Dopamino D2 receptoriai ir striatopallidinis perdavimas priklausomybės ir nutukimo atvejais (2013)

Maisto vartojimo kontrolės praradimas nutukusiems asmenims, kurie kovoja ir nesugeba kontroliuoti savo kūno svorio, daugeliu atžvilgių yra panašus į narkotikų vartojimą, kurį vartoja narkomanai [1,2]. Remiantis šiais panašumais, hipotezė, kad analogiški ar net homologiniai mechanizmai gali prisidėti prie šių kompulsinių elgesių [1,3-6]. Įdomu tai, kad žmogaus vaizdavimo tyrimai parodė, kad dopamino D2 receptorių (D2R) pasiūla paprastai yra mažesnė nutukusių žmonių striatume, palyginti su liesais asmenimis [7 ••, 8 ••, 9]. Panašūs D2R trūkumai taip pat aptinkami tiems, kurie serga piktnaudžiavimo narkotikais sutrikimais [10-12]. Asmenys, turintys TaqIA A1 alelis, dėl kurio striatų D30R sumažėja ~ 40 – 2%, lyginant su tais, kurie neturi alelio [13-15], yra pernelyg atstovaujama nutukusiems ir nuo narkotikų priklausomiems gyventojams [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Taigi, striatų D2R pokyčiai gali prisidėti prie kompulsinio valgymo ar narkotikų vartojimo atitinkamai nutukime ir priklausomybėje.

Dopamino D2 receptoriai priklausomybėje ir nutukime

Pastaruoju metu ištyrėme, ar žiurkėms, turinčioms išplėstinę prieigą prie skanios dietos, kuri sukelia hiperfagiją ir pernelyg didelį svorio padidėjimą, atsiranda kompulsinis įpročio elgesys, matuojamas skaniu maisto vartojimu, kuris yra atsparus slopinančiam poveikiui. Mes suteikėme žiurkėms beveik neribotą kasdienę prieigą prie „kavinės dietos“, kurią sudarė labai skanūs, energingai tankūs maisto produktai, kuriuos galima įsigyti daugelyje kavinių ir prekybos automatų, skirtų žmonėms vartoti, pvz., Sūrio pyragas ir šoninė, kurie sukelia nutukimą graužikams daug kaip ir jų žmogaus ekvivalentai žiurkėms [19,20]. Kadangi šių žiurkių svoris padidėjo, jie parodė valgymo elgseną, kuris buvo atsparus slopinančiam poveikiui, rodančiam aversyviosios kojos pradžią [21 ••]. Panašus kompulsinis panašus suvartojimas pastebėtas žiurkėms, kurios reagavo į kokaino infuziją po ilgesnio patekimo į vaistą laikotarpio [22,23 ••].

IBe jų pernelyg riebumo ir kompulsinių, kaip valgymo, kavinės dietos žiurkės taip pat sumažino D2R ekspresiją striatume [21 ••]. Todėl mes įvertinome, ar striatų D2Rs sumažėjimas gali pagreitinti kompulsinio tipo suvartojimo atsiradimą kavinių patiekalų žiurkėms. Atsižvelgiant į tai, kad lentivirusas patiria labai mažą retrogradinio transliavimo lygį, šis požiūris užtikrino, kad streso neuronuose esantys postinaptiniai D2R, o ne tie, kurie yra presynaptically ant dopamino įvesties, paveikė šį manipuliavimą [21 ••]. Striatal D2R nuleidimas iš tikrųjų pagreitino kaloriškai tankaus skonio maisto kompulsinio pobūdžio vartojimą. Tačiau striatalo D2R nuleidimas nesukėlė kompulsinio atsako į standartinę chow'ą, o tai rodo, kad gyvūnai turėjo patirti D2R nuleidimo ir netgi labai riboto skonio maisto poveikio derinį. [21 ••]. Stebėtina, kad dar nėra įvertintas striatraus D2R signalizacijos poveikio kompulsiniams panašiems narkotikų vartojimo modeliams poveikis.

Striatopallidinis perdavimas ir atlygis už narkotikus

Pagrindiniai MSN projekcijos neuronai sudaro tarp 90 – 95% striatume esančių neuronų. Paprastai MSN yra atskirti į dvi atskiras populiacijas, vadinamas tiesioginiais ir netiesioginiais kelio neuronais, nors šis apibūdinimas beveik neabejotinai yra pernelyg paprastas striatrių MSN ryšys; pavyzdžiui, žr. [24-26]. Tjis nukreipia kelio MSN, taip pat žinomas kaip striatonigraliniai neuronai, išreikšti dopamino D1 receptorius (D1R) ir tiesiogiai nukreipia iš striatum į materia nigra pars reticulata (SNr) ir vidinį globus pallidus (GPi) segmentą.. Netiesioginiai keliai MSN, taip pat žinomi kaip striatopallidiniai neuronai, išreiškia D2R ir netiesiogiai projektuojasi iš striatum į SNr / GPi per globus pallidus (GPe) ir subthalamic branduolio (STN) išorinį segmentą.

