J Neurosci. 2011 birželis 8; 31 (23): 8625-33.
St Onge JR, Abhari H, Floresco SB.
Šaltinis
Britų Kolumbijos universiteto Psichologijos ir smegenų tyrimų centras, Vankuveris, Britų Kolumbija V6T 1Z4, Kanada
Abstraktus
Siūloma rinktis tarp tam tikrų ir neaiškių skirtingų dydžių atlyginimų tarp priekinių skilčių ir mezokortikolimbinės dopamino (DA) sistemos. Žiurkėms sisteminės DA veiklos manipuliacijos ar medialinės prefrontalinės žievės (PFC) inaktyvavimas sutrikdo sprendimų priėmimo riziką ir naudą. Tačiau neaišku, kaip PFC DA perdavimas prisideda prie šių procesų. Šį klausimą nagrinėjome išnagrinėdami D1 ir D2 receptorių farmakologinių manipuliacijų įtaką medialiniame (prelimbiniame) PFC, pasirinkdami mažus, tam tikrus ir didelius, tačiau tikimybinius atlyginimus. Žiurkės buvo apmokytos tikimybine diskontavimo užduotimi, kai viena svirtis išleido vieną granulę su 100% tikimybe, o kita pristatė keturias granules, bet tikimybė gauti atlygį sumažėjo per bandymų blokus (100, 50, 25, 12.5%). D1 blokada (SCH23390) medinės PFC sumažino pirmenybę dideliam / rizikingam variantui. Priešingai, D2 blokada (eticlopride) sumažino tikimybę diskontuoti ir padidinti rizikingą pasirinkimą. D1 agonistas SKF81297 sukėlė nedidelį, nereikšmingą padidėjimą, o ne didelę / rizikingą svirtį. Tačiau D2 receptorių stimuliacija (kvinpirolis) sukėlė tikrą neigiamą įtaką priimant sprendimus, lygindamas diskontavimo kreivę ir pakreipdamas pasirinkimą atokiau nuo rizikos pavojaus pasirinkimo, jei jis buvo daugiau ar mažiau naudingas. Šie duomenys rodo, kad PFC D1 ir D2 receptoriai išskiria, tačiau papildo, įnašus į riziką ir atlygį. D1 / D2 receptorių aktyvumo pusiausvyra DA gali padėti patobulinti šiuos sprendimus, skatindama arba naudodamasi dabartinėmis palankiomis aplinkybėmis arba ieškodama pelningesnių sąlygų, kai pasikeičia sąlygos.
Įvadas
Mesokortikolimbinio dopamino (DA) sistemos aberacijos buvo susijusios su giliu sprendimų, susijusių su tam tikromis psichiatrinėmis ligomis, trūkumais. Tai apima asmenis, sergančius šizofrenija (Hutton ir kt., 2002), Parkinsono ligą (Pagonabarraga ir kt., 2007) ir priklausomybę nuo stimuliatorių (Rogers ir kt., 1999). Gyvūnų sprendimų priėmimo modeliai parodė, kad manipuliacijos DA perdavimu gali iš esmės pakeisti pasirinkimą tarp mažų, lengvai gaunamų atlygių ir didelių, tačiau brangesnių atlygių. Sisteminė D1 arba D2 receptorių blokada sumažina pirmenybę laukti ilgiau ar daugiau dirbti, kad gautų didesnį atlygį, o didėjantis DA perdavimas daro skirtingą poveikį pastangomis ar vėlavimu pagrįstam sprendimų priėmimui, didinant arba mažinant pirmenybę didesniems atlygiams, kurie gaunami su didesnės išlaidos (Cousins et al., 1994; Cardinal et al., 2000; Denk et al., 2005; van Gaalen et al., 2006; Floresco et al., 2008a; Bardgett et al., 2009). Panašiai, kai žiurkės pasirenka tarp mažų, tam tikrų ir didelių, tačiau rizikingų pranašumų dėl tikimybinės diskontavimo užduoties, sisteminis D1 arba D2 antagonistų vartojimas sumažina pirmenybę didelėms, rizikingoms parinktims (St. Onge ir Floresco, 2009). Priešingai, D1 arba D2 agonistai pasirenka didelių, rizikingų variantų pasirinkimą. Tačiau, atsižvelgiant į tai, kad daugelis smegenų regionų yra susiję su rizikos / atlygio sprendimais (pvz., Priekiniai skilčiai, ventralinė striatum, amygdala) (Floresco ir kt., 2008b), terminalų regionai, kuriuose DA gali veikti, kad paveiktų šiuos procesus, lieka neaiškūs .
DA moduliuoja daugelį kognityvinių funkcijų, kurias skleidžia įvairūs prefrono žievės (PFC) regionai, pvz., Elgsenos lankstumas, darbo atmintis ir dėmesio procesai (Williams ir Goldman-Rakic, 1995; Granonas ir kt., 2000; Chudasama ir Robbins, 2004; Floresco ir kt., 2006), dažnai „apverstos U“ formos kreivėje, kur per mažai arba per daug DA aktyvumo pažeidžia tam tikras vykdomąsias funkcijas. Vis dėlto buvo atlikta palyginti nedaug tyrimų, tiriančių PFC DA perdavimo įtaką priimant sprendimus dėl įvairių sąnaudų ir naudos. DA aktyvumo mažinimas priekiniame cingulate keičia pastangų pagrindu priimtus sprendimus (Schweimer ir kt., 2005; Schweimer ir Hauber, 2006), o medalinių PFC D1 receptorių blokavimas arba stimuliavimas sumažina pirmenybę didesniems, uždelstiems atlygiams (Loos ir kt., 2010 ). Pažymėtina, kad nebuvo atlikta įvairių PFC DA receptorių indėlio į rizika pagrįstą sprendimų priėmimą.
Neseniai atliktas darbas nustatė prelimbinę medialinę PFC kaip kritinį regioną tikimybinių diskontavimo tarpininkavimo srityje, o veikla kituose subregionuose (anterior cingulate, orbitofrontal, salose) neatrodo prisidedanti prie šio elgesio (St. Onge ir Floresco, 2010). Medialinio PFC inaktyvavimas padidino pirmenybę didesniems, tikimybiniams atlygiams, kai tikimybė juos gauti sumažėjo per sesiją, bet sumažėjo pasirinkimas, kai atlyginimo tikimybės padidėjo per sesiją. Šio tyrimo rezultatai leido mums daryti išvadą, kad medinis PFC padeda integruoti informaciją apie pasikeitusias atlygio tikimybes, kad atnaujintumėte vertės reprezentacijas, kurios palengvintų efektyvesnį sprendimų priėmimą. Atsižvelgiant į svarbų vaidmenį, kurį mesocortical DA vaidina kitose pažinimo formose (Floresco ir Magyar, 2006), šiame tyrime buvo tiriamas prefrontalinio D1 / D2 receptorių aktyvumo indėlis į rizika pagrįstą sprendimų priėmimą naudojant tikimybinę diskontavimo užduotį.
Medžiagos ir metodai
Gyvūnai.
Eksperimentui buvo naudojamos Long-Evanso žiurkių patinai (Charles River Laboratories), sveriantys 275–300 g elgesio mokymo pradžioje. Atvykus žiurkėms buvo suteikta 1 savaitė aklimatizuotis į koloniją, o maistas buvo apribotas iki 85–90% jų laisvo maitinimosi svorio dar savaitę prieš elgesio treniruotes. Žiurkėms eksperimento metu buvo suteikta ad libitum prieiga prie vandens. Šėrimas įvyko žiurkių namų narvuose eksperimento dienos pabaigoje, o kūno svoris buvo stebimas kasdien, siekiant užtikrinti tolygų svorio kritimą per maisto apribojimą ir palaikymą ar svorio padidėjimą likusiam eksperimento laikui. Visi bandymai vyko pagal Kanados gyvūnų priežiūros tarybą ir Britų Kolumbijos universiteto gyvūnų priežiūros komitetą.
Aparatas.
Elgesio bandymai buvo atlikti 12 operacinėse kamerose (30.5 × 24 × 21 cm; Med Associates), uždengtuose garso slopinančiuose dėžutėse, kurių kiekviename buvo ventiliatorius, užtikrinantis vėdinimą ir užmaskuoti pašalinį triukšmą. Kiekvienoje kameroje buvo sumontuotos dvi įtraukiamos svirties, iš kurių viena buvo ant kiekvienos centrinės maisto talpyklos pusės, kurioje maisto granulės (45 mg; Bio-Serv) buvo pristatytos per granulių dozatorių. Kameros buvo apšviestos vienu 100 mA namų apšvietimu, esančiu viršutiniame sienos centre priešais svirtis. Kiekvienos kameros pusėse sumontuoti keturi infraraudonieji spinduliai. Lokomotorinis aktyvumas buvo indeksuotas pagal sesijos metu įvykusius fotospindžio pertraukų skaičių. Visi eksperimentiniai duomenys buvo įrašyti IBM asmeniniame kompiuteryje, prijungtame prie kamerų per sąsają.
