Curr Opin Pharmacol. 2009 Feb; 9 (1): 53-8. Epub 2009 Jan 8.
De Mei C, Ramos M, Iitaka C, Borrelli E.
Šaltinis
Kalifornijos universitetas Irvinas, Mikrobiologijos ir molekulinės genetikos katedra, 3113 Gillespie NRF, Irvine, CA 92617 USA.
Abstraktus
Dopamino (DA) signalizacija kontroliuoja daugelį fiziologinių funkcijų, pradedant nuo judėjimo iki hormonų sekrecijos, ir atlieka svarbų vaidmenį priklausomybėje. DA padidėjimas, pavyzdžiui, reaguojant į piktnaudžiavimo narkotikus, tuo pačiu metu suaktyvina neuronus, išreiškiančius skirtingus DA receptorius; kaip visuotinių elgesio ir ląstelių pasekmių generavimo metu organizuojami įvairių neuronų / receptorių atsakymai, vis dar nėra visiškai apibrėžta. Signalizavimas iš D2 receptorių (D2R) yra geras pavyzdys, iliustruojantis šį sudėtingumą. D2Rs turi presinaptinę ir postinaptinę lokalizaciją ir funkcijas, kurios dalijamos dviejose izoformose in vivo. Naujausi rezultatai, kuriuos sukėlė išjungimo pelės, paaiškina vietinio ir D2 izoforminio poveikio poveikį, taip padidindami mūsų supratimą apie tai, kaip DA moduliuoja neuronų fiziologiją.
Įvadas
Atsakymai į natūralius atlygius (pvz., Maistą) ir priklausomybę sukeliantys vaistai dalijasi su hedoninėmis savybėmis ir padidina dopamino (DA) koncentraciją mezolimbinėje sistemoje tokiose srityse kaip NAcc, kuris, kaip įrodyta, yra pirmenybinis anatominis pagrindas atlygiui gauti . Piktnaudžiavimas narkotikais naudoja dopaminerginę sistemą, kad sukeltų jų elgsenos ir ląstelių poveikį, ir didindami DA atsakymus palengvina sistemos tyrimą.
DA efektai atsiranda per sąveiką su membranos receptoriais, priklausančiais G-baltymų prijungtam receptorių šeimai [4]. Taigi, vartojant vaistą, DA signalizacija, valdoma bet kurio iš penkių DA receptorių, yra aktyviai aktyvuota, todėl stimuliuojama arba slopinama D1 tipo (D1 ir D5) ir D2 tipo receptorių šeima (D2, D3 ir D4). ), kuris reiškia specifinių neuronų ir grandinių aktyvavimą / slopinimą. Šiame straipsnyje mes daugiausia dėmesio skirsime pre- ir postsinaptiniam DA D2 receptoriui (D2R) tarpininkaujančiam signalizavimui ir funkcijoms in vivo.
D2R, kurie plačiai išreiškiami smegenyse, lokalizuojami tiek presinaptiniais dopaminerginiais neuronais, tiek ir neuronais, nukreiptais į dopaminerginių afferencijų poveikį (1 pav.). Be dvigubos lokalizacijos, D2 receptoriai yra heterogeninė populiacija, sudaryta iš dviejų molekuliniu požiūriu skirtingų izoformų, vadinamų D2S (S = trumpas) ir D2L (L = ilgas), sukurtas alternatyviu to paties geno prijungimu [4]. Genetiškai modifikuotos pelės, ištrintos arba pakeistos [5-9] D2Rs ekspresijoje, buvo labai svarbios nustatant D2R tarpininkaujančias funkcijas in vivo [10]. Aptarsime santykinį priešpriešinio sinchroninio D2R mechanizmo indėlį į atsaką į DA padidėjimą, kurį sukelia piktnaudžiavimo narkotikai arba DA agonistai, lygindami laukinės rūšies (WT) ir išjungimo pelių rezultatus.
