Atsparumas stresui gali kilti iš vieno baltymo ir jo daugelio poveikių branduoliui accumbens (2014).

Geriausio atsparumo molekulinis kelias

Visi patiriame stresą, tačiau vieni jį įveikia geriau nei kiti. Daugybė tyrimų buvo sutelkti į tai, kas daro gyvūnus ir žmones jautrius stresui ir kaip tai savo ruožtu gali sukelti depresiją. Tikslinga tirti būseną, o ne žmones, kurie jos nepatiria. Depresija ir jautrumas yra sutrikusi būsena. Atsparumas atrodo normalus palyginus.

Tačiau atsparumas nėra tik jautrumo nebuvimas. Pasirodo, baltymas, vadinamas beta-kateninu, atlieka aktyvų atsparumo vaidmenį. Naujas tyrimas, atliktas Erico Nestlerio laboratorijoje Sinajaus kalno medicinos mokykloje Niujorke, taip pat nustato daugybę naujų taikinių, kurie galėtų padėti mokslininkams suprasti, kodėl kai kurie žmonės yra jautrūs stresui ir kaip jie gali būti atsparesni.

„Kai žmonės tiria streso reakcijas, mes dažnai tiesiog manome, kad stresą patiriančiame gyvūne vyksta aktyvus procesas, sukeliantis tokį į depresiją panašų elgesį“, – sako Kalifornijos universiteto San Diege neurologas Andre Der-Avakianas. "Tačiau šis tyrimas ir kitų tyrimai parodė, kad atsparumas taip pat yra aktyvus procesas."

Šios branduolys accumbens yra smegenų sritis, dažniausiai susijusi su atlygiu ir malonumu iš mums patinkančių dalykų, pavyzdžiui, maisto ar narkotikų. Tačiau ši sritis taip pat rodo pokyčius depresija sergančių žmonių. „Tai prasminga – čia yra regionas, svarbus reaguojant į atlygį“, – aiškina Nestleris. "Vienas iš žmonių, sergančių depresija, simptomų yra tai, kad jie nejaučia malonumo iš gyvenimo dalykų."

Atliekant tyrimus, kuriuose ieškoma molekulinių depresijos ir streso tikslų branduolyje, atsiranda įvairių būdų. Kai kurie iš šių būdų, Nestlerio laboratorijos pastebėjo, veda prie baltymo, vadinamo beta-kateninu. Beta-kateninas randamas visame kūne, kur jis vaidina svarbų vaidmenį genams paverčiant baltymus. Tačiau smegenyse jis atlieka dvigubą pareigą, taip pat reguliuodamas ryšius tarp smegenų ląstelių, kurios padeda mūsų neuronams bendrauti.

Dėl daugybės beta katenino funkcijų jį sunku tirti. Sunku, tarkime, padidinti beta-katenino kiekį visose smegenyse ir nustatyti, ar kokių nors pokyčių atsirado dėl smegenų ląstelių jungčių ar poveikio DNR smegenų ląstelės branduolyje.

Nestlerio laboratorija dirbo su virusu, kuris įterpia genus į pelių genomus ir padidina beta katenino kiekį. Tačiau sėkmės dėka šis metodas padidino beta katenino kiekį tik ląstelių branduoliuose, o ne ryšiuose tarp ląstelių. Taigi laboratorija galėtų susiaurinti beta katenino DNR funkcijas smegenyse.

Mokslininkai įterpė virusą į pelių branduolio ląsteles, o po to peles paveikė socialinio pralaimėjimo stresą. „Tai labai aktualus ir naudingas modelis“, – sako Olivier Berton, neurobiologas iš Pensilvanijos universiteto Perlmano medicinos mokyklos Filadelfijoje. „Dominuojanti pelė naudojama kaip priekabiautoja, siekiant nugalėti eksperimentinį gyvūną. Taigi tam tikras gyvūnų pogrupis nuolat patiria patyčias ir jiems išsivysto elgesio pokyčiai, primenantys depresiją. Tai stresas dėl socialinės sąveikos, kuris yra labiau paplitęs žmogaus streso tipas. Pelės, jautrios socialiniam pralaimėjimui, tampa asocialios ir vengia kitų naujų pelių, nors tos naujos pelės niekada nebuvo agresyvios.

