Nucleus accumbens dopamino / glutamato sąveika perjungia režimą, kad sukurtų norą prieš baisumą: vien tik D1 apetitiniam valgymui, bet D1 ir D2 kartu baimės (2011)

J Neurosci. Autoriaus rankraštis; galima įsigyti „PMC Mar 7“, „2012“.

Paskelbta galutine redaguota forma:

PMCID: PMC3174486

NIHMSID: NIHMS323168

Leidėjo galutinę redaguotą šio straipsnio versiją galima nemokamai rasti adresu J Neuroscience

Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.

Eiti į:

Abstraktus

Vidurinis branduolio akumuliatorių branduolys (NAc) ir jo įnešti mezolimbiniai dopamino kiekiai yra tarpininkaujantys ir bijojantys, ir skatinantys motyvuoti. Pvz., Apetitinis ir (arba) baimingas elgesys klaviatūroje sukuriamas dėl lokalizuotų NAc gliutamato sutrikimų (per AMPA receptorių antagonisto DNQX mikroinjekcijas) skirtingose ​​anatominėse vietose išilgai rostrocaudal gradiento vidiniame žiurkių apvalkale. Dėl rostralinio glutamato sutrikimo stipriai padidėja valgymas, tačiau labiau įkyrūs pusiausvyros sutrikimai sukelia vis baimesnį elgesį: kančios balsai ir pabėgimo bandymai liesti žmogų, taip pat spontaniškas ir kryptingas antipredatoriaus atsakymas, vadinamas gynybiniu trekingu / palaidojimu. Vietinis endogeninis dopaminas reikalingas tam, kad dėl AMPA sutrikimų atsirastų intensyvi motyvacija. Mes pranešame, kad norint sukelti per didelę valgymą rostral, reikalingas tik endogeninis vietinis signalizavimas D1 dopamino receptoriuose, galimai įtakojantis tiesioginį išeigos kelią. Priešingai, baimės sukėlimas pasikartojančiose vietose reikalauja tiek D1, tiek D2 signalizacijos tuo pačiu metu, ir tai gali reikšti netiesioginį išėjimo kelią. Galiausiai, kai dėl AMPA sutrikimų tarpinėse vietose sugeneruotas motyvacijos valentas buvo perkeltas manipuliuojant aplinkos aplinka, pradedant nuo apetito jaukioje namų aplinkoje ir baigiant baimingumu stresinėje aplinkoje, vietinio D1 ir D2 signalų vaidmuo dopamino ir gliutamato sąveikoje atliekant mikroinjekcijas. svetainės taip pat keitėsi dinamiškai, kad atitiktų šiuo metu sugeneruotą motyvacijos skirtumą. Taigi NAc D1 ir D2 receptoriai ir su jais susijusios neuronų grandinės vaidina skirtingą ir dinamišką vaidmenį, suteikiant norą ir baimę dėl lokalizuotų NAc gliutamato sutrikimų medialiniame apvalkale.

Įvadas

Intensyvi abejotina motyvacija yra svarbus psichopatologinių sutrikimų požymis, pradedant nuo intensyvaus apetitinio motyvavimo priklausomybės ir besaikio valgymo atvejais, baigiant labiau baimės keliančia paranoja, sergant šizofrenija ir nerimo sutrikimais (Barch, 2005; Kalivas ir Volkow, 2005; Howesas ir Kapuras, 2009; Woodward ir kt., 2011). Tiek apetitiniai, tiek baimingi motyvai yra susiję su dopamino ir glutamato sąveika sutampančiose mezokortikolimbinėse grandinėse, susiliejančiose su branduolio akumuliatoriais (NAc) (Kelley ir kt., 2005; Faure ir kt., 2008; Meredith ir kt., 2008; Carlezon ir Thomas, 2009; Kalivas ir kt., 2009; Humphries ir Prescott, 2010).

NAc ir dopamino grandinės yra geriausiai žinomos dėl vaidmens apetitinės motyvacijos metu (Schultz, 2007; Išminčius, 2008), tačiau jie taip pat yra susiję su kai kuriomis baimės, streso, pasibjaurėjimo ir skausmo motyvacijos formomis (Levita ir kt., 2002; Salamone ir kt., 2005; Ventura ir kt., 2007; Matsumoto ir Hikosaka, 2009; „Zubieta“ ir „Stohler“, „2009“; „Cabib“ ir „Puglisi-Allegra“, „2011“). Medialiniame NAc apvalkale neuroanatominis kodavimas vaidina svarbų vaidmenį nustatant apetitą, palyginti su bauginamuoju intensyvių motyvacijų, sukeltų glutamato sutrikimų, valentingumu.

Vietinė AMPA blokada (pvz., Naudojant DNQX mikroinjekcijas) sukelia intensyvų valgymą ir (arba) baimingas reakcijas į anatominę klaviatūros schemą išilgai rostrocaudal gradiento (Reynolds ir Berridge, 2001, 2003; Faure ir kt., 2008; Reynolds ir Berridge, 2008). Medialinio apvalkalo rostralinėse vietose dėl vietinio glutamato sutrikimo susidaro grynai teigiamas / apetitinis elgesys, pavyzdžiui, intensyvus valgymas (Maldonado-Irizarry ir kt., 1995; Kelley ir Swanson, 1997). Priešingai, kai vietos juda drauge, sutrikimai palaipsniui sukelia labiau baimingą elgesį, įskaitant reaktyvųjį nelaimės vokalizaciją ir pabėgimo brūkšnius reaguojant į prisilietimą, o spontaniškai aktyvų bauginantį elgesį, pavyzdžiui, prieš plėšrūnus reaguojančią į gynybinį paklodę / laidojimą, kai graužikai greitai naudojasi. priekinių kojų judesiai, norint išmesti smėlį ar pakratą esant grėsmingam dirgikliui (pvz., barškutis) („Coss and Owings“, „1978“; Treit ir kt., 1981; Reynolds ir Berridge, 2001, 2003; Faure ir kt., 2008; Reynolds ir Berridge, 2008). Tarpinėse NAc apvalkalo vietose glutamato sutrikimai sukelia abiejų elgesio rūšių derinį, o vyraujantį valentingumą galima lanksčiai perjungti iš teigiamo į neigiamą, keičiant aplinkos atmosferą tarp pažįstamos ir stresinės (Reynolds ir Berridge, 2008).

Anksčiau pranešėme, kad vietoje NAc apvalkalo glutamato sutrikimų, norint sukelti maitinimąsi ar baimę, reikėjo endogeninio dopamino aktyvumo (Faure ir kt., 2008). Lieka nežinoma, kokie yra santykiniai D1 ir D2 tipo dopamino receptorių vaidmenys ir su jais susijusios tiesioginės ir netiesioginės išvesties grandinės DNQX generuojamose motyvacijose. Čia mes atkreipėme dėmesį į šiuos vaidmenis ir išsiaiškinome, kad glutamaterginiams sutrikimams, norint sukelti apetitišką valgymą rostralinėse vietose, reikėjo tik D1 receptorių stimuliacijos, galinčios apimti tiesioginį kelią į ventralinį raktikaulį. DNQX, priešingai, reikėjo endogeninio aktyvumo tiek D1, tiek D2 receptoriuose, galimai atgaunančio stipresnį netiesioginio kelio į ventralinį pallidumą ir šoninį pagumburį vaidmenį, kad DNQX sukeltų baimingą elgesį kaukolės vietose. Be to, mes nustatėme, kad motyvacinis valentas nugalėjo rostrocaudal vietą lanksčiose tarpinėse vietose, kurios grįžtamai pasikeitė tarp apetitinio režimo, kuriam reikėjo tik D1 neurotransmisijos, ir baimingo režimo, kuriam reikėjo tuo pat metu vykdyti D1 ir D2 neurotransmisiją.

Metodai

Tematika

Patinų „Sprague-Dawley“ žiurkės (bendras n = 87; šėrimo ir baimės bandymo grupės, n = 51; Fos pliuso grupės, n = 36), operacijos metu svėrusios 300 - 400 gramus, buvo laikomos ~ 21 ° C temperatūroje atvirkštiniame 12: „12 light“: tamsus ciklas. Visos žiurkės turėjo ad libitum prieiga prie maisto ir vandens. Mičigano universiteto Gyvūnų naudojimo ir priežiūros komiteto komitetas patvirtino visas šias eksperimentines procedūras.

Kaukolės kaniuliacijos operacija

Žiurkės buvo anestezuojamos intraperitoninėmis ketamino hidrochlorido (80 mg / kg) ir ksilazino (5 mg / kg) injekcijomis ir buvo gydomos atropinu (0.05 mg / kg), kad būtų išvengta kvėpavimo takų distreso, ir po to įdėtos į stereotaksinį aparatą (David Kopf Instruments ). Pjaunamosios strypas buvo nustatytas ties 5.0 mm virš ausinės nulio, kaniulės kampo trajektorija pakreipta taip, kad būtų išvengta prasiskverbimo į šoninius skilvelius. Atliekant chirurginę anesteziją, žiurkėms (n = 87) buvo implantuojamos nuolatinės kaukolės kaniulės (14 mm, nerūdijančio plieno 23 matuoklis), nukreiptos į suskirstytus taškus visoje NAc medialinio apvalkalo rostrocaudal srityje. Kaniulės buvo dedamos dvišalėmis koordinatėmis tarp anteroposterior (AP) + 2.4 iki + 3.1, vidutiniais (ML) +/−. 9 iki 1.0 mm ir dorsoventraliais (DV) –5.6 iki 5.7 mm nuo bregmos. Kaniulės buvo pritvirtintos prie kaukolės, naudojant chirurginius varžtus ir dantų akrilą. Nerūdijančio plieno obstruktoriai (28 matuoklis) buvo įterpti į kaniulę, kad būtų išvengta okliuzijos. Po operacijos kiekvienai žiurkei po oda buvo sušvirkšta chloramfeninio natrio sukcinato (60 mg / kg), kad būtų išvengta infekcijos, ir karprofeno (5 mg / kg) skausmui malšinti. Žiurkės vėl gavo karprofeną 24 val. Vėliau, ir jiems buvo leista atsigauti mažiausiai 7 dienas prieš pradedant tyrimą.

Vaistai ir intracerebrinės mikroinjekcijos

Prieš elgesio testus, atlikus DNQX, AMPA / kainato receptoriaus gliutamato antagonisto (6,7-dinotrochinoxaline-2,3 (1H, 4H) -diono; Sigma, Sent Luisas, MO), DNQX mikroinjekcijas, prieš elgesio testus buvo sužadinti lokalūs glutamato sutrikimai medialiniame apvalkale. 450 ng / 0.5 μl vienoje pusėje. DNQX arba nešiklis (0.5 μl vienoje pusėje) buvo įpurškiami atskirai arba kartu su a) selektyviu D1 antagonistu SCH23390 (R(+) - 7-chlor-8-hidroksi-3-metil1-fenil-2,3,4,5, -tetrahidro-1H-3-benzazepinas, „Sigma“), esant 3 μg / 0.5 μl dozei vienoje pusėje; arba b) selektyvusis D2 antagonistas raclopridas (3,5-dichlor-N - {[(2S) -1-etilpirolidin-2-il] metil} -2-hidroksi-6-metoksibenzamidas), kurio dozė yra 5 μg / XL arba c) tiek SCH0.5, tiek raclopridas. Vaistų dozės buvo parinktos remiantis: Faure ir kt. (2008) ir Reynoldsas ir Berridge'as (2003). Visi vaistai buvo ištirpinti tirpiklyje, kuriame yra 50% DMSO, sumaišyto su 50% 0.15 M fiziologiniu tirpalu, ir mikroinjekcijomis įpurškiama 0.5 μl tūrio kiekvienoje pusėje. PH buvo normalizuotas iki 7.0 iki 7.4, naudojant HCl tiek vaisto, tiek nešiklio mikroinjekcijoms. Tiriamosiomis dienomis tirpalai buvo palaikomi kambario temperatūroje (~ 21 ° C), apžiūrimi siekiant įsitikinti, kad nėra kritulių, ir į abi puses buvo švirkščiami 0.3 μl / min greičiu švirkšto siurbliu per PE-20 vamzdelį per nerūdijančio plieno purkštukus ( 16 mm, 29 matuoklis), siekiantis NAc taikinius, tęsiasi 2 mm už kreipiamosios kaniulės. Injektoriai buvo palikti vietoje 1 minutės po mikroinjekcijos, kad būtų galima difuzuoti vaistą. Po to obturatoriai buvo pakeisti ir žiurkės buvo nedelsiant dedamos į bandymo kamerą.