Sveriantys mokymai.
Mūsų pradiniai mokymo protokolai buvo tokie patys kaip ir St. Onge ir Floresco (2009), pritaikyti iš Cardinal et al. (2000). Kitą dieną prieš pirmą kartą patekus į kameras žiurkėms buvo suteiktos N25 cukraus atlygio granulės savo namuose. Pirmą dieną treniruočių metu 2 – 3 granulės buvo pristatytos į maisto puodelį, o susmulkintos granulės buvo dedamos ant svirties, kol gyvūnas buvo patalpintas į kamerą. Žiurkės pirmą kartą buvo apmokytos pagal fiksuoto santykio 1 grafiką pagal 60 spaudimo kriterijų 30 min., Pirmiausia už vieną svirtį, ir po to pakartojo kitą svirtį (subalansuotas kairėje / dešinėje tarp subjektų). Žiurkės buvo apmokytos supaprastinta pilno užduoties versija. Šios 90 bandymų sesijos prasidėjo, kai svirtys buvo įtrauktos, o operantas - tamsoje. Kiekvienas 40 s buvo pradėtas bandymas su namų apšvietimu ir vieno iš dviejų svertų įdėjimas į kamerą. Jei žiurkė nepavyko reaguoti į svirtį 10 s, svirtis buvo įtraukta, kamera buvo tamsesnė, o bandymas buvo įvertintas kaip neveikimas. Jei žiurkė reagavo per 10 s, svirtis įtraukta ir viena granulė buvo pristatyta su 50% tikimybe. Ši procedūra buvo skirta žiurkėms supažindinti su visos užduoties tikimybiniu pobūdžiu. Kiekvienoje bandymų poroje kairė ar dešinė svirtis buvo pristatyta vieną kartą, o bandymų pora buvo atsitiktinė. Žiurkėms ∼5 – 6 d buvo apmokyti 80 arba sėkmingesnių tyrimų kriterijai (ty ≤10 praleidimai).
Tikimybinė diskontavimo užduotis.
Pagrindinis šių tyrimų tikslas buvo aprašytas anksčiau (Floresco ir Whelan, 2009; Ghods-Sharifi ir kt., 2009; St. Onge ir Floresco, 2009, 2010; Šv. Onge ir kt., 2010), ir buvo iš pradžių pakeistas nuo aprašymo, kurį aprašė kardinolas ir Howesas (2005). 1). Trumpai tariant, žiurkės gavo kasdienines sesijas, susidedančias iš 72 tyrimų, suskirstytų į 4 18 tyrimų blokus. Visa sesija baigėsi 48 min., O gyvūnai buvo apmokyti 6 – 7 d per savaitę. Seansas prasidėjo tamsoje su abiem svirtimis (intertrialinė būsena). Kiekvienas 40 s tyrimas prasidėjo su namų šviesos apšvietimu, o vėliau 3 s, vienos arba abiejų svertų įterpimas į kamerą (vieno bandymo formatas parodytas Fig. 1). Viena svirtis buvo paskirta didelė / rizikinga svirtimi, kita - maža / tam tikra svirtis, kuri visą treniruotę išliko nuosekli (atsveria kairė / dešinė). Jei žiurkė nereagavo paspaudus svirtį per svirtį 10 s, kamera buvo atstatyta į intertrinę būseną iki kito tyrimo (praleidimo). Pasirinkus svirtį, abi svirtys įtraukiamos. Mažos / tam tikros svirties pasirinkimas visada davė vieną granulę su 100% tikimybe; didelės / rizikingos svirties pasirinkimas suteikė 4 granules, bet tikėtina. Kai maistas buvo pristatytas, namo šviesa pasiliko kitam 4 s po to, kai buvo atliktas atsakymas, po to kamera sugrįžo į tarpinę būseną. Keletas granulių buvo atskirtos 0.5. 4 blokai sudarė 8 priverstinio pasirinkimo bandymus, kuriuose buvo pateikta tik viena svirtis (kiekvienos svirties 4 tyrimai, atsitiktinės atrankos būdu poromis), leidžiant gyvūnams sužinoti apie santykinę tikimybę gauti didesnį ar mažesnį atlygį kiekviename bloke. Po to buvo atlikti 10 laisvai pasirenkami tyrimai, kuriuose buvo pristatytos abi svirtys ir gyvūnas pasirinko mažą / tam tikrą arba didelę / rizikingą svirtį. Tikimybė gauti 4 granules po to, kai paspaudus didelę / rizikingą svirtį, kiekviename iš eilės blokų buvo skirtingas: iš pradžių buvo 100%, tada 50%, 25% ir 12.5%. Tikimybė, kad kiekvienas bandymas gauna didelį atlygį, buvo paimta iš nustatyto tikimybės pasiskirstymo. Naudojant šias tikimybes, didelių / rizikingų svirčių pasirinkimas būtų naudingas pirmuosiuose dviejuose blokuose ir nepalankus paskutiniame bloke, o žiurkės galėjo gauti lygiavertį skaičių maistinių granulių po to, kai 25% bloko metu reagavo į abi sviras. Todėl per paskutinius tris šios užduoties bandomuosius blokus didesnio atlygio pasirinkimo parinktis suteikia jam būdingą „riziką“, kad negaunamas jokio atlygio už konkretų teismą. Taip pat buvo užregistruoti vėlesni pasirinkimai ir bendras lokomotorinis aktyvumas (fotobeam pertraukos). Žiurkės buvo apmokytos atlikti šią užduotį tol, kol jos (1) pirmosios bandomojo bloko metu (100% tikimybė) pasirinko didelį / rizikingą svirtį mažiausiai 80% sėkmingų tyrimų ir (2) parodė stabilius pradinio lygmens lygius. pasirinkimas, įvertintas taikant panašią procedūrą kaip aprašyta Winstanley et al. (2005) ir St. Onge ir Floresco (2009). Trumpai tariant, iš trijų iš eilės vykusių sesijų duomenys buvo analizuojami pakartotinai matuojant ANOVA, turinčius du dalykus (dienos ir bandomojo bloko).
1 pav.
Užduoties dizainas. Sąnaudos ir naudos neapibrėžtumai, susiję su atsakymu į sverto (A) ir vieno laisvo pasirinkimo bandymo (B) formą tikimybinei diskontavimo užduočiai atlikti.
Atlygio dydžio diskriminacijos užduotis.
Kaip anksčiau darėme (Ghods-Sharifi ir kt., 2009; Stopper ir Floresco, 2011), a priori nustatėme, kad jei konkretus gydymas konkrečiai sumažino didelės / rizikingos svirties pirmenybę tikimybinei diskontavimo užduočiai, atskiroms gyvūnų grupėms būtų apmokyti ir išbandyti pagal atlygio dydžio diskriminacijos užduotį, siekiant nustatyti, ar šis poveikis buvo dėl to, kad sumažėjo diskriminacija tarp dviejų svertų. Šiuose eksperimentuose žiurkės buvo apmokytos paspaudžiant ištraukiamas svirtis kaip tikimybinės diskontavimo užduoties, po kurios jos buvo apmokytos diskriminacijos užduotimi. Čia žiurkės pasirinko vieną svirtį, kuri pristatė vieną granulę, o kitą - keturias granules. Tiek mažos, tiek didelės naudos buvo pristatytos iš karto po vieno atsakymo su 100% tikimybe. Sesiją sudarė keturi bandymų blokai, kiekvienas blokas sudarytas iš 2 priverstinio pasirinkimo ir 10 laisvai pasirenkamų bandymų.
Chirurgija.
Žiurkėms buvo atlikta chirurginė operacija, kai grupė išryškino stabilius 3 dienų požymius. Pasiekus stabilumo kriterijų, žiurkėms buvo suteikta maisto ad libitum, o vėliau 2 d buvo atlikta stereotaksinė operacija. Žiurkės buvo anestezuotos 100 mg / kg ketamino hidrochlorido ir 7 mg / kg ksilazino, o vėliau implantuojamos dvišaliu nerūdijančio plieno kreipiamuoju kanalu 23 į medikamento PFC prelimbinę sritį (plokščia kaukolė; anteroposterior, + 3.4 mm; 0.7 mm nuo bregmos ir dorsoventral, −2.8 mm nuo dura). Trisdešimt gabaritų, sujungtų su kreipiamųjų kanalų galu, liko vietoje tol, kol bus užpildytos infuzijos. Žiurkėms buvo atlikta mažiausiai 7 d, kad būtų išieškota po operacijos. Per šį atsigavimo laikotarpį gyvūnai buvo pernešami ne mažiau kaip 5 min. Per dieną, o maistas buvo apribotas 85% jų laisvo šėrimo svorio. Kūno svoriai buvo nuolat stebimi kasdien, kad būtų užtikrintas nuolatinis svorio sumažėjimas per šį atsigavimo laikotarpį.
