D2 dopamino receptorių prieinamumo ir reakcijos į naujumą skirtumai socialiai laikomuose vyriškuose beždžionėse abstinencijos metu iš kokaino (2010)

PASTABOS: parodo, kad dominuojantys gyvūnai turi didesnį D2 receptorių kiekį ir užtrunka ilgiau prieš tiriant naują narvą, dedamą į jų narvą. Žmonėms dominuojanti padėtis verčia jaustis gerai apie save ir savo gyvenimą. Mažiau patrauklūs naujovėms reiškia, kad mažiau tikėtina, kad taps priklausomas ir jaučiasi patenkintas tuo, ką turite.

Psichofarmakologija (Berl). 2010 Mar;208(4):585-92. doi: 10.1007/s00213-009-1756-4.

Czoty PW1, Gage HD, Nader MA.

Abstraktus

Loginis

Socialiai apgyvendintų beždžionių tyrimai parodė, kad socialinio dominavimo hierarchijos padėtis įtakoja smegenų dopamino D2 receptorius ir stiprėja kokaino poveikis, kuris išsisklaido po ilgalaikio kokaino savarankiško vartojimo.

Tikslas

Tyrimo tikslas - ištirti kokaino susilaikymo poveikį D2 receptoriams socialiai laikomuose beždžionėse ir išplėsti elgsenos charakteristikas prie reaktyvumo prie naujo objekto matų.

medžiagos ir metodai

Buvo naudojami dvylika socialiai apgyvendintų beždžionių, turinčių didelę kokaino savarankiško vartojimo patirtį (vidutiniškai suvartojamų gyvulių skaičius ~ 270 ir 215 mg / kg dominuojantiems ir pavaldiniams beždžionėms). Abstinencija truko maždaug 8 mėnesius, po to D2 receptorių prieinamumas buvo įvertintas naudojant pozronų emisijos tomografiją ir D2 ligandą [18F] fluoroklebopridas. Reakcija į naujumą taip pat buvo įvertinta šiuose dalykuose, taip pat devyniose individualiai laikomose beždžionėse.

rezultatai

Abstinencijos metu, D2 receptorių prieinamumas caudate branduolyje buvo žymiai didesnis dominuojančių ir subordinuotų beždžionių. Vidutinė latentinė sąlyga naujam objektui taip pat buvo žymiai didesnė dominuojančiuose beždžionėse, palyginti su pavaldiniais ar individualiai laikomomis beždžionėmis. Socialiai patyrusiems beždžionėms pastebėta teigiama koreliacija tarp caudato branduolio D2 receptorių prieinamumo ir latentinių rodiklių, skirtų liesti naująjį objektą.

Išvados

Nors lėtinis kokaino savęs administravimas nulemia socialinio dominavimo gebėjimą pakeisti D2 receptorių prieinamumą ir jautrumą stiprinančiam kokaino poveikiui, ši įtaka vėl atsiranda abstinencijos metu. Be to, duomenys rodo, kad ankstesnė patirtis, susijusi su socialiniu dominavimu, gali sukelti ilgesnes latentines reakcijas į naujumą - asmenybės bruožas, susijęs su mažu pažeidžiamumu kokaino piktnaudžiavimui.

Raktiniai žodžiai: Socialinis rangas, reakcija į naujumą, PET vaizdavimas, pažeidžiamumas, nežmoginiai primatai

Ankstesniuose darbuose, kuriuose dalyvavo socialiai apgyvendinti nežmoginiai primatai, nustatyta, kad dopamino (DA) D2 receptorių prieinamumas, įvertintas pagal pozronų emisijos tomografiją (PET), dominuojančiuose beždžionėse buvo didesnis, palyginti su pavaldiniais gyvūnais (Grant et al. 1998; Morgan et al. 2002). Viename iš šių tyrimų D2 receptorių prieinamumas padidėjo maždaug 20% beždžionėms, kurios pasiekė dominuojančią padėtį, bet nepakito pavaldiniams (Morgan et al. 2002). Šie D2 receptorių prieinamumo pokyčiai turėjo tokius elgesio pasekmes, kad dominuojantys beždžionės savarankiškai vartojo mažiau kokaino, palyginti su pavaldiniais gyvūnais. Taigi, atrodo, kad dideli D2 receptorių kiekiai „apsaugo“ dominuojančius beždžiones nuo sustiprinto kokaino poveikio, kuris atitinka duomenis apie žmones ir laboratorinius gyvūnus (Volkow et al. 1999; Thanos ir kt. 2001; Nader et al. 2006; Dalley ir kt. 2007).

Šie tyrimai parodė, kad padėtis socialinėje hierarchijoje gali paveikti pažeidžiamumą kokaino stiprinančiam poveikiui ankstyvo poveikio metu; tačiau mažiau žinoma apie socialinio rango įtaką beždžionėms, turinčioms didelę kokaino savęs vartojimo istoriją. Pirmiau aprašytose grupėse esančių beždžionių D2 receptorių ir kokaino savarankiško vartojimo socialinio rango skirtumai nebuvo stebimi, kai beždžionėms jau keletą metų buvo vartojamas kokainas (Czoty et al. 2004). Taigi, socialinė aplinka, skleidžiama per tam tikrą laiką, tariamai dėl netiesioginio kokaino poveikio D2 receptoriams. Pagrindinis šio tyrimo tikslas buvo ištirti, ar D2 receptorių prieinamumo skirtumai, susiję su socialiniu rangu, vėl atsirastų susilaikant nuo kokaino, arba, pakaitomis, ar ilgalaikis kokaino poveikis nuolat pakeis smegenis, kad neuroplastika, susijusi su socialiniu rangu, nebebus įmanoma.