1 pav
D2L ir D2S tarpininkaujamas pre- ir postinaptinis signalizavimas
D2L ir D2S signalų transdukcija skirtingai veikia prieš postinaptinius atsakus
Geriausiai apibūdintas DA ląstelės poveikis yra cAMP kelio aktyvavimas [4]. Šis kelias yra aktyvuojamas per D1 tipo receptorius ir slopina panašūs į D2 receptoriai. Striatriškuose vidutinio spygliuočių neuronuose (MSN) cAMP koncentracijos padidėjimas sukelia baltymų kinazės A (PKA) [11] aktyvavimą ir dėl to daugelio ląstelių taikinių fosforilinimą ir, svarbiausia, DA ir cAMP reguliuojamą fosfoproteiną. 32 kDa (DARPP-32), [12] (pav. 1). D2R blokada stimuliuoja PKA priklausomą fosforilinimą DARPP-32. Šis efektas greičiausiai yra tarpininkaujamas slopinant D2R sukeltą inhibiciją adenililo ciklazei. PKA sukeltas fosforilinimas Thr34 konvertuoja DARPP-32 į stiprų PP-1 inhibitorių, tokiu būdu sustiprindamas reakcijas, gautas aktyvuojant cAMP / PKA kelią. Svarbu tai, kad D2R tarpininkaujančios signalizacijos blokavimas sukelia variklio slopinimo efektą, kuris yra susilpnintas DARPP-32 nulinės pelės [13]. D1R aktyvinimas padidina Thr34 fosforilinimą per golfo stimuliuojamą stimuliavimą [14]. Atvirkščiai, D2R aktyvinimas sumažina DARPP-32 fosforilinimą Thr34 per Gi per tarpinę cAMP gamybos slopinimą [11]. Be to, D2R agonistai stimuliuoja baltymų fosfatazės-2B aktyvumą, tokiu būdu didindami DARPP-32 defosforilinimą Thr34 [11].
Įdomu tai, kad SKF81297, D1R agonistas, du kartus padidina DARPP-32 fosforilinimo būseną Thr34, WT pelėse, D2R - / - ir D2L - / - pelėse [15]. Specifinis D2 agonistas, chinpirolis, priešinasi DARPP-32 fosforilinimo padidėjimui Thr34, kurį gamina dopamino D1 agonistas, WT, bet ne D2R - / - arba D2L - / - audiniuose [15]. Tai leidžia manyti, kad D2L izoforma yra atsakinga už D2 tipo receptorių sukeltą DARPP-32 fosforilinimo reguliavimą MSNs, tokiu būdu parodydama specifinį šio receptoriaus izoformo dalyvavimą postinaptinėje D2R tarpininkaujančioje signalizacijoje.
Priešingai, dopaminerginiuose neuronuose (SN) ir ventraliniame tegmentaliniame plote (VTA), tirozino hidroksilazės (TH) fosforilinimo sumažėjimas Ser40, kurį sukelia dopamino D2 specifiniai agonistai, prarandamas D2R - / - pelėse, bet išsaugomas D2L - / - kaip WT audiniuose [15]. Nurodomas specifinis specifinis D2S presinaptinis poveikis.
Izoforminių presinaptinių ir postinaptinių funkcijų specifiškumas greičiausiai atsiranda dėl D2L ir D2S gebėjimo sąveikauti su skirtingais G-proteinais ir signalizacijos keliais [16,17] arba izoforminiu būdu ir dar išardyti baltymų-baltymų sąveiką.
Visai neseniai pranešta apie serino / treonino kinazės AKT reikšmę signalizacijai, kurią tarpininkauja DA per D2 panašius receptorius [18]. Šio kelio aktyvavimas yra nepriklausomas nuo cAMP ir tarpininkauja sudarant makromolekulinį kompleksą, turintį bent tris baltymus, pastolių baltymo β-arrestin 2, AKT ir fosfatazę PP-2A [18]. Įdomu tai, kad psichostimuliantų aktyvumas striatume skatina greitą AKT fosforilinimo ir aktyvumo reguliavimą per D2 tipo receptorių aktyvumą [18]. Svarbu tai, kad po psichostimuliantų gydymo D2R - / - ir D2L - / - striata [19] AKT fosforilinimas nėra reguliuojamas, o tai rodo, kad specifinis D2R - tarpinis poveikis yra labai priklausomas nuo D2L aktyvacijos.
Būsimose analizėse turėtų būti vertinama, ar D2R tarpininkaujančių signalizacijos signalų poveikis AKT ir PKA keliams yra lygiagretus ir ar jie yra aktyvuoti tose pačiose neuronuose.
D2R tarpininkaujančios preinaptinės funkcijos postsinaptiniuose neuronuose
Nigrostrialios ir mezolimbinės afferencijos, atitinkamai iš SN ir VTA, vartų jutimo, variklio ir atlygio informacija striatum. Reaguodama į svarbiausius įvykius, glutamato atsipirkimo signalai, kilę iš orbitofrontalinės žievės ir bazolaterinės amygdalos, pasiekia ventralinę striatumą, kur DA yra šių įvadų vartotojas. Panašiai DA moduliuoja glutamato įvedimus į dorsalinę striatą iš jutimo ir motorinių žievės sričių [1], kur jis filtruoja triukšmą, stiprinantį svarbiausių dirgiklių poveikį per D2R tarpinį mechanizmą [20].
