Pradinis D2 dopamino receptorių jautrumas numato kokaino jautrumą ir atlygį žiurkėms (2015)

Kathryn E. Merritt,

Partnerystė: Kolorado universiteto Psichologijos ir neurologijos katedra, Boulder, Koloradas, Jungtinės Amerikos Valstijos

Ryan K. Bachtell

[apsaugotas el. paštu]

Filialai: Kolorado universiteto Psichologijos ir neurologijos katedra, Boulderas, Koloradas, Jungtinės Amerikos Valstijos,
Kolorado universiteto Neurologijos centras, Boulderas, Koloradas, Jungtinės Amerikos Valstijos,
Elgesio genetikos institutas, Kolorado universitetas, Boulderas, Koloradas, Jungtinės Amerikos Valstijos

PLOS
  • Paskelbta: lapkričio 4, 2013
  • DOI: 10.1371 / journal.pone.0078258

Abstraktus

Yra žinoma, kad dopamino receptorių aktyvavimas mezolimbinėje dopamino sistemoje dalyvauja vartojant kokainą ir jį palaikant. D išraiška2 dopamino receptorių potipis buvo susijęs ir su lėtiniu kokaino vartojimo veiksniu, ir į jo pasekmes. Neaišku, ar tarp D yra santykinis ryšys2 dopamino receptorių funkcija ir kokaino jautrumas, kuris leistų piktnaudžiauti kokainu. Todėl išnaudojome individualius elgesio atsakymų į D skirtumus2 dopamino receptorių stimuliacija, siekiant išbandyti jo ryšį su kokaino sukeltu elgesiu. Vyriškos lyties Sprague-Dawley žiurkėms pradžių buvo būdingas lokomotorinis atsakas į D2 dopamino receptorių agonistas, chinpirolis, sesijos metu didėjančia dozės ir atsako schema (0, 0.1, 0.3 ir 1.0 mg / kg, sc). Žiurkės buvo klasifikuojamos kaip atsakai į aukštą ar žemą chinpirolio kiekį (HD2 ir LD2atitinkamai, jų chinpirolio sukeltos lokomotorinio aktyvumo mediana. Vėliau žiurkės buvo ištirtos dėl kokaino psichostimulinio poveikio skirtumų, matuojant kokaino sukelto lokomotorinio aktyvumo pokyčius (5 ir 15 mg / kg, ip). Žiurkėms taip pat buvo tiriami skirtumai, susiję su sąlygotų vietų pirmenybės nustatymu mažai kokaino (7.5 mg / kg, ip) dozei, kuri patikimai nerodo kokaino sąlygojamos vietos. Galiausiai žiurkės buvo ištirtos, kad būtų gautas kokaino savarankiško vartojimo ir palaikymo atsakas pagal fiksuotą 1 ir 5 armavimo tvarkaraščius. Rezultatai rodo, kad HD2 žiurkės jautresnės kokaino lokomotorinėms stimuliuojančioms savybėms, turi didesnę kokainą sąlygojančią vietą ir savarankiškai vartoja daugiau kokaino, palyginti su LD2 gyvūnams. Šie rezultatai rodo, kad individualūs D skirtumai2 dopamino receptorių jautrumas gali prognozuoti kokaino jautrumą ir atlygį.

skaičiai

7 pav

1 pav

2 pav

3 pav

4 pav

5 pav

6 pav

7 pav

1 pav

2 pav

3 pav

   

citavimo:Merritt KE, Bachtell RK (2013) Pradinis D2 Dopamino receptorių jautrumas numato kokaino jautrumą ir atlygį žiurkėms. PLOS ONE 8 (11): e78258. doi: 10.1371 / journal.pone.0078258

Redaktorius: Abraham A. Palmer, Čikagos universitetas, Jungtinės Amerikos Valstijos

Gauta: Gegužės 28, 2013; Priimta: Rugsėjo 10, 2013; Paskelbta: Lapkritis 4, 2013

Autorinės teisės: © 2013 Merritt, Bachtell. Tai atviros prieigos straipsnis, platinamas pagal „Creative Commons Attribution License“ sąlygas, leidžiančias neribotam naudojimui, platinimui ir atgaminimui bet kurioje terpėje, jei įskaitomas originalus autorius ir šaltinis.

Finansavimas:Šį darbą palaikė R03 DA 029420; „CU Innovative Seed Grant“. Finansuotojai neturėjo jokio vaidmens studijų planavimo, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimo skelbti ar rengti rankraštį.

Konkuruojantys interesai: Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojančių interesų.

Įvadas

Supratimas, kodėl kai kuriems asmenims kyla piktnaudžiavimas narkotikais ar narkotikų vartojimo modeliai, o kiti - vienas iš blogiausiai suprantamų narkomanijos vystymosi aspektų. Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad beveik 17% žmonių, vartojančių kokainą, priklausys nuo kokaino 10 metų pradžioje. [1]. Tai rodo, kad kai kurie asmenys yra pažeidžiami, o kiti yra atsparūs priklausomybei nuo priklausomybės nuo narkotikų, nepaisant narkotikų vartojimo. Nors yra daug veiksnių, galinčių prisidėti prie priklausomybės nuo narkotikų (pvz., Vaistų prieinamumas, socialinis spaudimas ir kt.), Pažeidžiamų ir atsparių individų neatitikimas taip pat gali būti paaiškintas atskirais neurobiologinių sistemų veikimo skirtumais, kuriais grindžiamas atsakas į vaistus. piktnaudžiavimas [2]. Šių skirtumų supratimas gali padėti suprasti vieną iš labiausiai pageidaujamų klausimų dėl priklausomybės nuo cheminės medžiagos kūrimo.

Mesolimbinė dopamino (DA) sistema susideda iš dopamino ląstelių ventralinio tegmentalioje zonoje, kurios nukreiptos į vidutinius smailius neuronus branduolyje accumbens tarp kitų limbinių regionų [3]. Kokainas greitai padidina ekstraląstelinę DA koncentraciją mesolimbinio kelio galuose, blokuodamas DA transporterį, kuris prisideda prie kokaino sustiprinimo. [4]. Yra žinoma, kad mezolimbinio kelio aktyvinimas yra susijęs su kokaino vartojimo ir kitų piktnaudžiavimo narkotikų vartojimu inicijavimu ir palaikymu. [5]. Mesolimbinės DA schemos pakeitimai buvo įrodyti kaip pasikartojančio psichostimuliatoriaus naudojimo ir predisponuojančio veiksnio pasekmė. Pavyzdžiui, lėtinis kokaino vartojimas yra susijęs su sumažėjusiu D2 DA receptorių kiekis kokaino piktnaudžiavimo ventralinėje striatume [6], rodo, kad sumažėjo D2 DA receptorių ekspresija yra lėtinio kokaino vartojimo pasekmė. Ilgą laiką diskutuojama apie tai, ar D sumažėjo2 DA receptorių ekspresija, pastebėta piktnaudžiavimu kokainu, yra lėtinio kokaino vartojimo rezultatas arba tai, ar šis pakeitimas yra iš anksto egzistuojantis kondicionavimas, kuris gali paskatinti asmenį priklausyti nuo kokaino.

Naujausi darbai žmonėms ir gyvūnams rodo, kad sumažėjo D2 DA receptorių išraiška iš tikrųjų gali būti pažeidžiamumo veiksnys. Taigi, ne priklausomi asmenys, turintys mažesnį D lygį2 DA receptorius praneša apie didesnį narkotikų „skonį“ psichostimuliantui, metilfenidatui [7]. Mutantinės pelės, neturinčios D2 DA receptorius savarankiškai skiria daugiau kokaino, palyginti su laukinių gyvūnų [8], o per daug išreiškiant D2 DA receptoriai ventralinėje stiatumoje mažina kokaino savarankišką vartojimą [9]. Kartu šie tyrimai rodo, kad jau egzistuojantys pakeitimai D2 DA receptorių ekspresija gali prognozuoti kokaino sustiprėjimą, nors vis dar yra neaiškumų dėl specifinio D vaidmens2 DA receptoriai yra pažeidžiamumo veiksnys.

Esama susidomėjimo D disociacija2 DA receptorių ekspresija ir D2 DA receptorių funkcija ir jautrumas. Nors žiurkėms būdingas panašus į kokainą vartojimas sumažėjo D2 DA receptorių ekspresija, kaip pastebėta žmogaus kokaino vartotojas, yra šiek tiek paradoksalus G baltymo aktyvinimas, reaguojant į D2 DA receptorių stimuliacija [10]. Lygiai taip pat, kokaino savęs administravimas padidina didelio afiniteto D ekspresiją2 DA receptoriai [10], [11]. Šie pokyčiai rodo, kad nors D2 DA receptoriai gali sumažėti, D jautrumas2 DA pakartotinis kokainas gali padidinti DA receptorius. Ši sąvoka atsispindi keliose elgesio paradigmose, kuriose lėtinis kokainas sukelia kryžminį jautrumą D psichostimuliniam poveikiui.2 DA receptorių agonistai [12], [13], [14], [15]ir D stimuliavimas2 DA receptoriai sukelia tvirtą kokaino atsinaujinimą, naudodamiesi graužikų savireguliavimo modeliais [16], [17], [18], [19], [20], [21]. Nežinoma, ar jau egzistuojantys D jautrumo skirtumai2 DA receptoriai yra susiję su kokaino elgesio poveikiu.

Šiame tyrime panaudojome graužikų modelį, kad nustatytume, kaip individualūs D elgsenos jautrumo skirtumai2 DA receptoriai yra susiję su kokaino sukeltu elgesiu. D administravimas2 DA receptorių agonistas, chinpirolis, sukelia didelį lokomotorinio atsako kintamumą nuo anksčiau negydytų gyvūnų. Taigi, mes išnaudojome šiuos individualius žiurkių lokomotorinio atsako į chinpirolą skirtumus, kaip modelį D testui2 DA receptorių jautrumas kaip pažeidžiamumo veiksnys, susijęs su tolesniais kokaino sukeltais elgesiais. Tie gyvūnai, kurių chinpirolo sukeltas aktyvumas padidėjo, buvo apibūdinti kaip aukšti D2 DA receptorių jautrumas (HD)2), o žiurkėms, kurių aktyvumas buvo kuklesnis, būdinga maža D2 DA receptorių jautrumas (LD)2). Po šio pradinio apibūdinimo kiekvienos grupės žiurkės buvo lyginamos su kokaino sukeltomis judėjimo, kokaino sukeltomis vietovės parinktimis ir kokaino savarankišku vartojimu.