„Microinfusion“ protokolas.
Po atsigavimo po chirurgijos žiurkės vėliau buvo perkvalifikuotos bent į 5 d tikimybinę diskontavimo ar atlygio dydžio diskriminacijos užduotį, kol grupei jie parodė stabilų pasirinkimo elgesio lygį. 3 d prieš pirmąją mikroinfuzijos bandymo dieną obduratoriai buvo pašalinti ir ištirpinta infuzija. Nerūdijančio plieno purkštukai 2 min. Ši procedūra užprotestavo žiurkes į infuzijų įprotį, kad sumažintų stresą vėlesnėmis bandymo dienomis. Po stabilios diskontavimo dienos grupė gavo pirmąją mikroinfuzijos bandymo dieną.
Visų eksperimentų metu buvo naudojamas dizainas. Buvo naudojami šie vaistai: D1 antagonistas R - (+) - SCH23390 hidrochloridas (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), D2 antagonistas etikloprido hidrochloridas (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), D1 receptoriaus agonistas SKF81297 (0.4 μg, 0.1 μg; Tocris Bioscience) ir D2 agonisto chinpirolis (10 μg, 1 μg; Sigma-Aldrich). Visi vaistai buvo ištirpinti fiziologiniame 0.9% fiziologiniame tirpale, ultragarsu, kol ištirps, ir apsaugoti nuo šviesos. Visos mūsų grupės ir kitos pasirinktos dozės buvo gerai užfiksuotos kaip elgsenai aktyvios, kai jos skiriamos intracerebriniu būdu (Seamans ir kt., 1998; Ragozzino, 2002; Chudasama ir Robbins, 2004; Floresco ir Magyar, 2006; Floresco et al., 2006; Haluk ir Floresco, 2009; Loos ir kt., 2010).
D1 ir D2 antagonistų, agonistų ir fiziologinio tirpalo infuzijos buvo įvedamos dvišaliai į medialinį PFC per mikrosirupinį siurblį, prijungtą prie PE vamzdžio ir 30 gabaritų kanulių, kurios išsikišė 0.8 mm virš gido galo, esant 0.5 μl / 75 greičiui s. Injekcinės kanulės buvo paliktos vietoje papildomai 1 min. Kiekvienas žiurkė liko savo namuose narve kitam 10 min. Laikotarpiui prieš elgsenos tyrimą.
Kiekvieno iš keturių junginių (D1 antagonistas, D2 antagonistas, D1 agonistas, D2 agonistas) poveikiui tirti buvo naudojamos keturios atskiros žiurkių grupės. Gydymo tvarka (fiziologinis tirpalas, maža dozė, didelė dozė) buvo atsverta tam tikros gydymo grupės žiurkėms. Po pirmosios infuzijos bandymo dienos žiurkės gavo pradinę treniruočių dieną (be infuzijos). Jei bet kurios atskiros žiurkės pasirinkimas didelę / rizikingą svirtį tą dieną nukrypo nuo pradinės infuzijos pradžios> 15%, prieš antrąjį infuzijos testą žiurkė gavo papildomą treniruočių dieną. Kitą dieną žiurkės gavo antrą atsvarą, po to sekė kita pradinė diena ir galiausiai paskutinė infuzija.
Histologija.
Atlikus visus elgesio tyrimus, žiurkės buvo nužudytos anglies dioksido kameroje. Smegenys buvo pašalintos ir fiksuotos 4% formalino tirpale. Smegenys buvo užšaldytos ir supjaustytos 50 μm sekcijose prieš jas montuojant ir nudažant krezilo violetine. Vietos buvo patikrintos remiantis neuroanatominiu Paxinos ir Watson atlasu (1998). Priimtinų infuzijų vieta mediniame PFC yra parodyta dešinėje plokštėse 2.
2 pav.
Histologija. Žiurkių smegenų koroninių sekcijų schema, rodanti priimtinų infuzijų vietų diapazoną per visų žiurkių medalinio PFC rostrali-caudal mastą.
Duomenų analizė.
Pagrindinis priklausomas palūkanų matas buvo pasirinkimo procentas, nukreiptas į didelį / rizikingą svertą kiekvienam laisvai pasirinktų bandymų blokui, atsižvelgiant į bandymų praleidimą. Kiekvienam blokui tai buvo apskaičiuota padalijus didelio / rizikingo svirties pasirinkimų skaičių iš viso sėkmingų bandymų skaičiaus. Kiekvienos narkotikų grupės pasirinkimo duomenys buvo analizuojami naudojant dvipusius subjekto ANOVA, gydant (fiziologiniu tirpalu, maža doze, didele doze) ir tyrimo bloku (100, 50, 25, 12.5%) kaip subjekto veiksnius. Pagrindinis bloko poveikis pasirinkimo duomenims buvo reikšmingas visuose nuolaidų eksperimentuose (p <0.05), nurodant, kad žiurkės diskontuojo pasirinkdami didelę / rizikingą svirtį, nes keturiuose blokuose keitėsi didelio atlygio tikimybė. Šis poveikis nebus minimas toliau. Atsakymo delsos, judėjimo aktyvumas (fotobangų pertraukos) ir bandymų praleidimų skaičius buvo analizuojami vienkrypčiais ANOVA.
Ankstesnis skyriusKitas skyrius
rezultatai
Iš pradžių keturios gyvūnų grupės buvo apmokytos atskirais eksperimentais ir priskirtos vienai iš keturių vaistų grupių. Pirmosiose dviejose 16 grupėse, paskirtose D1 ir D2 antagonistų eksperimentams, reikėjo vidutinio 28 d mokymo, prieš pasiekiant stabilų pasirinkimo efektyvumą ir gaunant kompensacinius mikroinfuzijos testus. Antrosios dvi 14 ir 14 žiurkių grupės D1 ir D2 agonistams reikalavo vidutinio 34 d treniruotės prieš pasiekiant stabilų pasirinkimo efektyvumą. Visų keturių grupių bandymų dienomis gauti atsakymo latentiniai, lokomotoriniai ir bandymų praleidimo duomenys pateikti 1 lentelėje.
1 lentelė.
Suvartojimo, bandymų praleidimo ir atsako latentiniai duomenys, gauti po fiziologinio tirpalo arba vaistų infuzijų į medialinį PFC
D1 ir D2 receptorių antagonizmas ir tikimybinis diskontavimas
D1 blokada
Iš pradžių šiam eksperimentui buvo išmokyta 16 žiurkių. Vienas gyvūnas nugaišo operacijos metu, o trijų kitų duomenys buvo pašalinti dėl netikslaus įdėjimo, todėl galutinis n = 12. Pasirinkimo duomenų analizė parodė, kad D1 antagonisto SCH23390 PFC vidaus infuzijos sukėlė reikšmingą pagrindinį gydymo poveikį. (F (2,22) = 3.26, p = 0.05), bet nėra gydymo × blokavimo sąveikos (F (6,66) = 0.92, ns). Didelė SCH23390 dozė (1 μg) žymiai sumažino pirmenybę dideliam / rizikingam svertui pastaruosiuose trijuose blokuose (p <0.05; 3A pav.), O maža dozė (0.1 μg) patikimų pokyčių pasirinkimo elgsenoje nesukėlė. D1 blokada neturėjo jokios įtakos atsako vėlavimui (F (2,22) = 0.18, ns), bandymo praleidimui (F (2,22) = 0.54, ns) ar judėjimo judesių skaičiui (F (2,22) = 1.66, ns ).
3 pav.
DA receptorių manipuliavimo medialiniame PFC poveikis tikimybiniam diskontavimui. Duomenys braižomi procentais pasirinkus didelę / rizikingą svirtį laisvo pasirinkimo bandymuose pagal tikimybių bloką (x ašį). Simboliai reiškia vidurkį + SEM. Pilkos žvaigždės žymi reikšmingą pagrindinį poveikį (fiziologinis tirpalas, palyginti su didele doze, p <0.05). Juodosios žvaigždės žymi reikšmingą skirtumą (p <0.05) tarp gydymo sąlygų tam tikros tikimybės blokavimo pagrindinio poveikio metu. A, 1.0 μg D1 antagonisto SCH23390 dozės infuzijos pagreitino tikimybinį diskontavimą, sumažinant rizikingą pasirinkimą. B, priešingai, 1.0 μg D2 antagonisto etikloprido dozės infuzijos sulėtino nuolaidą ir padidino rizikingą pasirinkimą. C, D1 agonistas SKF81297 sukėlė nežymų, nereikšmingą rizikingo pasirinkimo padidėjimą. D, 10 μg D2 agonisto kvinpirolio dozės infuzijos panaikino diskontavimą, sumažino rizikingą pasirinkimą pradinio blokavimo metu ir padidino pasirinkimą per paskutinį blokavimą.