Gliutamato ir dopamino sąveikos grupė

Kiekvienai žiurkėms, patikrintoms dėl motyvuoto elgesio (n = 23), buvo atliktos šios 5 vaisto mikroinjekcijos skirtingomis dienomis, padarant jas 48 valandomis, priešingai subalansuota tvarka: 1) vien tik transporto priemonė, 2) vien tik DNQX (siekiant sukelti motyvuotą elgesį), 3) DNQX ir SCH23390 (D1 blokada), 4) DNQX ir rasloprido (D2 blokada) ir 5) DNQX mišinys kartu su SCH23390 ir raclopridu (kombinuota dopamino blokada) (Faure ir kt., 2008).

Nepriklausoma dopamino blokados grupė

Buvo tiriama atskiros žiurkių grupės (n = 18) motyvuota elgsena gavus vien dopamino antagonistų (be DNQX) arba vien DNQX arba nešiklio mikroinjekcijas arba nešiklį, siekiant įsitikinti, kad NAc apvalkalo dopamino antagonistai netrukdo DNQX generuoti motyvaciją paprasčiausiai. pašalinant motorinę galią ar normalų motyvuotą elgesį. Įvairių grupių naudojimas užtikrino, kad gautų žiurkių mikroinjekcijų skaičius buvo apribotas iki 5 arba 6. Ši dopamino antagonistų grupė vartojo tokias 5 vaisto sąlygas: 1), nešiklį, 2), tik SCH23390, 3), vien tik raclopridą, 4), SCH23390 ir raslopridą, ir 5), vien DNQX (kaip teigiamą kontrastą patvirtinantį, kad motyvuotas elgesys gali būti sugeneruotas esant didelis šių žiurkių intensyvumas). Visos narkotikų būklės kiekvienoje grupėje buvo skiriamos pusiausvyros tvarka ir testai buvo daromi mažiausiai 48 valandų intervalu.

Aplinkos pokyčių grupė

Atskira aplinkos poslinkio grupė (n = 10) buvo naudojama vertinant, ar pakeitus aplinkos aplinką lanksčiai pasikeitė dopamino ir gliutamato sąveikos būdas tam tikroje vietoje tarpiniame tarp dviejų trečdalių medialinio apvalkalo, galinčio sukelti tiek apetitą, tiek ir apetitą. baimingos motyvacijos (Reynolds ir Berridge, 2008). Šios grupės žiurkės turėjo mikroinjekcines kaniles, nukreiptas į tarpines rostral-kaukolės vietas. Kiekviena žiurkė buvo išbandyta skirtingomis dienomis dviejose aplinkose: patogiose ir pažįstamose „namuose“, palyginti su per daug stimuliuojančiomis ir „stresą keliančiose“ (aprašytose toliau), atsvarų tvarka. Žiurkės buvo tiriamos kiekvienoje aplinkoje tris kartus, taip pat buvo atsvertos, atlikus mikroinjekcijas: 1), 2), DNQX arba 3), DNQX ir rasloprido. Taigi kiekviena žiurkė gavo 6 bandymo sąlygas; visi atskirti mažiausiai 48 val., subalansuota tvarka.

Spontaniškai motyvuoto elgesio testai

Po 3 dienų tvarkymo visos žiurkės, išbandytos dėl motyvuoto elgesio (n = 51), buvo pritaikytos prie bandymo procedūros ir aparato 4 dienomis kiekvieną 1 valandą. „4“th Įpratimo dieną žiurkėms buvo atliktos pavyzdžio mikroinjekcijos prieš įeinant į bandymo kamerą, kad jos būtų pritaikytos mikroinjekcijos procedūrai. Kiekvieną bandymo dieną žiurkėms buvo suteikta viena iš anksčiau aprašytų vaisto sąlygų ir buvo nedelsiant dedamos į skaidrią bandymo kamerą (23 × 20 × 45 cm), kurioje buvo iš anksto pasvertas maistas (~ 20g žiurkės čiulba) ir ad libitum vandens, kad būtų galima išreikšti apetitišką elgesį. Kameroje taip pat buvo granuliuota burbuolių paklodė, pasklidusi ant grindų ~ 3 cm gylyje, kad būtų galima išreikšti gynybinį žingsnį. Elgesys kameroje buvo filmuojamas 60 minutes, kad vėliau būtų įvertintas neprisijungus analizei. Kiekvieno seanso pabaigoje eksperimentuotojo pirštinės buvo pašalintos žiurkėmis, naudojant standartizuotą lėto požiūrio rankos judesį, kad būtų galima įvertinti visus baimingus pagalbos iškvietimus, pabėgimo bandymus ar gynybinius įkandimus, kuriuos sukėlė žmogaus prisilietimas. Sekdamas ~ 5 antrą požiūrį į bandymo narvą, eksperimentatorius lėtai priartėjo prie žiurkės, per maždaug 2 sekundes. Po kontakto eksperimentatorius lengvai pirštų galiukais sušukuodavo žiurkės šoną, imdamasis ~ 1 sek., Prieš tai švelniai pakeldamas žiurkę iš kameros, kurios trukmė buvo ~ 2 sek. Stebėtojas užfiksavo bet kokius žiurkės bandymus pabėgti, kai buvo paliestas, taip pat įkandimus ir garsinę distreso vokalizaciją.

Visi aukščiau išvardytų grupių elgesio testai (n = 41) buvo atlikti „Standartinėje“ laboratorijos aplinkoje (Reynolds ir Berridge, 2008), po trumpo transportavimo iš namų kambario. Norėta, kad standartinė aplinka būtų panaši į daugumos elgesio neuromokslų laboratorijų apšvietimą, garsus ir kvapus, ir turėtų būti santykinai neutrali aplinka (tarp kito eksperimento teigiamos namų ir neigiamos). Šią standartinę aplinką sudarė įprastas laboratorinių tyrimų kambarys (dienos šviesos apšvietimo sąlygos baltos fluorescencinės šviesos intensyvumu 550 – 650 lux, aplinkos triukšmo garso intensyvumas 65 – 70 decibelais), kaip aprašyta anksčiau (Reynolds ir Berridge, 2008).

Žiurkės aplinkos poslinkio grupėje buvo tiriamos 2 priešingo ekstremalaus valentingumo aplinkose: 1) „namų“ aplinkoje, kurią sudarė įprastas silpnas raudonas apšvietimas (5–10 liuksų) ir tylus aplinkos triukšmo lygis (65–70 decibelų, visų pirma). žiurkės triukšmas ir statinis ventiliacijos sistemų triukšmas), taip pat žinomi pačios žiurkės namų kambario kvapai ir vaizdai; palyginti su 2) „įtempta“ didelio intensyvumo jutimo stimuliacijos aplinka, kuri buvo atliekama standartinėje laboratorijoje, išskyrus tai, kad papildomos kaitinamosios lempos buvo nukreiptos į bandymo kamerą (1000–1300 liuksų narve) ir nuolat girdimas nenuspėjamas garsas viso bandymo metu (įnirtinga roko muzika iš nepertraukiamo Iggy & The Stooges albumo „Raw Power“ garso takelio [1973; Iggy Pop reissue 1997]; 80–86 decibelai). Atliekant pirmenybės testus, buvo įrodyta, kad žiurkės pirmenybę teikia namų aplinkai, o ne standartinei, ir standartinei laboratorijos aplinkai, o ne įtemptai (Reynolds ir Berridge, 2008).

Elgesio kodavimas

Kai žiurkė bandymo sesijos pabaigoje buvo švelniai paimta, paskatos, sukeliančios baimingą baimės vokalizaciją, pabėgimo brūkšnelius ir bandymus įkandti, nukreiptas į eksperimentatoriaus ranką, buvo įvertintos.Reynolds ir Berridge, 2003), po kurio buvo užfiksuotas bendras sunaudotų šiaudelių granulių gramas. Po to, kai elgesys pasireiškė spontaniškai ir buvo nufilmuotas atliekant 1-hr testą, eksperimentatoriai, vertindami aklai gydymą, įvertino bendrą kumuliacinę gydymo trukmę (sekundes) kiekviena iš šių dalykų: valgymo elgesys (apimantis apetitą ir savanoriškas vaisto vartojimo pradėjimas, taip pat gausus kramtymas ir rijimas) maisto), elgesys su gėrimu (laižymasis iš vandens snapelio) ir bauginantis gynybinis žingsnis / laidojimo elgesys (apibūdinamas kaip aktyvus patalynės purškimas ar stumimas su greitais kintamais priekinių letenų stūmimais, erdviniu atžvilgiu nukreiptu į ryškiai apšviestą narvo priekį ar kampus). ). Be to, taip pat buvo užfiksuotas apetitinio elgesio, pvz., Maisto nešiojimo ir maisto šnipinėjimo, skaičius, taip pat mažiau įžūlus elgesys, pavyzdžiui, auginimas, narvų sukryžiavimas ir viliojimas.

Histologija

Atlikus elgesio tyrimą, žiurkės buvo giliai pateptos perdozavus natrio pentobarbitalio. Žiurkėms, kurioms buvo išmatuoti Fos pluoštai, perfuzija buvo atlikta ir smegenys buvo apdorotos taip, kaip aprašyta anksčiau (Reynolds ir Berridge, 2008). Tai apėmė žiurkių elgesį, tiriamą aplinkos pokyčių grupėje (n = 10; todėl jos gavo 7th galutinė vaisto ar nešiklio mikroinjekcija ir elgesio testas 90 minutes prieš perfuziją) ir atskira skirta Fos grupė (n = 36; kurios buvo histologiškai įvertintos atlikus tik vieną vaisto ar nešiklio mikroinjekcijas į vietas, suskirstytas per visą medialinį apvalkalą, skiriamas tokiomis pačiomis sąlygomis kaip pirmoji elgesio su žiurkėmis tyrimų diena). Atskirtos „Fos“ grupės tikslas buvo įvertinti maksimalų vietinio smūgio spindulį ir išvengti pavojaus, kad dėl progresuojančios nekrozės / gliozės dėl progresuojančios nekrozės / gliozės per keletą mikroinjekcijų, galinčių susitraukti galutinį pliūpsnį, gali būti nepakankamai įvertintas skeleto dydis. Jei elgesio patikrintoje grupėje buvo susitraukimas, tai savo ruožtu gali sukelti pernelyg tikslius funkcijos lokalizacijos smegenų žemėlapiuose įvertinimus. Šis galimas poveikio įvertinimo iškraipymas mažėjant pliūpsniui buvo užkirstas kelias tam skirtoje grupėje, kuri gavo tik vieną mikroįpurškimą.

Visos žiurkės, naudojamos Fos analizei, anestezuojamos ir transkardialiai perfuzuojamos 90 minutes po paskutinio ar vienintelio dvišalio nešiklio mikroinjekcijos (n = 10), vien tik DNQX (n = 13), DNQX ir SCH23390 (n = 6), DNQX ir racloprido (n). = 10), DNQX ir racloprido bei SCH23390 (n = 3) arba jokio tirpalo (normalus, n = 3). Smegenų pjūviai buvo perdirbti, kad būtų galima į Fos panašų imunoreaktyvumą, naudojant NDS, ožkų anti-cfos (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) ir asilų anti-ožkos Alexa Fluor 488 (Invitrogen, Carlsbad, CA) (Faure ir kt., 2008; Reynolds ir Berridge, 2008). Sekcijos buvo sumontuotos, išdžiovintos oru ir uždengtos ProLong Gold antifade reagentu (Invitrogen). Zonos, kuriose padidėjo fluorescencinio Fos ekspresija neuronuose, esančiuose aplink mikroinjekcijų vietas („Fos pliūpsniai“), buvo įvertintos mikroskopu, kaip aprašyta anksčiau (Reynolds ir Berridge, 2008).