Kitas šio tyrimo tikslas buvo ištirti ryšį tarp D2 receptorių ir asmenybės bruožų kokaino patyrusių beždžionių. Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta sąsaja tarp asmenybės aspektų ir pažeidžiamumo prieš narkotikų vartojimą (Dawe ir Loxton 2004; Verdejo-Garcia et al. 2008). Laboratoriniuose gyvūnuose įvairūs impulsyvumo aspektai, pavyzdžiui, reakcija į naujumą, gali numatyti jautrumą psichostimuliatorių elgesio poveikiui (pvz. Piazza et al. 1989, 2000; Bardo et al. 1996; Perry ir kt. 2005; Dalley ir kt. 2007). Didelė naujovių paieška paprastai siejama su žemesniu subkortikiniu D2 receptorių prieinamumu, didesniu ekstraląsteliniu DA lygiu ir padidėjusiu pažeidžiamumu savarankiškam vaistų vartojimui (Piazza et al. 1991; Hooks ir kt. 1991; Rouge-Pont ir kt. 1993; Dalley ir kt. 2007). Šiame tyrime įvertinome reakcijos į naujumą ir D2 receptorių prieinamumą caudate branduolyje ir kokaino patyrusių beždžionių putameną; vėluojama paliesti naują objektą buvo lyginama su duomenimis, gautais iš atskirai laikomų kokaino neturinčių kontrolinių beždžionių. Remiantis santykiu tarp D2 receptorių prieinamumo ir žiurkių naujovių ieškojimo priemonių, hipotezėme, kad dominuojantys beždžionės būtų mažiau reaktyvios nei pavaldiniai (ty ilgesni latentai, kad paliektų naują objektą) ir kad socialinės rangos skirtumai reaguojant į naujumą būtų D2 receptorių prieinamumo lygiagretūs skirtumai.

medžiagos ir metodai

Tematika

Dvidešimt vienas suaugęs vyriškos lyties beždžionės (Macaca fascicularis) tarnavo kaip dalykai. Dvylika šių beždžionių buvo laikomi trijų ar keturių grupių per 2 metus.Czoty et al. 2004, 2005b). Šių eksperimentų pradžioje šešios beždžionės gyveno dviejose grupėse po tris beždžiones, o šeši beždžionės buvo poromis laikomos tarpusavyje. Visi 12 vartojo kokainą keletą dienų per savaitę daugiau nei 2 metų pagal fiksuotą santykį (FR) pagal kokaino pateikimo grafiką (Czoty et al. 2004) arba tuo pačiu metu pateikto maisto ir kokaino pristatymo FR \ tCzoty et al. 2005b). Vidutinis dominuojančių ir pavaldžių beždžionių vartojimas vidutinio gyvenimo trukmės ar praėjusių metų kokaino vartojimo metu nesiskyrė, nors pirmieji buvo šiek tiek didesni dominuojančiuose beždžionėse (Lentelė 1). Likusieji devyni beždžionės buvo laikomi individualiai ir neturėjo ankstesnio kokaino poveikio. Šie gyvūnai buvo įtraukti, kad būtų galima geriau įvertinti socialinio būsto poveikį mūsų pirminiam elgsenos rodikliui (reaktyvumas naujam objektui). Kiekvienas beždžionė buvo aprūpinta nailono apykakle („Primate Products“, „Redwood City“, CA, JAV) ir apmokyta ramiai sėdėti standartinėje primatų atramos kėdėje („Primate Products“), naudojant specialiai sukurtą nerūdijančio plieno strypą, prijungtą prie apykaklės („Primate Products“) . Be to, beždžionės buvo sveriamos kas savaitę ir kasdien buvo šeriami pakankamai maisto (Purina Monkey Chow ir šviežių vaisių ir daržovių), kad būtų išlaikytas kūno svoris maždaug 95% laisvo šėrimo lygio. Kūno svoris, kuris vidutiniškai buvo 5.3 kg (SEM, 0.7 kg), abstinencijos metu reikšmingai nepasikeitė ir nesiskyrė tarp dominuojančių ir pavaldžių beždžionių. Vanduo buvo prieinamas namuose.

Lentelė 1  

Beždžionių kokaino istorijos (miligramų kilogramui), abstinencijos trukmės (dienų) ir operantinio elgesio abstinencijos metu aprašymas pagal socialinį rangą