Medžiagos ir metodai

Gyvūnai

Atvykę atskirai buvo laikomi žiurkės Sprague – Dawley žiurkės (Charles River, Portage, MI), sveriančios 275 – 325 g. Žiurkėms buvo duota ad libitum maistas ir vanduo, išskyrus atvejus, kai nurodyta. Visi eksperimentai buvo atlikti šviesos (12: 12) šviesos / tamsos ciklo metu.

Etikos ataskaita

Šie tyrimai buvo atlikti vadovaujantis Valstybinių sveikatos institutų laboratorinių gyvūnų priežiūros ir naudojimo vadove nustatytomis gairėmis, kurias patvirtino Kolorado universiteto Bouldero instituciniame gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitete.

Gyvenimas į naują aplinką

Lokomotorinis aktyvumas buvo užfiksuotas plexiglass kamerose (San Diego Instruments, San Diego, CA, USA), matuojant 16 × 16 × 15 su 16 poromis fotožolių, išdėstytų 1 atstumu tarp abiejų horizontalių plokštumų. Visi lokomotoriniai testai buvo atlikti nepatvirtintose veikimo kamerose (12: 12) šviesos / tamsos ciklo šviesos fazėje. Gyvūnai pradžioje buvo pripratę prie naujų lokomotorinių bandymų kamerų 2 valandoms prieš chinpirolo sukeltą lokomotorinį tyrimą (žr. Žemiau).

Kvinpirolio sukeltos lokomotorinės elgsenos apibūdinimas

Pradinis lokomotorinis atsakas į D2 DA receptorių agonistas, chinpirolis buvo naudojamas gyvūnams klasifikuoti prieš grupes prieš tolesnius elgesio tyrimus. Bandymai prasidėjo mažiausiai 7 dienų po to, kai gyvūnai atvyko iš pardavėjo ir buvo atlikti tamsesnėse judėjimo kamerose per šviesos (12: 12) šviesos / tamsos ciklo laikotarpį. Visi gyvūnai buvo tvarkomi maždaug 5 min. Per parą 4 dienas prieš pradedant šias procedūras, kad būtų pašalintas galimas trikdymas. Visi gyvūnai pirmą kartą buvo pripratę prie lokomotyvo testavimo aparato 2 valandoms prieš chinpirolio tyrimą (žr. Aukščiau). Chinpirolo sukeltas judėjimas buvo įvertintas 5-hr sesijos dozės ir atsako protokole taip: 1-hr pripratimas, po kurio seka valandos didėjančios agonisto dozės (0, 0.1, 0.3 ir 1.0 mg / kg, sc). Šių žiurkių klasifikuojant kaip aukštą D, buvo naudojama vidutinė viso chinpirolo sukeltos lokomotorinio aktyvumo pasiskirstymas (apskaičiuotas kaip plotas po kreive, žr. Toliau).2 reagentai (HD2) arba žemas D2 respondentai (LD)2). Šios procedūros buvo atliekamos vienodai keliose gyvūnų grupėse (žiurkių grupėse, atvykstančiose iš to paties pardavėjo identišku amžiaus ir svorio) kiekvienai aprašytai elgsenos priemonei (ty kokaino judėjimas, vietos kondicionavimas ir savęs administravimas). Kiekvienoje grupėje buvo ištirtas mediano rezultatas, bet pašalintas iš tolesnių duomenų analizių. Taškų pasiskirstymas kiekvienoje kohortoje buvo kokybiškai gana panašus, tačiau mes stebėjome chinpirolio sukeltos lokomotorinio aktyvumo intervalų ir vidutinių balų skirtumus tarp gyvūnų grupių. Todėl HD2 ir LD2 klasifikacijos buvo atliktos kiekvienoje atskiroje grupėje.

Kokaino sukeltas lokomotorinis elgesys

Vienoje gyvūnų grupėje (N = 39) lokomotorinis atsakas buvo matuojamas naudojant 3-hr sesijos kokaino dozės ir atsako protokolą. Šie įvertinimai buvo atlikti tamsesnėse lokomotyvų kamerose (12: 12) šviesos / tamsos ciklo metu. Gyvūnai buvo išbandyti 5 – 7 dienas po to, kai pradinis jų chinpirolo jautrumas buvo apibūdintas tose pačiose aktyvumo kamerose. Tyrimo dieną gyvūnai buvo pripratę prie lokomotyvo kameros 1 val., O po to buvo vartojami kas valandą didėjančios kokaino dozės (5 ir 15 mg / kg, ip).

Kokaino vietos kondicionavimas

Kitoje gyvūnų grupėje (N = 37) vietos nustatymas buvo matuojamas nešališkame 3 kameros aparate, naudojant nešališką 3 fazės procedūrą. Tyrimas prasidėjo 7 dienas po pradinio chinpirolo jautrumo apibūdinimo. Dvi kondicionavimo kameros (15 cm × 25 cm × 35 cm) buvo skirtingos sienų modeliuose (pilkos ir vertikalios baltos ir juodos juostos) ir grindų tekstūros (tinklelio ir skylės). Centriniame skyriuje (15 cm × 10 cm) buvo baltos sienos ir plexiglass grindys. Kamerose yra infraraudonųjų spindulių fotoelementai, skirti aptikti gyvūnų padėtį ir judėjimą aparate. Nuo 1000 – 1500 valandų prieš kondicionavimą (išankstinis kondicionavimas) žiurkėms buvo leista patekti į visus tris skyrius 20 min. Vienas gyvūnas buvo pašalintas iš eksperimento, nes viename skyriuje jis parodė pradinį 92% šališkumą. Žiurkės gavo tris 30 min. Druskos kondicionavimo sesijas ir tris 30 min. Kokaino (7.5 mg / kg, ip) kondicionavimo sesijas. Druskos druskos kondicionavimas įvyko tarp 0800 – 1100 val., O kokaino kondicionavimas įvyko tarp 1500 – 1700 val. 7.5 mg / kg kokaino dozė buvo pasirinkta, nes mūsų laboratorijoje atliekami preliminarūs tyrimai rodo, kad visose žiurkėse jis nėra patikimas. Todėl ši kokaino dozė buvo ideali, kad būtų galima nustatyti galimus skirtumus tarp dviejų grupių vietovės pasirinkimo. Galutinė bandymo sesija (po kondicionavimo) buvo atlikta tarp 1000 valandų ir 1500 valandų, o žiurkėms vėl buvo leista laisvai patekti į tris skyrius, o pirmenybė buvo nustatyta kaip laikas, praleistas vaistų skyriuje, atėmus laiką, praleistą fiziologiniame tirpale. (CPP) balas).

Sacharozė ir kokaino savęs administravimas

Kitą gyvūnų grupę (N = 29) buvo tiriamas operantai reaguojant į sacharozės granules po pradinio chinpirolo jautrumo apibūdinimo. Savanoriškos procedūros atliktos operacinėse kondicionavimo kamerose (Med-Associates, St Albans, VT), turinčiose dvi atsakymo svirtis. Praėjus septynias dienas po pradinio chinpirolio tyrimo, šios žiurkės buvo apribotos maistu, kad užkirstų kelią svorio padidėjimui, ir mokė suspausti sacharozės granules fiksuoto santykio 1 (FR1) sutvirtinimo grafike, kol buvo pasiekti įsigijimo kriterijai (50 sacharozės granulės). Šių kriterijų pasiekimo latentinis laikas buvo naudojamas kaip priklausomas kintamasis. Visos žiurkės pasiekė kriterijų po maždaug 8 dienų treniruočių ir buvo maitinamos ad libitum vėliau.

Po sacharozės savarankiško vartojimo ir bent vienos dienos ad libitum šėrimo metu gyvūnai buvo implantuoti juguliariniais katetrais pagal halotano anesteziją (1 – 2.5%), kaip aprašyta kitur [22]. Po 5 – 7 gydymo dienų po operacijos gyvūnai patys vartojo kokainą (0.5 mg / kg / 100 µl, iv) pagal FR1, 20 stiprinimo tvarkaraštį 6 paros metu 2-h sesijų metu. Tuomet gyvūnai buvo perkelti į FR5, Xoutum 20 tvarkaraščio papildomą 5 kasdieninį 2-h seansą. Kokaino infuzijos buvo perduotos per 5 s kartu su namų apšvietimo nutraukimu ir šviestuvo apšvietimu virš vaisto suporuotos svirties.

Narkotikai

Quinpirole [(-) - kinpirolo hidrochloridas] ir kokaino hidrochloridas buvo įsigyti iš Sigma (St. Louis, MO). Visi vaistai buvo ištirpinti steriliai filtruotame fiziologiniame (0.9%) fiziologiniame tirpale.

Duomenų analizė

Kokaino sukeltus judėjimo duomenis (spindulių pertraukas) analizavo 2-faktoriaus mišrus dizainas ANOVA su chinpirolo grupe (HD2 ir LD2) ir kokaino dozę (5 ir 15 mg / kg). Linijinės motorikos duomenims taip pat buvo atliktos tiesinės regresijos, siekiant nustatyti chinpirolio jautrumo kokaino judėjimo metu paaiškinamąją galią. Vietos kondicionavimo duomenys (CPP balas = suporuotas vaistas atėmus druskos tirpalą) buvo analizuojami naudojant 2 faktorių mišraus dizaino ANOVA su chinpirolio grupe (HD2 ir LD2) ir kondicionavimas (išankstinis kondicionavimas ir po kondicionavimas) kaip veiksniai. Kokaino savarankiško naudojimo duomenys (kokaino infuzijos) buvo analizuojami tiek 2 faktoriaus mišraus dizaino ANOVA su chinpirolo grupe (HD).2 ir LD2) ir dienos kaip veiksniai, arba nepriklausomas t-testas tarp chinpirolo grupių (HD2 ir LD2) kai kokaino infuzijos buvo sutrauktos per kelias dienas. Visais atvejais reikšmingus pagrindinius ir interaktyvius efektus lydėjo paprastos efektų analizės ir post hoc testai (Bonferronio svarbos testas). Statistinis reikšmingumas buvo iš anksto nustatytas p

rezultatai

Aukštos ir žemos kvinpolio jautrumo grupių apibūdinimas

Atliekant kiekvienos chinpirolio dozės dozę, atsako į lokomotorinį aktyvumą tyrimas labai skiriasi.Pav. S1). Apskritai, mažiausia chinpirolio dozė (0.1 mg / kg, sc) slopina judėjimą, palyginti su reakcija į vaistus, o didesnės dozės (0.3 ir 1.0 mg / kg, sc) aktyvina judėjimą. Tai yra prototipinis chinpirolio dozės atsakas, kai mažos chinpirolio dozės greičiausiai stimuliuoja D \ t2 dopamino terminalų autoreceptoriai ir didesnės kvinpirolio dozės prisotina D2 autoreceptorius ir stimuliuoja postinaptinę D2 Receptoriai [23], [24], [25]. Bandant užfiksuoti pasirengimo ir postinaptinio D elgesio sudėtingumą2 receptorių stimuliacija, mes apskaičiavome kiekvieno gyvūno plotas po kreive (AUC) visose chinpirolio dozėse (Pav. S1). Tada chinpirolio AUC balas buvo naudojamas kiekvienai kohortai atskirti į didįjį chinpirolo jautrumą (HD).2) ir mažas chinpirolo jautrumas (LD2) grupės, pagrįstos visos kohortos vidurkiu. 1A ir 1B pav iliustruoja chinpirolio AUC balų pasiskirstymą, o grupė reiškia, kad mediana padalinta į HD2 ir LD2 grupės. 1C ir 1D pav parodo pasiskirstymo ir grupės judėjimo būdus kiekvienoje chinpirolio dozėje. Plėtojant grupes, žiurkės, atitinkančios medianinį rezultatą, buvo pašalintos iš tolesnės analizės, tačiau grafike parodyta, kad būtų rodomas tiek individualus, tiek vidutinis intervalas nuo mediana.