Kitos smegenys buvo pašalintos ir fiksuotos 10% paraformaldehidu 1 – 2 dienomis ir 25% sacharozės tirpale (0.1 M NaPB) 3 dienoms. Tiriant žiurkių, kurių elgesys buvo patikrintas, mikroinjekcijų vietas, smegenys buvo supjaustytos 60 mikronais ant užšaldančio mikrotomo, sumontuotos, išdžiovintos oru ir nudažytos krezolio violetiniu tirpalu, siekiant patikrinti mikroinjekcijų vietas. Dvišalės kiekvienos žiurkės mikroinjekcijų vietos buvo dedamos ant vainikinių pjūvių iš žiurkių smegenų atlaso (Paxinos ir Watson, 2007), kurie buvo naudojami ekstrapoliuoti kiekvienos vietos vietą ant vieno sagitalinio gabaliuko. Žemėlapio atvaizdavimas sagitaliniame vaizde leidžia tame pačiame žemėlapyje pateikti visą roscocodal ir dorsoventralinį NAc medialinio apvalkalo ilgį. Funkcinis poveikis apetitiniam ir baimingam elgesiui buvo nubraižytas naudojant spalvų kodus, kad būtų išreikštas motyvuoto elgesio pokyčių intensyvumas atskiroms elgesio patikrintoms žiurkėms. Simboliai buvo išmatuoti taip, kad atitiktų maksimalų „Fos“ pliūpsnių skersmenį, išmatuotą taip, kaip aprašyta toliau. Vietos buvo klasifikuojamos kaip rostral apvalkalas, jei jų NAc vietos buvo išdėstytos nuo + 1.4 iki + 2.6 mm prieš Bregma, ir kaip kaukolės apvalkalas, jei jų vietos buvo išdėstytos nuo + 0.4 iki + 1.4 mm prieš Bregma.

Statistinė analizė

DNQX poveikis parametriniam elgesiui buvo vertinamas naudojant trijų faktorių, sumaišytų tarp tiriamųjų ir tarp tiriamųjų, ANOVA (vaistas × grupė [gliutamato / dopamino sąveika palyginti su nepriklausoma dopamino blokada] × anatominis lygis [rostral prieš cauda]), kad būtų galima įsitikinti, ar atsirado valgymas. ir gynybinis elgesys palei rostrocaudal gradientą. D1 ir D2 panašių receptorių antagonizmo poveikis DNQX sukeltai elgsenai buvo įvertintas naudojant papildomą dviejų faktorių, sumaišytų tiriamojo ANOVA viduje ir tarp jo, palyginimą su elgesiu tik su DNQX (D1 antagonizmas × D2 antagonizmas). Aplinkos moduliacijos poveikis buvo įvertintas naudojant dviejų faktorių ANOVA (aplinka × vaistas). Kai buvo rastas reikšmingas poveikis, žiurkės buvo suskaidytos pagal anatominę vietą ir buvo atlikta papildoma analizė, naudojant vienpusį ANOVA ir palyginimus poromis, naudojant Sidak pataisas keliems palyginimams. Norint gauti nominalius duomenis, skirtumai tarp vaistų sąlygų buvo įvertinti naudojant McNemar pakartotinių priemonių testą.

rezultatai

Vietinė AMPA receptorių blokada medialiniame apvalkale sukelia Rostrocaudal gradiento valgymą ir gynybinį elgesį.

AMPA / kainato receptorių gliutamato antagonisto DNQX mikroinjekcijos paskatino lokalius glitamato sutrikimus medialiniame apvalkale, paskatinusius intensyvų apetitą ir (arba) baimę sukeliantį elgesį, atsižvelgiant į išsidėstymą rozetės gradiente, kaip tikėtasi (1a pav). Vidutiniame apvalkale esančiose rostralinėse vietose NAc gliutamato sutrikimai sukėlė tvirtą beveik 5 kartų padidėjimą, palyginti su transporto priemonės lygiu valgymo elgsenai ir maistui sunaudoti 1-h testo metu (kumuliacinė valgymo trukmė: vaistas × vietos sąveika, F (1,32) = 10.0, p = .003; suvartoto maisto kiekis, išmatuotas suvartotais gramais: vaistas x vietos sąveika, F (1,32) = 14.5, p = .001, 2a – b paveikslai, , 3a) .3a). Priešingai, kaukolės vietose, esančiose medialiniame apvalkale, DNQX mikroinjekcijos nepadidino maisto suvartojimo (o kai kuriose kaukolinėse žiurkėse iš tikrųjų buvo slopinamas valgymas ir maisto vartojimas žemiau kontrolinės nešiklio koncentracijos; 2a – b paveikslas), o užuot sukėlęs baimingą sielvarto vokalizaciją (2d pav, , 3c; 3c; 73% žiurkių po DNQX mikroinjekcijos, palyginti su 0% po nešiklio, McNemaro testas, p = .001) ir baimingo bandymo pabėgti prie žmonių prisilietimo (2e pav, , 3c; 3c; 40% žiurkių po DNQX, palyginti su 0% po nešiklio, McNemaro testas, p = .031). Panašiai, dėl kaukolės DNQX mikroinjekcijų, išaugusių beveik 10 kartų, padidėja spontaniškas gynybinio protektoriaus ir laidojimo elgesys, palyginti su transporto priemonės valdymo lygiais (2c pav, , 3b; 3b; vaistas × vietos sąveika kumuliacine protezavimo trukme, F (1,32) = 6.9, p = .013, 1a pav). Gynybinis žingsnis paprastai nebuvo difuzinis ar atsitiktinis, o buvo nukreiptas kryptingai į tam tikrą taikinį: paprastai link permatomo narvo priekio (pro kurį būtų galima pamatyti objektus ir žmones kambaryje) ir link šviesą atspindinčių skaidrių priekinių kampų. plastikinė kamera.

1 pav 

Apibendrinti elgesio žemėlapiai ir Foso analizė
2 pav 

Motyvuoto elgesio santraukų grafikai
3 pav 

D1 ir D2 antagonizmo poveikis DNQX sukeltam valgymui ir gynybiniam baimingam elgesiui

Vien tik D1 dopamino receptorių perdavimui reikalingas DNQX, kad būtų sukurtas apetitinis elgesys rostralinėse vietose

Nauja išvada, kad endogeninė vietinė dopamino stimuliacija buvo reikalinga tik D1 tipo (D1, D5) receptoriams aplink mikroinjekcijos vietą rostral apvalkalu, kad DNQX mikroinjekcijos sukeltų intensyvų apetitinį elgesį. Į Rostral panašius D2 receptorius (D2, D3, D4) atrodė iš esmės nesusiję su gliutamato padidėjusiu valgymo elgesio ir maisto suvartojimu (1 paveikslai-3). T. y., Kai dopamino D1 antagonistas SCH23390 buvo pridėtas prie „Rostral DNQX“ mikroinjekcijų, D1 blokada panaikino DNQX galimybę padidinti valgymo laiką ar maisto suvartojimą, paliekant valgymo elgesį ir suvartojimą tokiu kontrolės lygiu, kuris pastebimas po transporto priemonės mikroinjekcijų (2a – b paveikslai ir Ir 3a, 3a, valgymas: SCH23390, F (1,7) = 13.3, p = .008; 2b pav, suvartotų gramų kiekis: SCH23390, F (1,7) = 11.1, p = .010).

Priešingai, derinant į D2 panašų antagonistą raclopridą su DNQX mikroinjekcijomis, skirtomis rostralinėms vietoms, nepavyko užkirsti kelio DNQX sustiprintam valgymui (net kumuliacinė trukmė; 2a – b paveikslai ir Ir 3a, 3a, raclopridas, F (1,8) <1, p = 743) arba suvartotas maistas (suvartoti gramai; 2b pav, raclopridas, F (1,8) <1, p =, 517). Priešingai, bent jau uodegos apvalkalo vietose, pridėjus D2 antagonistą, uodeginis DNQX leido dar labiau padidinti valgymo laiką iki dar didesnio lygio, kuris buvo 245% didesnis už transporto priemonę arba 156% virš valgymo lygio, kurį gamino tik DNQX (2a paveikslai, , 3a; 3a; DNQX stimuliavimas valgyti kaukolės vietose paprastai buvo silpnas dėl rostrocaudal gradiento: vidurkis 566 sek +/− 101 sek DNQX plius raclopridas, palyginti su 362 sek tik DNQX ir 230 sek per transporto priemonę; raclopridas × DNQX, F (1,10) = 6.0, p = 0.035). Šiek tiek atsargiai vertinant šį papildomą patobulinimą, pridėjus D2 antagonisto, faktiškai nepadidėjo fizinis šiai grupei suvartoto maisto kiekis, nors bandymo, kurio metu žiurkės valgė, laiko procentas beveik padvigubėjo (2b pav, raclopridas, F (1,11) <1, p = 930; tačiau mes pažymime, kad raclopridas paskatino maisto vartojimą ir mitybos elgesį uodegos DNQX mikroinjekcijoms atlikti atskirame eksperimente, kuris buvo išbandytas žemiau (bandymuose, atliktuose labiau įtemptoje aplinkoje).

Kaip ir tikėtasi, derinant D1 antagonistą ir D2 antagonistą kartu su DNQX, DNQX visiškai neleido sustiprinti valgymo (panašus į aukščiau esantį D1 antagonistą) ir išlaikė suvartojimo lygį, lygų automobilio pradiniam lygiui (2a – b paveikslas; palyginti su transporto priemone: gramų suvartojimas, F (1,7) <1, p =, 973; valgymas, F (1,7) = 1.1, p =, 322). Tačiau antagonistų D1 – D2 mišinys nebuvo veiksmingesnis, nei į DNQX pridėjus tik D1 antagonistus, kurie taip pat visiškai užkirto kelią apetito padidėjimui (2a pav; valgant, SCH23390 plius raclopridas, palyginti tik su SCH23390, F <1, p = 1.000). Trumpai tariant, mes darome išvadą, kad norint įgalinti glutamato sutrikimus medialinio apvalkalo rostralinėse vietose, norint paskatinti apetitišką elgesį ir maisto vartojimą, reikia tik vietinio endogeninio D1 receptoriaus neurotransmisijos. Priešingai, vietinis D2 receptorių neurotransmisija nėra reikšminga rostralinei valgymo stimuliacijai, ji nėra nei reikalinga, nei netgi prisideda papildomai jokiu pastebimu būdu (ir galbūt netgi slopina valgymo stimuliaciją uodegos vietose, galbūt generuodama baimingų reakcijų, kaip aprašyta toliau, kurios galėtų konkuruoti ar slopinti apetitišką valgymą).