D2 blokada
Iš pradžių šiam eksperimentui buvo išmokyta 16 žiurkių. Vienas gyvūnas nugaišo operacijos metu, o trijų kitų duomenys buvo pašalinti dėl netikslaus įdėjimo, todėl galutinis n = 12. Pasirinkimo duomenų analizė taip pat atskleidė reikšmingą pagrindinį gydymo poveikį (F (2,22) = 3.76, p <0.05), bet nėra gydymo × blokavimo sąveikos (F (6,66) = 0.84, ns). Tačiau, priešingai nei D1 receptorių blokados poveikis, didelė etikloprido dozė (1 μg) žymiai padidino didelių / rizikingų svertų pasirinkimą visuose blokuose (p <0.05; 3B pav.), O maža dozė (0.1 μg) ), suteikiantis nežymų, bet nereikšmingą pasirinkimo padidėjimą. Etiklopridas neturėjo įtakos atsako latentams (F (2,22) = 0.63, ns), bandymų praleidimams (F (2,22) = 1.45, ns) ar judėjimo judesių skaičiui (F (2,22) = 0.99, ns) . Taigi D1 arba D2 receptorių blokavimas medialiniame PFC turėjo kokybiškai priešingą poveikį tikimybiniam diskontavimui. Sumažinus D1 receptorių aktyvumą, padidėjo didesnių, neaiškių atlygių diskontavimas, o D2 receptorių antagonizmas sumažino nuolaidas, o tai atspindi akivaizdus rizikingo pasirinkimo sumažėjimas ir padidėjimas.
D1 ir D2 receptorių stimuliavimas ir tikimybinis diskontavimas
D1 stimuliacija
Iš pradžių 14 žiurkės buvo apmokytos šiam eksperimentui. Vienas gyvūnas mirė operacijos metu ir duomenys iš vieno žiurkės buvo atmesti, nes jo pradinio pasirinkimo duomenys buvo 2 SD mažesni už likusios grupės vidurkį, todėl galutinis n = 12. Po D1 agonisto SKF81297 įterpimo į mediumo PFC, žiurkėms buvo būdingas priešingas poveikis, nei sukėlė D1 antagonistas, o tai parodė vidutinį padidėjimą pirmenybę didelei / rizikingai svirtelei. mažesnė, 0.1 μg dozė. Nepaisant šios tendencijos, pasirinkimo duomenų analizė neatskleidė reikšmingo gydymo poveikio (F (2,22) = 2.05, ns) arba gydymo × blokų sąveikos (F (6,66) = 0.10, ns; 3C pav.), Nors tiesioginis palyginti mažos dozės ir druskos druskos gydymo sąlygas, buvo nustatyta statistinės reikšmės tendencija (p = 0.086). D1 agonistas taip pat neturėjo poveikio atsako latencijoms (F (2,22) = 0.67, ns), bandymų praleidimams (F (2,22) = 0.06, ns) arba lokomotoriniams skaičiavimams (F (2,22) = 0.36, ns).
D2 stimuliacija
Vėlgi šiam eksperimentui buvo išmokyta 14 žiurkių. Duomenys iš vienos žiurkės buvo neįtraukti, nes jo pradinio pasirinkimo duomenys neparodė ryškių nuolaidų po 34 d. Treniruotės, o duomenys apie kitą žiurkę buvo pašalinti dėl netikslaus įdėjimo, todėl šioje grupėje galutinis n = 12. Gydymas D2 agonistu chinpirolu sukėlė unikalų poveikį pasirinkimui, lyginant su DA receptorių antagonisto ar D1 agonisto sukeltu poveikiu. Pasirinkimo duomenų analizė neparodė reikšmingo pagrindinio gydymo poveikio (F (2,22) = 0.05, ns), tačiau buvo reikšminga gydymo × blokavimo sąveika (F (6,66) = 2.33, p <0.05, Dunnetto p <0.05). Paprasta pagrindinių poveikio analizė taip pat parodė, kad nors maža kvinpirolio dozė (1 μg) neturėjo jokio poveikio pasirinkimui, didelė dozė (10 μg) sukėlė ryškų diskontavimo kreivės „suplojimą“. Konkrečiai, ši dozė reikšmingai (p <0.05) sumažino didelio / rizikingo svirties pasirinkimą per pradinį 100% bloką, tačiau žymiai padidino rizikingą pasirinkimą per paskutinį blokavimą (12.5%), palyginti su druskos tirpalu (3D pav.). Be to, po druskos tirpalo arba 1.0 μg kvinpirolio dozės infuzijos, žiurkės parodė reikšmingą didelių / rizikingų variantų nuolaidą, nes tikimybė gauti didesnį atlygį per sesiją sumažėjo (p <0.005). Priešingai, pasirinkus šią galimybę, keturių blokų dalis po gydymo 10 μg kvinpirolio reikšmingai nepasikeitė (p> 0.25). Kvinpirolis neturėjo jokios įtakos bandymų praleidimams (F (2,22) = 0.84, ns) ar judėjimo judesių skaičiui (F (2,22) = 1.72, ns), nors didelė dozė žymiai padidino keturių blokų pasirinkimo vėlavimą (F ( 2,22) = 3.54, p <0.05 ir Dunnetto, p <0.05; 1 lentelė).
Win-stay / prarasti perėjimo analizė
Kiekvienas selektyvių D1 arba D2 receptorių agonistų ar antagonistų užpilas į medialinį PFC sukėlė skirtingą poveikį sprendimų priėmimui. Norėdami gauti daugiau informacijos apie tai, kaip šie gydymo būdai paveikė pasirinkimo modelius ir su jais susijusius nuolaidų pokyčius, atlikome papildomą pasirinkimo duomenų analizę. Konkrečiai, mes atlikome kiekvieno pasirinkimo analizę, kad nustatytume, ar elgesio pokyčius nulėmė rizikingo svirties pasirinkimo tikimybės pasikeitimai gavus didesnį atlygį („win-stay“ rezultatai), ar neigiamo grįžtamojo ryšio jautrumo pokyčiai (praradimo pasislinkimas) spektaklis) (Bari ir kt., 2009; Stopper ir Floresco, 2011). Gyvūnų pasirinkimai atliekant užduotį buvo analizuojami pagal kiekvieno ankstesnio bandymo laisvai pasirinkti (atlygis ar neatlyginimas) rezultatus ir išreikšti santykiu. Laimėjimo bandymų dalis buvo apskaičiuota iš to, kiek kartų žiurkė pasirinko didelę / rizikingą svirtį, pasirinkusi rizikingą variantą ankstesniame bandyme ir gavusi didelį atlygį (laimėjimą), padalytą iš bendro pasirinkimo skaičiaus. bandymai, kurių metu žiurkė gavo didesnį atlygį. Ir atvirkščiai, pralaimėjimo poslinkio efektyvumas buvo apskaičiuotas nuo to, kiek kartų žiurkės pasirinko rizikingą variantą ankstesniame bandyme ir pasirinko ankstesnį bandymą, pasirinkdami mažą / tam tikrą svirtį ir nebuvo apdovanotos (nuostoliai), padalijus iš bendro pasirinkimo bandymų skaičiaus dėl ko patiriama nuostolių.
Dėl tikimybinio užduoties pobūdžio, per keturis eksperimentus buvo bent 4 – 5 atvejų, kai atskiras gyvūnas neišsirinko didelės / rizikingos svirties (ir todėl po laimėjimo negalėjo „likti“ ar „perkelti“) arba prarado didelį atlygį tam tikros tikimybės bloko (ypač pastarųjų dviejų blokų) metu. Taigi, bet kuriuo iš šių atvejų, lyginamoji dalis, naudojama apskaičiuoti šiuos santykius, būtų bent vieno iš blokų nulis, o tai neleido mums atlikti šių duomenų blokų analizės. Norint tai išspręsti, buvo atlikta visų keturių blokų bandymų analizė, kaip jau anksčiau (Stopper ir Floresco, 2011). Laimėjimų išlikimo pokyčiai buvo naudojami kaip bendras indekso poveikis, kurį turėjo didelio, rizikingo atlygio gavimas dėl vėlesnio pasirinkimo elgesio, tuo tarpu praradimo permainų našumo pokyčiai buvo neigiamo grįžtamojo jautrumo indeksas per visą bandymo laikotarpį sesijos metu.