miniatiūrų

Download:

„PowerPoint“ skaidrė

didesnis paveikslėlis (314KB)

originalus vaizdas (1.66MB)

1 pav. Kvinpirolo sukeltos lokomotorinio aktyvumo pasiskirstymas ir vidurkiai LD2 ir HD2 grupės.

(A) Apskaičiuoto chinpirolio ploto pasiskirstymas pagal kreivės (AUC) balus, naudojami klasifikuojant žiurkes į LD2 ir HD2 grupes. Taškinė linija reiškia vidutinį rezultatą (M = 15460). (B) Grupės vidurkiai (± sem), vartojant LDp, gaunant LD2 ir HD2 grupes. Taškinė linija reiškia vidutinį rezultatą (M = 15460). (C) Lokomotorinio aktyvumo balų pasiskirstymas (spindulių pertraukos / val.) Didėjančios sesijos metu atlikto chinpirolio dozės tyrimo metu per LD2 (pilki apskritimai) ir HD2 (raudonieji apskritimai). (D) LD vidurkiai (± sem) dozės atsako kreivės LD2 ir HD2 grupės.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g001

Atsižvelgiant į tai, kad grupės užduotis pirmiausia veikia lokomotorinis aktyvavimas, kurį sukelia postinaptinės D chinpirolo aktyvinimas.2 Mes taip pat norėjome nustatyti, ar grupės skiriasi savo maža, lokomotorine slopinančia chinpirolo doze (0.1 mg / kg). Siekiant visiškai užfiksuoti mažo chinpirolio dozės slopinamojo poveikio dydį, mes apskaičiavome chinpirolio slopinamąjį poveikį kaip bazinės linijos procentą (druskos sukeltas aktyvumas; Pav. S2). 0.1 mg / kg kvinpirolio (t36 = 1.01, p = 0.3183), rodo, kad diferencinis jautrumas chinpirolui tarp HD2 ir LD2 gyvūnai iš esmės atspindi postinaptinio D jautrumą2 DA receptoriai.

Didelis chinpirolo jautrumas numato padidėjusį kokaino sukeltą judėjimą

Naudojant vidutines dalijimo grupes užduotis atsakant į chinpirolį, ištyrėme, ar jautrumas chinpirolui buvo susijęs su kokaino lokomotorinėmis aktyvuojančiomis savybėmis. 2 pav iliustruoja, kad HD2 po 15 mg / kg kokaino dozės gyvūnai turėjo didesnį kokaino sukeltą lokomotorinį aktyvumą, tačiau nesilaikė 5 mg / kg kokaino dozės. Šių duomenų dvipusis mišrus dizainas ANOVA atskleidžia reikšmingą kokaino dozės ir chinpirolo grupės sąveiką (F1,36 = 7.17, p = 0.0111) ir pagrindinis kokaino poveikis (F1,36 = 88.43, p <0.0001) ir grupė (F1,36 = 6.86, p = 0.0128). 2 pav taip pat parodomi linijinės regresijos rezultatai, atliekami pagal kiekvieną kokaino dozę visoje gyvūnų populiacijoje. Buvo reikšmingas ryšys tarp chinpirolo jautrumo ir 15 mg / kg kokaino sukelto lokomotorinio aktyvumo (F1,36 = 8.62, p = 0.0058), bet ne 5 mg / kg kokaino sukelto lokomotorinio aktyvumo (F1,36 = 1.91, p = 0.1761). Taigi, atrodo, kad pradinis chinpirolo jautrumas prognozuoja kokaino sukeltą judėjimą į didelę, lokomotorinę aktyvuojančią kokaino dozę.

miniatiūrų

Download:

„PowerPoint“ skaidrė

didesnis paveikslėlis (279KB)

originalus vaizdas (1.67MB)

2 pav. HD2 gyvūnai yra jautresni kokaino sukeltam lokomotoriniam aktyvumui.

(A) Žiurkės buvo tiriamos dviejų kokaino dozių (5 ir 15 mg / kg, ip) metu per sesijos procedūrą. HD2 15 mg / kg kokaino, bet ne 5 mg / kg kokaino, gyvūnai turėjo žymiai didesnį kokaino sukeltą lokomotorinį aktyvumą. * HD2 reikšmingas iš LD2, p <0.05 (B ir C) Buvo atliktos visos kohortos analizės, siekiant nustatyti ryšį tarp chinpirolio AUC balų ir kokaino sukelto judėjimo. Nustatytas nereikšmingas teigiamas ryšys su kokaino sukeltu aktyvumu vartojant mažą dozę (B, 5 mg / kg kokaino) ir reikšmingas teigiamas ryšys nustatytas dėl kokaino sukelto aktyvumo vartojant didelę dozę (C, 15 mg / kg kokaino). ).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g002

Ankstesnis darbas rodo, kad naujovių sukeltas judėjimas yra numatomas kokaino atsakas [26], [27]. Todėl norėjome įvertinti, ar yra skirtumų tarp LD2 ir HD2 grupių naujovės sukeltas lokomotorinis aktyvumas. Tarp HD nebuvo skirtumo2 ir LD2 per visą sesiją naujovių sukeltame judėjime (3A pav. t36 = 0.44, p = 0.6601) arba per pirmąsias 30 – 60 minutes (Pav. 3B), kai naujoviškumo reagavimo skirtumai dažniausiai yra tvirtiausi. Nustatyti, ar naujumo sukeltas lokomotorinis aktyvumas buvo prognozuojantis D2 DA receptorių jautrumas, mes iš naujo apibūdinome savo žiurkes, turinčias mažą arba didelį naujovės sukeltą lokomotorinį aktyvumą. Taigi, mes sukūrėme mažai reaguojančias žiurkes (LR) ir didelio atsako žiurkes (HR), remiantis jų pradinio lokomotorinio reagavimo į lokomotorinio testavimo aparatą vidurkiu bandymo fazės metu. Tada mes nustatėme, ar šios grupės skiriasi chinpirolo sukelta lokomotorine veikla. Kaip parodyta 3 pav, LR ir HR žiurkės reikšmingai nesiskyrė nė vienoje iš chinpirolio dozių (grupė F1,108<1, NS; Chinpirolis: F3,108 = 69.61, p <0.0001; Sąveika: (F3,108<1, NS), nors grupės ženkliai skyrėsi nuo kokaino sukelto judėjimo (grupė: F1,36 = 10.49, p = 0.0026; Kokainas: F1,36 = 84.86, p <0.0001; Sąveika: (F1,36 = 5.02, p = 0.0313). Kartu šie duomenys rodo, kad nors naujovių sukeltas judėjimas prognozuoja kokaino jautrumą, su šiuo santykiu susiję mechanizmai gali skirtis nuo tų, kurie susiję su D2 DA receptorių jautrumas.

miniatiūrų

Download:

„PowerPoint“ skaidrė

didesnis paveikslėlis (313KB)

originalus vaizdas (1.61MB)

3 pav. Kvinpirolo jautrumas nesusijęs su naujumo sukeltu lokomotoriniu aktyvumu.

Vertinant naujumo sukeltą judėjimą bandymų įpročio fazėje, reikšmingų skirtumų tarp LD nebuvo2 ir HD2 grupes. (A) Naujovių sukeltų lokomotorinio aktyvumo balų pasiskirstymas per 2 valandų bandymo laikotarpį. (B) Laiko kursas, vaizduojantis naujovės sukeltą lokomotorinį aktyvumą tarp LD2 ir HD2 grupės. Šios kohortos gyvūnai buvo perklasifikuoti į mažo atsako grupę (LR) ir aukšto atsako grupę (HR), atsižvelgiant į jų naujumo sukeltą judėjimo judėjimą. (C) LR ir HR žiurkės nenumatė judėjimo aktyvumo skirtumų atliekant chinpirolio dozės atsako tyrimus. (D) HR žiurkės pasižymėjo žymiai didesniu kokaino sukeltu judėjimo aktyvumu vartojant abi kokaino dozes. * HR reikšmingas iš LR, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g003

Kadangi nustatyta, kad individualūs pradinio lokomotorinio atsako į kokainą skirtumai atitinka kokaino jautrumo pokyčius, kokaino atlygį ir kokaino savarankišką vartojimą, mes iš naujo apibūdinome mūsų žiurkes, turinčias mažą arba aukštą kokaino sukeltą lokomotorinį aktyvumą [28], [29], [30], [31]. Šis pakartotinis apibūdinimas buvo pagrįstas kokaino sukeltos judėjimo AUC apskaičiavimu abiejų kokaino dozių metu per sesijos trukmės kokaino dozės atsako tyrimą. Žiurkės, kurių AUC reikšmės buvo mažesnės už medianą, buvo patalpintos į mažai kokaino atsako grupę (LCR), o AUC vertes viršija mediana - aukštoje kokaino atsako grupėje. Tada mes nustatėme, ar pradinis kokaino sukeltas judėjimas buvo prognozuojantis chinpirolio sukeltą aktyvumą. HCR žiurkės turėjo didesnį bendrą chinpirolio sukeltą aktyvumą, lyginant su LCR žiurkėmis, naudojant chinpirolio AUC (t36 = 3.585, p <0.0010, duomenys neskelbtini). Analizuojant aktyvumą atliekant chinpirolio dozės atsako tyrimą, galima teigti, kad šie skirtumai pirmiausia buvo pastebėti, kai judamojo aktyvintojo kvinpirolio dozės buvo aktyvuotos (4 pav). Taigi chinpirolio dozės atsako analizė tarp grupių atskleidė reikšmingą pagrindinį grupės poveikį (F1,108 = 14.05, p = 0.0006), chinpirolio dozė (F3,108 = 85.93, p <0.0001) ir sąveika (F3,108 = 7.64, p = 0.0001). Mes taip pat įvertinome santykį tarp bendro kokaino jautrumo ir chinpirolo jautrumo, naudojant AUC balus kiekvienam vaistui, kai buvo reikšmingas ryšys tarp dviejų aktyvumo balų (4 pav). Kartu šie duomenys rodo, kad pradinis kokaino jautrumas ir pradinis jautrumas chinpirolui yra labai sutampa.

miniatiūrų

Download:

„PowerPoint“ skaidrė

didesnis paveikslėlis (191KB)

originalus vaizdas (850KB)

4 pav. Pradinis kokaino jautrumas atitinka D skirtumus2 DA receptorių jautrumas.