Beždžionės gyveno nerūdijančio plieno narveliuose (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ, JAV) su nuimamomis vielos tinklinėmis pertvaromis, kurios atskyrė beždžiones į kvadrantus (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Socialiai laikomi beždžionės kasdien keletą valandų buvo atskirti operacinių elgesio ir maitinimo metu; atskirai laikomiems beždžionėms išliko pertvaros. Kiekvienam beždžioniui anksčiau buvo nustatyta socialinė padėtis pagal agonistinių susitikimų rezultatus, naudojant panašias procedūras, kaip aprašyta anksčiau (žr. Kaplan ir kt. 1982; Czoty et al. 2005b, 2009). Trumpai tariant, du stebėtojai atskirai atliko keletą 15-min stebėjimo sesijų už švirkštimo priemonę. Agresyvūs, nuolankūs ir affiliatyvūs elgesiai buvo įrašyti pagal anksčiau aprašytą etogramą (žr. 1 lentelę Morgan et al. 2000) naudojant „Noldus“ stebėtojo programinę įrangą („Noldus“ informacinės technologijos; Wageningen, Nyderlandai). Šiose židinio grupių sesijose buvo užregistruoti ir elgesio iniciatoriai, ir gavėjai. Kiekvienoje švirkštimo priemonėje agresyvi beždžionė visoms kitoms ir nepateikė nė vieno, buvo užfiksuota #1 (dominuojančia). Be to, beždžionės, kurioms pavaldi, yra žemos agresyvaus elgesio dažnis ir pateiktos visoms kitoms švirkštimo priemonėms. Kiekvienoje trijų beždžionių švirkštimo priemonėje # 2 užregistruotas beždžionė buvo perduodama dominuojančiam beždžioniui ir agresyviai nukreipta į labiausiai pavaldžią beždžionę; Taigi, trys beždžionių hierarchijos buvo linijinės ir tranzitinės. Šių tyrimų metu dominuojanti buvo laikoma 1 užregistruotų beždžionių \ tn= 5), ir visi kiti beždžionės buvo laikomi pavaldiniais (n= 7). Gyvūnų laikymas ir tvarkymas bei visos eksperimentinės procedūros buvo atliktos pagal 2003 Nacionalinę mokslinių tyrimų tarybą Žinduolių priežiūros ir naudojimo gairės neurologijos ir elgsenos tyrimų srityje patvirtino Wake Forest universiteto Gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitetas. Aplinkos sodrinimas buvo numatytas „Wake Forest“ universiteto „Žmogaus primatų aplinkos gerinimo plano“ gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitete.

MR ir PET vaizdavimas

Kiekvienam socialiai apgyvendintam beždžioniui, naudojant magnetinio rezonanso tyrimą, buvo gautas anatominis smegenų vaizdas. Apytiksliai 20 min. Prieš nuskaitymą tiriamieji buvo anestezuoti ketaminu (15 mg / kg, im) ir transportuoti į MRI įrenginį. Anestezija skenavimo metu buvo palaikoma ketamino papildais, jei reikia. Įgyta 3D sugadinta gradiento atkurta pastovios būsenos smegenų vaizdų gavimas (echo laikas 5, pasikartojimo laikas 45, apvertimo kampas 45, imtuvo pralaidumas 15.6 kHz, regėjimo laukas (FOV) 18 cm, 256 × 192 matrica, pjūvio storis 2 mm, 3) su 1.5-T GE Signa NR skaitytuvu (GE Medical Systems). Visų smegenų atvaizdų T1 svėrimas buvo naudojamas anatomiškai apibrėžti dominančius sferinius regionus (ROI), įskaitant dešinįjį ir kairįjį caudatinį branduolį, putameną (0.5 mm spindulį) ir smegenis (0.8 mm spindulį), kad vėliau būtų galima užregistruoti PET vaizdus. Individualiai laikomi gyvūnai PET nebuvo tiriami.

Abstinencijos metu kiekviename beždžionėje buvo atlikti PET nuskaitymai, kad būtų galima įvertinti D2 receptorių prieinamumą naudojant D2 receptorių radioligandą [18F] fluoroklebopridas (FCP), kuris nesiskiria nuo D2 tipo superfamio potipių (ty D2, D3ir D4 receptorių; Mach et al. 1996). Kokaino susilaikymo trukmė labai nesiskyrė tarp dominuojančių ir pavaldžių beždžionių (Lentelė 1). Prieš kiekvieną tyrimą beždžionės buvo anestezuotos 10 mg / kg ketamino ir vežamos į PET centrą. Informacija apie [18F] FCP sintezė, PET duomenų gavimo protokolas, kraujo mėginių ėmimo procedūra ir metabolito analizė buvo išsamiai aprašyti anksčiau (Mach et al. 1993a, b, 1996, 1997; Nader et al. 1999). Trumpai tariant, arterinis ir veninis kateteris buvo įvedamas perkutaniniu laikikliu kraujo mėginių paėmimui ir žymeklio injekcijai. Paralyžinis agentas (0.07 mg / kg vekuronio Br, iv) buvo vartojamas ir ventiliacija buvo palaikoma respiratoriumi per visą PET tyrimą. Viso tyrimo metu buvo skiriamos papildomos vekuronio dozės (3 mg / h). Kūno temperatūra buvo palaikoma 0.1 ° C, o gyvybiniai požymiai (širdies ritmas, kraujospūdis, kvėpavimo dažnis ir temperatūra) buvo stebimi visą skenavimo procedūrą.

Vaizdai buvo įsigyti „General Electric Advance NXi PET“ skaitytuve. Vieno nuskaitymo metu „Advance NXi“ suteikė 35 skersinius pjūvius su 4.25 mm tarpu tarp centrų į centrą per 15.2-cm ašinį matymo lauką. Skaitytuvo transaxinė skiriamoji geba nuo 3.8 mm FOV centre iki 7.3 mm radialo ir 5.0 mm tangentinė 20 cm spinduliu, kai rekonstruota rampos filtru. Jo ašinė skiriamoji geba nuo 4.0 mm viduryje iki 6.6 mm 20 cm spinduliu, kai rekonstruota rampos filtru. Daugiau informacijos apie šio skaitytuvo veikimą žr DeGrado ir kt. (1994). Skenavimo pradžioje maždaug 5 mCi iš [18F] FCP buvo švirkščiamas, po to 3 ml heparinizuoto fiziologinio tirpalo. Skenavimas buvo atliktas ir vaizdai buvo užregistruoti kiekvieno subjekto MRT (žr Czoty et al. 2005a). Audinių ir aktyvumo kreivės buvo sukurtos radioteritorių koncentracijoms ROI, apibrėžtose kiekvieno subjekto kartu registruotoje MRT. Caudato branduolio ir putameno pasiskirstymo tūrio santykiai (DVR) buvo apskaičiuoti naudojant smegenis kaip pamatinį regioną ir grafinį metodą. Logan ir kt. (1996). Taigi DVR veikė kaip konkretaus [18F] FCP įpareigojimas kiekvienoje ROI.