Striatonigrinių neuronų aktyvinimas paprastai palengvina judėjimo elgesį į priekį, o striatopallidiniai neuronai veikia priešingai. Be striatopallidinių neuronų, chinerginiai interneuronai striatume taip pat išreiškia D2R [27, 28 ••, 29]. Šis D2R ekspresijos heterogeniškumas striatume turi sudėtingus bandymus suprasti mechanizmus, kuriais D2R gali prisidėti prie kompulsinių vaistų ir maisto vartojimo. Tačiau pelių, kurios išreiškia Cre rekombinazę nustatytose neuronų populiacijose, vystymąsi, kartu su Cre priklausomų metodų atsiradimu, siekiant kontroliuoti Cre ekspresuojančių neuronų, tokių kaip optogenetika, aktyvumą [30 •] ir dizainerio receptoriai, kuriuos aktyvuoja tik dizaineriai (DREADD) [31,32 •], pradeda apibrėžti specifinių striatrijos ląstelių populiacijų įtaką narkotikų ir maisto vartojimui. Kaip apibendrinta toliau, šie nauji metodai atskleidžia pagrindinius D2 ekspresuojančių neuronų įnašus striatume, kad prieštarautų stimuliuojančioms ir naudingoms priklausomybę sukeliančių vaistų savybėms, taip pat prieštarauja nelankstų, kompulsinių panašių maisto ar narkotikų vartojimo modelių atsiradimui.

Striatopallidiniai neuronai, bet ne cholinerginiai interneuronai, išreiškia adenozino 2A receptorius (A2AR). Remdamiesi šiuo faktu, Durieux ir kolegos naudojo A2AR-Cre peles, siekdamos vairuoti difterijos toksino receptorių ekspresiją (DTR) striatopallidiniuose neuronuose, tada švirkšti gyvūnus difterijos toksinu, kad sukeltų labai specifinius šių neuronų pažeidimus [33 ••]. Šis manipuliavimas sukėlė gilų hiperlokomotorinį poveikį ir žymiai padidino jautrumą amfetamino naudai [33 ••]. Vėliau Lobo ir kolegos pranešė, kad tikslinis tropomiozino kinazės B (TrkB), smegenų kilmės neurotropinio faktoriaus (BDNF) receptoriaus, ištrynimas striatonigrale sumažino atlygį už kokaino savybes, o TrkB išstūmimas į D2 išreiškiantį MSN padidino kokaino atlygį [34 ••]. Be to, DKNUMX ekspresuojančių MSN TrkB knockout padidino jų jaudrumą, o šių neuronų optogenetinis stimuliavimas panašiai mažina kokaino atlygį [34 ••]. Neseniai „Neumeier“ ir kolegos DREADD parodė, kad striatonigrinių neuronų slopinimas blokavo jautrių lokomotorinių reakcijų į amfetaminą atsiradimą, o striatopallidinių neuronų slopinimas padidino jautrumą [35 •]. Šie faktai rodo, kad striatopallidinis signalizavimas prieštarauja su premija susijusiems procesams ir gali apsaugoti nuo priklausomybės nuo neuroplastikos.

Striatopallidinis perdavimas ir kompulsinis narkotikų vartojimas

Naujausi rezultatai parodė, kad striatopalidinis signalizavimas „lanksčiame“ reagavimo procese - gebėjimas nustoti reaguoti, kai išlieka elgesys, gali sukelti neigiamas pasekmes - sutrikimas, kuris gali sukelti kompulsyvumo atsiradimą. Kravitzas ir kolegos nustatė, kad striatopallidinių neuronų optogenetinė stimuliacija paskatino gyvūnams bausmę, atspindinčią optinės stimuliacijos vengimą [36 •]. Naudodamas specifinę stabligės toksino ekspresiją blokuodamas neurotransmiterio išsiskyrimą, Nakanishi ir kolegos nustatė, kad striatopallidinio signalizavimo sutrikimas panaikino gyvūnų gebėjimą mokytis slopinančio vengimo elgesio (vengiant aplinkos, kurioje buvo pristatytos elektrinės kojinės) [37 ••]. Naudodamas tą patį stabligės toksino metodą, Nakanishi ir kolegos taip pat nustatė, kad striatopallidinio transmisijos sutrikimas sukėlė nelankstų panašų elgesį pelėse, kuriose jie negalėjo pakeisti savo elgesio atsakydami į įspėjamą užduoties įvykį [38]. Šie rezultatai atitinka striatopallidinių neuronų vaidmenį reguliuojant elgsenos lankstumą, kuris yra pagrindinis vaidmuo, per kurį galima pereiti nuo skirtingų elgesio strategijų, siekiant maksimaliai padidinti atlygio galimybes [38]. Vadinasi, striatopallidinių neuronų sukeliamas plastinis plitimas, dėl kurio sumažėja jų aktyvumas, galbūt gali sukelti nelankstus, priverstinius narkotikų vartojimo modelius. Atsižvelgdama į šią galimybę, Alvarez ir bendradarbiai neseniai parodė, kad sinapsinis stiprinimas ant D2 ekspresuojančių MSNs branduolių accumbens atsiranda pelėms, kurių anamnezėje buvo intraveninis kokaino savęs vartojimas [39 ••]. Šis sinaptinis stiprinimas buvo atvirkščiai koreliuojamas su kompulsinio tipo kokaino reagavimu [39 ••]. Be to, padidėjęs arba sumažėjęs striatopallidinių neuronų slopinimas DREADD arba optinė stimuliacija padidino ar sumažino kompresinį atsaką į kokainą pelėms [39 ••].