Dopamino antagonistų bendrojo apetitinio / baimingo elgesio slopinimo panaikinimas

Galiausiai DNQX sukelto maisto ar valgymo padidėjimo prevencija, naudojant D1 receptorių blokadą, atspindi specifinę dopamino receptorių sąveiką su glutamato sutrikimais, o ne bendrą nepriklausomą valgymo motyvacijos ar gebėjimo, kurį sukelia dopamino blokada, slopinimą. Nei pats D1 antagonisto (be DNQX), nei pats (be DNQX) D2 antagonisto injekcijos neslopino pradinio valgymo lygio, mažesnio už kontrolinį nešiklio kiekį, apie 1 gramą ėdesio per seansą (valgymas: SCH23390, F (1,14) ) = 1.9, p = 194, 149 sek +/− 52 SEM naudojant SCH23390, palyginti su 166 sek +/− 54 SEM transporto priemonėje; raclopridas: F (1,14) <1, p = 389, 227 sek +/− 56 SEM; gramų suvartojimas: SCH23390, F (1,14) <1, p =, 514, 1.15 g +/−, 36 SEM, naudojant SCH23390, palyginti su, 94 gramais +/−, 23 SEM, naudojant transporto priemonę; raclopridas, F (1,14 (3.9) = 068, p = 1.82, 42 gramo +/−, 1 SEM). Taigi vietinė dopamino blokada NAc vartojant šias dozes, nepakenkė nei normaliam motyvacijos valgyti lygiui, nei judėjimo judėjimo judrumui. Vietoj to, atrodo, kad mūsų rezultatai atspindi konkretų DXNUMX receptorių dopamino signalų vaidmenį sudarant sąlygas vietiniams AMPA receptorių glutamato sutrikimams rostraliniame apvalkale skatinti aukštą mitybos elgesį.

Baimingas elgesys, atsirandantis dėl vietinio gliutamato sutrikimo, priklauso nuo tuo pat metu vykstančio vietinio D1 ir D2 receptorių stimuliavimo iš endogeninio dopamino

Atvirkščiai, tuo pačiu metu endogeninis signalizavimas tiek D1, tiek D2 receptoriuose medialinio apvalkalo kaukolės vietose pasirodė būtinas, kad DNQX mikroinjekcijos sukeltų intensyvų baimingą elgesį (1 paveikslai-3). Sumaišius D1 antagonistą arba D2 antagonistą su DNQX, buvo galima veiksmingai užkirsti kelią gynybinių žingsnių susidarymui kaukolės vietose, taip pat bet kokiems nelaimės skambučiams ar evakuacijos reakcijai į žmogaus prisilietimą, kuriuos kitaip sustiprino DNQX mikroinjekcijos (2c – e paveikslai, 3b – c; gynybinis žingsnis: SCH23390, F (1,10) = 7.1, p = 0.024, raclopridas, F (1,10) = 5.4, p = 0.043; pabėgimo bandymai ir šuoliai: vien DNQX: 40% žiurkių, DNQX plius SCH23390: 0%, p = 0.031 [palyginti su DNQX, McNemaro testu], DNQX plius raclopridas: 13%, p =, 219; pagalbos iškvietimai: vien DNQX: 73% žiurkių, DNQX plius SCH23390: 13% žiurkių, p = 012, DNQX kartu su raclopridu: 20% žiurkių, p = 008). Trumpai tariant, bet koks dopamino antagonistas buvo sumaišytas su DNQX, bet koks baimingas elgesys išliko beveik nulinis kontrolės lygis.

Bendras slopinimas dopamino antagonistų mikroinjekcijomis

Vėlgi, D1 ir D2 receptorių indėlis į DNQX baimės indukciją atspindėjo specifinę šių dopamino receptorių sąveiką su uodegos apvalkalo glutamato sutrikimu, nes vieno ar abiejų dopamino antagonistų mikroinjekcijos be DNQX nepakeitė transporto priemonės gynybinio protektoriaus. pradiniai lygiai (protektorius: SCH23390, F (1,14) <1, p =, 913; raclopridas, F (1,14) <1, p =, 476). Tačiau reikia pažymėti, kad baimingo elgesio transporto priemonės lygis jau buvo beveik nulis, todėl atsirado galimybė, kad grindų efektas galėjo užgožti bendrą baimingo elgesio slopinimą dopamino blokados pagalba. Todėl mes kreipiamės į kitus įrodymus, kurie taip pat rodo, kad dopamino antagonisto mikroinjekcijos DNQX arba pačios savaime dažniausiai neapsaugojo daugelio elgesio. Pavyzdžiui, viliojimas, nevertinamas elgesys, kuris buvo skleidžiamas dideliu greičiu po transporto priemonės, liko neslopintas vietinės D1 arba D2 receptorių blokados. Vien tik dopamino antagonistai neslopino spontaniško viliojimo (vidutiniškai 9.33 +/− 1.35 porcijos transporto priemonėje, palyginti su 8.09 +/− 1.13 ant SCH23390 ir 8.40 +/− 1.22 su raclopridu; F <1). Panašiai ir dopamino antagonistų pridėjimas prie DNQX neslopino viliojimo elgesio (F <1). Mikroinjekcijos į dopamino antagonistus vienas vidutiniškai slopino judėjimą, išreikštą ratais ir narvo kryžminimais, maždaug 50%, palyginti su transporto priemonės lygiu, nors šis slopinimas nė iš tolo nebuvo toks stiprus kaip aukščiau aprašyto DNQX sukelto valgymo padidėjimo ar baimingo gynybinio laiptelio panaikinimas (pak.: SCH23390, F , 1,13) = 17.6, p = 001, raclopridas, F (1,13) = 9.8, p = 008; narvo kryžiai: SCH23390, F (1,13) = 19.3, p <001, raclopridas, F ( 1,13) = 13.1, p = 002). Be to, DNQX mikroinjekcijos stimuliavo judėjimą iki dvigubo ar trigubo transporto priemonės lygio, o pridėjus SCH23390 ar raclopridą prie DNQX mikroinjekcijos, tai netrukdė narveliams kryžmintis ir pakelti (pagrindinis DNQX poveikis: narvo kryžiai, F (1,33) = 12.0, p = 002; augina, F (1,33) = 6.8, p = 014; SCH23390: F <1 auginant ir narvuose; raclopridas: narvo kryžius, F (1,19) = 2.2, p = 154 ; auga, F (1,19) = 3.2, p = 091). Taigi bendro dopamino antagonistų slopinimo poveikio nebuvo arba jis buvo minimalus, ir neatrodė pakankamas, kad būtų galima paaiškinti aukščiau aprašytą DNQX stimuliuojamo motyvuoto elgesio panaikinimą.

Vietinis dopamino ir gliutamato sąveikos režimas keičiasi lanksčiai, nes aplinka keičia motyvacijos malenciją

Aplinkos aplinka perteikia motyvacinį valentingumą

Kaip ir tikėtasi, daugumoje vietų, esančių tarpiniuose dviejų trečdalių medialinio apvalkalo (ty visose vietose, esančiose tarp toli esančio 20% ir tolimojo kaulenio 20%), aplinkos aplinka keičiama iš tamsios, tylios ir pažįstamos (panašiai kaip žiurkių namuose). į nepaprastai šviesų ir triukšmingą (ypač lengvą ir griausmingą muziką) panaikino motyvuoto elgesio, kurį sukėlė DNQX mikroinjekcijos (Reynolds ir Berridge, 2008) (4 pav). Žiurkės po DNQX mikroinjekcijų namų aplinkoje skleidė beveik išimtinai apetitinį elgesį, tačiau taip pat skleidė nemažai baimingo elgesio, kai buvo išbandytos nepalankioje aplinkoje po DNQX toje pačioje NAc vietoje. Žinomos, mažai stimuliuojančios ir, tikėtina, patogios namų aplinkos sąlygos (įrodyta, kad žiurkėms labiau patinka įprastos laboratorinio apšvietimo sąlygos; Reynolds ir Berridge, 2008) NAc apetitą stimuliuojanti zona išsiplėtė ir iš rostralinių vietų, taip pat įsiveržė į medialinio apvalkalo kaukolės vietas, todėl 90% visų medialinio apvalkalo vietų susidarė intensyvus valgymas ir maistas (didesnis nei 200% nešiklio); 4a pav). Tuo pat metu namų aplinka iš esmės pašalino iš baimingo elgesio, pvz., Nelaimės vokalizacijos, pabėgimo bandymo ar gynybinio elgesio, sukelto DNQX (4a – b paveikslas; laipteliavimas, DNQX, F (1,7) = 3.5, p =, 102; vaisto × sąveika vietoje, F (1,7) <1, p =, 476). Todėl baimę sukeliančios zonos dydis namų aplinkoje labai sumažėjo, todėl dauguma vidurio uodegos vietų negalėjo sukelti baimingų reakcijų. Taigi tik viena žiurkė (turėjusi tolimiausią uodegos apvalkalo vietą) namų aplinkoje demonstravo daugiau nei 20 sekundžių gynybinį žingsnį arba po bandymo palietė nelaimės balsą (4b pav).

4 pav 

Aplinkos aplinka keičia glutamato ir dopamino sąveikos režimą

Priešingai, garsi ir ryški streso aplinka (kurios žiurkės vengia laboratorinių sąlygų ir greitai išmoksta išjungti, kai suteikia galimybę; Reynolds ir Berridge, 2008) išplėtė kaukolės baimę sukeliančią zoną, kad apimtų didelius medialinio apvalkalo vidurius su rostraliu, ir padidino DNQX stimuliuojamo gynybinio pakopos lygį daugiau kaip 600%, palyginti su atitinkamu namų aplinkos sukeltu lygiu (4b pav; DNQX, F (1,7) = 23.8, p = 002; sąveikos vieta × vaisto sąveika, F (1,7) <1, p =, 429). Panašu, kad stresinė aplinka padidino nelaimės balsų, atsirandančių po DNQX, dažnį, kai eksperimento dalyvis sesijos pabaigoje palietė žiurkes penkis kartus, palyginti su namų aplinka (4d pav; 50% žiurkių, palyginti su 10% namuose; McNemaro testas, p = .063). Atvirkščiai, stresinė aplinka panaikino grynąsias apetitines vietas vidurio rostrocaudal zonoje, paversdama jas mišriu valentingumu arba grynai baimės keliančiomis vietomis (4c pav). Įtempta aplinka taip pat sumažino apetitinio elgesio, kurį DNQX sukelia vidurio laikymo vietose, intensyvumą iki apytiksliai 50% namų lygio, net tose vietose, kuriose vis tiek valgoma (507 sek. +/− 142 SEM vidurkis stresinėje aplinkoje, palyginti su 879 sek. + / - 87 SEM namų aplinkoje; vaistas × aplinkos sąveika, valgymas, F (1,7) = 6.0, p = .044; maisto suvartojimas, F (1,7) = 2.9, p = .013).

Baimingam režimui reikalingas D2 receptorių įsitraukimas, tačiau apetitinis režimas to nedaro

Svarbiausias naujovės atradimas čia buvo tas, kad D1 / D2 receptorių poreikis endogeninei dopamino stimuliacijai tam tikroje vietoje dinamiškai pasikeitė keičiantis aplinkos aplinkos pokyčiams tokiu būdu, kuris yra susietas su DNQX generuojamu motyvaciniu valencija šiuo metu, o ne su rostrocaudal vieta per se. Kiekvienoje DNQX svetainėje buvo du režimai: apetitas ir baimė, atsižvelgiant į išorinę akimirkos aplinką. Apetitinis režimas (ty tamsios, ramios ir pažįstamos namų aplinkos sukeltas valgymo stimuliavimas DNQX) nereikalavo D2 receptorių aktyvavimo, kad sustiprintų valgymą, tuo tarpu baimingajam režimui (ty DNQX - gynybinio elgesio stimuliavimas ir nerimo vokalizacijos, kurias sukelia garsiai ir ryškiai įtemptoje aplinkoje) visada reikėjo D2 receptorių aktyvavimo kiekvienoje vietoje, kad būtų skatinamas baimės, neatsižvelgiant į rozocokalinę vietą (lygiai taip, kaip ankstesniame eksperimente kaukolės vietoms reikėjo D2 DNQX baimės generavimui) (4 pav). 90% tirtų vietų, kurios apėmė beveik visas įmanomas tarpines rozokoko formos vietas medialiniame apvalkale, pasvyravo valentinis režimas - tarp apetitinės ir gynybinės. Likusiuose 10% svetainių (n = 1) DNQX, įpuršktas į gilų kaukolės apvalkalą, visada sukėlė baimingą elgesį abiejose aplinkose (o bauginantį elgesį visada pašalindavo D2 blokada).