Atsižvelgiant į tai, kad kiekvienas iš keturių junginių sukėlė skirtingą poveikį pasirinkimo elgesiui, mes buvome ypač suinteresuoti tiesiogiai palyginti kiekvieno junginio poveikį, palyginti su druskos tirpalu. Šiai analizei naudojome duomenis, gautus gydant efektyviausiomis kiekvieno vaisto dozėmis ir atitinkamomis nešiklio injekcijomis (SKF81297 atveju naudojome duomenis, gautus po gydymo mažesne, 0.1 μg doze). Išanalizavus „win-stay“ ir „loss-shift“ bandymus, nustatyta reikšminga keturių krypčių bandomojo tipo sąveika („win-stay vs loss-shift“) × gydymas (fiziologinis tirpalas prieš vaistą) × receptorius (D1 vs D2) × vaisto tipas (antagonistas ir agonistas). ) (F (1,44) = 11.92, p <0.05; 4 pav., 2 lentelė). Kaip buvo pastebėta analizuojant bendrą elgesio pasirinkimą, šią keturių krypčių sąveiką lėmė tai, kad kiekvienas vaistas sukėlė skirtingą poveikį tendencijoms, susijusioms su laimėjimu / praradimu. Kalbant apie „win-stay“ rezultatus, kontrolinėmis sąlygomis žiurkės parodė stiprų polinkį (nuo 80 iki 90%) pasirinkti rizikingą svirtį, pasirinkusios šią svirtį ankstesniame bandyme ir gavusios atlygį, kaip pastebėjome anksčiau (Stopper ir Floresco , 2011). Ir atvirkščiai, gyvūnai, linkę „prarasti“, linkę pereiti prie mažos / tam tikros svirties, pasirinkę didelę / rizikingą svirtį ~ 25–30% šių tyrimų, esant kontrolinėms sąlygoms.
4 pav.
PFC DA receptorių manipuliacijų poveikis „pilkųjų juostų“ ir „praradimo“ (baltųjų strypų) tendencijoms. Aiškumo ir palyginamumo tikslais duomenys pateikiami pagal skirtumą tarp santykių, gautų gydant vaistą nuo druskos tirpalo (teigiamos vertės rodo padidėjusį santykį, neigiamos vertės sumažėja po gydymo vaistais, palyginti su kontrolinėmis infuzijomis). Žaliaviniai duomenys, naudojami bendrame tyrime, iš kurio buvo gautos šios vertės, pateikti 2 lentelėje. Win-stay santykiai indeksuoja bandymų, kurių žiurkės pasirinko didelę / rizikingą svirtį po to, kai gavo didesnį atlygį už ankstesnį tyrimą, santykį. Lose-shift koeficientai indeksuoja bandymų, kurių žiurkės pasirinko mažą / tam tikrą svirtį, santykį po to, kai nebuvo pasirinktas didelis / rizikingas svirtis. Žvaigždės žymi reikšmingą skirtumą nuo fiziologinio tirpalo 0.05 lygiu. ns, nėra reikšmingas.
2 lentelė.
Žiurkių, kurie atlieka tikimybinę diskontavimo užduotį po infuzijos su fiziologiniu tirpalu ir didžiausią arba efektyviausią D1 ir D2 antagonisto arba agonistų dozę, santykis su laimėjimu / praradimu.
Paprasta pagrindinė keturių krypčių sąveikos analizė atskleidė, kad D1 antagonistas SCH23390 neturėjo įtakos „win-stay“ rezultatams, tačiau žymiai padidino tendencijas prarasti poslinkį (Dunnett's, p <0.05), o tai rodo, kad rizikingo pasirinkimo sumažėjimas, kurį sukelia šie gydymo būdai iš dalies gali būti siejamas su padidėjusiu jautrumu neigiamam grįžtamojo ryšio ryšiui (ty atlygio praleidimas). Priešingai, D2 blokada su etiklopridu (1 μg) žymiai padidino tikimybę pasirinkti rizikingą variantą po „laimėjimo“ (p <0.05), tuo pačiu sukeldama nereikšmingą praradimo poslinkio tendencijų sumažėjimą. Taigi, atrodo, kad rizikingo pasirinkimo padidėjimas, kurį sukėlė D2 blokada, pirmiausia siejamas su padidėjusio didelio atlygio gavimo poveikiu tolesniam pasirinkimui.
D1 agonistas SKF81297 (0.1 μg) žymiai padidino „win-stay“ našumą, palyginti su fiziologiniu tirpalu (p <0.05), tačiau taip pat turėjo priešingą SCH23390 poveikį, sumažindamas polinkį pasislinkti po nuostolių iš didelio / rizikingo svirties (p <0.05) . Priešingai, kvinpirolis (10 μg) turėjo priešingą D1 agonisto poveikį tendencijoms laimėti, o tai žymiai sumažino tikimybę pasirinkti didelę / rizikingą svirtį po „laimėjimo“ (p <0.05), o tai rodo sumažėjusį jautrumą kvitui. didesnių, tačiau neaiškių atlygių. Šis gydymas neturėjo reikšmingo poveikio praradimo ir buvimo santykiui. Šios išvados rodo, kad D1 ir D2 receptorių moduliacija sukelia skirtingus pasirinkimo efektyvumo pokyčius, kuriems, atrodo, būdingi ryškūs didesnio atlygio gavimo arba neigiamo grįžtamojo ryšio jautrumo pokyčiai.
Apdovanojimo dydžio diskriminacija
D1 receptorių blokavimas arba D2 receptorių stimuliavimas sumažino pirmenybę didesniam, neapibrėžtam atlygiui tam tikrais diskontavimo užduoties blokais. Norint įvertinti, ar šie poveikiai buvo priskirti bendram sutrikimui, diskriminuojant skirtingų dydžių atlygius, atlikome kitą eksperimentą, kuriame dvi atskiros žiurkių grupės buvo apmokytos paprastesne užduotimi. Žiurkės pasirinko dvi svirtis, kurios tiekė vieną arba keturias granules, abi su 100% tikimybe. Šiai užduočiai atlikti prieš 11 d buvo apmokyti penkiolika žiurkių, prieš priimant kompensacinę mikro-infuziją dėl didelės SCH23390 (1 μg) arba chinpirolio (10 μg) ir fiziologinio tirpalo dozės. Duomenys apie vieną gyvūną buvo pašalinti dėl netikslaus įdėjimo, paliekant galutinę 6 grupę SCH23390 grupėje ir 8 chinpirolo grupėje.
D1 blokada
Po druskos antpilų žiurkės rodė labai didelį šališkumą link didesnio atlygio, pasirinkdamos šią parinktį beveik 100% tyrimų (5A pav.). Po SCH23390 (1 μg) infuzijų, pirmenybė prieš keturių granulių variantą nepasikeitė (F (1,5) = 1.72, ns). Skirtingai nuo pasirinkimo, mes pastebėjome šiek tiek padidėjusį atsako latentą po D1 blokados (fiziologinis tirpalas = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F (1,5) = 7.18, p <0.05). SCH1,5 neturėjo įtakos judėjimo aktyvumui (F (4.86) = 1,5, ns) ir bandymų praleidimams (F (1.0) = 23390, ns). Taigi, nors šios SCH23390 dozės infuzijos sumažino didesnio atlygio pasirinkimo galimybę tikimybinės diskontavimo užduoties metu, neatrodo, kad šis efektas būtų siejamas su bendru subjektyvios didesnių atlygių vertės sumažėjimu.
5 pav.
DA receptorių moduliacijos poveikis medialiniame PFC dėl atlygio dydžio diskriminacijos. Žiurkės buvo apmokytos pasirinkti vieną iš dviejų svertų, kurie atnešė arba keturių, arba vieno granulių atlygį iškart po vieno spaudimo su 100% tikimybe. A, D1 blokada (SCH23390, 1 μg) reikšmingai nesulenkė didesnio keturių granulių atlygio pasirinkimo laisvų tyrimų metu, palyginti su druskos tirpalu. B, D2 receptorių stimuliacija (chinpirolis, 10 μg) taip pat nepakeitė pirmenybės dideliam atlygiui.