Be MSN, D2R taip pat išreiškiami striatų interneuronais [21], turinčiais svarbių fiziologinių pasekmių [22,23]. Šios ląstelės atstovauja tik 5% striatalų neuronų, tačiau jų vaidmuo yra būtinas fiziologiškai apdorojant informaciją, perduodamą iš žievės, talamo ir mezencepalinių afferencijų. Cholinerginių interneuronų dalyvavimas MSN aktyvumo moduliavime per D2R priklausomą signalizaciją buvo aiškiai parodyta [22,23]. Presinaptiniai D2R tarpininkaujantys mechanizmai taip pat buvo susiję su GABA ir glutamato [20,24,25] išskyrimu iš striatalų ir žievės neuronų. Taigi, be DA išskyrimo moduliuojančios funkcijos dopaminerginiuose neuronuose, D2R, veikiantys kaip heteroreceptoriai, moduliuoja neurotransmiterio išsiskyrimą nuo postinaptinių neuronų. Taip D2R presinaptinis atpalaidavimo moduliuojantis vaidmuo daro įtaką ne tik dopaminerginių neuronų atsakui, bet ir iš esmės pakeičia tikslinių ląstelių reakciją.
Presinaptinė D2R tarpininkaujanti funkcija dopaminerginiuose neuronuose
D2R - / - pelių tyrimai nustatė, kad D2 receptoriai yra „bona fide“ autoreceptoriai, reguliuojantys DA sintezę ir atleidžiant [26 – 29]. Įdomu tai, kad, nors vidutinė DA koncentracija stiatrijoje dializatuose yra panaši WT ir D2R - / - broliai ir seserys, DOKNUMXR - / - mutantų DA kiekis, kurį sukelia kokaino injekcijos, yra daug didesnis, palyginti su WT gyvūnais ir gerokai viršijamas diapazone. DA padidėjimas, paprastai stebimas WT gyvūnams [2]. Panašūs rezultatai gauti ir atsakant į morfiną [27].
Pastaba, kad D2R tarpininkaujamas automatinis slopinimas atlieka svarbų vaidmenį kontroliuojant DA išskyrimą didelių ekstraląstelinių DA lygių sąlygomis, gali paaiškinti didelę D2R įtaką piktnaudžiavimo narkotikų sukeliamiems pokyčiams ir ypač kokaino poveikiui DA transporterio blokavimu ( DAT). Taigi, normaliomis sąlygomis D2R autoreceptoriai, kurie slopina deginimą ir DA išskyrimą, yra vienintelis veiksnys, galintis neutralizuoti kokaino poveikį.
Svarbu tai, kad D2L-/ - pelėse, kurios vis dar išreiškia D2S receptorius, selektyvi D2L izoformų abliacija nedaro neigiamos įtakos D2R tarpininkaujamoms autoreceptorių funkcijoms, palaikydama specifinį D2S izoformos in vivo vaidmenį [8].
Todėl D2S tarpininkaujamas D2R autoreceptoriaus funkcijos dereguliavimas gali atlikti svarbų vaidmenį piktnaudžiavimo narkotikais patofiziologijoje ir tarpininkaujant pažeidžiamumui narkotikams. Šią hipotezę netiesiogiai patvirtina stebėjimai gyvūnams, kurie savaime yra pažeidžiami narkotikų vartojimui. Šie gyvūnai pasižymi sustiprintu DA atpalaidavimu reaguojant į priklausomybę sukeliančius vaistus [30], taip pat mažesnį D2R surišimo vietų skaičių [31] ir mažesnį DA išskyrimo aktyvumo slopinimą dėl sumažėjusio somatodendritinio autoreceptoriaus jautrumo [32].
Be to, buvo pranešta, kad D2R aktyvavimas reguliuoja DAT prekybą plazmos membrana, aktyvuodamas MAPK kelią [33], ir kad D2Rs fiziškai sąveikauja su DAT, veikiančiu jo veiklą [34]. Taigi, D2Rs ir labai tikėtina, kad D2S izoformas, be DA sintezės reguliavimo, labai dalyvauja kontroliuojant jo išsiskyrimą įvairiais mechanizmais, tarp kurių sąveika su DAT tikrai yra labai reikšminga.
D2S nebuvimas sumažina kokaino variklio stimuliuojančio poveikio poveikį
Daugeliu atvejų, kai vartojamas žmogus, kokainas sukelia psichomotorinį ir ląstelių poveikį, blokuodamas DAT aktyvumą dopaminerginiams neuronams [35]. Glutamatas ir dopaminerginiai antagonistai panaikina kokaino sukeltų tiesioginių ankstyvųjų genų (IEG) transkripcijos aktyvavimą [36,37]. Šiuo atžvilgiu D1R aktyvavimas yra absoliutus reikalavimas, kad būtų galima sukelti ląstelių ir elgesio atsaką į kokainą, kaip matyti iš D1R - / - pelių atliktų tyrimų [38]. Naujausi tyrimai, naudojantys transgenines peles, kuriose DZNUMXR ir D1R turinčios ląstelės yra vizualizuojamos fluorescuojančių baltymų ekspresija, toliau tobulino ir palaikė šiuos rezultatus, parodydami, kad ūminis ląstelių atsakas į kokainą daugiausia susijęs su D2R, bet ne D1R ekspresuojančiais neuronais [ 2].