Konkrečiau, pridėjus D2 antagonistą prie DNQX mikroinjekcijų, visiškai užblokuoti pagalbos skambučiai ir gynybinis elgesys visose vietose, kurios kitu atveju sukėlė baimę po DNQX stresinėje aplinkoje (4 pav; rostralinės vietos, raclopridas, F (1,4) = 19.9, p = 021, visos žiurkės, raclopridas, F (1,7) = 10.7, p = 022, vieta × vaistų sąveika, F (1,7) < 1, p =, 730). Tačiau D2 antagonistas niekada neužblokavo ir nenuslopino valgymo elgesio (ty apetito motyvacijos), kurį tose pačiose vietose sukūrė DNQX namų aplinkoje; iš tikrųjų, pridėjus D2 antagonistą, iš tikrųjų padidėjo DNQX sukurto valgymo elgesio stresinėje aplinkoje lygis iki 463% transporto priemonės lygio ir 140% vien DNQX koncentracijos tose pačiose vietose (4c pav; vidutiniškai 712 sek. +/− 178 SEM DNQX plius raclopridas, palyginti su 507 sek. vien DNQX ir 153 sek. transporto priemonėje). Stresinėje aplinkoje D2 blokada padidino DNQX stimuliavimą valgant ir padidėjusį gramų suvartojamo maisto kiekį, neatsižvelgiant į rostrocaudalinę vietą (tarpinėje zonoje), patvirtindama, kad vietinė D2 neurotransmisija yra ne tik nereikalinga valgant, bet iš tikrųjų gali priešintis maisto generavimui. intensyvus valgymas naudojant vietinę AMPA receptorių blokadą medialiniame apvalkale (valgymas, raclopridas, F (1,7) = 18.5, p = 008; vieta × vaistų sąveika, F (1,7) <1, p =, 651; maisto suvartojimas , raclopridas, F (1,7) = 5.6, p = 064, vietos × vaisto sąveika, F (1,6) = 2.5, p = 163). Nors standartinėje aplinkoje D2 blokada DNQX valgymą nutraukė tik uodeginiame apvalkale (2a pav), Stresinė aplinka išplėtė baimę kuriančią zoną ir taip pat išplėtė zoną, kurioje D2 blokada neleidžia valgyti DNQX, įtraukdama medialinio apvalkalo vidurio rostralines zonas (4c pav; valgymas, raclopridas × aplinka × svetainės sąveika, F (1,25) = 6.2, p = .020).

Dopamino receptorių vaidmenys grįžtamai keičiasi tarp kelių perėjimų

Žiurkėms, kurių stresinė aplinka buvo nevienareikšmiai (abiejų), motyvų (60% žiurkių) DNQX sukeltas valgymas pasiekė kulminaciją per pirmąsias 15 minutes, o gynybinis protegavimas pasiekė viršūnę vėliau bandymo metu (30 - 45 minutes po mikroinjekcijos, 5a pav). Per 20 minutes, kai maksimalus apetitinio ir gynybinio elgesio sutapimas (minutės 10 - 30), dauguma žiurkių iš apetito į gynybines perėjo tik vieną kartą (16%) arba 2 į 6 kartus (50%). Su santykinai nedaug perėjimų per valandą, bet kurią minutę greičiausiai sudarė grynas, o ne mišrus motyvuotas elgesys (5b pav), suderinamas su ankstesnėmis ataskaitomis (Reynolds ir Berridge, 2008). Dopamino D2 receptorių blokada neužblokavo valgymo elgesio (kuris dominavo per pirmąsias 20 sesijos minutes), tačiau veiksmingai blokavo gynybinį elgesį (kuris dominavo paskutinėse 20 minutėse).

5 pav 

Apetitingas ir gynybinis elgesys iššauktas iš mišrių valentinių vietų stresinėje aplinkoje

Tačiau dvi žiurkės išsiskyrė kaip ypač dviprasmiškos, per valandą po grynų DNQX mikroinjekcijų nepalankioje aplinkoje pereidamos tarp apetitinio ir gynybinio elgesio daugiau nei 25 kartus. Tai atspindėjo artimiausią požiūrį į tuo pačiu metu rodomus priešingus motyvus, kuriuos mes pastebėjome. Tačiau net ir šioms žiurkėms D2 receptorių blokada nuolat blokavo tik gynybinį elgesį, skleidžiamą garsiomis ir ryškiomis sąlygomis, ir niekada nedarė apetito (nei streso, nei namų aplinkoje) (pvz., Žiurkė, 5c pav), kurie ir toliau vyko panašiais lygiais ir laiko momentais po DNQX ir D2 antagonistų mikroinjekcijų, kaip ir po gryno DNQX atitinkamoje aplinkoje. Taigi motyvuotas elgesys, kurį sąlygojo dopamino ir glutamato sąveika, galėjo greitai ir pakartotinai pereiti nuo apetitinio ir baimingo režimo. Kai aplinkos sąlygos skatino ambivalenciją jautriam asmeniui, svetainė per vieną valandą galėtų apversti valentingumo režimus daugiau nei 20 kartus.

Fos pliuso analizė: mikroinjekcijų vietinio poveikio dydžio apibrėžimas

Funkcijos lokalizavimui buvo padedama įvertinti vietinio narkotikų mikroinjekcijų poveikio netoliese esančiam audiniui mastą, kuris atsispindi Fos pliūpsniuose aplink mikroinjekcijų centrą (1b pav). Žiurkės, anksčiau naudotos elgesio bandymams aplinkos poslinkio grupėje, buvo įvertintos Fos slyvoms pasibaigus eksperimentui. Tačiau, kaip ir buvo galima tikėtis, mes patvirtinome, kad žiurkės, kurios jau buvo atlikusios elgesio tyrimus, sumažino Foso plunksnas, palyginti su specialia Fos grupe, kuriai buvo skirta tik viena mikroinjekcija, o tai rodo, kad DNKX sukeltos žiurkių, kurios buvo gavusios 6 ankstesnes mikroinjekcijas, nebėra maksimalus poveikio narkotikų plitimo spindulys. DNQX gamino specialios Fos grupės plunksnas, kurių tūris buvo beveik 4 kartus didesnis (spinduliu beveik 2 kartus didesnis) nei anksčiau elgsenos patikrintoje grupėje (F (9,90) = 3.3, p <002). Todėl, atvaizduodami funkcinį narkotikų paplitimą visuose paveiksluose, mes rėmėmės specialiosios Fos grupės pliuso spindulio duomenimis (suderinti su pradinėmis elgsenos bandymo sąlygomis), kad išvengtume nuvertinimo vertinant maksimalų vietinio poveikio pasiskirstymą mikroinjekcijoms, ir sukūrėme plunksnų žemėlapius funkcijos lokalizacija. Tačiau visi kiti duomenys, išskyrus žemėlapiuose pavaizduotus plunksnų spindulius, buvo gauti tik iš elgesio patikrintos grupės (ty spalvų ir juostinių diagramų, atspindinčių valgymo intensyvumą ir baimingą elgesį, sukeltą tam tikrose vietose).

Grynos DNQX mikroinjekcijos sukuria dvigubo transporto priemonės lygio Fos išraiškos intensyvumo apkrovos centrus nedideliame 0.02 tūryje mm3 skirta grupei „Fos“ (1b pav, viršuje viduryje; spindulys = 0.18 +/− 0.04 mm SEM). Žiurkėms, kurioms buvo atliktos 6 ankstesnės mikroinjekcijos, tūris buvo dar mažesnis, 0.004 mm3 (spindulys = 0.1 mm). Aplink pliūpsnio centrus, Fos ekspresija maksimalioje grupėje turėjo didesnį 0.23 mm halogeną3 švelnesnio pakilimo tūris> 1.5 karto didesnis už transporto priemonės lygį (spindulys = 0.38 +/− 0.05 mm SEM; anksčiau 6 kartus išbandytos žiurkės turėjo mažesnes išorines aureoles - 0.05 mm3 tūris, spindulys = .23 mm). Pridėjus D1 antagonistą (SCH23390), sumažėjo spenelių ir susilpnintas DNQX sukeltų vietinės Fos ekspresijos padidėjimų intensyvumas (1b pav, apatinis vidurys; DNQX, palyginti su DNQX plius SCH23390, Post hoc palyginimas poromis su Sidako pataisomis, p <0.01). SCH23390 sumažino bendrą DNQX Fos plunksnų tūrį iki mažiau nei 0.18 mm3 (išorinis halo spindulys = 0.35 +/− 0.05 mm SEM). Priešingai, pridėjus D2 antagonisto (racloprido), išsiplėtė intensyvūs Fos ekspresijos ir sustiprintas DNQX sukeltas vietinės Fos ekspresijos padidėjimas (1b pav, apačioje kairėje; DNQX, palyginti su DNQX ir raclopridu, Post hoc poriniai palyginimai su Sidako pataisomis, p <0.05). Raclopride išplėtė DNQX gaminamos dvigubos Fos ekspresijos vidinį centrą iki 0.15 mm tūrio3 (spindulys = .33 +/− 0.042 mm SEM), ir paliko nepakeistą išorinio pliūpsnio halo spindulį ir intensyvumą (išraiškos 1.5x reikšmė). Atkreipiame dėmesį, kad D1 antagonistas, regis, turi didesnį poveikį nei D2 antagonistas, kai veikia abu vietinius Fos, kai jie abu yra injekuojami kartu su DNQX, nes DNQX Fos plunksnos traukiasi, pridėjus kombinuotų D1 ir D2 antagonistų (Faure ir kt., 2008).

Diskusija

„Rostral“ apvalkale DNQX mikroinjekcijoms skatinti reikėjo tik endogeninių dopamino signalų į D1 panašius receptorius, kad būtų stimuliuojamas 5 kartotinis valgymo padidėjimas. Priešingai, kaukolės apvalkale buvo reikalingas sinchroninis signalizavimas D1 ir D2 tipo receptoriuose, kad DNQX galėtų generuoti 10 kartų baiminamąsias reakcijas (skambučius apie nelaimę, pabėgimo bandymus ir aktyvų gynybinį žingsnį, nukreiptą į narve esančius objektus ar už jo ribų). Vis dėlto medialinio apvalkalo rostralinės vietos nebuvo vien tik D1 dominuojančios, o poodinės D1 – D2 vietos nebuvo dominuojančios, kad būtų galima motyvuoti glutamato sutrikimus. Daugelis tarpinių kriauklių vietų lanksčiai keisdavosi tarp apetitinių ir baimingų motyvų, kai pasikeitė aplinkos aplinka. Šiose vietose D2 veikla visada buvo reikalinga, norint sukelti baimę, naudojant DNQX mikroinjekcijas (stresinėje aplinkoje), bet niekada nebuvo reikalinga apetitiniam valgymui (pažįstamoje namų aplinkoje). D2 signalizacija ne tik buvo nereikalinga, bet ir D2 receptorių blokada slopino valgymo DNQX stimuliavimą vietose, kai apgyvendinimo ir aplinkos derinys kitaip palengvino baimę. Trumpai tariant, rostrocaudal išdėstymas labai neigiamai veikia motyvacinio polinkio, atsirandančio dėl glutamaterginių sutrikimų, laipsnį, tačiau dopamino sąveikos būdai yra labiau susiję su apetitiniu / baimingu valentingumu, generuojamu tam tikru momentu, nei su vieta per se (Reynolds ir Berridge, 2008).

