš Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb Company, Cefalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithkline, Novartis, Organon Inc., Pfizer Inc, PharmaStar „Primedia“, „Reed-Elsevier“ ir „Wyeth-Ayerst Laboratories“. Galiausiai, Dr. Fava turi Compellis ir MedAvante akcijų, turi patentų paraiškas dėl SPCD ir azapironų bei bupropiono derinio MDD ir gauna autorinius honorarus už MGH CPFQ, DESS ir SAFER. P. Holmesas, daktaras Dillonas, ponia Goetz, ponas Birkas ir ponas Bogdanas praneša, kad nėra konkuruojančių interesų.
Šis projektas buvo paremtas Nacionalinio psichikos sveikatos instituto (NIMH) dotacijos numeriu R01 MH68376 (DAP) ir Nacionalinio papildomosios ir alternatyviosios medicinos centro (NCCAM) dotacijos numeriais R21 AT002974 (DAP) ir R01 AT1638 (MF). Už jo turinį atsako tik autoriai ir jis nebūtinai atspindi oficialią NIMH, NCCAM ar Nacionalinių sveikatos institutų nuomonę. Autoriai yra dėkingi Allison Jahn ir Kyle'ui Ratner už pagalbą pradiniame šio projekto etape, Jamesui O'Shea ir Decklinui Fosteriui už kvalifikuotą techninę pagalbą ir Nancy Brooks, Christen Deveney, Deborah Shear, Judith Katz, Adrienne Van Nieuwenhuizen. , Carrie Brintz, Sunny Dutra ir Mariko Jameson už pagalbą įdarbinant dalykus.
ClinicalTrials.gov numeris: NCT00183755
Išnašos
Ankstesnis pristatymas.
Šio dokumento duomenys buvo pateikti preliminariai 22-ajame kasmetiniame Psichopatologijos tyrimų draugijos susirinkime Pitsburge, Pensilvanijoje, JAV, 25 m. rugsėjo 28–2008 d.
Nuorodos
1. Hasler G, Drevets WC, Manji HK, Charney DS. Didžiosios depresijos endofenotipų atradimas. Neuropsichofarmakologija. 2004;29:1765–1781. [PubMed]
2. Pizzagalli DA, Jahn AL, O'Shea JP. Objektyvaus anhedoninio fenotipo apibūdinimo link: signalo aptikimo metodas. Biol Psichiatrija. 2005;57:319–327. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
3. Joormann J, Gotlib IH. Atrankus dėmesys emociniams veidams atsigavus po depresijos. J Abnorm Psychol. 2007;116:80–85. [PubMed]
4. Berenbaumas H, Oltmanns TF. Emocinė patirtis ir išraiška sergant šizofrenija ir depresija. J Abnorm Psychol. 1992;101:37–44. [PubMed]
5. Pizzagalli DA, Iosifescu D, Hallett LA, Ratner KG, Fava M. Sumažėjęs hedoninis gebėjimas esant didžiajam depresiniam sutrikimui: įrodymai iš tikimybinės atlygio užduoties. J Psychiatr Res. 2009;43:76–87. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
6. Drevets WC, Videen TO, Price JL, Preskorn SH, Carmichael ST, Raichle ME. Funkcinis anatominis unipolinės depresijos tyrimas. J Neurosci. 1992;12:3628–3641. [PubMed]
7. Elliott R, Sahakian BJ, Michael A, Paykel ES, Dolan RJ. Nenormalus nervinis atsakas į grįžtamąjį ryšį apie planavimo ir atspėjimo užduotis pacientams, sergantiems unipoline depresija. Psychol Med. 1998;28:559–571. [PubMed]
8. Epstein J, Pan H, Kocsis JH, Yang Y, Butler T, Chusid, Hochberg H, Murrough J, Strohmayer E, Stern E, Silbersweig DA. Ventrinio striatalinio atsako į teigiamus dirgiklius stoka depresija sergantiems, palyginti su normaliais asmenimis. Esu J Psichiatrija. 2006;163:1784–1790. [PubMed]
9. Keedwell PA, Andrew C, Williams SCR, Brammer MJ, Phillips ML. Anhedonijos nervinės koreliacijos esant dideliam depresiniam sutrikimui. Biol Psichiatrija. 2005;58:843–853. [PubMed]
10. Kumar P, Waiter G, Ahearn T, Milders M, Reid I, Steele JD. Nenormalūs laiko skirtumo atlygio mokymosi signalai esant didžiajai depresijai. Smegenys. spaudoje.
11. Steele JD, Kumar P, Ebmeier KP. Neryškus atsakas į grįžtamąją informaciją sergant depresine liga. Smegenys. 2007;130:2367–2374. [PubMed]
12. Berridge KC, Robinson TE. Koks yra dopamino vaidmuo atlygyje: hedoninis poveikis, atlygio mokymasis ar paskata? Brain Res Brain Res Rev. 1998;28:309–369. [PubMed]
13. Gard DE, vokiečiai Gard M, Kring AM, John OP. Numatyti ir užbaigti malonumo patyrimo komponentai: masto raidos tyrimas. J Res asmuo. 2006;40:1086–1102.