Kiekvienos žiurkės kokaino sukeltas judėjimo aktyvumas buvo apskaičiuojamas pagal kreivės plotą (AUC) tiek 5, tiek 15 mg / kg dozėmis. Naudojant šį apskaičiuotą pradinio kokaino sukelto judėjimo aktyvumo balą, žiurkės buvo perklasifikuotos į mažai kokainą atsakiusių grupių (LCR) ir aukšto kokaino atsako grupių (HCR) grupes. (A) HCR žiurkėms, vartojant 0.3 ir 1.0 mg / kg dozes, buvo žymiai didesnis chinpirolio sukeltas judėjimo aktyvumas. * HCR reikšmingas iš LCR, p <0.05. (B) Buvo atlikta visos kohortos analizė, siekiant nustatyti chinpirolio AUC balų ir kokaino AUC balų santykį. Nustatytas reikšmingas teigiamas ryšys tarp pradinio jautrumo chinpiroliui ir pradinio jautrumo kokainui.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g004

Didelis kvinpirolo jautrumas numato padidėjusį kokaino atlygį

Atskiroje gyvūnų grupėje buvo sukurtos vidutinės dalinės grupinės užduotys atsakui į chinpirolį (duomenys nerodomi) ir ištirtas kokaino (7.5 mg / kg) nustatymas. Ši dozė buvo panaudota šiame bandyme, nes ji patikimai neužtikrina tvirtos vietos kondicionavimo visuose gyvūnuose. 5 pav iliustruoja fiziologinio tirpalo ir kokaino sukeltą judėjimą 30 min kondicionavimo sesijų metu. Nėra reikšmingo grupių skirtumo fiziologinio tirpalo sukeltame judėjime (F1,66 = 0.51, p = 0.4784). Kiekvienoje kondicionavimo sesijoje pastebimai sumažėjo fiziologinio tirpalo sukeltas judėjimas (F2,66 = 10.91, p <0.0001), nors reikšmingos sąveikos tarp grupių ir sesijų nebuvo (F2,66 = 0.59, p = 0.5567). HD2 žiurkės turėjo gerokai didesnį kokaino sukeltą judėjimą gydymo metu, palyginti su LD2 žiurkėms (F1,66 = 4.29, p = 0.0462). Pagrindinis sesijos poveikis nebuvo (F2,66 = 0.77, p = 0.4595) ir reikšmingų interaktyvių efektų (F2,66 = 0.60, p = 0.5535), nors kokybiškai pasireiškė sustiprintas kokaino sukeltas judėjimas per pirmąsias dvi kondicionavimo sesijas (5 pav). Padidėjęs kokaino sukeltas judėjimas HD2 gyvūnai kondicionavimo sesijų metu apibendrina mūsų ankstesnius rezultatus (2 pav) ir rodo, kad HD2 gyvūnai jautresni kokaino lokomotorinėms stimuliuojančioms savybėms ir gali būti prognozuojami kokaino atlyginimams. Išnagrinėjus visą kohortą, siekiant sukurti kokainui palankią vietą, buvo pastebimai padidėjęs laikas, susijęs su kokaino pora po kondicionavimo (t36 = 2.27, p = 0.0295). Kai grupė buvo įtraukta į analizę, buvo reikšmingas pagrindinis kondicionavimo poveikis (F1,34 = 6.31, p = 0.0169), dar kartą rodo, kad apskritai gyvūnai pasirinko kokaino porą. Nebuvo grupės poveikio (F1,34 = 3.27, p = 0.0793), tačiau buvo reikšminga sąveika tarp kondicionavimo ir grupės (F2,34 = 4.36, p = 0.0443). Vėlesni tyrimai parodė, kad HD2 gyvūnai buvo labiau linkę laikytis 7.5 mg / kg kokaino, palyginti su LD2 atliekant bandymą su gyvūnais (t34 = 2.33, p = 0.0258), bet neatliko išankstinio kondicionavimo bandymo (t34 = 0.31, p = 0.7619). Šie duomenys rodo, kad pradinis chinpirolo jautrumas yra susijęs su padidėjusiu kokaino atlyginimu.

miniatiūrų

Download:

„PowerPoint“ skaidrė

didesnis paveikslėlis (219KB)

originalus vaizdas (1.44MB)

5 pav. HD2 gyvūnai jautresni kokaino poveikiui.

(A) Klinikinių tyrimų metu nebuvo skirtumų tarp fiziologinio tirpalo sukelto lokomotorinio aktyvumo. (B) Kondicionavimo bandymų metu, kai HD buvo didelė kokaino sukelto aktyvumo grupė2 gyvūnai visoje sesijoje parodė žymiai didesnį kokaino sukeltą lokomotorinį aktyvumą. * HD2 reikšmingas iš LD2, p <0.05. (C) Visų kohortos gyvūnų analizė parodė reikšmingą, kuklų kokaino sukeltą vietos pasirinkimą po kondicionavimo. † Post-kondicionavimas reikšmingas dėl išankstinio kondicionavimo, t36 = 2.27, p = 0.0295. (D) Grupės analizė parodė, kad tik HD gyvūnai2 grupė sukūrė reikšmingą kokaino suporuoto skyriaus pirmenybę, palyginti su gyvūnais, esančiais LD2 grupei, kuri nesukūrė kokaino suporuoto skyriaus reikšmingo kondicionavimo. * HD2 reikšmingas iš LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g005

Didelis chinpirolio jautrumas numato padidėjusį kokaino savęs administravimą

Atskiroje gyvūnų grupėje buvo sukurtos vidutinės dalinės grupinės užduotys, skirtos atsakyti į chinpirolą, ir buvo tiriamas sacharozės arba kokaino savarankiškas vartojimas. 6 pav iliustruoja, kad nėra skirtumo tarp savarankiško sacharozės įsigijimo (F1,176 = 0.39, p = 0.5406) ir abi grupės įgytos lygiaverčiai (sesijos: F8,176 = 18.00, p <0.0001; Grupės × seanso sąveika: F8,176 = 1.81, p = 0.0775), rodo, kad šios grupės nesiskiria sustiprintu operanto atsako mokymu. Tada tie patys gyvūnai buvo implantuoti lėtiniu gyvenimu laikomu kateteriu ir leista savarankiškai vartoti kokainą. Gyvūnai iš pradžių įsigijo kokaino savarankišką vartojimą pagal FR 1 grafiką. Buvo HD tendencija2 savarankiškai administruoti daugiau kokaino nei LD2 FR 1 tvarkaraštyje, analizuotame visose sesijose (F1,95 = 3.31, p = 0.0846). Kai sesijos buvo vidutinės visos FR 1 sesijos, HD2 gyvūnai savarankiškai vartojo daugiau kokaino nei LD2 gyvūnai (t19 = 2.63, p = 0.0164, duomenys nerodomi). Kai tvarkaraštis buvo išplėstas pagal FR 5 sutvirtinimo grafiką HD2 gyvūnai savarankiškai vartojo daugiau kokaino per sesijas, kaip parodė didelė sąveika (F4,76 = 3.465, p = 0.0118), nors šis efektas nebuvo pastebėtas, kai vidurkis buvo taikomas visoms FR 5 sesijoms (t19 = 1.51, p = 0.1484, duomenys nerodomi). Taigi padidėjęs pradinis chinpirolo jautrumas susijęs su padidėjusiu kokaino vartojimu.

miniatiūrų

Download:

„PowerPoint“ skaidrė

didesnis paveikslėlis (141KB)

originalus vaizdas (882KB)

6 pav. HD2 gyvūnai savarankiškai administruoja daugiau kokaino nei LD2 gyvūnams.

(A) Nebuvo jokių grupių skirtumų, kai buvo gautas operacinis atsakas į sacharozės granules. (B) Buvo pastebimi reikšmingi grupių skirtumai tarp kokaino infuzijų, tiekiamų tiek fiksuotu santykiu 1, tiek fiksuotu santykiu 5. #didelė tendencija tarp HD2 ir LD2 grupės, p = 0.08, * HD2 reikšmingas iš LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g006