Dopamino ir glutamato blokados sąveikos mechanizmas

Dėlionės tikslus tikslus NAc dopamino ir glutamato sąveikos mechanizmas sukuriant intensyvų skatinamąjį dėmesį prieš baimingumą. Vien tik spekuliatyviai mes siūlome keletą galimybių. Nesant glutamaterginio įvesties AMPA blokados metu, NAc neuronai sumažina jau mažą šaudymo greitį, tampa hiperpoliarūs ir, galbūt, neleidžia nukreipti pasroviui taikinių ventiniame balladenyje (VP), šoniniame pagumburyje (LH) ir ventraliniame žandikaulyje (VTA), kad būtų skatinamas motyvuotas elgesys (Taber ir Fibiger, 1997; Kelley, 1999; Meredith ir kt., 2008; Roitman ir kt., 2008; Krause ir kt., 2010). Tačiau jei dopaminas pirmiausia moduliuoja glutamaterginę depolarizaciją (Calabresi ir kt., 1997), tada dopaminas gali būti laikomas labai nesvarbiu tokioms hiperpolarizacijoms.

Vis dėlto viena galimybė yra tai, kad D2 receptorių aktyvinimas silpnina likusį sužadinamąjį AMPA postsinapsinį poveikį (Cepeda ir kt., 1993), taigi D2 blokada gali užkirsti kelią AMPA susilpnėjimui ir sutrikdyti vietinę hiperpolarizaciją. Arba D1 receptorių aktyvinimas gali palengvinti hiperpolarizaciją santykinai slopintuose neuronuose (Higashi ir kt., 1989; Pennartz ir kt., 1992; Moyer ir kt., 2007; Surmeier ir kt., 2007), taigi D1 blokada taip pat gali sutrikdyti šias hiperpolarizacijas. Priežastys taip pat gali būti presinapsiniai mechanizmai, pagrįsti galimu gliutamato išsiskyrimo slopinimu NAc D1 receptorių aktyvacija hipokampo ar amigdalos terminaluose, ir panašiu presinapsiniu D2 slopinimu prefrontaliniuose galuose (Pennartz ir kt., 1992; Nicola ir kt., 1996; Charara ir Grace, 2003; Bamford ir kt., 2004). Presinapsinė dopamino blokada gali nutraukti tokius slopinimus ir atitinkamai padidinti glutamato išsiskyrimą, galimai įveikdama DNQX poveikį.

Likusi paaiškinimo klasė gali apimti subtilesnę dopamino ir glutamato sąveiką. Pvz., DNQX mikroinjekcijos gali pakeisti AMPA / NMDA aktyvacijos santykį link NMDA, galimai svarbų, jei NMDA receptoriai teikia dabartinį indėlį, kai nėra AMPA srovių („Cull-Candy“ ir „Leškevičiai“, „2004“; Hull ir kt., 2009). Be to, DNQX sukelta vietinė hiperpolarizacija, naudodama GABAerginius ryšius tarp kaimynų, gali šoniniu būdu blokuoti aplinkinius neuronus (Mao ir Masačojus, 2007; Faure ir kt., 2008 ; Tepper ir kt., 2008). Dopamino blokada galėtų neutralizuoti abu šiuos padarinius, sutrikdydama abi NMDA sukeltas sroves (Cepeda ir kt., 1993; Surmeier ir kt., 2007; Sun ir kt., 2008) ir šoninis slopinimas (Taverna ir kt., 2005; Grace ir kt., 2007; Moyer ir kt., 2007; Nicola, 2007). Ateityje reikės išsiaiškinti tikrąjį šių ar kitų mechanizmų vaidmenį kuriant šiuos reiškinius.

Tiesioginės ir netiesioginės išvesties keliai, priklausantys nuo D1 ir D2 motyvacijos

Tiesioginiai ir netiesioginiai keliai iš apvalkalo gali skirtingai prisidėti prie paskatos ir prieštaringos motyvacijos (Hikida ir kt., 2010). Apskritai, striatum, D2 išreiškiantys išėjimai keliauja daugiausia netiesioginiu keliu, o D1 išreiškiantys išėjimai keliauja tiesioginiu keliu (Gerfen ir Young, 1988; Gerfen ir kt., 1990; Bertran-Gonzalez ir kt., 2008; Matamales ir kt., 2009). Ypač NAc medialiniame apvalkale D1 išreiškiantys neuronai panašiai sudaro tiesioginį VTA išėjimo kelią, tuo tarpu D1 ir D2 dominuojančių neuronų populiacijos yra lygios netiesioginiu keliu į VP ir LH (6 pav) (Haber et al., 1985; Heimeris ir kt., 1991; Lu ir kt., 1998; Zhou ir kt., 2003; Humphries ir Prescott, 2010). Be to, 15% - 30% apvalkalo neuronų, kurie greičiausiai išsikiša netiesioginiu keliu, kartu išreiškia ir D1, ir D2 receptorius, kurie kartais sudaro jungtinį heteromerą (Humphries ir Prescott, 2010; Perreault ir kt., 2010; Perreault ir kt., 2011). Spekuliariai tariant, D1 receptorių svarba įgalinant glutamato sutrikimus sukelti apetitinį elgesį gali atspindėti tiesioginį kelią nuo NAc iki VTA. Priešingai, D1 ir D2 aktyvavimo poreikis DNQX baimės kartai gali parodyti didesnį netiesioginio kelio indėlį.

6 pav 

Mezokortikolimbinės grandinės, veikiamos glutamato-dopamino sąveikos

Valentinio režimo poslinkiai ir rostrocaudal paklaidos: mezokortikolimbinės grandinės

Poslinkiai tarp pažįstamos ir įtemptos aplinkos atmosferos moduliuoja mezokortikolimbines grandines, tikėtina, kad pakeis glutamaterginį įvestį į NAc iš prefrontalinės žievės, bazolateralinės amigdalos (BLA), hipokampo ir thalamuso (Swanson, 2005; Zahm, 2006; Belujon ir Grace, 2008), kuris gali sąveikauti su D1 / D2 dopamino signalais. Pavyzdžiui, po teta sprogimo iš BLA, rostralinės kriauklės neuronai gali parodyti sumažėjusį reagavimą į vėlesnes BLA stimuliacijas, tuo tarpu kaukolės apvalkalo neuronai labiau linkę padidinti šaudymą į tas pačias BLA stimuliacijas - skirtumas, kuriam reikia D2 receptorių ir kuris gali modifikuoti apetito ir baimės generavimo zonų dydį medialiniame apvalkale („Gill and Grace“, „2011“). Ypatingos mezokortikolimbinių įvesties savybės taip pat gali būti svarbios apvalkalo vidiniam rostrocaudal gradientui. Pavyzdžiui, norepinefrinas iš užpakalinių smegenų išsiskiria daugiausia kaukolės apvalkalo regionuose, kurį palengvina dopamino D1 stimuliacija, bet slopina D2, ir tai gali padėti modifikuoti motyvacijos valentę (Berridge ir kt., 1997; Delfs ir kt., 1998; Vanderschuren ir kt., 1999; Schroeter ir kt., 2000; Park ir kt., 2010). Galiausiai kortikoskolimbinis taikymas nuo vieno prieš tašką esančio žievės zonos iki medialinio apvalkalo subregionų, VP / LH ir jų pasroviui taikomų taškų, leidžia daugiskaitą atskirtas kilpos judėti per mezokortikolimbines grandines („Thompson“ ir „Swanson“, „2010“), kuris galėtų dar labiau padėti lokalizuoti norų ir baimės generatorius.

Įspėjimai dėl D1 ir D2 receptorių motyvuoto elgesio

Manome, kad mūsų išvados nebūtinai prieštarauja kitų pranešimams apie D2 / D3 įsitraukimą į skatinamąją motyvaciją (Bachtell ir kt., 2005; Baris ir Pierce'as, 2005; Xi ir kt., 2006; Heidbreder ir kt., 2007; Gardner, 2008; Khaled ir kt., 2010; Song ir kt., 2011). Primename, kad mūsų išvados griežtai apsiriboja mechanizmais, kurie tuo pat metu apima: a) gliutamato ir dopamino sąveiką, b) NAc medialiniame apvalkale, kad c) sukelia stiprų apetitinės / baimės motyvacijos padidėjimą. Nors mūsų išvados atitinka pranešimus, kad NAX apvalkalo D1 (bet ne D2) blokada užkerta kelią apetitiniam VTA stimuliuotam valgymui (MacDonald et al., 2004) ir užkerta kelią apetitiniam savęs stimuliavimui per optogeninį glutamaterginių amigdala-NAc projekcijų aktyvavimą (Stuber ir kt., 2011), taip pat pranešimai, kad D2 signalizacija prisideda prie aktyvaus gynybinio elgesio (Filibeck ir kt., 1988; Puglisi-Allegra ir Cabib, 1988), mūsų rezultatai neužkerta kelio kitiems D2 / D3 receptorių vaidmenims generuoti apetitinę motyvaciją skirtingose ​​situacijose. Visų pirma, mes neginčijame apetitinių vaidmenų, kuriuos sukelia skirtingos smegenų struktūros ir kurie sukelia skirtingas reakcijas (pvz., Išmoktas, o ne besąlygiškas) arba kurie susiję su deficitu, mažesniu nei normalus motyvacijos lygis. Norint suprasti dopamino receptorių vaidmenį kuriant motyvaciją, ilgainiui reikės integruoti visus susijusius faktus.

GABA ir metabotropinio glutamato generavimas motyvuotu elgesiu

Mes manome, kad rostralinė dopamino ir gliutamato sąveika sukėlė teigiamą paskatą ir padarė maistą patrauklesnį valgyti. Priešingai, porinė ar neigiamai vertinama sąveika sukėlė baimingą įspūdį, todėl objektai ir eksperimentatorius buvo suvokiami kaip grėsmingi. Anksčiau pranešėme apie metabolitinio glutamato blokadą visame medialinio apvalkalo vietose, kad sukelti baimę ir pasibjaurėjimą (Richardas ir Berridge'as, 2011) ir pranešė apie vietines GABAergines hiperpolarizacijas, kad būtų suformuotos rostrocaudal maitinimo ir baimės gradientai, panašūs į čia aprašytą klaviatūros modelį (Reynolds ir Berridge, 2001; Faure ir kt., 2010). Tačiau mes nemanome, kad čia nustatyti dopamino sąveikos su jonotropiniais glutamaterginiais sutrikimais būtinai taikomi metabolizmo ar GABAergic NAc motyvacijos mechanizmams. Dopamino įsitraukimas į tuos išlieka atviras klausimas. Yra keli neuronų skirtumai (pvz., Tiesioginės neuronų GABAerginės hiperpolarizacijos, palyginti su gliutamato blokados sukelta hiperpolarizacija) ir funkciniai skirtumai (pvz., Hedoninio smūgio pokyčiai ir motyvuoto elgesio indukcija), kurie gali pasirodyti svarbūs.

Poveikis psichopatologijai

Kortikolimbinė dopamino ir gliutamato sąveika buvo susieta ir su intensyviu skatinamuoju, ir su baiminamuoju polinkiu, prisidedančiu prie apetito motyvacijos priklausomybei ir intensyvios baimės motyvacijos psichozės paranoja (Wang ir McGinty, 1999; Barch, 2005; Taylor ir kt., 2005; Lapish ir kt., 2006; Faure ir kt., 2008; Jensen ir kt., 2008; Kalivas ir kt., 2009). Taip pat gali atsirasti patologiškai stipraus motyvacinio polinkio makštis (Morrow ir kt., 2011). Amfetamino narkomanai gali patirti baimingą „amfetamino psichozę“, panašią į paranoją, kuri gali apimti patologinius baimingo potraukio perdėtus veiksmus (Featherstone ir kt., 2007; Jensen ir kt., 2008; Howesas ir Kapuras, 2009). Priešingai, kai kuriems šizofrenija sergantiems pacientams pasireiškia didesnis smegenų aktyvumas, užkoduojantis apetitą paskata svetingumas (Elman et al., 2006; Diaconescu ir kt., 2011). Apskritai, supratimas, kaip gliutamato ir dopamino sąveika NAc apvalkale sukuria intensyvų apetitą ir (arba) baimę keliančią motyvaciją, gali paaiškinti mechanizmus, kuriais grindžiami tokie intensyvūs, bet priešingi motyvacijos sutrikimai.