Šiame scenarijuje tikėtina, kad D2R genų abliacija, jei reikia, turėtų sustiprinti kokaino poveikį in vivo dėl pranešimo apie D2R priklausomą nuo DA signalizacijos. Tačiau tai ne tai, kas buvo pastebėta.
Kokaino poveikis D2R - / - pelėms dabar įvertintas po ūminio ir lėtinio gydymo, taip pat savarankiškų tyrimų metu, kurių rezultatai rodo, kad D2R - / - pelėms buvo sutrikusi reakcija į vaistą. Svarbu tai, kad tai nesusijusi su defektais D1R perduodamu signalizavimu, nes yra D2R - / - pelių ląstelių ir elgesio atsakas į tiesioginį D1R stimuliavimą [40,41]. Atsižvelgiant į D1R-/ - pelių signalizaciją, nesusijusį su D2R, IEG c-fos suaktyvinimas specifiniais D1R agonistais, esant D1R ligandų koncentracijoms, kurios yra neveiksmingos indukuoti geną WT pelėse, sukėlė šio geno aktyvaciją D2R - / - pelių striatume [40].
Vis dėlto kokaino variklio aktyvumo stimuliavimas D2R - / - pelėse yra labai susilpnintas, atsižvelgiant į WT kontrolę, ir jis didėja priklausomai nuo dozės [40,42]. Keista, kad kokaino vartojimas D2R - / - pelėms nesukelia c-fos (2 pav.). Tai lemia hipotezę, kad nesant D2Rs, atskleidžiama slopinanti grandinė, paprastai kontroliuojama D2R, ir dėl to pranešama apie c-fos indukcijos slopinimą MSN. GABA ir acetilcholinas šiame kontekste atstovauja geriems kandidatams, kai D2R tarpininkaujančios jų atpalaidavimo kontrolės praradimas gali sukelti vieno ar abiejų neurotransmiterių [25] perpildymą MSN, blokuojančius c-fos indukciją (Fig. 2). Arba, praradus D2R, sumažėja makromolekulinių kompleksų susidarymas tarp D2R ir kitų baltymų, kurie paprastai kontroliuoja ląstelių ir elgesio reakciją į kokainą [43].
2 pav
Ląstelinis kokaino poveikis striatų neuronams.
Priklausomybę sukeliančių vaistų atlyginimai ir stiprinimas, jei nėra D2R
Kokaino savybės D2R - / - pelėse, vertinamos pagal sąlyginę vietą (CPP), yra susilpnintos [40]. Tačiau savianalizės tyrimai parodė, kad D2R - / - pelės savarankiškai skiria daugiau kokaino nei WT pelės [44]. Kitų neuromoduliatorių (ty noradrenalino, serotonino) [45] įnašą CPP ekspresijai ir savarankiškam vartojimui kokainui D2R - / - negalima atmesti ir laukia tolesnės analizės. Šis aspektas ypač svarbus atsižvelgiant į daugybę duomenų, rodančių, kad D2R - / - pelėse daugelio kitų piktnaudžiavimo narkotikų poveikis nėra naudingas. Konkrečiai, D2R - / - mutantai nereaguoja į morfino [46-48] ir alkoholio [49,50] naudingas ir stiprinančias savybes. Tai rodo, kad reikalingas nepažeistas D2R tarpininkaujantis signalizavimas, kad būtų pasiektas daugelio narkotikų naudingas ir sustiprinantis poveikis.
Svarbu tai, kad D2L - / - pelės, kurios vis dar išreiškia D2S ir palaiko D2R tarpininkaujamų autoreceptorių funkcijas [8,9,27], turi lokomotorinį ir naudingą atsaką į kokainą, panašų į WT gyvūnų [40]. Taigi, dominuojantis D2S vaidmuo elgsenos ir ląstelių atsake į piktnaudžiavimo vaistus.
Tai rodo, kad presinaptiniai D2R tarpininkaujantys poveikiai, veikiantys ne tik DA išskyrimo, bet ir GABA [25,51,52], glutamato [20] ir acetilcholino [22], gali turėti įtakos reaguojant į piktnaudžiavimo vaistus.