Kokainas padidina kvinpirolio jautrumą tiek HD2 ir LD2 Gyvūnai

Nustatyta, kad lėtinis kokaino gydymas padidina D jautrumą2 DA receptoriai [12], [13], [14], [15]. Todėl, remiantis kokaino savarankiško administravimo procedūra, nustatėme, ar jautrumas chinpirolui yra taikomas visiems gyvūnams, siekiant nustatyti, ar jau egzistuojantys D skirtumai2 Po lėtinio kokaino vartojimo DA receptorių jautrumas išliko. Tai buvo atlikta visuose, išskyrus 3 gyvūnus, kurie buvo prarasti dėl kateterio gedimo. 7 pav iliustruoja, kad kokaino savarankiškas vartojimas didina chinpirolo sukeltą judėjimą, palyginti su atsakais į tuos pačius gyvūnus prieš vartojant kokainą. Dvikryptis mišrus ANOVA atskleidžia, kad yra pagrindinis kokaino poveikis (F1,104 = 17.46, p <0.0001) ir kvinpirolio dozė (F2,104 = 66.73, p <0.0001). Taip pat buvo reikšminga sąveika (F2,104 = 10.61, p <0.0001). Panašūs rezultatai buvo gauti naudojant chinpirolio AUC balus, gautus prieš ir po kokaino poveikio (t24 = 5.56, p <0.0001). Mes taip pat išanalizavome skirtumus tarp HD2 ir LD2 jautrumo chinpirolio grupėms prieš ir po kokaino savarankiško \ t7 pav). Įdomu tai, kad jau egzistuojantys grupės skirtumai išliko nepaisant kokaino sukeltų patobulinimų D2 jautrumas abiejose grupėse. Taigi analizė atskleidžia pagrindinį grupės poveikį (F3,98 = 24.21, p <0.0001), kvinpirolio dozė (F2,98 = 117.50, p <0.0001) ir sąveika (F6,98 = 16.03, p <0.0001). Panašiai rezultatai taip pat buvo gauti naudojant chinpirolio AUC balus, gautus prieš ir po kokaino ekspozicijos. Analizės atskleidžia pagrindinį grupės poveikį (F1,23 = 46.05, p <0.0001) ir kokaino poveikis (F1,23 = 36.26, p <0.0001), bet ne sąveika (F1,23 = 3.45, p = 0.0760). Šie duomenys rodo, kad nors chinpirolio jautrumas prieš kokaino savarankišką vartojimą prognozuoja būsimą kokaino atsaką, abi kokaino savitarpio įvedimo metu abiejų grupių pacientai susidaro chinpirolio kryžminio jautrumo.

miniatiūrų

Download:

„PowerPoint“ skaidrė

didesnis paveikslėlis (214KB)

originalus vaizdas (1.17MB)

7 pav. Kokaino savarankiškas vartojimas padidina D2 DA receptorių jautrumas abiejose LD2 ir HD2 žiurkėms.

(A) Kvinpirolio AUC balai padidėjo visoje bandytų gyvūnų grupėje po kokaino vartojimo. * Kai kokainas reikšmingas iš „Prieš kokainą“, p <0.05 (B). Taip pat šis padidėjimas pastebėtas vartojant visas chinpirolio dozes. * Kai kokainas reikšmingas iš „Prieš kokainą“, p <0.05. (C ir D) Kokaino sukeliami D patobulinimai2 DA receptorių jautrumas buvo matomas abiejose LD2 ir HD2 grupės, naudodamos tiek chinpirolio AUC balus, tiek žalio judėjimo balus per chinpirolio dozės atsako kreivę. * Kai kokainas reikšmingas iš „Prieš kokainą“, p <0.05. Įdomu tai, kad grupių skirtumai išliko ir po kokaino poveikio. † HD2 reikšmingas iš LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g007

Diskusija

Čia pateikti duomenys rodo, kad individualūs lokomotorinio reagavimo į chinpirolą skirtumai prognozuoja kokaino sukeltą elgesio reguliavimą. Tai yra pirmasis įrodymas, kad D jautrumo skirtumai2 DA receptoriai prognozuoja skirtingą kokaino sukeltą judėjimą, vietos pasirinkimą ir savęs administravimą. Žiurkės priskiriamos HD2, turintis didelį lokomotorinį aktyvumą, reaguojant į gydymą chinpiroliu, rodo padidėjusį kokaino sukeltą lokomotorinį aktyvumą, padidėjusį kokaino atlygį ir savarankiškai vartojant kokainą didesniu kiekiu, palyginti su žiurkėmis, priskirtomis LD.2 reakcija į kvinpirolą sumažino lokomotorinį aktyvumą. Svarbu tai, kad HD skirstomos į kategorijas2 ir LD2 nebuvo lygiagrečių skirtumų tiriant naują aplinką, kuri, kaip matyti, prognozuoja kokaino reakciją. Žiurkių skirstymas pagal pradinį kokaino jautrumą (HCR ir LCR) atitiko chinpirolo jautrumo skirtumus, rodančius, kad gali būti bendrų mechanizmų, kuriais grindžiami individualūs šių dviejų elgesio savybių skirtumai. Nustatyta, kad HD skirstymas į kategorijas2 ir LD2 neatitiko chinpirolio sukeltos lokomotyvo slopinimo, kuris, kaip manoma, yra tarpininkaujamas presinaptiniu D2 DA receptorių stimuliacija [23], [24], [25]. Todėl įtariame, kad HD2 ir LD2 grupinis apibūdinimas chinpirolio judėjime greičiausiai atspindi postinaptinio D jautrumo skirtumus2 DA receptoriai. Tačiau taip pat žinoma, kad chinpirolis sąveikauja su tam tikru selektyvumu D3 DA receptoriai [32]. Tiesą sakant, buvo teigiama, kad mažos chinpirolio dozės padidina burnos elgesį ir žiaurų elgesį žiurkių patinėlėse, sąveikaujant su D.3 DA receptoriai [33], [34]. Taigi, nors mes spėliojame, kad chinpirolio sukeltas judėjimas atspindi postinaptinę D2 DA receptorių stimuliacija, galima, kad D3 DA receptoriai gali vaidinti vaidmenį elgsenos reakcijoje su chinpiroliu.

Mezokortikolimbinės DA schemos pakeitimai jau seniai yra susiję su psichostimuliantų naudojimo pasikartojančiu veiksniu ir pakartotinio psichostimuliatoriaus naudojimo pasekmėmis. D2 DA receptorius gavo ypatingą dėmesį, nes pastebėta, kad daugelis piktnaudžiavimo narkotikų vartojimas sumažina D2 DA receptorių surišimas striatume, rodo, kad narkotikų vartojimas sukelia šiuos pokyčius [6]. Tačiau kiti įrodymai rodo, kad D2 DA receptorių išraiška taip pat gali atitikti pažeidžiamumo faktorių. Taigi, priklausomybės neturintiems asmenims, kurie pranešė, kad metilfenidatui vartojant didesnį narkotikų „skonį“, buvo mažesnis D \ t2 DA receptoriai striatume [7]. Naudojant gyvūnų modelį, pastebėta, kad per daug ekspresuoja D2 DA receptorius ventralinėje stiatumoje mažina kokaino savarankišką vartojimą [9]. Šie rezultatai rodo, kad D2 DA receptoriai gali numatyti kokaino vartojimą ateityje, nors nė vienas tyrimas nenurodo, kaip D2 DA receptorius gali atitikti reagavimą į psichostimuliatorius.

Yra keletas įrodymų, rodančių, kad metabotropinių receptorių ekspresijos lygiai gali būti atskirti nuo receptoriaus jautrumo, kad būtų pradėtas intraceliulinis signalizavimas ir paveikta ląstelių aktyvumas. Pavyzdžiui, žiurkėms buvo pastebėtas disociacija, kai buvo vartojamas panašus kokainas. Taigi, sumažėja D2 DA receptorius Bdaugiausia buvo pastebėta, kad D sumažėjo2 DA receptorių ekspresija po kokaino suvartojimo, tuo tarpu G-baltymų aktyvacijos padidėjimas buvo pastebėtas atsakant į D2 DA receptorių stimuliacija tiems patiems gyvūnams [10]. Tai atitinka požiūrį, kad kokaino savęs administravimas didina didelio afiniteto D ekspresiją2 DA receptoriai, nebūtinai įtakojant bendrą D ekspresiją2 DA receptoriai [11]. Mūsų tyrimai rodo, kad individualūs elgesio jautrumo D skirtumai2 DA receptorių stimuliacija prognozuoja reakciją į kokaino sukeltą judėjimą, atlygį ir sustiprinimą. Konkrečiai, gyvūnai, turintys didesnę D2 DA receptorių elgsenos jautrumas, nesvarbu, ar tai yra dėl didesnės didelės afiniteto D ekspresijos2 DA receptoriai, sustiprintas G baltymų aktyvinimas ar kitas ląstelių mechanizmas skatina gyvūnus jautriau vartoti kokainą, atlygį ir sustiprinimą. Nenustatyta, ar HD2 ir LD2 žiurkės skiriasi D2 DA receptoriai ir / arba G baltymų aktyvinimas.

Tiriant individualius skirtumus kaip narkotikų jautrumo prognozę, atlygį ir priklausomybę sukeliančių elgesio pokyčių vystymąsi, buvo ilgalaikis požiūris į pažeidžiamumo veiksnių nustatymą. Vienas iš labiausiai žinomų gyvūnų modelių naudoja pripratimo atsaką į naują aplinką, kad gyvūnai būtų klasifikuojami kaip mažas arba didelis atsakas (atitinkamai LR arba HR); [26]). Šiame modelyje ŽIV žiurkėms pasireiškia didesnis lokomotorinis atsakas į ūminį kokainą ir lengviau savarankiškai vartoti mažas psichostimuliatorių dozes, lyginant su LR žiurkėmis [26], [27], [35], [36]. Įdomu tai, kad HR ir LR žiurkės taip pat turi D skirtumų2 DA receptorių ekspresija, kai HR žiurkės sumažėjo Bdaugiausia of 3H-raclopido surišimas ir D2 DA receptoriaus mRNR branduolyje accumbens [37]. Šie skirtumai neatspindi elgesio jautrumo D2 DA receptorių stimuliacija, nes mes nepastebėta skirtumų tarp HR ir LR žiurkių chinpirolo sukeltame judėjime, patvirtinančiame ankstesnius rezultatus [38]. Priešingai, analogiškas tyrimas, kuriame žiurkės buvo selektyviai auginamos dėl skirtingų reakcijų į naujumą, didelio naujumo atsakovai parodė didesnę didelės afiniteto D dalį2 Receptoriai [39], [40]. Žiurkėms, augintoms dėl didelio naujoviškumo, taip pat buvo didesnis jautrumas chinpiroliui, padidėjęs jautrumas kokainui ir sustiprintas elgesio sutrikimas, išvados, panašios į kai kuriuos mūsų pastebėjimus. Neaišku, ar skirtumai tarp HR ir LR žiurkių D2 DA receptorių ekspresija atspindi pre-sinaptinius ar post synaptic pokyčius arba pokyčius abiejose D populiacijose2 DA receptoriai. Vienas tyrimas parodė, kad ŽIV žiurkėms būdingas D jautrumas2 autoreceptoriai ventralinio tegmentalio srityje, tačiau nežinoma, ar po sinapsinio D jautrumas2 ŽIV ir LR žiurkių DA-receptoriai striatų galiniuose regionuose skiriasi [41]. Atsižvelgiant į kai kuriuos mūsų pastabų ir ankstesnių pastabų nenuoseklumus, įtariame, kad mūsų D2 DA receptorių grupės apibūdinimas greičiausiai atitinka mechanizmus, kurie skiriasi nuo apibendrintų lokomotorinių reakcijų į naujumą ir tiriamąjį elgesį.