Maisto palaikymas

Atsisakius kokaino, aštuonios beždžionės negavo jokių kitų narkotikų. Trims beždžionėms (C-6528, C-6628 ir C-6629) prieš elgesio seansus, į kuriuos jie reagavo, prieš injekcijas suleido serotonino 1A receptorių agonisto 8-OH-DPAT (iš viso <0.4 mg / kg per kelias savaites). maisto ir druskos tirpalo FR grafikas (Czoty et al. 2005b). Per kelis mėnesius C-6526 veikė 4.7 mg / kg benzodiazepino midazolamo, vartojant kartu su maistu ir midazolamu (nepaskelbti tyrimai). Prieš pradedant vartoti PET tirpalą, po šio vaisto poveikio praėjo bent 4.5 mėnesiai. Per tą laiką ir visam gyvūnui abstinencijos trukmei beždžionės dalyvavo elgsenos tyrimuose maždaug kartą per savaitę, siekdami išlaikyti operacinį elgesį nutraukus savarankiško gydymo sesijas. Kiekvieną dieną beždžionės buvo atskirtos, padalijus narvą į kvadrantus. Be to, kiekvienas beždžionė sėdėjo į apsaugos sėdynę ir patalpinta į vėdinamą garso slopinimo kamerą (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT, JAV). Sesijos metu 50 atsakas į operacinę svirtį (FR50) davė 1-g maisto granulių pristatymą. Sesijos truko iki 30 stiprintuvų gavimo arba 60 min. Pasibaigimo.

Atsakas į naujumą

Nusivylus nuo kokaino socialiai apgyvendintuose beždžionėse ir visuose individualiai laikomuose gyvūnuose, buvo nustatyta latentinė sąlyga paliesti naują objektą. Pirma, pašalintas beždžionė, esanti narve, esančioje greta subjekto narvo, buvo išimta, pertvara buvo pašalinta iš narvų, ir objektas buvo perkeltas į gretimą narvą. Po to pertvara buvo pakeista, o naujas objektas, dėžutė, kurios matmenys buvo 30.5 × 20.3 × 20.3 cm, pagaminti iš juodo plekso stiklo, buvo patalpinti į beždžionės tuščią namų narvą. Galiausiai, skirsnis vėl buvo pašalintas ir buvo užregistruotas beždžionės vėlavimas paliesti objektą. Jei beždžionė nepalietė objekto per 15 min., Priskirtas 900 s balas. Visos sesijos buvo įrašytos į vaizdo įrašą ir vertinamos stebėtojo akluose dėl beždžionės socialinio rango. Nors 900 maksimali trukmė buvo šiek tiek savavališka, ji buvo pagrįsta preliminariais duomenimis (A Bennett ir P Pierre, nepaskelbta) ir buvo sukurta prieš pradedant šį eksperimentą.

Duomenų analizė

DVR-iai caudatiniame branduolyje ir putamene buvo lyginami su dominuojančiais ir pavaldiniais beždžionėmis t bandymai. Dėl naujų objektų reaktyvumo, nes kai kurie dominuojantys beždžionės neliesdavo objekto 900 s ir todėl jiems buvo priskirtas 900 balas, buvo naudojamas (neparametrinis) Kruskal-Wallis vienpusis varianto varianto tyrimas (ANOVA), po to sekė post hoc Mannas –Witney U bandymai. Galiausiai, socialiai laikomuose beždžionėse koreliacijos tarp latentų, susijusių su naujuoju objektu ir [18F] FCP DVR caudate branduolyje ir putamen buvo apskaičiuoti naudojant (neparametrinį) Spearmano rango koreliacijos koeficientą. Visais atvejais skirtumai buvo laikomi statistiškai reikšmingais, kai p

rezultatai

PET vaizdavimas abstinencijos metu

Vidutinė DVR caudato branduolyje buvo žymiai didesnė dominuojančiuose beždžionėse, palyginti su pavaldiniais beždžionėmis (t10= 2.96, p<0.05; Pav 1). Dominuojantys beždžionės taip pat turėjo aukštesnį vidutinį DVR putamene, tačiau šis skirtumas nepasiekė statistinės reikšmės (p= 0.121).

Pav 1  

D2 receptorių prieinamumas ([18F] FCP DVR) caudate branduolyje ir putamen penkiuose dominuojančiuose (D) ir septyni pavaldiniai (S) beždžionėms. Laiškai nurodyti atskirus beždžiones (žr. \ t Lentelė 1). horizontali linija rodo vidurkį [18F] FCP DVR. *p

Maistas palaikomas reaguojant į abstinenciją

Vidutiniai (± SEM) stiprintuvų ir vidutinio (± SEM) atsako rodikliai (atsakymai per sekundę) per paskutines penkias elgesio sesijas prieš beždžionių PET nuskaitymą parodomi Lentelė 1. Nė vienas iš šių kintamųjų skirtingose ​​eilėse nesiskyrė t bandymai.