Striatopallidinis perdavimas ir kompulsinis valgymas

Tšios išvados rodo tiesioginius įrodymus, pagrindžiančius pagrindinį D2 ekspresuojančių MSN vaidmenį atliekant kompulsinį kokainą. Tai kelia svarbų klausimą, ar striatopallidiniai neuronai taip pat yra susiję su priverstiniu skanių maisto vartojimu nutukime. Keista, kad ši galimybė dar nebuvo ištirta, o tai reiškia didelį žinių trūkumą. Nepaisant to, yra intriguojančių patarimų, kad tai iš tikrųjų gali būti. Kaip minėta pirmiau, A2AR yra tankiai ekspresuojami striatopallidiniais neuronais [40]. Taigi, tikimasi, kad farmakologiniai vaistai, kurie moduliuoja A2AR aktyvumą, pirmiausia paveiks striatopallidinį transliavimą A2AR agonistus, kurie padidina striatopallidinį transmisiją, sumažina tiek labai skanių, tiek standartinių karvių vartojimą žiurkėse [41] ir sumažintas svertinis spaudimas maisto naudai [42]. Atvirkščiai, farmakologinis A2A receptorių blokavimas padidino geriamojo maisto suvartojimą, kai vartojamas atskirai, ir padidintas skanus maisto vartojimas, kurį sukėlė intra-accumbens įvedimas µ-opioidinių receptorių agonistu (DAMGO) [43]. Tšie rezultatai primena pirmiau aprašytą netiesioginio kelio stimuliacijos įtaką vaistų atlygiui ir rodo, kad D2 ekspresuojantis netiesioginis kelias MSN gali reguliuoti maisto suvartojimą taip pat, kaip jie reguliuoja narkotikų naudą.

Išvados ir ateities kryptys

Pirmiau pateiktos išvados patvirtina kontekstinę sistemą, kurioje ilgalaikis narkotikų vartojimas arba svorio padidėjimas skatina adaptyvų atsaką striatopallidiniuose neuronuose, todėl atsiranda nelankstūs suvartojimo modeliai, kurie tampa laipsniškesni. Taigi, svarbi būsimos nutukimo tyrimų veiklos sritis, tikėtina, bus apibrėžti tikslų striatopallidinių neuronų vaidmenį reguliuojant kompulsinio valgymo atsiradimą. Taip pat svarbu nustatyti, ar šio tipo nelankstų mitybų gerinimas gali tapti veiksmingų strategijų pagrindu siekiant ilgalaikio svorio. Kita mokslinių tyrimų sritis, kuri gali būti labai svarbi tiek priklausomybės, tiek nutukimo srityse, bus geriau apibrėžti D2 receptorių, esančių cholinerginiuose interneuronuose, vaidmenį. Optinis cholinerginių interneuronų slopinimas striatume panaikina naudingą kokaino poveikį [44]. Cholinerginių interneuronų D2 receptoriai reguliuoja šių ląstelių degimo būdingus pauzės sprogimo modelius, reaguojant į svarbiausius stimulus, sąveikaujant su nikotino acetilcholino receptoriais (nAChRs), esančių prieš sintetinį dopamino terminalus [28]. Įdomu tai, kad nAChRs antagonizmas blokuoja kompulsinį panašų kokaino vartojimo padidėjimą žiurkėms, turinčioms didesnę prieigą prie narkotikų [45]. Todėl svarbu nustatyti, ar D2 receptorių signalizacija striatų cholinerginiuose interneuronuose taip pat prisideda prie narkotikų vartojimo ir maitinimo elgesio.

Padėka

Išnašos

Nuorodos ir rekomenduojamas skaitymas