D2 receptorių stimuliacija
Panašus pasirinkimo būdas buvo pastebėtas žiurkėms, kurios į medialinį PFC gavo didelę (10 μg) kvinpirolio dozę. Vėlgi, žiurkės pasirinko keturių granulių variantą beveik visuose laisvai pasirinktuose tyrimuose po druskos tirpalo užpylimo. Ši pirmenybė nebuvo pakeista stimuliuojant D2 receptorius (F (1,6) = 0.53, ns; 5B pav.). Kvinpirolis taip pat neturėjo reikšmingo poveikio latentiškumui, judesiui ar praleidimams (visos F vertės <1.76, ns). Atkreipkite dėmesį, kad panašūs gydymo būdai sumažino didesnio atlygio pasirinkimą tikimybinei diskontavimo užduočiai per pirmąjį 100% tikimybės bloką (3B pav.). Galimas šio skirtumo paaiškinimas yra tas, kad skirtingai nuo žiurkių, mokytų diskriminuoti atlygio dydį, išmokyti diskontavimo užduotys sužinojo, kad santykinis didelio / rizikingo varianto naudingumas per sesiją sumažėja. Taigi tikimasi, kad jų santykis su dideliu atlygio variantu bus labilesnis nei žiurkių, išmokytų atlikti paprastesnę užduotį, ir todėl labiau linkęs į trikdžius. Šio eksperimento rezultatai rodo, kad nors D1 receptorių blokavimas ir D2 receptorių stimuliavimas iš esmės keičia pasirinkimą tarp mažos, tam tikros ir didelės tikimybinės naudos, neatrodo, kad šis poveikis būtų siejamas su esminiais gebėjimo diskriminuoti sutrikimais. tarp didesnio ir mažesnio atlygio.
Diskusija
Čia mes pranešame, kad D1 ir D2 receptoriai medialiniame PFC daro lemiamą įtaką tikimybinių ir tam tikrų pranašumų pasirinkimui. Be to, mažėjantis arba didėjantis kiekvieno iš šių receptorių aktyvumas sukėlė skirtingus, o kartais priešingus, pasirinkimo pokyčius, o tai rodo, kad kiekviena iš jų daro skirtingą, tačiau papildomą moduliavimo valdymą šiems sprendimų priėmimo procesams.
D1 / D2 receptorių blokados poveikis
Mūsų žiniomis, tai yra pirmasis įrodymas, kad D1 arba D2 receptorių blokada mediiniame PFC sukelia priešingą poveikį elgesiui. Ankstesni tokie tyrimai parodė, kad D1, bet ne D2, antagonizmas sutrikdo tokias funkcijas kaip dėmesys ar darbo atmintis (Williams ir Goldman-Rakic, 1995; Seamans ir kt., 1998; Granon ir kt., 2000) arba kad abu receptoriai veikia bendradarbiaujant, kad palengvintų nustatytų bausmių (Ragozzino, 2002, Floresco ir Magyar, 2006) nustatymą. Mūsų išvados, kad SCH23390 ir etiklopridas sukėlė priešingą poveikį pasirinkimui, rodo, kad normalus sprendimų priėmimas priklauso nuo priekinės skilties D1 ir D2 receptorių veiklos kritinės pusiausvyros, ir kad šios pusiausvyros keitimas skatina atskirti tam tikrų / neaiškių pranašumų pasirinkimą.
PFC D1 blokada sumažino didelio / rizikingo pasirinkimo pasirinkimą, priklausomai nuo dozės, labiausiai pastebimi per tris paskutinius tikimybės blokus. SCH23390 padidino tikimybinį diskontavimą, panašų į šio junginio poveikį vartojant sistemiškai (St. Onge ir Floresco, 2009). Įdomu tai, kad mažinant DA transmisiją žmogaus tiriamųjų tirpalo išeikvojimo metu, dar labiau konservatyvus ir prastesnis kokybės sprendimas priimant Cambridge lošimo užduotį (McLean ir kt., 2004). Mūsų rezultatai rodo, kad šie poveikiai gali būti iš dalies susiję su sumažėjusiu prefrono D1 aktyvavimu. Pasirinkimo analizė taip pat atskleidė, kad šis sumažėjęs pirmenybė rizikingam variantui buvo susijęs su padidėjusiomis tendencijomis pasirinkti nedidelį / tam tikrą pasirinkimą, kai nebuvo apdraustas rizikingas pasirinkimas, o tai rodo, kad poveikis sprendimų priėmimui gali būti padidėjusios jautrumas neigiamam grįžtamajam ryšiui. Panašiai, D1 receptorių blokada prelimbinėje arba priekinėje cingulijoje sumažina pirmenybę didesniems atlygiams, kai jie yra atidėti (Loos ir kt., 2010) arba susiję su didesne pastangų kaina (Schweimer ir Hauber, 2006). Šie faktai rodo, kad PFC D1 signalizacija daro didelę įtaką sąnaudų ir naudos vertinimams, palengvindama galimybę įveikti išlaidas, kurios gali būti susijusios su didesniu atlygiu, siekiant maksimaliai padidinti ilgalaikį pelną.
Priešingai, PFC D2 receptorių blokada padidino didelio / rizikingo pasirinkimo pirmenybę, lėtindamas pasirinkimo šališkumo pokytį, nes atlygio tikimybės sumažėjo per sesiją. Pažymėtina, kad šis efektas yra panašus į PFC inaktyvavimą panašių užduočių sąlygomis (St. Onge ir Floresco, 2010). Tačiau mes nemanome, kad tai atspindi bendrą rizikingo elgesio padidėjimą per se. Atvirkščiai, mūsų ankstesni rezultatai leido mums daryti išvadą, kad medinis PFC vaidina lemiamą vaidmenį stebint atlygio tikimybių pokyčius, kad atitinkamai pakoreguotų elgesį. Šie rezultatai išplečiami, atskleidžiant, kad D2 receptoriai labai prisideda prie šio sprendimų priėmimo aspekto reguliavimo PFC. Šį akivaizdų rizikingo pasirinkimo padidėjimą labiau lėmė padidėjusi tendencija pasirinkti rizikingą variantą, gavus didelį atlygį už ankstesnį tyrimą. Todėl D2 blokada, o ne integruodama informaciją apie didesnio atlygio tikimybę gauti didesnį atlygį per kelis bandymus, gavo didesnį atlygį, kad galėtų daryti didesnį ir tiesioginį poveikį tolesnio pasirinkimo krypčiai. Tai atitinka neseniai atliktą tyrimą su žmonėmis, kurioje D2 antagonizmas padidino pasirinkimo galimybes, susijusias su didesnėmis atlygio tikimybėmis ir atitinkamais ventromedialinio PFC aktyvumo pokyčiais (Jocham ir kt., 2011). Šie rezultatai parodė, kad PFC D1 ir D2 receptoriai sudaro skirtingus, tačiau papildomus sprendimus priimant sprendimus. D1 receptorių aktyvumas skatina didesnių, bet neapibrėžtų ar brangesnių atlygių pasirinkimą, tuo tarpu D2 receptoriai mažina tiesioginį poveikį, kurį didesni, tikimybiniai pranašumai daro virš pasirinkimo šališkumo, palengvinantį galimybę reguliuoti elgesį ilgą laiką, kai tikimybė gauti šiuos atlyginimus pokyčius.
D1 / D2 receptorių stimuliacijos poveikis
D1 receptorių agonisto SKF81297 infuzijos PFC viduje dozėse, kurios, kaip įrodyta, daro skirtingą poveikį kitoms pažinimo formoms (dėmesys, darbo atmintis), reikšmingai nepakeitė rizikingo pasirinkimo, nors šie gydymo būdai šiek tiek padidino pirmenybę dideliems / rizikinga svirtis, labiausiai matoma maža doze. Šio nulinio efekto aiškinimas turi būti vertinamas atsargiai, nes šie ne monotoniniai dozės ir atsako efektai rodo, kad SKF81297 veiksmingos dozės gali būti siauresnės nei kitų kognityvinių funkcijų. Be to, 0.1 μg dozė reikšmingai pakeitė pasirinkimo modelius, didėjančią laimėjimo trukmę ir mažėjančias praradimo tendencijas, kai žiurkės dažniau pasirinko didelę / rizikingą svirtį tiek naudos, tiek už atlygį. Nepaisant to, tai, kad didėjančios SKF81297 dozės reikšmingai nekeičia pasirinkimo, rodo, kad PFC D1 receptorių supranormali stimuliacija iš esmės nekliudo priimti sprendimus dėl rizikos ir naudos. Priešingai, panašūs gydymo būdai sumažina didesnių, atidėtų atlygių pasirinkimą (Loos ir kt., 2010), suteikiant papildomą paramą, kad skirtingų tipų sąnaudų ir naudos sprendimų priėmimas gali būti susiskaldęs farmakologiškai.