14. Schultz W. Keli atlygio signalai smegenyse. Nat Rev Neurosci. 2000;1:199–207. [PubMed]
15. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Lygiagretus funkciškai atskirtų grandinių, jungiančių bazinius ganglijas ir žievę, organizavimas. Annu Rev Neurosci. 1986;9:357–381. [PubMed]
16. Dunlop BW, Nemeroff CB. Dopamino vaidmuo depresijos patofiziologijoje. Arch Gen Psichiatrija. 2007;64:327–337. [PubMed]
17. Knutson B, Bhanji JP, Cooney RE, Atlas LY, Gotlib IH. Neuroniniai atsakai į pinigines paskatas didelės depresijos metu. Biol Psichiatrija. 2008;63:686–692. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
18. Delgado MR, Nystrom LE, Fissell C, Noll DC, Fiez JA. Hemodinaminių reakcijų į atlygį ir bausmę sekimas striatumoje. J Neurofiziolis. 2000;84:3072–3077. [PubMed]
19. Delgado MR, Locke HM, Stenger VA, Fiez JA. Nugaros striatumo reakcija į atlygį ir bausmę: valentingumo ir dydžio manipuliacijų poveikis. Cognit Affect Behav Neurosci. 2003;3:27–38. [PubMed]
20. Delgado MR, Miller MM, Inati S, Phelps EA. Su atlygiu susijusio tikimybių mokymosi fMRI tyrimas. NeuroImage. 2005;24:862–873. [PubMed]
21. Dillon DG, Holmes AJ, Jahn AL, Bogdan R, Wald LL, Pizzagalli DA. Neuroninių regionų, susietų su išankstiniais ir skatinamojo apdorojimo etapais, atskyrimas. Psichofiziologija. 2008: 45: 36 – 49. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
22. Knutsonas B, Cooperis JC. Atlygio prognozavimo funkcinis magnetinio rezonanso vaizdavimas. Curr Opin Neurol. 2005;18:411–417. [PubMed]
23. Harvey PO, Pruessner J, Czechowska Y, Lepage M. Individualūs anhedonijos bruožų skirtumai: struktūrinis ir funkcinis magnetinio rezonanso tyrimas su neklinikiniais subjektais. Mol psichiatrija. 2007;12:767–775. [PubMed]
24. First MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. Struktūrinis klinikinis interviu dėl DSM-IV-TR I ašies sutrikimų, tyrimo versija, paciento leidimas. (SCID-I/P) Biometriniai tyrimai, Niujorko valstijos psichiatrijos institutas; Niujorkas, NY: 2002 m.
25. Hamiltonas M. Depresijos vertinimo skalė. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1960;23:56–62. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
26. Beck AT, Steer RA, Brown GK. Beck depresijos inventoriaus vadovas. 2-asis leidimas Psichologinė korporacija; San Antonijus, Teksasas: 1996 m.
27. Fischl B, Salat DH, Busa E, Albert M, Dieterich M, Haselgrove C, van der Kouwe A, Killiany R, Kennedy D, Klaveness S, Montillo A, Makris N, Rosen B, Dale AM. Viso smegenų segmentavimas: automatizuotas neuroanatominių struktūrų žymėjimas žmogaus smegenyse. Neuronas. 2002;33:341–355. [PubMed]
28. Tae WS, Kim SS, Lee KU, Nam EC, Kim KW. Hipokampo tūrių, išmatuotų naudojant rankinį metodą ir du automatinius metodus (FreeSurfer ir IBASPM), patvirtinimas sergant lėtiniu didžiosios depresijos sutrikimu. Neuroradiologija. 2008;50:569–581. [PubMed]
29. Pizzagalli DA, Goetz E, Ostacher M, Iosifescu D, Perlis RH. Eutimiški pacientai, sergantys bipoliniu sutrikimu, sumažina atlygio mokymąsi atliekant tikimybinio atlygio užduotį. Biol Psichiatrija. 2008;64:162–168. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
30. Tremblay LK, Naranjo CA, Graham SJ, Herrmann N, Mayberg HS, Hevenor S, Busto UE. Funkciniai neuroanatominiai pakitusio atlygio apdorojimo substratai esant dideliam depresiniam sutrikimui, kurį atskleidė dopaminerginis zondas. Arch Gen Psichiatrija. 2005;62:1228–1236. [PubMed]
31. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Kudato aktyvumo moduliavimas pagal veiksmų nenumatytus atvejus. Neuronas. 2004: 41: 281 – 292. [PubMed]
32. Kawagoe R, Takikawa Y, Hikosaka O. Atlygio tikėjimasis moduliuoja pažinimo signalus baziniuose ganglijose. Nat Neurosci. 1998;1:411–416. [PubMed]
33. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Nuspėjamumas moduliuoja žmogaus smegenų reakciją į atlygį. J Neurosci. 2001;21:2793–2798. [PubMed]
34. O'Doherty J, Dayan P, Schultz J, Deichmann R, Friston K, Dolan RJ. Skirtingi ventralinio ir dorsalinio striatumo vaidmenys instrumentiniame kondicionavime. Mokslas. 2004: 304: 452 – 454. [PubMed]
35. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Gilus smegenų stimuliavimas, siekiant apdovanoti grandines, palengvina anhedoniją esant sunkiai atspariai depresijai. Neuropsichofarmakologija. 2008;33:368–377. [PubMed]
36. Malone DA, Jr, Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, Friehs GM, Eskandar EN, Rauch SL, Rasmussen SA, Machado AG, Kubu CS, Tyrka AR, Price LH, Stypulkowski PH, Giftakis JE, Rise MT, Malloy PF, Saloway SP, Greenberg BD. Gilus smegenų stimuliavimas ventralinei kapsulei / ventraliniam striatumui gydyti atsparia depresijai. Biol Psichiatrija. 2008 spalio 6 d.; Epub prieš spausdinimą.
37. Santesso DL, Dillon DG, Birk JL, Holmes AJ, Goetz E, Bogdan R, Pizzagalli DA. Individualūs stiprinimo mokymosi skirtumai: elgesio, elektrofiziologiniai ir neurovaizdiniai koreliacijos. NeuroImage. 2008;42:807–816. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
38. Knutsonas B, Gibbs SE. Susieti branduolį sukauptą dopamino ir kraujo deguonies. Psichofarmakologija. 2007;191:813–822. [PubMed]
;