Padėka

Šį tyrimą rėmė Nacionaliniai sveikatos dotacijų institutai (DA015188 ir MH63649 KCB) ir Nacionalinės tyrimų tarnybos apdovanojimas JMR (MH090602). Dėkojame Stephenui Burwellui ir Andy Deneenui už pagalbą histologijoje, Brandonui Aragonai, Geoffrey Murphy, Joshua Berke ir Benjaminui Saundersui už naudingas pastabas ir diskusijas.

Nuorodos

  • „Bachtell RK“, „Whisler K“, „Karanian D“, „Self DW“. Dopamino agonistų ir antagonistų vidinio branduolio akumuliatorių apvalkalo poveikis žiurkėms vartojančiam kokainą ir ieškant kokaino. Psichofarmakologija (Berl) 2005; 183: 41 – 53. [PubMed]
  • „Bamford NS“, „Zhang H“, „Schmitz Y“, „Wu NP“, „Cepeda C“, „Levine MS“, „Schmauss C“, „Zakharenko SS“, „Zablow L“, „Sulzer D.“. Heterosynaptic dopamino neurotransmisija parenka kortikostriatalinių terminalų rinkinius. Neuronas. 2004; 42: 653 – 663. [PubMed]
  • „Barch DM“. Pažinimo, motyvacijos ir emocijų santykiai šizofrenijoje: kiek ir kiek mes žinome. Šizofo bulius. 2005; 31: 875 – 881. [PubMed]
  • Baris AA, Pierce RC. D1 tipo ir D2 dopamino receptorių antagonistai, vartojami žiurkės branduolio akumuliatorių apvalkalo subregione, mažina kokaino, bet ne maisto, sustiprinimą. Neuromokslas. 2005; 135: 959 – 968. [PubMed]
  • Belujon P, Grace AA. Kritinis prefrontalinės žievės vaidmuo reguliuojant hipokampo-akumbenso informacijos srautą. J Neurosci. 2008; 28: 9797 – 9805. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • „Berridge CW“, „Stratford TL“, „Foote SL“, „Kelley AE“. Į dopamino beta hidroksilazę panašių imunoreaktyviųjų skaidulų pasiskirstymas perteklinio branduolio branduolio regione. Sinapsė. 1997; 27: 230 – 241. [PubMed]
  • Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA. Priešingi signalizacijos aktyvavimo modeliai dopamino D1 ir D2 receptorius ekspresuojančiuose striatos neuronuose, reaguojant į kokainą ir haloperidolį. J Neurosci. 2008; 28: 5671 – 5685. [PubMed]
  • „Cabib S“, „Puglisi-Allegra S.“ Mesoakkumbenai dopaminą kovoja su stresu. „Neurosci Biobehav Rev 2011“PubMed]
  • Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Sinapsinis plastiškumas ir fiziologinė dopamino ir glutamato sąveika striatumoje. „Neurosci Biobehav“ red. 1997; 21: 519 – 523. [PubMed]
  • Carlezon WA, Thomas MJ. Biologiniai atlygio ir baimės substratai: branduolio kaupimosi aktyvumo hipotezė. Neurofarmakologija. 2009; 56: 122 – 132. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Dopamino neuromoduliacinis poveikis neostriatumoje priklauso nuo aktyvuotų sužadinimo aminorūgščių receptorių potipių. „Proc Natl Acad Sci“, JAV A. 1993; 90: 9576 – 9580. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Charara A, Grace AA. Dopamino receptorių potipiai selektyviai moduliuoja hiperokampo ir amygdalos sužadinimo afferentus iki žiurkių branduolių accumbens neuronų. Neuropsichofarmakologija. 2003: 28: 1412 – 1421. [PubMed]
  • „Coss RG“, „Owings DH“. Gyvatės elgesiu naivios gyvatės ir patyrusios Kalifornijos voverės modeliuotame urve. „Zeitschrift Fur Tierpsychologie“ - Lyginamosios etiologijos žurnalas. 1978; 48: 421 – 435.
  • „Cull-Candy SG“, Leškevičių DN. Atskirų NMDA receptorių potipių vaidmuo centrinėse sinapsėse. Mokslas STKE. 2004; 2004: re16. [PubMed]
  • Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones GS. Noradrenerginių afferentų kilmė branduolio accumbens apvalkalo subregionui: anterogradiniai ir retrogradiniai trakto tyrimai su žiurkėmis. Brain Res. 1998: 806: 127 – 140. [PubMed]
  • Diaconescu AO, Jensen J, Wang H, Willeit M, Menon M, Kapur S, McIntosh AR. Neįprastas veiksmingas ryšys šizofrenija sergantiems pacientams apetito metu. Priekinis Hum Neurosci. 2011; 4: 239. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Elmanas I, „Borsook D“, Lukas SE. Maistas ir atlygio mechanizmai pacientams, sergantiems šizofrenija: medžiagų apykaitos sutrikimai ir gydymas antrosios kartos antipsichoziniais vaistais. Neuropsichofarmakologija. 2006; 31: 2091 – 2120. [PubMed]
  • Faure A, Richardas JM, Berridge KC. Noras ir baimė iš susikaupusių branduolių: žievės glutamatas ir subkortikinis GABA skirtingai sukuria motyvaciją ir hedoninį poveikį žiurkėms. PloS vienas. 2010; 5: e11223. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Faure A, Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC. Mesolimbinis dopaminas troškime ir baimėje: tai leidžia sukurti motyvaciją vietinių glutamato sutrikimų metu branduoliuose. J Neurosci. 2008: 28: 7184 – 7192. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • „Featherstone RE“, „Kapur S“, „Fletcher PJ“. Amfetamino sukeltas jautrumas yra šizofrenijos pavyzdys. Prog Neuropsychopharmacol Biol psichiatrija. 2007; 31: 1556 – 1571. [PubMed]
  • „Filibeck U“, „Cabib S“, „Castellano C“, „Puglisi-Allegra S.“ Lėtinis kokainas sustiprina gynybinį elgesį su laboratorinėmis pelėmis: D2 dopamino receptorių dalyvavimu. Psichofarmakologija (Berl) 1988; 96: 437 – 441. [PubMed]
  • „Gardner EL“. Gyvūnų modelių panaudojimas kuriant vaistus nuo antidiskriminacijos. Curr Psychiatry Rep. 2008; 10: 377 – 384. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Gerfen CR, Young WS., 3rd. Striatonigralinių ir striatopaldalinių peptiderginių neuronų pasiskirstymas tiek pleistro, tiek matricos skyriuose: in situ hibridizacijos histochemija ir fluorescencinis retrogradinis sekimo tyrimas. „Brain Res. 1988; 460: 161 – 167. [PubMed]
  • Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. D1 ir D2 dopamino receptorių reguliuojama striatonigralinių ir striatopallidinių neuronų geno ekspresija. Mokslas. 1990: 250: 1429 – 1432. [PubMed]
  • Gill KM, Grace AA. Heterogeninis amigdalos ir hipokampo įėjimų apdorojimas rostralio ir kaukolės subregionuose. Int J neuropsichofarmakolis. 2011: 1 – 14. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • „Grace AA“, „Floresco SB“, „Goto Y“, „Lodge DJ“. Dopaminerginių neuronų šaudymo reguliavimas ir tikslinio elgesio kontrolė. Neuromokslų tendencijos. 2007; 30: 220 – 227. [PubMed]
  • „Haber SN“, Groenewegen HJ, Grove EA, Nauta WJ. Efektyvūs veninio paliaubos sujungimai: dvigubo striato palidofuginio kelio įrodymai. Lyginamosios neurologijos žurnalas. 1985; 235: 322 – 335. [PubMed]
  • Heidbreder CA, Andreoli M, Marcon C, Hutcheson DM, Gardner EL, Ashby CR., Jr Įrodymai dėl dopamino D3 receptorių vaidmens atliekant savarankišką geriamojo alkoholio administravimą ir atkuriant pelių elgesį siekiant alkoholio. Priklausomybių biologija. 2007; 12: 35 – 50. [PubMed]
  • Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. Akumalinės šerdies ir apvalkalo projekcijos modelių specifiškumas žiurkėse. Neurologija. 1991: 41: 89 – 125. [PubMed]
  • Higashi H, Inanaga K, Nishi S, Uchimura N. Dopamino veikimas žiurkės branduolyje kaupia neuronus in vitro po pirminio metamfetamino vartojimo. J Physiol. 1989; 408: 587 – 603. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. Skirtingi sinaptinio perdavimo vaidmenys tiesioginiuose ir netiesioginiuose striatūros keliuose iki atlygio ir aversinio elgesio. Neuronas. 2010: 66: 896 – 907. [PubMed]
  • Howes OD, Kapur S. Šizofrenijos dopamino hipotezė: III-025EF versijaGalutinis bendras kelias. Šizofrenijos biuletenis. 2009; 35: 549 – 562. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Korpusas C, Isaacson JS, Scanziani M. Postsinapsiniai mechanizmai valdo žievės neuronų diferencinį sužadinimą talamų įėjimais. J Neurosci. 2009; 29: 9127 – 9136. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Humphries MD, Prescott TJ. Ventraliniai pagrindiniai ganglijai, atrankos mechanizmas erdvės, strategijos ir atlygio kryžkelėje. Prog neurobiolis. 2010; 90: 385 – 417. [PubMed]
  • Jensen J, Willeit M, Zipursky RB, Savina I, Smith AJ, Menon M, Crawley AP, Kapur S. Nenormalių asociacijų susidarymas šizofrenijoje: neuroniniai ir elgesio įrodymai. Neuropsichofarmakologija. 2008; 33: 473 – 479. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Narkotinis priklausomybės pagrindas: motyvacijos ir pasirinkimo patologija. Aš esu psichiatrija. 2005: 162: 1403 – 1413. [PubMed]
  • „Kalivas PW“, „LaLumiere RT“, „Knackstedt L“, „Shen HW“. Glutamato perdavimas priklausomybei. Neurofarmakologija. 2009; 56: 169 – 173. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Kelley AE. Branduolio kaupimosi subregionų nervų integracinė veikla, susijusi su mokymu ir motyvacija. Psichobiologija. 1999; 27: 198 – 213.
  • Kelley AE, „Swanson CJ“. Maitinimas, kurį sukelia AMPA ir kainato receptorių blokada ventraliniame striatyje: mikroinfuzijos žemėlapio tyrimas. Elgesio smegenų tyrimai. 1997; 89: 107 – 113. [PubMed]
  • Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Kortikostrijatinės-pagumburio kontūrai ir maisto motyvacija: energijos, veiksmo ir atlygio integracija. Physiol Behav. 2005; 86: 773 – 795. [PubMed]
  • Khaled MA, Farid Araki K, Li B, Coen KM, Marinelli PW, Varga J, Gaal J, Le Foll B. Selektyvusis dopamino D3 receptorių antagonistas SB 277011-A, bet ne dalinis agonistas BP 897, blokuoja žodžio sukeltą atkūrimą. siekiančių nikotino. Int J neuropsichofarmakolis. 2010; 13: 181 – 190. [PubMed]
  • „Krause M“, Vokietijos PW, „Taha SA“, „HL“ laukai. Norint pradėti ir palaikyti maitinimą, reikia padaryti pertrauką branduolio akumuliatoriaus neurono sudeginime. J Neurosci. 2010; 30: 4746 – 4756. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Lapių CC, „Seamans JK“, „Chandler LJ“. Gliutamato-dopamino pernešimas ir atlygio apdorojimas priklausomybei gydyti. Alkoholizmas - klinikiniai ir eksperimentiniai tyrimai. 2006; 30: 1451 – 1465. [PubMed]
  • Levita L, Dalley JW, Robbins TW. Branduolyje kaupiasi dopaminas ir išmokta baimė buvo peržiūrėta iš naujo: apžvalga ir keletas naujų išvadų. Elgesio smegenų tyrimai. 2002; 137: 115 – 127. [PubMed]
  • Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW. D1 receptorių, D2 receptorių, P medžiagos ir enkefalino pasiuntinių RNR ekspresija neuronuose, kylančiuose iš akumuliacinių branduolių. Neuromokslas. 1998; 82: 767 – 780. [PubMed]
  • „MacDonald AF“, „Billington CJ“, „Levine AS“. Maisto vartojimo pakitimai opioidų ir dopamino signalizacijos keliais tarp ventralinės pagrindinės srities ir akumuliatoriaus branduolio apvalkalo. „Brain Res. 2004; 1018: 78 – 85. [PubMed]
  • Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Branduolio gliutamato receptoriai apvalkale kontroliuoja maitinimąsi per šoninę pagumburį. „Neuroscience“ žurnalas. 1995; 15: 6779 – 6788. [PubMed]
  • Mao ZH, Masačojaus SG. Varžybų nugalėtojų dinamika pasikartojančiuose neuronų tinkluose su šoniniu slopinimu. IEEE Trans neuroninis tinklas. 2007; 18: 55 – 69. [PubMed]
  • Matamales M, Bertran-Gonzalez J, Salomon L, Degos B, Deniau JM, Valjent E, Herve D, Girault JA. Vidutinio dydžio striaginiai nerviniai nervai: identifikavimas dažant branduolį ir neuronų subpopuliacijų tyrimas BAC transgeninėse pelėse. „PLoS One“. 2009; 4: e4770. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Matsumoto M, Hikosaka O. Dviejų tipų dopamino neuronai aiškiai perduoda teigiamus ir neigiamus motyvacinius signalus. Gamta. 2009; 459: 837 – 841. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewski ME, Kelley AE. Struktūrinis elgesio žemėlapio ties vidurinio striatumo ir jo poskyrių žemėlapis. „Brain Struct Funct“. 2008; 213: 17 – 27. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • „Morrow JD“, „Maren S“, „Robinson TE“. Individualus polinkis priskirti skatinamąjį polinkį į apetitą keliančią medžiagą nusako polinkį priskirti motyvacinį polinkį į bauginantį tašką. „Behav Brain Res“. 2011; 220: 238 – 243. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • „Moyer JT“, „Wolf JA“, „Finkel LH“. Dopaminerginės moduliacijos poveikis ventralinės striatos vidurinės dalies nugaros neurono integracinėms savybėms. J Neurofiziolis. 2007; 98: 3731 – 3748. [PubMed]
  • Nicola SM. Branduolys kaupiasi kaip bazinių ganglijų veikimo atrankos grandinės dalis. Psichofarmakologija (Berl) 2007; 191: 521 – 550. [PubMed]
  • „Nicola SM“, „Kombian SB“, „Malenka RC“. Psichostimuliatoriai slopina sužadinamąjį sinapsinį perdavimą branduolių per presinapsinius D1 tipo dopamino receptorius. J Neurosci. 1996; 16: 1591 – 1604. [PubMed]
  • „Park J“, Aragona BJ, „Kile BM“, „Carelli RM“, „Wightman RM“. In vivo katecholamino išsiskyrimo voltampermetrinis stebėjimas akumuliacinio branduolio apvalkalo subterritorijose. Neuromokslas. 2010; 169: 132 – 142. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Žiurkės smegenys stereotaksinėmis koordinatėmis. Niujorkas: Academic Press; 2007.
  • „Pennartz CM“, „Dolleman-Van der Weel MJ“, „Kitai ST“, „Lopes da Silva FH“. Presinapsiniai dopamino D1 receptoriai susilpnina sužadintus ir slopinančius limbinius įvedimus į žiurkės branduolio akumuliatorių, apžiūrėtų in vitro, apvalkalą. J Neurofiziolis. 1992; 67: 1325 – 1334. [PubMed]
  • Perreault ML, O'Dowd BF, George SR. Dopamino receptorių homooligomerai ir heterooligomerai sergant šizofrenija. CNS Neurosci Ther. 2011; 17: 52 – 57. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • „Perreault ML“, „Hasbi A“, „Alijaniaram M“, „Fan T“, „Varghese G“, „Fletcher PJ“, „Seeman P“, „O'Dowd BF“, „George SR“. Dopamino D1 – D2 receptoriaus heteromeras lokalizuojasi dynorfinų / enkefalino neuronuose: Padidėjęs didelis afinitetas po amfetamino ir sergant šizofrenija. J Biol Chem 2010 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Puglisi-Allegra S, Cabib S. Farmakologiniai duomenys apie D2 dopamino receptorių vaidmenį pelių gynybiniame elgesyje. „Behav“ neuroninis biolis. 1988; 50: 98 – 111. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Baimė ir maitinimas akumuliacinio branduolio branduolyje: GABA sukeltos gynybinės elgsenos ir valgymo elgesio rostrocaudal atskyrimas. „Neuroscience“ žurnalas. 2001; 21: 3261 – 3270. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Gliutamato motyvaciniai ansambliai branduolio branduoliuose: baimės ir maitinimo rostrocaudal apvalkalo gradientas. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187 – 2200. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Emocinė aplinka atkuria apetito ir baimės funkcijų valentą branduolių accumbens. Nat Neurosci. 2008: 11: 423 – 425. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Richardas J. M., Berridge'o KC. Metabotropinių glutamato receptorių blokada branduolio akumuliatoriaus apvalkale keičia emocinį valentą link baimės ir pasibjaurėjimo. Eur J Neurosci. 2011; 33: 736 – 747. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Realaus laiko cheminiai atsakai į branduolį accumbens diferencijuoja naudingus ir aversinius stimulus. Nat Neurosci. 2008: 11: 1376 – 1377. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • „Salamone JD“, „Correa M“, „Mingote SM“, „Weber SM“. Be atlygio hipotezės: alternatyvios branduolio funkcijos kaupia dopaminą. Dabartinė nuomonė farmakologijoje. 2005; 5: 34 – 41. [PubMed]
  • „Schroeter S“, „Apparsundaram S“, „Wiley RG“, „Miner LH“, „Sesack SR“, „Blakely RD“. Imunolokalizavimas jautrus kokainui ir antidepresantams jautriam l-norepinefrino pernešėjui. J Comp Neurol. 2000; 420: 211 – 232. [PubMed]
  • Schultz W. Elgesio dopamino signalai. Tendencijos Neurosci. 2007: 30: 203 – 210. [PubMed]
  • Daina R, Yang RF, Wu N, Su RB, Li J, Peng XQ, Li X, Gaal J, Xi ZX, Gardner EL. YQA14: naujas dopamino D (3) receptorių antagonistas, slopinantis kokaino vartojimą žiurkėms ir pelėms, bet ne D (3) receptorių, išstumtų pelėms. Narkomanas biol 2011 [PubMed]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S, Tye KM, Kempadoo KA, Zhang F, Deisseroth K, Bonci A. Išskirtinis perdavimas iš amigdalos į branduolio akumuliatorius palengvina atlygio siekimą. Gamta 2011 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • „Sun X“, „Milovanovic M“, „Zhao Y“, „Wolf M.“ Ūminė ir lėtinė dopamino receptorių stimuliacija moduliuoja AMPA receptorių prekybą branduolių akumuliatorių neuronais, išaugintais kartu su prefrontalinės žievės neuronais. J Neurosci. 2008; 28: 4216 – 4230. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 ir D2 dopamino-receptorių dopamino receptorių moduliavimas striatos glutamaterginiu signalu moduliavimas striatinėje esančiuose vidutinio smaigalio neuronuose. Neuromokslų tendencijos. 2007; 30: 228 – 235. [PubMed]
  • Swanson LW. Sielos anatomija, kuri atsispindi smegenų pusrutuliuose: nervinės grandinės, kuriomis grindžiama savanoriška pagrindinio motyvuoto elgesio kontrolė. J Comp Neurol. 2005: 493: 122 – 131. [PubMed]
  • „Taber MT“, „Fibiger HC“. Maitinimas sukelia dopamino išsiskyrimą branduolyje, akumuliatorius: reguliavimas glutamaterginiais mechanizmais. Neuromokslas. 1997; 76: 1105 – 1112. [PubMed]
  • „Taverna S“, „Canciani B“, „Pennartz CM“. Dopamino D1 receptoriai moduliuoja šoninį slopinimą tarp pagrindinių branduolio ląstelių ląstelių. J Neurofiziolis. 2005; 93: 1816 – 1819. [PubMed]
  • Taylor SF, Phan KL, Britton JC, Liberzon I. Neurologinė reakcija į emocinį potraukį šizofrenijoje. Neuropsichofarmakologija. 2005; 30: 984 – 995. [PubMed]
  • Tepper JM, Wilson CJ, Koos T. Atstumas į priekį ir grįžtamasis ryšys neostrialiuose GABAerginiuose smailių neuronuose. Brain Res Rev. 2008; 58: 272 – 281. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • „Thompson RH“, „Swanson LW“. Hipoteze pagrįsta struktūrinio ryšio analizė palaiko smegenų architektūros tinklą per hierarchinį modelį. „Proc Natl Acad Sci“, JAV A. 2010; 107: 15235 – 15239. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Treit D, Pinel JP, Fibiger HC. Sąlyginis gynybinis laidojimas: nauja anksiolitinių agentų tyrimo paradigma. Farmakologija, biochemija ir elgesys. 1981; 15: 619–626. [PubMed]
  • Vanderschuren L, Wardeh G, De Vries TJ, Mulder AH, Schoffelmeer ANM. Priešingas dopamino D1 ir D2 receptorių vaidmuo moduliuojant žiurkės branduolį, akumuliuoja noradrenalino išsiskyrimą. „Neuroscience“ žurnalas. 1999; 19: 4123 – 4131. [PubMed]
  • „Ventura R“, „Morrone C“, „Puglisi-Allegra S.“ Prefrontalinė / akumuliacinė katecholamino sistema lemia motyvacinį norą susieti tiek su atlygiu, tiek su baime susijusius dirgiklius. PNAS. 2007; 104: 5181 – 5186. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Wang JQ, McGinty JF. Gliutamato ir dopamino sąveika tarpininkauja psichostimuliuojančių vaistų poveikiui. Priklausomybių biologija. 1999; 4: 141 – 150. [PubMed]
  • Išminčius RA. Dopamino ir atlygio: anhedonijos hipotezė 30 metų. Neurotox Res. 2008: 14: 169 – 183. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Woodward ND, Cowan RL, Park S, Ansari MS, Baldwin RM, Li R, Doop M, Kessler RM, Zald DH. Individualių šizotipinių asmenybės bruožų skirtumų koreliacija su amfetamino sukeltu dopamino išsiskyrimu striatos ir ekstratimalios smegenų srityse. Am J psichiatrija. 2011; 168: 418 – 426. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • „Xi ZX“, „Newman AH“, „Gilbert JG“, „Pak AC“, „Peng XQ“, Ashby CR, Jr, „Gitajn L“, „Gardner EL“. Naujasis dopamino D3 receptorių antagonistas NGB 2904 slopina teigiamą kokaino poveikį ir kokaino sukeltą žiurkių elgesį, atkuriantį narkotikus. Neuropsichofarmakologija. 2006; 31: 1393 – 1405. [PubMed]
  • Zahm DS. Besivystanti bazinių priekinių smegenų funkcinių – anatominių „makrosistemų“ neurologijos ir biologinės elgsenos apžvalgų teorija. 2006; 30: 148–172. [PubMed]
  • Zhou L, Furuta T, Kaneko T. Projekcinių neuronų cheminė organizacija žiurkės akumuliatorių branduolyje ir uoslės vamzdyje. Neuromokslas. 2003; 120: 783 – 798. [PubMed]
  • „Zubieta JK“, „Stohler CS“. Neurobiologiniai placebo atsakų mechanizmai. Ann NY Acad Sci. 2009; 1156: 198 – 210. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]