Atsakas į naujumą

„Kruskal – Wallis“ ANOVA nurodė pagrindinį grupės vėlavimo poveikį naujam objektui (K= 8.73, p<0.05). Kaip parodyta Pav 2, dominuojančių beždžionių paliesti naujojo objekto latentai buvo žymiai ilgesni nei pavaldinių (Mann – Whitney U= 3.00, p<0.05) ir atskirai laikomos beždžionės (Mann – Whitney U= 2.00, p<0.01). Pastarosios dvi grupės reikšmingai nesiskyrė. Be to, socialiai patyrusių beždžionių metu pastebėta reikšminga teigiama koreliacija tarp latentinio prisilietimo prie naujo objekto ir D2 receptorių prieinamumo uodeginiame branduolyje (Pav 3; Spearman rho = 0.663, p<0.05), bet ne putamene (Spearman rho = 0.4718, p= 0.122).

Pav 2  

Vėlavimas per kelias sekundes, norint paliesti naują objektą penkiuose dominuojančiuose objektuose (DOM), septyni pavaldiniai (SUBRANGOVAMS) ir devyni individualiaiIND) beždžionėms. Laiškai nurodyti atskirus beždžiones (žr. \ t Lentelė 1), *p
Pav 3  

D2 receptorių prieinamumo ryšys ([18F] FCP DVR) caudatiniame branduolyje arba putamene ir reakcija į naujumą (latentinė sekundė palietus naują objektą) socialiai apgyvendintuose beždžionėse

Diskusija

Ankstesni tyrimai beždžionėms parodė, kad socialinio dominavimo pasiekimas yra susijęs su D2 receptorių prieinamumo padidėjimu baziniuose gangliuose ir mažesniu jautrumu kokaino stiprinančiam poveikiui, palyginti su pavaldiniais beždžionėmis (Morgan et al. 2002). Be to, duomenys parodė atvirkštinį ryšį tarp D2 receptorių prieinamumo ir jautrumo stiprinančiam kokaino poveikiui, kaip matyti kituose laboratorinių gyvūnų ir žmonių tyrimuose (Volkow et al. 1999; Thanos ir kt. 2001; Nader et al. 2006; Dalley ir kt. 2007). Po to, kai beždžionės jau keletą metų vartojo kokainą, D2 receptorių prieinamumas caudate branduolyje ir putamene nebėra skirtingas tarp dominuojančių ir pavaldžių beždžionių, nepaisant nuolatinio socialinio būsto (Czoty et al. 2004). Atliekant šį tyrimą, D2 receptorių prieinamumo laipsnio skirtumai kartojasi, o beždžionės išliko socialiai susilaikiusios nuo kokaino savarankiško vartojimo. Po maždaug 8 mėnesio abstinencijos iš kokaino, vidutinis D2 receptorių prieinamumas dominuojančių beždžionių caudatiniame branduolyje buvo 26% didesnis nei pavaldinių - statistiškai reikšmingas poveikis. D2 prieinamumas putamene buvo dominuojančių beždžionių 15% didesnis nei pavaldinių, tačiau individų kintamumas buvo pakankamai didelis, kad būtų užkirstas kelias statistiniam reikšmingumui. Šie duomenys rodo, kad neuroplastiškumas yra toks, kad, nepaisant kelerių metų savarankiškai vartojamų kokaino 5 dienų per savaitę, smegenų D2 receptoriai išliko reaguojantys į aplinkos veiksnius, kai kokaino ekspozicija buvo nutraukta. Be to, dominuojantys beždžionės buvo mažiau reaguojančios į naujumą nei pavaldiniai, ir ši priemonė buvo teigiamai koreliuojama su D2 receptorių prieinamumu caudate branduolyje.

Mūsų pradinis tyrimas parodė, kad D2 receptorių prieinamumas padidėjo beždžionėms, kurios tapo dominuojančiomis, bet nepakito pavaldiniams (Morgan et al. 2002). Dominuojame dominuojančią hierarchiją kaip socialinės patirties tęstinumą, pradedant nuo nedviprasmiško streso, kurį patiria pavaldiniai beždžionės iki aplinkos praturtėjimo, kurį patiria dominuojantys gyvūnai (Nader ir Czoty 2005). Taigi, vienas iš šių rezultatų aiškinimas yra tas, kad D2 receptorių prieinamumo skirtumas, pastebėtas po 8 mėnesinių abstinencijos, buvo dominuojančių beždžionių aplinkos praturtėjimo rezultatas. Šių eksperimentų pradžioje mes ketinome įvertinti šią hipotezę tiesiogiai, nustatant atskirų beždžionių procentinį pokytį [[18F] FCP DVR prieš pat (ty, Czoty et al. 2005b) ir abstinencijos metu. Deja, šį palyginimą komplikavo socialinio rango pokyčiai, atsiradę kai kurių beždžionių abstinencijos metu. Gali būti, kad dabartinius rezultatus gali paveikti individualūs skirtumai tarp gydymo D2 receptorių, kurie atsirado dėl ilgalaikio kokaino savarankiško vartojimo, atsinaujinimo greičio ar laipsnio, o tai yra reiškinys, kurį anksčiau parodėme individualiai laikomuose reeso beždžionėse (Nader et al. 2006). Tačiau verta paminėti, kad vidutinė praėjusių metų kokaino suvartojimas beždžionėms Nader et al. (2006) tyrimas buvo beveik dešimt kartų didesnis už beždžionių tyrimą (787.8 ± 128.0 mg / kg, palyginti su 84.4 ± 29.7 mg / kg). Nors šie klausimai apsunkina supratimą apie mechanizmus, kuriais dominuojantys ir pavaldūs beždžionės skyrėsi D2 receptorių prieinamumo požiūriu, po maždaug 8 mėnesio abstinencijos, dominuojančios beždžionių DVR buvo gerokai didesnės nei pavaldinių. Šios išvados klinikinė reikšmė susijusi su smegenų DA receptorių sistemų plastiškumo demonstravimu, skatinamu aplinkos, o tai rodo, kad nuo kokaino priklausomo individo smegenys gali išlikti reaguojančios į teigiamus aplinkos pokyčius.