Galiausiai, specifinis D2S ir D2L dalyvavimas pre- ir postinaptinėse veiklose palieka klausimą dėl kito izoformo vaidmens bet kurioje vietoje, nes abi izoformos yra ekspresuojamos D2R ekspresuojančiuose neuronuose. Viena sudėtinga hipotezė yra ta, kad abiejų izoformų prekyba į membraną gali būti ne vienodai reguliuojama [53]. Šio klausimo paaiškinimas turėtų padėti plėtoti pelės technologiją ir kurti naujus gyvūnų modelius bei priemones.
Išvados
D2R mutantų analizės rezultatai parodė skirtingą D2L ir D2S dalyvavimą D2R tarpininkaujančioje signalizacijoje, kurią sukelia piktnaudžiavimo narkotikai ir tiesioginiai agonistai. D2L tarpininkaujančio signalizavimo nebuvimas sutrikdo PKA ir AKT takų reguliavimą D2Rs, tačiau jis neturi įtakos variklio ir atlygio už kokainą atsakui. Atvirkščiai, D2S tarpininkaujamas signalizavimas yra absoliutus reikalavimas kokaino ir labai tikėtina kitų narkotikų poveikiui. Būsimi tyrimai ir modeliai reikalingi tolesniam skaidymui, kuris presinaptinis komponentas yra įtrauktas į šiuos atsakymus, neatsižvelgiant į tai, ar jis yra dopaminerginiame, ar postsinaptiniame neurone.
Padėka
Darbą E Borrelli laboratorijoje, susijusią su šia peržiūra, palaikė NIDA (DA024689) ir Europos bendrijos (EC LSHM-CT-2004-005166) lėšos.
Nuorodos
1. Išminčius RA. Apdorojimo ir motyvacijos priekiniai substratai. J Comp Neurol. 2005: 493: 115 – 121. [PMC free article] [PubMed]
2. Di Chiara G, Bassareo V. Apdovanojimų sistema ir priklausomybė: ką daro ir ko nedaro dopaminas. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69–76. [„PubMed“]
3. Koob GF. Nepriklausomybės neurobiologija: neuroadaptacinis vaizdas, susijęs su diagnoze. Priklausomybė. 2006; 101 Suppl 1: 23 – 30. [PubMed]
4. Tan S, Hermann B, Borrelli E. Dopaminerginiai pelių mutantai: tiriami skirtingų dopamino receptorių potipių ir dopamino transporterio vaidmenys. Int Rev Neurobiol. 2003; 54: 145 – 197. [PubMed]
5. Baik JH, Picetti R, Saiardi A, Thiriet G, Dierich A, Depaulis A, Le Meur M, Borrelli E. Parkinsono tipo lokomotorinis sutrikimas pelėms, neturinčioms dopamino D2 receptorių. Gamta. 1995; 377: 424 – 428. [PubMed]
6. Kelly MA, RM, Asa SL, Zhang G, Saez C, Bunzow JR, Allen RG, Hnasko R, Ben-Jonathan N, Grandy DK, Low MJ. Hipofizės laktotrofo hiperplazija ir lėtinė hiperprolaktinemija dopamino D2 receptorių nepakankamose pelėse. Neuronas. 1997; 19: 103 – 113. [PubMed]
7. Jung MY, Skryabin BV, Arai M, Abbondanzo S, Fu D, Brosius J, Robakis NK, Polites HG, Pintar JE, Schmauss C. D2 mutanto motorinio fenotipo stiprinimas pelėse, kuriose trūksta dopamino D2 ir D3 receptorių. Neurologija. 1999; 91: 911 – 924. [PubMed]
8. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Skirtingos dviejų dopamino D2 receptorių izoformų funkcijos. Gamta. 2000; 408: 199 – 203. [PubMed]
9. Wang Y, Xu R, Sasaoka T, Tonegawa S, Kung MP, Sankoorikal EB. Dopamino D2 ilgų receptorių trūkumų turinčių pelių ekrane pasireiškia striatumo priklausomų funkcijų pokyčiai. J Neurosci. 2000; 20: 8305 – 8314. [PubMed]
10. Bozzi Y, Borrelli E. Dopaminas neurotoksiškumo ir neuroprotekcijos srityje: ką D2 receptoriai turi daryti? Tendencijos Neurosci. 2006; 29: 167 – 174. [PubMed]