D2 agonistų chinpirolis sukėlė tikrą „sutrikimą“ sprendimų priėmime, žymiai susilpnindamas diskontavimo kreivę, kai žiurkėms nebuvo pastebimos diskontavimo, kai pasikeitė atlygio tikimybės. Keturių granulių parinktis buvo sumažinta 100% bloke (kai jis buvo naudingiausias), bet padidėjo 12.5% bloke (kai jis yra mažiausiai naudingas). Po D2 stimuliacijos bendra didelių / rizikingų pasirinkimų dalis nepasikeitė, palyginti su fiziologiniu tirpalu (N73%), tačiau gyvūnai buvo visiškai nejautrūs šių tikimybių pokyčiams. Taigi, pernelyg didelis D2 receptorių aktyvavimas stipriai trukdė gebėjimą sureguliuoti pasirinkimą, todėl žiurkės sukėlė paprastesnę kintamumo strategiją tarp blokų ir išlaikė šališkumą didelės / rizikingos svirties link. Ši išvada kartu su etikloprido poveikiu, siūlo, kad santykinis D2 (o ne D1) receptoriaus tonas medialiniame PFC turi lemiamą įtaką šiam sprendimų priėmimo aspektui, o šios veiklos didinimas arba mažinimas gali trukdyti efektyvumui..
Nepalankus pasirinkimo modelis, kurį gamina quinpirole, yra ryškus panašumas į motyvaciją maistui mažinant ilgalaikį nemokamą maitinimą (St. Onge ir Floresco, 2009). Dėl šių papildomų išvadų vilioja spėlioti, kad jie gali būti susiję reiškiniai. Iš tiesų, buvo pasiūlyta medijos PFC DA išsiliejimo pokyčių, atspindinčių apibendrintą maisto atlygį arba skatinamąjį motyvacinį signalą (Ahn ir Phillips, 1999; Winstanley ir kt., 2006). Taigi, per tam tikrą laiką gauto atlygio kiekio pokyčius PFC gali signalizuoti atitinkami mezokortinių DA lygių svyravimai, kurie, veikiant D2 receptoriams, gali būti naudojami nustatant laikui bėgant gauto atlygio dydžio pokyčius ir palengvinant pokyčius. pasirinkimo šališkumas. Iš to išplaukia, kad potvyniai D2 receptoriai gali sutrikdyti šį dinaminį signalą, kuris galiausiai gali sukelti daugiau statinių pasirinkimo modelių.
Nepakankamas PFC D1 ir D2 receptorių indėlis į rizika pagrįstą sprendimų priėmimą
Kyla klausimas, kodėl D1 arba D2 receptorių blokada turėtų turėti priešingą poveikį rizikingo pasirinkimo poveikiui, nes endogeninis DA aktyvuoja abu receptorius. Šiuolaikinė teorija apie tai, kaip šie receptoriai skirtingai veikia PFC neuroninio tinklo veiklą, gali pateikti įžvalgos šiuo klausimu (Durstewitz ir kt., 2000; Seamans ir Yang, 2004). D1 receptoriai pasiūlė sumažinti silpnų įėjimų įtaką, stabilizuoti tinklo veiklą taip, kad PFC išėjime dominuotų viena atstovybė. Atvirkščiai, D2 aktyvumas slopina slopinamąjį poveikį, leidžiant PFC neuroniniams ansambliams apdoroti kelis stimulus / reprezentacijas, pateikiant šiuos tinklus labilesnėje būsenoje, kuri gali leisti pakeisti atstovybes.
Įvairių čia naudojamų tikimybinių diskontavimo užduočių etapų metu kai kuriuose taškuose gyvūnai turi arba išlaikyti (tikimybės bloke) arba pakeisti (per blokus) jų santykinės didelės / rizikingos parinkties reikšmę. Taigi, čia aprašyti priešingi D1 / D2 antagonizmo efektai gali atspindėti šių receptorių diferencijuotą įnašą skirtingais užduoties etapais. D1 aktyvumas gali stabilizuoti santykinės ilgalaikės rizikos vertės reprezentaciją tam tikrame bloke, išlaikydamas pasirinkimo šališkumą net tada, kai rizikingas pasirinkimas lemia atlyginimų neveikimą („akis ant prizo“). Šių receptorių blokavimas padarytų gyvūnus jautresnius atlyginimų praleidimams (ty didėjančioms praradimo tendencijoms) ir sumažintų rizikingą pasirinkimą. Ir atvirkščiai, kadangi didelė / rizikinga galimybė duoda mažiau naudos tarp blokų, D2 receptoriai (galbūt skirtingose neuronų populiacijose) gali palengvinti vertės reprezentacijų pakeitimus. Todėl jų veiklos mažinimas sutrikdytų šių atstovybių atnaujinimą ir atitinkamus pasirinkimo šališkumo pokyčius. Šis modelis taip pat gali iš dalies atsižvelgti į didėjančio D1 ir D2 receptorių aktyvumo poveikį, kuris, kaip tikimasi, leistų ilgiau pasirinkti didelį / rizikingą variantą arba paskatinti atitinkamai „hiper lankstumą“. Taigi, mūsų išvados rodo, kad PFC DA tonas yra kritinis ir sudėtingas indėlis į rizikos ir atlygio sprendimus. Susidariusi D1 / D2 receptorių aktyvumo pusiausvyra, mezokortinė DA gali padėti patobulinti sprendimus dėl sąnaudų ir naudos tarp skirtingo dydžio ir netikrumo variantų, skatinant naudojimąsi dabartinėmis palankiomis aplinkybėmis arba ieškant pelningesnių sąlygų, kai pasikeičia sąlygos.
Išnašos
Šis darbas buvo paremtas Kanados sveikatos tyrimų institutų (MOP 89861) parama SBFSBF yra Michael Smith sveikatos tyrimų fondas Vyresnysis mokslininkas ir JRSO yra Kanados ir Mykolo gamtos mokslų ir inžinerijos mokslinių tyrimų tarybos stipendijų gavėjas Smito sveikatos tyrimų fondas.
Korespondencija turėtų būti siunčiama Dr. Stan B. Floresco, Britų Kolumbijos universiteto Psichologijos ir smegenų tyrimų centro, 2136 West Mall, Vankuveryje, BC V6T 1Z4, [apsaugotas el. paštu]
Autorinės teisės © 2011 autoriai 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
Nuorodos
1. ↵
1. Ahn S,
2. Phillips AG
(1999) Dopaminerginės jutimo specifinio sotumo koreliacijos medialiniame prefrontiniame žieve ir žiurkės branduolyje. J Neurosci 19: RC29, (1 – 6).
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
2. ↵
1. Bardgett ME
2. Depenbrock M,
3. Downs N,
4. M taškai,
5. Žalioji L
(2009) Dopaminas moduliuoja žiurkių pastangų pagrindu priimtą sprendimą. Behav Neurosci 123: 242 – 251.
„CrossRefMedline“
3. ↵
1. Bari A,
2. Eagle DM,
3. Mar AC,
4. Robinson ES,
5. Robbins TW
(2009) Noradrenalino, dopamino ir serotonino įsisavinimo blokadų išskirtinis poveikis žiurkių stabdymo užduočiai. Psichofarmakologija 205: 273 – 283.
„CrossRefMedline“
4. ↵
1. Kardinolas RN,
2. Howes NJ
(2005) Poveikis, atsirandantis dėl branduolio pažeidimų, pasireiškia pasirinkus mažus tam tikrus atlyginimus ir didelį neapibrėžtą naudą žiurkėms. BMC Neurosci 6: 37.
„CrossRefMedline“
5. ↵
1. Kardinolas RN,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2000) D-amfetamino, chlordiazepoksido, alfa-flupentiksolio ir elgsenos manipuliacijų poveikis, pasirenkant signalizuotą ir nenurodytą vėlavimą sustiprinti žiurkėms. Psichofarmakologija 152: 362 – 375.
„CrossRefMedline“
6. ↵
1. Chudasama Y
2. Robbins TW
(2004) Dopaminerginis regėjimo dėmesio ir darbo atminties moduliavimas graužikų prefrono žievėje. Neuropsichofarmakologija 29: 1628 – 1636.
„CrossRefMedline“
7. ↵
1. Cousins MS,
2. Wei W,
3. Salamone JD
(1994) Farmakologinis charakteristikų charakteristikos, taikant sverto / šėrimo pasirinkimo procedūrą: dopamino antagonistų, cholinomimetinių, raminamųjų ir stimuliuojančių vaistų poveikis. Psichofarmakologija 116: 529 – 537.
„CrossRefMedline“
8. ↵
1. Denk F,
2. Walton ME
3. Jennings KA,
4. Sharp T,
5. Rushworth MF
6. Bannerman DM
(2005) Serotonino ir dopamino sistemų diferencijuotas dalyvavimas priimant sprendimus dėl sąnaudų ir naudos. Psichofarmakologija 179: 587 – 596.