Kitas, neseniai sukurtas individualių skirtumų gyvūnų modelis naudoja pradinį lokomotorinį atsaką į kokainą HCR ir LCR žiurkių nustatymui [28]. Šis modelis nustatė, kad LCR žiurkėms būdingas didesnis kokaino jautrumo padidėjimas [29], kokaino teikiama pirmenybė teikiant geresnes sąlygas [30]ir yra didesnės progresuojančios koncentracijos vertės, nei HCR žiurkės [31]. Šie duomenys rodo, kad gyvūnai, kurių pradinis atsakas į kokainą yra nedideli, gali būti labiau pažeidžiami priklausomai nuo kokaino. Mes stebėjome, kad HD2 žiurkės turi didesnį pradinį atsaką į kokainą, lengviau renkasi kokainą sąlygojančią vietą ir savarankiškai administruoja daugiau kokaino pagal fiksuoto santykio grafikus, palyginti su LD2 žiurkėms. Siekdami susieti savo rezultatus su tais, kurie naudoja HCR / LCR charakteristikas, mūsų gyvūnai iš naujo apibūdinti remiantis jų pradiniu kokaino judėjimo atsaku. Naudojant šį metodą, mes pastebėjome, kad HCR žiurkės turėjo žymiai didesnę D2 DA receptorių jautrumas, lyginant su LCR žiurkėmis. Nors šios išvados yra šiek tiek prieštaringos, nes matome, kad D yra didesnis2 DA receptorių jautrumas atitinka ankstesniuose tyrimuose labiau elgiasi su LCR žiurkėmis (pvz., Didesnis kokaino judėjimas, kokaino CPP, padidėjęs kokaino savarankiškas vartojimas), jie atitinka romėnų aukšto vengimo žiurkių linijų rezultatus, kai žiurkėms, turinčioms didesnį ūminį lokomotorinį atsaką savarankiškai administruoti daugiau kokaino [42], [43].

Gali būti nenustatytų neurobiologinių pagrindų, atitinkančių šį neatitikimą, arba gali būti kelių eksperimentinių skirtumų atspindys. Pirma, tiksliai neatlikome paskelbtų HCR / LCR apibūdinimo procedūrų. Mes naudojome platesnį pirminio kokaino atsako apibūdinimą. Taigi, mes susitraukėme per 2 kokaino dozes (5 ir 15 mg / kg), o bandymai buvo atlikti per dvi valandas. Tai iš esmės skiriasi nuo 30 minutės įvertinimo po 10 mg / kg kokaino, kuris buvo naudojamas ankstesniuose HCR / LCR tyrimuose. Antra, kokaino lokomotorinis tyrimas buvo atliktas po pradinio chinpirolio jautrumo įvertinimo tose pačiose judėjimo aktyvumo kamerose. Neaišku, kaip ši patirtis galėjo pakenkti tolesniam kokaino judėjimo testavimui. Galiausiai, vertindami sąlyginę vietą (ip vs iv kokaino injekcijos), taikėme skirtingas procedūras, o mūsų savarankiški tyrimai buvo atlikti po didelės sacharozės savarankiško vartojimo. Tiesą sakant, dar vienas neseniai atliktas tyrimas, kuriame buvo panaudotas maisto mokymas prieš kokaino savarankišką administravimą, labiau primena mūsų išvadas, rodančias, kad tai gali būti svarbi procedūrinė priežastis [44]. Iš viso šie procedūriniai skirtumai gali pakenkti mūsų gebėjimui tiesiogiai palyginti mūsų tyrimus su HCR / LCR apibūdinimu.

Nepriklausomai nuo padidinto pradinio jautrumo D2 DA receptorių stimuliavimas gali atspindėti pažeidžiamumo veiksnį, kuris prisideda prie padidėjusio psichostimuliatoriaus vartojimo. Mūsų pastebėjimais išnaudojami D skirtumai2 DA receptorių jautrumas žiurkių, kurie anksčiau nebuvo gydyti vaistais, populiacijoje. Gali būti, kad genetiniai ar aplinkos veiksniai gali turėti įtakos D2 DA receptorių jautrumas, dėl kurio kai kurie asmenys yra pažeidžiami arba atsparūs psichostimuliantų elgesio poveikiui. Pavyzdžiui, įrodyta, kad auginimo sąlygos ir socialinės hierarchijos daro įtaką D2 DA receptoriai. Izoliavimo korpusas yra susijęs su sumažėjusiu D2 DA receptorių ekspresija [45], nors kiti nurodo, kad receptorių ekspresija nepasikeitė, o D elgesio jautrumas nekinta2 DA receptoriai [46]. Socialiai apgyvendintuose gyvūnuose socialinis dominavimas gali paveikti D2 DA receptoriai, kuriuose dominuojančių gyvūnų skaičius padidėjo D2 DA receptorių ekspresija ir yra atsparūs kokaino savarankiškam vartojimui [47], [48]. Atsižvelgiant į tai, kad mūsų gyvūnai buvo laikomi individualiai, socialinės hierarchijos greičiausiai nebuvo veiksnys, nors ankstyvojo gyvenimo socialinė ir (arba) stresinė patirtis galėjo turėti įtakos D2 DA receptorių jautrumas [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55].

Apibendrinant, mes parodome, kad žiurkės, kurių pradinis jautrumas D lokomotoriniam poveikiui yra didelis2 DA receptorių stimuliavimas, HD2 žiurkėms, yra didesnis jautrumas kokaino judėjimo jautrumui, kokaino atlyginimui ir kokaino vartojimui, palyginti su LD2 žiurkėms, turinčioms mažą pradinį jautrumą D judėjimo poveikiui2 DA receptorių stimuliacija. Tai pirmasis parodymas, kad D2 DA receptorių jautrumas yra fenotipas, reiškiantis didesnį jautrumą kokaino vartojimui, atsižvelgiant į kokaino elgesio pasekmių padidėjimą. Būsimais tyrimais bus siekiama nustatyti, ar D2 DA receptorių jautrumas siejamas su didesniu elgesio jautrinimo ir kokaino priklausomybės fenotipų vystymu, taip pat su jais susijusiais mezokortikolimbinės DA sistemos neurobiologijos pokyčiais.

Pagalbinė informacija

Figure_S1.tif

http://s3-eu-west-1.amazonaws.com/previews.figshare.com/1267025/preview_1267025.jpg

  • 1 / 2
  •  
  •  
  •  

Figshare

parsisiųsti

Kvinpirolio sukeltos judėjimo pasiskirstymas vienoje gyvūnų grupėje. (A) Lokomotyvinio aktyvumo balų pasiskirstymas (spindulių pertraukos / val.) Didėjančio chinpirolio dozės atsako tyrimo metu. Tamsiai pilkos horizontalios linijos duomenų grupėse vaizduoja vidutinę vertę kiekvienoje dozėje. (B) Apskaičiuoto ploto pasiskirstymas pagal kreivės (AUC) vertę kiekvienam gyvūnui per tris chinpirolio dozes. Tamsiai pilkai užpildytas duomenų taškas ir punktyrinė linija rodo vidutinį rezultatą (M = 15460).

S1 pav.

Kvinpirolio sukeltos judėjimo pasiskirstymas vienoje gyvūnų grupėje. (A) Lokomotyvinio aktyvumo balų pasiskirstymas (spindulių pertraukos / val.) Didėjančio chinpirolio dozės atsako tyrimo metu. Tamsiai pilkos horizontalios linijos duomenų grupėse vaizduoja vidutinę vertę kiekvienoje dozėje. (B) Apskaičiuoto ploto pasiskirstymas pagal kreivės (AUC) vertę kiekvienam gyvūnui per tris chinpirolio dozes. Tamsiai pilkai užpildytas duomenų taškas ir punktyrinė linija rodo vidutinį rezultatą (M = 15460).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s001

(TIF)

S2 pav.

LD2 ir HD2 grupės nesiskyrė2 dopamino autoreceptoriaus jautrumas. A) Apskaičiuotų balų pasiskirstymas (% pradinės linijos) 0.1 mg / kg kvinpiroliui LD2 ir HD2 grupes. Pradinis aktyvumas atitinka fiziologinio tirpalo sukeltą lokomotorinį aktyvumą valandą prieš 0.1 mg / kg kvinpirolio skyrimą per sesijos dozės atsako tyrimo procedūrą. (B) D grupės vidurkiai (± sem)2 autoreceptoriaus jautrumo balai parodė, kad grupių skirtumai nėra reikšmingi.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s002

(TIF)

Autoriaus įnašai

Suprojektuoti ir suprojektuoti eksperimentai: RKB KEM. Atlikti eksperimentai: KEM. Analizavo duomenis: RKB. Įtraukti reagentai / medžiagos / analizės įrankiai: RKB KEM. Parašė popierių: RKB.