11. Nishi A, Snyder GL, Greengard P. Dvikryptis DARPP-32 fosforilinimo reguliavimas dopamino pagalba. J Neurosci. 1997; 17: 8147 – 8155. [PubMed]
12. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. DARPP-32 fosforilinimo ląstelių tipo specifinis reguliavimas psichostimuliantais ir antipsichoziniais vaistais. Nat Neurosci. 2008: 11: 932 – 939. [PMC free article] [PubMed]
13. Fienberg AA, Hiroi N, Mermelstein PG, Song W, Snyder GL, Nishi A, Cheramy A, O'Callaghan JP, Miller DB, Cole DG ir kt. DARPP-32: dopaminerginės neurotransmisijos efektyvumo reguliatorius. Mokslas. 1998; 281: 838–842. [PubMed]
14. Herve D, Le Moine C, Corvol JC, Belluscio L, Ledent C, Fienberg AA, Jaber M, Studler JM, Girault JA. Galpha (olf) lygius reguliuoja receptorių naudojimas ir kontroliuoja dopamino ir adenozino poveikį striatume. J Neurosci. 2001; 21: 4390 – 4399. [PubMed]
15. Lindgren N, Usiello A, Goiny M, Haycock J, Erbs E, Greengard P, Hokfelt T, Borrelli E, Fisone G. Skiriami dopamino D2L ir D2S receptorių izoformų vaidmenys reguliuojant baltymų fosforilinimą presinaptinėse ir postinaptinėse vietose. Proc Natl Acad Sci US A. 2003, 100: 4305 – 4309. [PMC free article] [PubMed]
16. Senogles SE. D2 dopamino receptorių izoformai signalizuoja per skirtingus Gi alfa baltymus, kad inhibuotų adenililo ciklazę. Tyrimas su vietinių mutantų Gi alfa proteinais. J Biol Chem. 1994; 269: 23120 – 23127. [PubMed]
17. Guiramandas J, Montmayeur JP, Ceraline J, Bhatia M, Borrelli E. Alternatyvus dopamino D2 receptoriaus susiejimas nukreipia specifinį ryšį su G-proteinais. J Biol Chem. 1995; 270: 7354 – 7358. [PubMed]
18. Beaulieu JM, Sotnikova TD, Marion S, Lefkowitz RJ, Gainetdinov RR, Caron MG Aktyvaus beta / beta adrenoreceptoriaus 2 / PP2A signalizavimo kompleksas tarpininkauja dopaminerginei neurotransmisijai ir elgesiui. Ląstelė. 2005; 122: 261 – 273. [PubMed] Šiame straipsnyje aptinkamas naujas G-baltymų nepriklausomas dopamino transdukcijos kelias, reguliuojantis AKT aktyvumą ir tarpininkaujamas D2 tipo receptorių. Signalizaciją į AKT kelią sukelia makromolekulinis kompleksas, turintis AKT, β-arrestin2 ir proteino fosfatazę PP2A. Tai pirmasis tyrimas, rodantis ryšį tarp dopamino ir AKT tarpininkaujančių signalizacijos.
19. Beaulieu JM, Tirotta E, Sotnikova TD, Masri B, Salahpour A, Gainetdinov RR, Borrelli E, Caron MG reguliavimas D2 ir D3 dopamino receptoriais in vivo. J Neurosci. 2007: 27: 881 – 885 [PubMed] Naudojant dopamino receptorių mutantus, šie autoriai D2R identifikuoja kaip pagrindinius AKT kelio reguliavimo dalyvius.
20. Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D Heterosinaptinė dopamino neurotransmisija pasirenka kortikostrialinių terminalų rinkinius. Neuronas. 2004: 42: 653 – 663 [PubMed] Naudodamiesi optiniais, elektrocheminiais ir elektrofiziologiniais metodais, šie autoriai įrodo, kad dopaminas per presinaptinį D2R tarpininkaujantį mechanizmą reguliuoja glutamato išsiskyrimą iš kortikoskopinių terminalų. Siūloma, kad šis mechanizmas veiktų kaip filtras, siekiant sumažinti mažiau aktyvių terminalų sukeltą triukšmą.