Papildomas šių tyrimų tikslas buvo ištirti ryšį tarp socialinės patirties, D2 receptorių prieinamumo ir reakcijos į naujumą - būdą, kuris buvo susijęs su padidėjusiu pažeidžiamumu piktnaudžiaujančių narkotikų poveikiui (pvz. Piazza et al. 1989, 2000; Bardo et al. 1996). Šiame tyrime dominuojančių beždžionių vidutinis latentas, liečiantis naują namo narve esantį objektą, buvo gerokai ilgesnis nei pavaldinių ir individualiai laikomų beždžionių, o tai rodo, kad dominuojanti (ty aplinkos praturtėjimo) patirtis sumažino šią priemonę. reakcija į naujumą. Svarbu pažymėti, kad ankstesniuose tyrimuose buvo tiriama pacientų pradinė patirtis, susijusi su kokainu, o šių tyrimų metu beždžionės patyrė didelę patirties, kaip vartoti kokainą. Taigi vienas iš svarbių šių rezultatų yra tai, kad socialinio dominavimo įtaka reakcijai į naujumą nebuvo pašalinta dėl beždžionių kokaino vartojimo. Vienas iš alternatyvių paaiškinimų yra tas, kad individualūs skirtumai gali turėti ankstesnį socialinį būstą ir turėti įtakos galimo rango nustatymui. Tai yra, yra įmanoma, kad beždžionės, kurios linkusios rodyti didesnį reaktyvumą naujumui, greičiausiai taps pavaldžios. Palaikydama šią galimybę, moterų cynomolgus beždžionių latentiniai santykiai su nauju objektu, vertintu prieš socialinį būstą, buvo prognozuojami galimai socialiniam rangui, o poveikio kryptis buvo panaši į tai, kas buvo nustatyta šiame tyrime (Riddick ir kt. 2009). Tačiau šiame tyrime individualiai laikomų vyrų beždžionių latentai buvo nedideli, tarp jų buvo mažai skirtumų, kad būtų galima prognozuoti būsimą socialinį rangą. Tiesą sakant, kai šie beždžionės galiausiai buvo įdedamos į socialines grupes, galutinis rangas nebuvo prognozuojamas latentais, kad paliektų naują objektą (neparodytas). Vis dėlto reikia pažymėti, kad šiame tyrime tiesioginis palyginimas su beždžionėmis su ir be socialinio patyrimo gali būti sutrikdytas patys, vartojant kokainą. Veiksniai, lemiantys skirtumą tarp rezultatų vyrams ir moterims beždžionėms, turi būti ištirti, tačiau gali būti susiję su palyginti nedideliu imties dydžiu šiame tyrime.

Atsižvelgiant į tai, kad dominuojantys beždžionės turėjo gerokai didesnį Caudate branduolio D2 receptorių prieinamumą ir didesnes latentines savybes, kad galėtų paliesti naują objektą, nenuostabu, kad pastarosios dvi priemonės buvo teigiamai koreliuojamos. Šie duomenys atitinka PET duomenis žmonėms, kurie rodo atvirkštinį ryšį tarp naujovės ir D2 receptorių prieinamumo (Zald et al. 2008) ir toliau remia ryšį tarp D2 dopamino receptorių ir temperamentinių kintamųjų, atspindinčių įvairių impulsyvumo dimensijų, įskaitant naujumo ieškojimą, laboratoriniuose vertinimuose. Šiame tyrime naudojamas radioteritorius, FCP, jungiasi prie D2, D3ir D4 D2 receptorių šeimos potipiai; genetiniai tyrimai sukėlė šiuos potipius tarpininkuojant reakciją į naujumą ir kitas priemones, susijusias su impulsyvumu (pvz. Retz ir kt. 2003; Mufano et al. 2008). Be to, Dalley ir kolegos (2007) pranešė apie santykinai mažesnį D2 receptorių prieinamumą žiurkių branduoliuose, kurie buvo labiau impulsyvūs ir vėliau patys skyrė didesnį kiekį kokaino. Nors kognityviniai procesai, išmatuoti įvairiais laboratoriniais „impulsyvumo“ bandymais, ir šių temperamento aspektų sutapimas, įvertintas žmonėms ir gyvūnams, yra neaiškus (Dellu et al. 1996; Stoffel ir Cunningham 2007), šių priemonių numatomasis pajėgumas rodo, kad jie yra patikimas elgesio fenotipas, atspindintis didesnį pažeidžiamumą su piktnaudžiavimu susijusiu psichostimuliantų poveikiu. Be to, dabartiniai ir ankstesni tyrimai, kuriuose dalyvavo socialiai \ tMorgan et al. 2002; Czoty et al. 2004, 2005b) parodo, kad šias tris charakteristikas gali įtakoti aplinkos kintamieji. Konkrečiai kalbant, jie remia intriguojančią hipotezę, kad socialinis dominavimas yra aplinkos praturtinimo forma, kuri gali padidinti D2 receptorių prieinamumą, mažėja reakcija į naujumą (ty ilgesnis latentinis artėjimas prie naujo objekto ir paliečia jautrumą) kokaino poveikį. Klinikui šie tyrimai rodo, kad teigiami pokyčiai narkotikų vartojančio asmens aplinkoje gali būti veiksmingas narkotikų vartojimo gydymo komponentas.