Kontrolinėms pelėms pasireiškė socialinio pralaimėjimo simptomai, o pelėms, kurių branduolyje buvo padidėjęs beta katenino kiekis, pasižymėjo atsparumas. Priešingai, blokuojant beta kateniną, pelės tapo jautresnės socialiniam pralaimėjimo stresui.

Nestlerio laboratorija taip pat tyrė žmonių lavonų smegenis ir nustatė, kad žmonių, kuriems mirus diagnozuota depresija, beta katenino kiekis branduolyje buvo mažesnis nei tų, kurie nesirgo depresija.

Šioje smegenų srityje yra keletas ląstelių tipų, tačiau dvi labiausiai ištirtos yra ląstelės, ekspresuojančios dopamino D1 receptorius ir tos, kurios ekspresuoja dopamino D2 receptorius. D1 ir D2 receptoriai yra baltymai, kurie yra specifiniai dopaminui. Dopaminas jungiasi prie receptorių, sukeldamas signalo pokyčius. Tačiau ląstelės su D1 receptoriais ir ląstelės su D2 receptoriais atlieka labai skirtingas funkcijas. „D1 yra tiesioginis kelias į juodąją medžiagą, o D2 yra netiesioginis“, - aiškina Der-Avakian. "Kitos laboratorijos parodė, kad D1 yra atsakingas už elgesį, o D2 kelias yra svarbus aversyviam ir lanksčiam elgesiui."

Pasirodo, kad beta-katenino poveikis apsiribojo tik neuronais, turinčiais D2 receptorius, o tai rodo, kad beta-kateninas buvo ypač svarbus elgesio lankstumui. Šiose ląstelėse beta kateninas įdarbina baltymą Dicer. Dicer yra fermentas, kuris supjausto RNR į mažus fragmentus, vadinamus mikroRNR.

Šios mikroRNR prisijungia prie pasiuntinių RNR, kodo, reikalingo baltymams gaminti, ir nutraukia jų veiklą. Tokiu būdu beta kateninas turi galią įdarbinti daugybę molekulių, kurios keičia ląstelės gaminamus baltymus, taip prisidedant prie kelio, kuris daro pelę lankstesnę pralaimėjimo akivaizdoje.

Taigi atsparumas stresui padidina beta katenino kiekį branduolyje, o tai inicijuoja kitų poveikių pakopą per mikroRNR reguliavimą, kaip baltymai gaminami. Rezultatai rodo, kad atsparumui reikia keisti signalizaciją. Tai ne tik stresinės reakcijos nebuvimas. Vietoj to, atsparumas, kaip ir jautrumas, reikalauja pokyčių.

Bertonas sako, kad radinys atveria „galimų kelių biblioteką, kurią kiti galėtų naudoti kaip atspirties tašką daugiau eksperimentų“.

Šis darbas galėjo parodyti mokslininkams daugybę būsimų tyrimų tikslų, bet jokių naujų gydymo idėjų. „Sunku tai iš karto paversti klinikiniu gydymu dėl įvairių beta katenino vaidmenų kituose ląstelių tipuose“, - sako Der-Avakian. "Tačiau ji nustato naujus molekulinius tikslus, susijusius su jautrumu ir atsparumu stresui."

„Nestler“ tikisi, kad naujos šio tyrimo molekulinės detalės gali padėti atskleisti naujus depresijos vaistų tikslus. „Šiandieniniai antidepresantai turi tą patį mechanizmą, kaip ir prieš kelias kartas sukurti vaistai“, – sako jis. "Mums reikia naujų požiūrių, kad galėtume rasti geresnius gydymo būdus, o šis tyrimas suteikia mums pagrindinę neurobiologiją, kuri leidžia rasti tokius patobulinimus."

TYRIMAS

β-kateninas tarpininkauja atsparumui stresui per Dicer1 / mikroRNR reguliavimą.

Gamta. 2014 m. lapkričio 12 d. doi: 10.1038/nature13976. [Epub prieš spausdinimą]