21. Delle Donne KT, Sesack SR, Pickel VM. Dopamino D2 receptoriaus ultragarso imunocitocheminė lokalizacija žiurkių striatumo GABAerginiuose neuronuose. Brain Res. 1997; 746: 239 – 255. [PubMed]
22. Wang Z, Kai L, M diena, Ronesi J, Yin HH, Ding J, Tkatch T, Lovinger DM, Surmeier DJ. Kortikostriatrijos ilgalaikio sinaptinio depresijos dopaminerginę kontrolę vidutinio spiny neuronuose skatina cholinerginiai interneuronai. Neuronas. 2006; 50: 443 – 452. [PubMed]
23. Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 ir D2 dopamino receptorių moduliavimas striatų glutamaterginiam signalizavimui striatrijoje vidutinio spyglių neuronuose. Tendencijos Neurosci. 2007; 30: 228 – 235. [PubMed]
24. Centonze D, Gubellini P, Usiello A, Rossi S, Tscherter A, Bracci E, Erbs E, Tognazzi N, Bernardi G, Pisani A ir kt. Dopamino D2S ir D2L receptorių diferencinis įnašas glutamato ir GABA transliacijos moduliavime striatume. Neurologija. 2004; 129: 157 – 166. [PubMed]
25. Centonė D, Picconi B, Baunez C, Borrelli E, Pisani A, Bernardi G, Calabresi P. Kokainas ir amfetaminas slopina striatalo GABAerginį sinaptinį perdavimą per D2 dopamino receptorius. Neuropsichofarmakologija. 2002; 26: 164 – 175. [PubMed]
26. Dickinson SD, Sabeti J, Larson GA, Giardina K, Rubinstein M, Kelly MA, Grandy DK, Low MJ, Gerhardt GA, Zahniser NR. Dopamino D2 receptorių trūkumo pelėms yra sumažėjusi dopamino transporterio funkcija, tačiau dopamino išsiskyrimo į nugaros striatumą pokyčiai nėra. J Neurochem. 1999; 72: 148 – 156. [PubMed]
27. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Morfino ir kokaino sukeltų ekstraląstelinio dopamino pokyčiai: svarbi D2 receptorių kontrolė. J Neurosci. 2002; 22: 3293 – 3301. [PubMed]
28. Benoit-Marand M, Borrelli E, Gonon F. Dopamino išsiskyrimo inhibavimas per presinaptinius D2 receptorius: laiko eiga ir funkcinės savybės in vivo. J Neurosci. 2001; 21: 9134 – 9141. [PubMed]
29. Schmitz Y, Schmauss C, Sulzer D. Pakeistas dopamino išsiskyrimo ir įsisavinimo kinetika pelėse, kuriose trūksta D2 receptorių. J Neurosci. 2002; 22: 8002 – 8009. [PubMed]
30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Didesnis ir ilgesnis streso sukeltas dopamino koncentracijos padidėjimas gyvūnų branduolyje, kuris yra linkęs į amfetaminą. Mikrodializės tyrimas. Brain Res. 1993; 602: 169 – 174. [PubMed]
31. Kablys MS, Jones GH, Juncos JL, Neill DB, Teisingumo JB. Individualūs grafiko sukeltų ir sąlygojamų elgesių skirtumai. Behav Brain Res. 1994; 60: 199 – 209. [PubMed]
32. Marinelli M, White FJ. Didesnis vidutinio smegenų dopamino neuronų impulsų aktyvumas siejamas su padidėjusiu jautrumu savarankiškam kokaino vartojimui. J. Neurosci. 2000; 20: 8876 – 8885. [PubMed]
33. Bolan EA, Kivell B, Jaligam V, Oz M, Jayanthi LD, Han Y, Sen N, Urizar E, Gomes I, Devi LA ir kt. D2 receptoriai reguliuoja dopamino transporterio funkciją per ekstraląstelinius signalus reguliuojančius kinazės 1 ir nuo 2 priklausomus bei fosfoinozito 3 kinazės nepriklausomus mechanizmus. Mol Pharmacol. 2007; 71: 1222 – 1232. [PubMed]
34. Lee FJ, Pei L, Moszczynska A, Vukusic B, Fletcher PJ, Liu F Dopamino transporterio ląstelių paviršiaus lokalizacija, palengvinta tiesiogine sąveika su dopamino D2 receptoriu. „Embo J. 2007“, „26“: „2127 – 2136“ [PubMed] Šiame straipsnyje pirmą kartą pateikiamas ryšys tarp D2R ir DAT, kuris moduliuoja DAT aktyvumą ir dopamino koncentraciją sinapse.
35. Gainetdinov RR, Caron MG. Monoamino transporteriai: nuo genų iki elgesio. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003; 43: 261 – 284. [PubMed]
36. Konradi C. Dopamino ir glutamato sąveikos molekulinė bazė striatume. Adv Pharmacol. 1998; 42: 729 – 733. [PubMed]
37. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, et al. Baltymų fosfatazės kaskados reguliavimas leidžia konvergenciniams dopamino ir glutamato signalams aktyvuoti ERK striatume. Proc Natl Acad Sci US A. 2005, 102: 491 – 496. [PMC free article] [PubMed]
38. Xu M, Hu XT, Cooper DC, Moratalla R, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. Kokaino sukeltos hiperaktyvumo ir dopamino sukeltų neurofiziologinių poveikių pašalinimas dopamino D1 receptorių mutantų pelėms. Ląstelė. 1994; 79: 945 – 955. [PubMed]
39. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA Atsparus kokaino ir haloperidolio reakcijai į dopamino D1 ir D2 receptorių ekspresuojančius striatrijos neuronus. J Neurosci. 2008: 28: 5671 – 5685 [PubMed] Naudojant naujai sukurtas peles, ekspresuojančias fluorescuojančius baltymus, kontroliuojant dopamino D1R arba D2R promotorius, šie autoriai atlieka elegantišką molekulinio atsako į kokainą ir haloperidolį in vivo analizę. Rezultatai rodo, kad ūminis kokainas aktyvuoja daugiausia D1R, išreiškiančius MSN, taupančių D2R ekspresuojančias ląsteles.
40. Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E Dopamino D2 receptorių nebuvimas atskleidžia kokaino aktyvuotų smegenų grandinių slopinančią kontrolę. 2007: 104 – 6840. [PubMed] Naudojant D6845R - / - ir D2L - / - peles, šie autoriai parodė, kad motorinių ir ląstelių atsakas į kokainą labai sutrikęs, nesant abiejų izoformų. D2R. Šis netikėtas rezultatas rodo, kad D2R tarpininkaujamas signalizavimas daro įtaką smegenų grandinėms nustatyti. Svarbu tai, kad tik D2S, kaip ir D2L - / - pelėse, buvimas gali atkurti normalų atsaką labai tikėtina per konservuotas presinaptines funkcijas.
41. Kelly MA, Rubinstein M, Phillips TJ, Lessov CN, Burkhart-Kasch S, Zhang G, Bunzow JR, Fang Y, Gerhardt GA, Grandy DK ir kt. D2 dopamino receptorių trūkumo pelių lokomotorinis aktyvumas nustatomas pagal genų dozę, genetinį foną ir vystymosi adaptacijas. J Neurosci. 1998; 18: 3470 – 3479. [PubMed]
42. Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Katz JL. Kokaino sukeltas lokomotorinis aktyvumas ir kokaino diskriminacija dopamino D2 receptorių mutantų pelėse. Psichofarmakologija (Berl) 2002; 163: 54 – 61. [PubMed]
43. Liu XY, Chu XP, Mao LM, Wang M, Lan HX, Li MH, Zhang GC, Parelkar NK, Fibuch EE, Haines M, et al. D2R-NR2B sąveikos moduliavimas pagal kokainą. Neuronas. 2006; 52: 897 – 909. [PubMed]
44. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J, Vallone D, Saiardi A, Borrelli E. Dopamino D2 tipo receptorių vaidmuo savarankiškai vartojant kokainą: tyrimai su D2 receptoriaus mutacinėmis pelėmis ir nauju D2 receptoriu antagonistai. J Neurosci. 2002; 22: 2977 – 2988. [PubMed]
45. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG. Kokaino savarankiškas vartojimas dopamino transporterio išjungimo pelėse. Nat Neurosci. 1998; 1: 132 – 137. [PubMed]
46. Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Pelių, kuriems trūksta dopamino D2 receptorių, opiozų atlygio nebuvimas. Gamta. 1997; 388: 586 – 589. [PubMed]
47. Elmer GI, Pieper JO, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Intraveninės morfino neveikimas yra veiksmingas instrumentinis sustiprintojas dopamino D2 receptorių išjungimo pelėse. J Neurosci. 2002; 22: RC224. [PubMed]
48. Elmer GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Smegenų stimuliacija ir morfino atlyginimų trūkumas dopamino D2 receptorių trūkumo pelėse. Psichofarmakologija (Berl) 2005; 182: 33 – 44. [PubMed]
49. Phillips TJ, Brown KJ, Burkhart-Kasch S, Wenger CD, Kelly MA, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ. Alkoholio pirmenybė ir jautrumas gerokai sumažėja pelėms, kurioms trūksta dopamino D2 receptorių. Nat Neurosci. 1998; 1: 610 – 615. [PubMed]
50. Risinger FO, Freeman PA, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK. Dopamino D2 receptorių išstūmimo pelių operacinio etanolio savarankiško vartojimo trūkumas. Psichofarmakologija (Berl) 2000; 152: 343 – 350. [PubMed]
51. Cepeda C, Hurst RS, Altemus KL, Flores-Hernandez J, Calvert CR, Jokel ES, Grandy DK, Low MJ, Rubinstein M, Ariano MA ir kt. Palengvintas glutamaterginis perdavimas D2 dopamino receptorių trūkumo pelių striatume. J Neurophysiol. 2001; 85: 659 – 670. [PubMed]
52. Chesselet MF, Plotkin JL, Wu N, Levine MS. Greito spiazinio GABAerginio interneurono vystymas. Prog Brain Res. 2007; 160: 261 – 272. [PubMed]
53. Tirotta E, Fontaine V, Picetti R, Lombardi M, Samad TA, Oulad-Abdelghani M, Edwards R, Borrelli E. Dopamino signalizacija reguliuoja D2 receptorių prekybą membrana. Ląstelių ciklas. 2008; 7: 2241 – 2248. [PubMed]
;