Padėka

Šį tyrimą palaikė Nacionalinis piktnaudžiavimo narkotikais institutas R37 DA10584. Autoriai nepraneša apie interesų konfliktą ir norėtų patvirtinti pagalbą naujiems objektų reaktyvumo vertinimams. Allyson Bennett ir Peter Pierre bei Kimberly Black, Robert W. Gould ir Michelle Icenhower techninė pagalba.

Nuorodos

  1. Bardo MT, Donohew RL, Harrington NG. Naujos paieškos ir narkotikų paieškos elgesio psichobiologija. Behav Brain Res. 1996: 77: 23 – 43. [PubMed]
  2. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. Dopamino D1 ir D2 receptorių funkcijos apibūdinimas socialiai laikomuose cynomolgus beždžionėse, vartojančiose kokainą. Psichofarmakologija. 2004: 174: 381 – 388. [PubMed]
  3. Czoty PW, Gage HD, Nader MA. Striatalų dopamino D2 receptorių PET vaizdavimas nežmoginiuose primatuose: prieinamumo padidėjimas, kurį sukelia lėtinis racloprido gydymas. Sinapsija. 2005a: 58: 215 – 219. [PubMed]
  4. Czoty PW, McCabe C, Nader MA. Kokaino stiprumo stiprinimas socialiai apgyvendintose beždžionėse taikant pasirinkimo procedūrą. J Pharmacol Exp Ther. 2005b; 312: 96 – 102. [PubMed]
  5. Czoty PW, Gould RW, Nader MA. Socialinio rango ir kortizolio bei testosterono koncentracijos ryšys vyriškos lyties beždžionėse (Macaca fascicularis) J Neuroendocrinol. 2009: 21: 68 – 76. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  6. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinsin ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, Abakumova I, Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y, baronas JC, Everitt BJ, Robbins TW . Nucleus accumbens D2 / 3 receptoriai prognozuoja impulsyvumą ir kokaino sustiprinimą. Mokslas. 2007: 315: 1267 – 1270. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  7. Dawe S, Loxton NJ. Impulsyvumo vaidmuo plėtojant narkotikų vartojimą ir valgymo sutrikimus. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 28: 343 – 351. [PubMed]
  8. DeGrado TR, Turkington TG, Williams JJ, Stearns CW, Hoffman JM, Coleman RE. Viso kūno PET skaitytuvo veikimo charakteristikos. J Nucl Med. 1994: 35: 1398 – 1406. [PubMed]
  9. „Dellu F“, „Piazza PV“, „Mayo W“, „Le Moal“ M, Simonas H. Naujoviškumas ieškant žiurkių - elgesio charakteristikos ir galimi santykiai su pojūčių ieškančiu bruožu žmogui. Neuropsichobiologija. 1996: 34: 136 – 145. [PubMed]
  10. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, linija SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Socialinio statuso įtaka striatalo dopamino D2 receptorių jungimosi charakteristikoms cynomolgus beždžionėse, įvertintose pozronų emisijos tomografu. Sinapsija. 1998: 29: 80 – 83. [PubMed]
  11. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB, Jr Atsakymas į naujumą prognozuoja lokomotorinį ir branduolinį atsaką į kokainą. Sinapsija. 1991: 9: 121 – 128. [PubMed]
  12. Kaplanas JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM. Cynomolgus beždžionių socialinė padėtis, aplinka ir aterosklerozė. Arteriosklerozė. 1982: 2: 359 – 368. [PubMed]
  13. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Pasiskirstymo tūrio santykiai be kraujo mėginių paėmimo iš grafinių PET duomenų analizės. J Cereb kraujo srauto metab. 1996: 16: 834 – 840. [PubMed]
  14. Mach RH, vyresnysis ST, Morton TE, Nowak PA, Evora PH, Scripko JG, Luedtke RR, Unsworth CD, Filtz T, Rao AV ir kt. [18F] 4-fluorbenziljodido (FBI) panaudojimas PET radioterapijos sintezėje: modeliavimo alkilinimo tyrimai ir jų taikymas Dopamino D1 ir D2 receptorių pagrindu veikiančių agentų projektavimui. Nucl Med Biol. 1993a: 20: 777 – 794. [PubMed]
  15. Mach RH, Luedtke RR, Unsworth CD, Boundy VA, Nowak PA, Scripko JG, vyresnysis ST, Jackson JR, Hoffman PL, Evora PH ir kt. 18F žymėti benzamidai, skirti tirti dopamino D2 receptorių su pozitrono emisijos tomografija. J Med Chem. 1993b; 36: 3707 – 3720. [PubMed]
  16. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, linija SW, Smith CR, Luedtke RR, Kung MP, Kung HF, Lyons D, Morton TE. Dviejų fluoro-18 žymėtų benzamido darinių, grįžtančių prie dopamino D2 receptorių, palyginimas: in vitro surišimo tyrimai ir pozitrono emisijos tomografija. Sinapsija. 1996: 24: 322 – 333. [PubMed]
  17. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, linija SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Pozitrono emisijos tomografijos naudojimas psichostimuliantų sukeltos dopamino išsiskyrimo dinamikai ištirti. Pharmacol Biochem Behav. 1997: 57: 477 – 486. [PubMed]