Nuorodos

  1. 1. Wagner FA, Anthony JC (2002) Nuo pirmosios narkotikų vartojimo iki priklausomybės nuo narkotikų; priklausomybės nuo marihuanos, kokaino ir alkoholio rizika. Neuropsichofarmakologija: oficialus Amerikos Neuropsichofarmakologijos koledžo 26: 479 – 488 leidinys. doi: 10.1016 / s0893-133x (01) 00367-0
  2. 2. Piazza PV, Le Moal ML (1996) Patofiziologinis pažeidžiamumo narkotikams pagrindas: sąveikos tarp streso, gliukokortikoidų ir dopaminerginių neuronų vaidmuo. Metinė farmakologijos ir toksikologijos apžvalga 36: 359 – 378. doi: 10.1146 / annurev.pa.36.040196.002043
  3. Žiūrėti straipsnį
  4. PubMed / NCBI
  5. "Google Scholar"
  6. Žiūrėti straipsnį
  7. PubMed / NCBI
  8. "Google Scholar"
  9. Žiūrėti straipsnį
  10. PubMed / NCBI
  11. "Google Scholar"
  12. Žiūrėti straipsnį
  13. PubMed / NCBI
  14. "Google Scholar"
  15. Žiūrėti straipsnį
  16. PubMed / NCBI
  17. "Google Scholar"
  18. Žiūrėti straipsnį
  19. PubMed / NCBI
  20. "Google Scholar"
  21. Žiūrėti straipsnį
  22. PubMed / NCBI
  23. "Google Scholar"
  24. Žiūrėti straipsnį
  25. PubMed / NCBI
  26. "Google Scholar"
  27. Žiūrėti straipsnį
  28. PubMed / NCBI
  29. "Google Scholar"
  30. Žiūrėti straipsnį
  31. PubMed / NCBI
  32. "Google Scholar"
  33. Žiūrėti straipsnį
  34. PubMed / NCBI
  35. "Google Scholar"
  36. Žiūrėti straipsnį
  37. PubMed / NCBI
  38. "Google Scholar"
  39. Žiūrėti straipsnį
  40. PubMed / NCBI
  41. "Google Scholar"
  42. Žiūrėti straipsnį
  43. PubMed / NCBI
  44. "Google Scholar"
  45. Žiūrėti straipsnį
  46. PubMed / NCBI
  47. "Google Scholar"
  48. Žiūrėti straipsnį
  49. PubMed / NCBI
  50. "Google Scholar"
  51. Žiūrėti straipsnį
  52. PubMed / NCBI
  53. "Google Scholar"
  54. Žiūrėti straipsnį
  55. PubMed / NCBI
  56. "Google Scholar"
  57. Žiūrėti straipsnį
  58. PubMed / NCBI
  59. "Google Scholar"
  60. Žiūrėti straipsnį
  61. PubMed / NCBI
  62. "Google Scholar"
  63. Žiūrėti straipsnį
  64. PubMed / NCBI
  65. "Google Scholar"
  66. Žiūrėti straipsnį
  67. PubMed / NCBI
  68. "Google Scholar"
  69. Žiūrėti straipsnį
  70. PubMed / NCBI
  71. "Google Scholar"
  72. Žiūrėti straipsnį
  73. PubMed / NCBI
  74. "Google Scholar"
  75. Žiūrėti straipsnį
  76. PubMed / NCBI
  77. "Google Scholar"
  78. Žiūrėti straipsnį
  79. PubMed / NCBI
  80. "Google Scholar"
  81. Žiūrėti straipsnį
  82. PubMed / NCBI
  83. "Google Scholar"
  84. Žiūrėti straipsnį
  85. PubMed / NCBI
  86. "Google Scholar"
  87. Žiūrėti straipsnį
  88. PubMed / NCBI
  89. "Google Scholar"
  90. Žiūrėti straipsnį
  91. PubMed / NCBI
  92. "Google Scholar"
  93. Žiūrėti straipsnį
  94. PubMed / NCBI
  95. "Google Scholar"
  96. Žiūrėti straipsnį
  97. PubMed / NCBI
  98. "Google Scholar"
  99. Žiūrėti straipsnį
  100. PubMed / NCBI
  101. "Google Scholar"
  102. Žiūrėti straipsnį
  103. PubMed / NCBI
  104. "Google Scholar"
  105. Žiūrėti straipsnį
  106. PubMed / NCBI
  107. "Google Scholar"
  108. Žiūrėti straipsnį
  109. PubMed / NCBI
  110. "Google Scholar"
  111. Žiūrėti straipsnį
  112. PubMed / NCBI
  113. "Google Scholar"
  114. Žiūrėti straipsnį
  115. PubMed / NCBI
  116. "Google Scholar"
  117. Žiūrėti straipsnį
  118. PubMed / NCBI
  119. "Google Scholar"
  120. Žiūrėti straipsnį
  121. PubMed / NCBI
  122. "Google Scholar"
  123. Žiūrėti straipsnį
  124. PubMed / NCBI
  125. "Google Scholar"
  126. Žiūrėti straipsnį
  127. PubMed / NCBI
  128. "Google Scholar"
  129. Žiūrėti straipsnį
  130. PubMed / NCBI
  131. "Google Scholar"
  132. Žiūrėti straipsnį
  133. PubMed / NCBI
  134. "Google Scholar"
  135. Žiūrėti straipsnį
  136. PubMed / NCBI
  137. "Google Scholar"
  138. Žiūrėti straipsnį
  139. PubMed / NCBI
  140. "Google Scholar"
  141. Žiūrėti straipsnį
  142. PubMed / NCBI
  143. "Google Scholar"
  144. Žiūrėti straipsnį
  145. PubMed / NCBI
  146. "Google Scholar"
  147. Žiūrėti straipsnį
  148. PubMed / NCBI
  149. "Google Scholar"
  150. Žiūrėti straipsnį
  151. PubMed / NCBI
  152. "Google Scholar"
  153. Žiūrėti straipsnį
  154. PubMed / NCBI
  155. "Google Scholar"
  156. Žiūrėti straipsnį
  157. PubMed / NCBI
  158. "Google Scholar"
  159. Žiūrėti straipsnį
  160. PubMed / NCBI
  161. "Google Scholar"
  162. Žiūrėti straipsnį
  163. PubMed / NCBI
  164. "Google Scholar"
  165. 3. Swanson LW (1982) Ventralinio tegmentalios srities ir gretimų regionų projekcijos: kombinuotas fluorescencinis retrogradinis žymeklis ir imunofluorescencinis tyrimas su žiurkėmis. Smegenų tyrimų biuletenis 9: 321 – 353. doi: 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9
  166. 4. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ (1987) Kokaino receptoriai dopamino transporteriuose yra susiję su kokaino savarankišku vartojimu. Mokslas 237: 1219 – 1223. doi: 10.1126 / science.2820058
  167. 5. Anderson SM, Pierce RC (2005) Kokaino sukeltas dopamino receptorių signalizacijos pasikeitimas: įtaka stiprinimui ir atkūrimui. „Pharmacol Ther 106“: 389 – 403. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2004.12.004
  168. 6. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Dopamino vaidmens piktnaudžiavimo narkotikais ir narkomanijos vaizdavimas. Neurofarmakologija 56 Suppl 13 – 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
  169. 7. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, et al. (1999) Prognozė, kad smegenų dopamino D2 receptorių lygiai sustiprins atsakymus į psichostimuliantus žmonėms. Amerikos psichiatrijos žurnalas 156: 1440 – 1443.
  170. 8. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, et al. (2002) Dopamino D2 tipo receptorių vaidmuo savarankiškai vartojant kokainą: tyrimai su D2 receptoriaus mutantinėmis pelėmis ir naujais D2 receptorių antagonistais. Neurologijos žurnalas: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas 22: 2977 – 2988.
  171. 9. Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND (2008) D2R DNR perdavimas į branduolį accumbens sumažina kokaino savarankišką vartojimą žiurkėms. „Synapse 62“: „481 – 486“. doi: 10.1002 / syn.20523
  172. 10. Bailey A, Metaxas A, Yoo JH, McGee T, Kitchen I (2008) D2 receptorių surišimo sumažėjimas, tačiau D2 stimuliuojamo G baltymo aktyvacijos, dopamino transporterio prisijungimo ir elgesio jautrumo padidėjimas pelėms, gydomoms lėtine didėjančia doze. kokaino administravimo paradigma. Eur J Neurosci 28: 759 – 770. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06369.x
  173. 11. „Briand LA“, „Flagel SB“, „Seeman P“, „Robinson TE“ (2008) Kokaino savarankiškas vartojimas sukelia nuolatinį dopamino D2 receptorių padidėjimą. Europos neuropsichofarmakologija: Europos Neuropsichofarmakologijos kolegijos žurnalas 18: 551 – 556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002
  174. 12. Bachtell RK, Choi KH, Simmons DL, Falcon E, Monteggia LM, et al. (2008) GluR1 ekspresijos vaidmuo branduolių accumbens neuronuose kokaino jautrinimo ir kokaino ieškojimo elgsenoje. Eur J Neurosci 27: 2229 – 2240. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06199.x
  175. 13. Collins GT, Truong YN, Levant B, Chen J, Wang S, et al. (2011) Elgesio jautrinimas kokainui žiurkėms: dopamino D3 ir D2 receptorių jautrumo laiko skirtumai. Psichofarmakologija 215: 609 – 620. doi: 10.1007 / s00213-010-2154-7
  176. 14. Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW (2007) Su priklausomybe susiję D1 ir D2 dopamino receptorių elgesio pokyčiai po lėtinio kokaino savarankiško vartojimo. Neuropsichofarmakologija 32: 354 – 366. doi: 10.1038 / sj.npp.1301062
  177. 15. Ujike H, Akiyama K, Otsuki S (1990) D-2, bet ne D-1 dopamino agonistai, po subhroninio gydymo metamfetaminu arba kokainu, padidina elgesio atsaką žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 102: 459 – 464. doi: 10.1007 / bf02247125
  178. 16. Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW (2005) Dopamino agonistų ir antagonistų patekimo į kokainą ir kokainą ieškančių elgesio poveikis žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 183: 41 – 53. doi: 10.1007 / s00213-005-0133-1
  179. 17. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999) Dopaminerginiai mechanizmai, skatinantys ieškoti kokaino ir heroino po ilgalaikio IV vaisto savarankiško vartojimo nutraukimo. Psichofarmakologija (Berl) 143: 254 – 260. doi: 10.1007 / s002130050944
  180. 18. Dias C, Lachize S, Boilet V, Huitelec E, Cador M (2004) Skirtingi dopaminerginių medžiagų poveikiai judesio jautrinimui ir kokaino ir maisto ieškojimo elgsenos atkūrimui. Psichofarmakologija 175: 105 – 115. doi: 10.1007 / s00213-004-1839-1
  181. 19. Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000) Dopamino D1 ir D2 tipo receptorių mechanizmai, susiję su kokaino paieškos elgesiu: selektyvių antagonistų ir agonistų poveikis. J Pharmacol Exp Ther 294: 680 – 687.
  182. 20. Schmidt HD, Pierce RC (2006) D1 tipo ir D2 tipo dopamino receptorių kooperatyvinis aktyvavimas branduolio accumbens apvalkale yra reikalingas norint atgauti kokainą ieškantį elgesį žiurkėse. Neurologija 142: 451 – 461. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.004
  183. 21. Savarankiškas DW, Barnhartas WJ, Lehmanas DA, Nestleris EJ (1996) D1 ir D2 tipo dopamino receptorių agonistai priešinasi kokaino paieškos elgsenai. Mokslas 271: 1586 – 1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586