„CrossRefMedline“
9. ↵
1. Durstewitz D
2. Seamans JK,
3. Sejnowski TJ
(2000) Neurokomputaciniai darbo atminties modeliai. Nat Neurosci 3 (Suppl): 1184 – 1191.
„CrossRefMedline“
10. ↵
1. Floresco SB
2. Magyar O
(2006) Vykdomųjų funkcijų mezokortinė dopamino moduliacija: ne darbo atmintis. Psichofarmakologija 188: 567 – 585.
„CrossRefMedline“
11. ↵
1. Floresco SB
2. Whelan JM
(2009) Įvairių formų sąnaudų ir naudos sprendimų priėmimas, kurį sukelia pakartotinis amfetamino poveikis. Psichofarmakologija 205: 189 – 201.
„CrossRefMedline“
12. ↵
1. Floresco SB
2. Magyar O,
3. Ghods-Sharifi S
4. Vexelman C,
5. Tse MT
(2006) Daugelio dopamino receptorių potipiai žiurkės medialinėje prefrono žievėje reguliuoja rinkinį. Neuropsichofarmakologija 31: 297 – 309.
„CrossRefMedline“
13. ↵
1. Floresco SB
2. Tse MT,
3. Ghods-Sharifi S
(2008a) Dopaminerginis ir glutamaterginis pastangų reguliavimas ir sprendimų priėmimas pagal vėlavimą. Neuropsichofarmakologija 33: 1966 – 1979.
„CrossRefMedline“
14. ↵
1. Floresco SB
2. St Onge JR,
3. Ghods-Sharifi S
4. Winstanley CA
(2008b) Kortikos limbinės-striatrijos grandinės, turinčios skirtingų sprendimų dėl sąnaudų ir naudos formų. Cogn Affect Behav Neurosci 8: 375 – 389.
„CrossRefMedline“
15. ↵
1. Ghods-Sharifi S
2. St Onge JR,
3. Floresco SB
(2009) Pagrindinis bazolaterinio amygdalo indėlis į įvairias sprendimų priėmimo formas. J Neurosci 29: 5251 – 5259.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
16. ↵
1. Granon S,
2. Passetti F,
3. Thomas KL,
4. Dalley JW,
5. Everitt BJ,
6. Robbins TW
(2000) D1 dopaminerginių receptorių agentų infuzijos į žiurkių prefrono žievę sustiprintas ir sumažėjęs dėmesys. J Neurosci 20: 1208 – 1215.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
17. ↵
1. Haluk DM
2. Floresco SB
(2009) Ventralinė striatalo dopamino moduliacija įvairioms elgsenos lankstumo formoms. Neuropsichofarmakologija 34: 2041 – 2052.
„CrossRefMedline“
18. ↵
1. Hutton SB
2. Murphy FC,
3. Joyce EM,
4. Rogers RD
5. Cuthbert I,
6. Barnes TR,
7. McKenna PJ,
8. Sachako BJ,
9. Robbins TW
(2002) Sprendimas dėl trūkumų pacientams, sergantiems pirmojo epizodo ir lėtiniu šizofrenija. Schizophr Res 55: 249 – 257.
„CrossRefMedline“
19. ↵
1. Jocham G,
2. Klein TA,
3. Ullsperger M
(2011) Dopamino tarpininkaujantys stiprinimo mokymosi signalai striatum ir ventromedial prefrontal cortex yra pagrįsti vertėmis. J Neurosci 31: 1606 – 1613.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
20. ↵
1. Loos M,
2. Pattij T,
3. Janssen MC,
4. „Counotte DS“
5. Schoffelmeer AN,
6. Smit AB,
7. Spijker S,
8. van Gaalen MM
(2010) Dopamino receptorių D1 / D5 geno ekspresija medialinėje prefrontalinėje žievėje prognozuoja impulsinį pasirinkimą žiurkėms. Cereb Cortex 20: 1064 – 1070.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
21. ↵
1. McLean A
2. Rubinsztein JS,
3. Robbins TW,
4. Sachako BJ
(2004) Tirozino išsekimo poveikis normaliems sveikiems savanoriams: poveikis unipolinei depresijai. Psichofarmakologija 171: 286 – 297.
„CrossRefMedline“
22. ↵
1. Pagonabarraga J,
2. García-Sánchez C,
3. Llebaria G,
4. Pascual-Sedano B,
5. Gironell A,
6. Kulisevsky J
(2007) kontroliuojamas Parkinsono ligos sprendimų priėmimo ir pažinimo sutrikimų tyrimas. Mov Disord 22: 1430–1435.
„CrossRefMedline“
23. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) Žiurkės smegenys stereotaksinėse koordinatėse (Academic, San Diego), Ed 4.
24. ↵
1. Ragozzino ME
(2002) Dopamino D (1) receptorių blokados poveikis prelimbinių-infralimbinių sričių elgesio lankstumui. Sužinokite „Mem 9“: 18 – 28.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
25. ↵
1. Rogers RD
2. Everitt BJ,
3. Baldacchino A,
4. Blackshaw AJ,
5. Swainson R
6. Wynne K,
7. Baker NB
8. Hunter J,
9. Carthy T,
10. „Booker E“,
11. Londonas M,
12. Deakin JF,
13. Sachako BJ,
14. Robbins TW
(1999) Skirtingi lėtinių amfetamino piktnaudžiavimo, opiatų piktnaudžiavimo, priešpriešinio žievės sužalojimų ir optrofano išeikvotų normalių savanorių sprendimų priėmimo pažinimo trūkumai: monoaminerginių mechanizmų įrodymai. Neuropsichofarmakologija 20: 322 – 339.
„CrossRefMedline“
26. ↵
1. Schweimer J,
2. Hauber W
(2006) Dopamino D1 receptoriai priekinėje cingulinėje žievėje reguliuoja pastangų pagrindu priimamus sprendimus. Sužinokite „Mem 13“: 777 – 782.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
27. ↵
1. Schweimer J,
2. Saft S
3. Hauber W
(2005) Katecholamino neurotransmisijos įtraukimas į žiurkės priekinį cingulatą, susijusį su pastangų priėmimu. Behav Neurosci 119: 1687 – 1692.
„CrossRefMedline“
28. ↵
1. Seamans JK,
2. Yang CR
(2004) Pagrindiniai dopamino moduliacijos bruožai ir mechanizmai prefrontalinėje žievėje. Prog Neurobiol 74: 1 – 58.
„CrossRefMedline“
29. ↵
1. Seamans JK,
2. Floresco SB
3. Phillips AG
(1998) D1 receptorių moduliavimas hipokampo-prefrono žievės grandinėse, integruojant erdvinę atmintį su vykdomosiomis funkcijomis žiurkėse. J Neurosci 18: 1613 – 1621.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
30. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2009) Dopaminerginis rizikos vertinimo sprendimų moduliavimas. Neuropsichofarmakologija 34: 681 – 697.
„CrossRefMedline“
31. ↵
1. St Onge JR,
2. Chiu YC
3. Floresco SB
(2010) Dopaminerginių manipuliacijų diferencinis poveikis rizikingam pasirinkimui. Psichofarmakologija 211: 209 – 221.
„CrossRefMedline“
32. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2010) Išankstinis žievinis indėlis į rizika pagrįstą sprendimų priėmimą. Cereb Cortex 20: 1816 – 1828.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
33. ↵
1. Uždaras CM,
2. Floresco SB
(2011) Branduolių accumbens ir jos subregionų indėlis į įvairius rizikos pagrindu priimamų sprendimų priėmimo aspektus. Cogn Affect Behav Neurosci 11: 97 – 112.
„CrossRefMedline“
34. ↵
1. van Gaalen MM,
2. van Koten R
3. Schoffelmeer AN,
4. Vanderschuren LJ
(2006) Kritinis dopaminerginės neurotransmisijos dalyvavimas priimant sprendimus impulsyviai. Biol psichiatrija 60: 66 – 73.
„CrossRefMedline“
35. ↵
1. Williams GV,
2. Goldman-Rakic PS
(1995) Dopamino D1 receptorių atminties laukų moduliavimas prefrontalinėje žievėje. Gamta 376: 572 – 575.
„CrossRefMedline“
36. ↵
1. Winstanley CA
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Robbins TW
(2005) Serotonino ir dopamino sąveika kontroliuojant impulsinį pasirinkimą žiurkėms: impulsų kontrolės sutrikimų terapinis poveikis. Neuropsichofarmakologija 30: 669 – 682.
Medline
37. ↵
1. Winstanley CA
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Kardinolas RN,
5. Robbins TW
(2006) Dviguba disociacija tarp serotonerginio ir dopaminerginio impulsinio pasirinkimo medianinio prefrono ir orbitofrontinio žievės moduliacijos. Cereb Cortex 16: 106 – 114.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
;