  18. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA. Socialinės padėties prognozės cynomolgus beždžionėse (Macaca fascicularis) po grupės sudarymo. Am J Primatol. 2000: 52: 115 – 131. [PubMed]
  19. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Socialinis dominavimas beždžionėse: dopamino D2 receptoriai ir kokaino savęs administravimas. Nat Neurosci. 2002: 5: 169 – 174. [PubMed]
  20. Mufano MR, Yalcon B, Wills-Owen SA, Flintas J. Dopamino D4 receptorių (DRD4) geno ir su požiūriu susijusių asmenybės bruožų asociacija: meta-analizė ir nauji duomenys. Biol psichiatrija. 2008: 63: 197 – 206. [PubMed]
  21. Nader MA, Czoty PW. Dopamino D2 receptorių PET vaizdavimo tyrimai kokaino piktnaudžiavimo beždžionėmis modeliuose: genetinis polinkis į aplinkos moduliavimą. Aš esu psichiatrija. 2005: 162: 1473 – 1482. [PubMed]
  22. Nader MA, Grant KA, Gage HD, Ehrenkaufer RL, Kaplan JR, Mach RH. Dopamino D2 receptorių PET vaizdavimas naudojant [18F] fluoroklebopridas beždžionėse: izoflurano ir ketamino sukeltos anestezijos poveikis. Neuropsichofarmakologija. 1999: 21: 589 – 596. [PubMed]
  23. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. Dopamino D2 receptorių PET vaizdavimas per chronišką kokaino savarankišką vartojimą beždžionėms. Gamta Neurosci. 2006: 9: 1050 – 1056. [PubMed]
  24. Perry JL, Larson EB, vokiečių JP, Madden GJ, Carroll ME. Impulsyvumas (delsimas delsiant) kaip IV kokaino savarankiško patekimo į žiurkes patyrimas. Psichofarmakologija. 2005: 178: 193 – 201. [PubMed]
  25. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Faktoriai, kurie prognozuoja individualų pažeidžiamumą savarankiškam amfetamino vartojimui. Mokslas. 1989: 245: 1511 – 1513. [PubMed]
  26. Piazza PF, Rouge-Pont F, Deminiere JM, Kharoubi M, Le Moal M, Siman H. Dopamino aktyvumas sumažėja prefrontalinėje žievėje ir padidėja žiurkių branduoliuose, kurie linkę išsivystyti amfetamino savarankiškai. Brain Res. 1991: 567: 169 – 174. [PubMed]
  27. Piazza PV, Deroche-Gamonet V, Rouge-Pont F, Le Moal M. Vertikalūs poslinkiai savarankiško vaisto dozės ir atsako funkcijose prognozuoja, kad vaistas yra pažeidžiamas fenotipas, priklausantis nuo priklausomybės. J Neurosci. 2000: 20: 4226 – 4232. [PubMed]
  28. Retz W, Rosler M, Supprian T, Retz-Junginger P, Thome J. Dopamino D3 receptorių geno polimorfizmas ir smurtinis elgesys: ryšys su impulsyvumu ir su ADHD susijusia psichopatologija. J Neuralinis transm. 2003: 110: 561 – 572. [PubMed]
  29. Riddick NV, Czoty PW, Gage HD, Kaplan JR, Nader SH, Icenhower M, Pierre PJ, Bennett A, Garg PK, Nader MA. Elgesio ir neurobiologinės charakteristikos, turinčios įtakos socialinei hierarchijai formuoti moterų cynomolgus beždžionėse. Neurologija. 2009: 158: 1257 – 1265. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Didesnis ir ilgesnis streso sukeltas dopamino koncentracijos padidėjimas gyvūnų branduolyje, kuris yra linkęs į amfetaminą. Mikrodializės tyrimas Brain Res. 1993: 602: 169 – 174. [PubMed]
  31. Stoffel EC, Cunningham KA. Ryšys tarp lokomotorinio atsako į naują aplinką ir elgesio sutrikimą žiurkėms. Priklauso nuo alkoholio. 2007: 92: 69 – 78. [PubMed]
  32. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umrgaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Dopamino D2 receptorių ekspresija mažina savarankišką alkoholio vartojimą. J Neurochem. 2001: 78: 1094 – 1103. [PubMed]
  33. Verdejo-Garcia A, Laerence AJ, Clark L. Impulsyvumas kaip medžiagų naudojimo sutrikimų pažeidžiamumo žymeklis: išvadų apžvalga sudaro didelės rizikos tyrimus, probleminius lošėjus ir genetinių asociacijų tyrimus. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 777 – 810. [PubMed]
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Prognozuojama, kad smegenų D2 dopamino receptoriai stiprins atsakymus į psichostimuliantus žmonėms. Amer J psichiatrija. 1999: 156: 1440 – 1443. [PubMed]
  35. Zald DH, Cowan RL, Riccardi P, Baldwin RM, Ansari MS, Li R, Shelby ES, Smith CE, McHugo M, Kessler RM. Vidutinio smegenų dopamino receptorių prieinamumas yra atvirkščiai susijęs su naujovių paieškos bruožais žmonėms. J Neurosci. 2008: 28: 14372 – 14378. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]