  184. 22. O'Neill CE, LeTendre ML, Bachtell RK (2012) Adenozino A2A receptoriai branduolyje accumbens dviem kryptimis keičia kokaino tyrimą žiurkėms. Neuropsichofarmakologija: oficialus Amerikos Neuropsichofarmakologijos koledžo 37: 1245 – 1256 leidinys. doi: 10.1038 / npp.2011.312
  185. 23. Baltoji FJ, Wang RY (1986) Elektrofiziologiniai įrodymai apie D-1 ir D-2 dopamino receptorių buvimą žiurkių branduolyje. Neurologijos žurnalas: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas 6: 274 – 280.
  186. 24. Hu XT, Wang RY (1988) Dopamino D2 receptorių agonisto LY-141865 branduolių accumbens neuronų disinicija: užkirsti kelią 6-OHDA apdorojimui. Smegenų tyrimai 444: 389 – 393. doi: 10.1016 / 0006-8993 (88) 90953-5
  187. 25. Eilam D, Szechtman H (1989) Difazinis D-2 agonisto kvinpirolo poveikis judėjimui ir judėjimui. Europos farmakologijos žurnalas 161: 151 – 157. doi: 10.1016 / 0014-2999 (89) 90837-6
  188. 26. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H (1989) Veiksniai, kurie prognozuoja individualų pažeidžiamumą savarankiškai amfetaminui. Mokslas 245: 1511 – 1513. doi: 10.1126 / science.2781295
  189. 27. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M (2000) Vertikalūs poslinkiai savireguliacijos dozės ir atsako funkcijose prognozuoja, kad vaistas yra pažeidžiamas fenotipas, priklausantis nuo priklausomybės. J Neurosci 20: 4226 – 4232.
  190. 28. Gulley JM, Hoover BR, Larson GA, Zahniser NR (2003) Individualūs kokaino sukelto lokomotorinio aktyvumo skirtumai žiurkėms: elgesio charakteristikos, kokaino farmakokinetika ir dopamino transporteris. Neuropsichofarmakologija: oficialus Amerikos Neuropsichofarmakologijos koledžo 28: 2089 – 2101 leidinys. doi: 10.1038 / sj.npp.1300279
  191. 29. Sabeti J, Gerhardt GA, Zahniser NR (2003) Individualūs kokaino sukeltų judesių jautrinimo skirtumai mažose ir didelėse kokaino lokomotorinės reakcijos žiurkėse yra susiję su diferenciniu dopamino klirenso slopinimu branduoliuose. Farmakologijos ir eksperimentinės terapijos žurnalas 305: 180 – 190. doi: 10.1124 / jpet.102.047258
  192. 30. „Allen RM“, „Everett CV“, „Nelson AM“, „Gulley JM“, „Zahniser NR“ (2007) Mažas ir didelis lokomotorinis atsakas į kokainą prognozuoja, kad vyriškos „Sprague-Dawley“ žiurkės patenka į veną su kokainu. Farmakologija, biochemija ir elgesys 86: 37 – 44. doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.005
  193. 31. Mandt BH, Schenk S, Zahniser NR, Allen RM (2008) Individualūs kokaino sukeltos lokomotorinio aktyvumo skirtumai tarp patinų Sprague-Dawley žiurkių ir jų įsigijimo bei motyvacijos savarankiškai vartoti kokainą. Psichofarmakologija 201: 195 – 202. doi: 10.1007 / s00213-008-1265-x
  194. 32. Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990) Naujo dopamino receptoriaus (D3) molekulinis klonavimas ir apibūdinimas kaip neuroleptikų tikslas. Gamta 347: 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0
  195. 33. Kostrzewa RM, Brus R (1991) Ar dopamino agonistas sukelia žandikaulių elgesį D3 tarpininkaujantį įvykį? Gyvosios gamtos mokslai 48: PL129. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90619-m
  196. 34. Kurashima M, Yamada K, Nagashima M, Shirakawa K, Furukawa T (1995) Galimų dopamino D3 receptorių agonistų, 7-OH-DPAT ir chinpirolio poveikis žiurkių žaizdoms, stereotipams ir kūno temperatūrai. Farmakologija, biochemija ir elgesys 52: 503 – 508. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00103-4
  197. 35. Deminiere JM, Piazza PV, Le Moal M, Simon H (1989) Eksperimentinis požiūris į individualų pažeidžiamumą nuo priklausomybės nuo psichostimuliatoriaus. Neurologijos ir biologinės elgsenos apžvalgos 13: 141 – 147. doi: 10.1016 / s0149-7634 (89) 80023-5
  198. 36. Kablys MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Teisingumo JB Jr (1991) Individualūs lokomotorinio aktyvumo ir jautrumo skirtumai. Farmakologija, biochemija ir elgesys 38: 467 – 470. doi: 10.1016 / 0091-3057 (91) 90308-o
  199. 37. Kablys MS, Juncos JL, teisingumas JB Jr, Meiergerd SM, Povlock SL ir kt. (1994) Individualus lokomotorinis atsakas į naujumą numato selektyvius D1 ir D2 receptorių ir mRNR pokyčius. Neurologijos žurnalas: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas 14: 6144 – 6152.
  200. 38. Hooks MS, Jones DN, Holtzman SG, Juncos JL, Kalivas PW ir kt. (1994) Individualūs elgesio skirtumai po amfetamino, GBR-12909 arba apomorfino, bet ne SKF-38393 ar chinpirolo. Psichofarmakologija 116: 217 – 225. doi: 10.1007 / bf02245065
  201. 39. Flagel SB, Robinson TE, Clark JJ, Clinton SM, Watson SJ ir kt. (2010) Gyvūnų modelis, susijęs su genetiniu pažeidžiamumu elgesio sutrikimui ir reagavimui į atlygį turinčius ženklus: priklausomybės padariniai. Neuropsichofarmakologija: oficialus Amerikos Neuropsichofarmakologijos koledžo 35: 388 – 400 leidinys. doi: 10.1038 / npp.2009.142
  202. 40. Seeman P, Weinshenker D, Quirion R, Srivastava LK, Bhardwaj SK ir kt. (2005) Dopamino viršsensyvumas koreliuoja su D2High būsenomis, o tai reiškia, kad daugelis būdų patekti į psichozę. Proc Natl Acad Sci JAV 102: 3513 – 3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102
  203. 41. Marinelli M, White FJ (2000) Padidėjęs jautrumas kokaino savarankiškam vartojimui yra susijęs su padidėjusiu vidutinio smegenų dopamino neuronų impulsiniu aktyvumu. J Neurosci 20: 8876 – 8885.
  204. 42. Fattore L, Piras G, Corda MG, Giorgi O (2009) Romų aukšto ir mažo vengimo žiurkių linijos skiriasi į veną vartojamo kokaino savarankiško įsisavinimo, palaikymo, išnykimo ir atkūrimo. Neuropsichofarmakologija: oficialus Amerikos Neuropsichofarmakologijos koledžo 34: 1091 – 1101 leidinys. doi: 10.1038 / npp.2008.43
  205. 43. Giorgi O, Piras G, Corda MG (2007) Psichogenetiniu būdu parinktos romėnų aukšto ir mažo vengimo žiurkių linijos: modelis, skirtas tirti individualų pažeidžiamumą nuo narkomanijos. Neurologijos ir biologinės elgsenos apžvalgos 31: 148 – 163. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2006.07.008
  206. 44. Schramm-Sapyta NL, Cauley MC, Stangl DK, Glowacz S, Stepp KA ir kt. (2011) Savanoriško kokaino vartojimo žiurkių individualių ir vystymosi skirtumų vaidmuo. Psichofarmakologija 215: 493 – 504. doi: 10.1007 / s00213-011-2216-5
  207. 45. Rilke O, gegužės T, Oehler J, Wolffgramm J (1995) Gyvenimo sąlygų ir etanolio vartojimo įtaka žiurkių D2, 5-HT1A ir benzodiazepino receptorių charakteristikoms. Farmakologija, biochemija ir elgesys 52: 23 – 28. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00093-c
  208. 46. Del Arco A, Zhu S, Terasmaa A, Mohammed AH, Fuxe K (2004) Socialinės izoliacijos sukeltas hiperaktyvumas neatitinka D2 receptorių funkcijos pokyčių ir rišimosi striatume. Psichofarmakologija 171: 148 – 155. doi: 10.1007 / s00213-003-1578-8
  209. 47. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW ir kt. (1998) Socialinės padėties įtaka striato dopamino D2 receptorių rišimosi ypatybėms beždžionėms, vertintoms pozronų emisijos tomografija. Sinapsė 29: 80–83. doi: 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199805) 29: 1 <80 :: aid-syn7> 3.0.co; 2-7
  210. 48. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplanas JR ir kt. (2002) Socialinė dominuojanti padėtis beždžionėse: dopamino D2 receptoriai ir kokaino savęs administravimas. Nat Neurosci 5: 169 – 174. doi: 10.1038 / nn798
  211. 49. Papp M, Muscat R, Willner P (1993) Atsparumas dopamino agonisto naudingam ir lokomotyviniam stimuliuojančiam poveikiui po lėtinio lengvo streso. Psichofarmakologija 110: 152 – 158. doi: 10.1007 / bf02246965
  212. 50. Papp M, Klimek V, Willner P (1994) Paraleliniai dopamino D2 receptorių jungimosi pokyčiai limbiniame priešakyje, susijusiame su lėtiniu lengvu streso sukeltu anhedonija ir jo pakitimu imipraminu. Psichofarmakologija 115: 441 – 446. doi: 10.1007 / bf02245566
  213. 51. Puglisi-Allegra S, Kempf E, Schleef C, Cabib S (1991) Pakartotinis streso poveikis skirtingai veikia smegenų dopamino receptorių potipius. Gyvosios gamtos mokslai 48: 1263 – 1268. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90521-c
  214. 52. Henry C, Guegant G, Cador M, Arnauld E, Arsaut J, et al. (1995) Prenatalinis stresas žiurkėms palengvina amfetamino sukeltą jautrumą ir sukelia ilgalaikius dopamino receptorių pokyčius branduolio accumbens. Smegenų tyrimai 685: 179 – 186. doi: 10.1016 / 0006-8993 (95) 00430-x
  215. 53. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A ir kt. (1998) Stresas skatina didelius dopamino receptorių tankio pokyčius mezoaccumbens ir nigrostriatal sistemose. Neurologija 84: 193 – 200. doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
  216. 54. Dziedzicka-Wasylewska M, Willner P, Papp M (1997) Dopamino receptorių mRNR ekspresijos pokyčiai po lėtinio lengvo streso ir lėtinio antidepresanto gydymo. Elgesio farmakologija 8: 607 – 618. doi: 10.1097 / 00008877-199711000-00017
  217. 55. Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Tiesioginių dopamino receptorių agonistų atlyginimų ir lokomotorinio aktyvavimo poveikį padidina lėtinis maisto apribojimas žiurkėms. Psichofarmakologija 154: 420 – 428. doi: 10.1007 / s002130000674