Pozronų emisijos tomografijos vaizdavimo tyrimai dopamino receptoriams primityviuose priklausomybės modeliuose (2008)

Michael A Nader,^* Paul W Czoty, Robert W Gouldir Natallia V Riddick

Autoriaus informacija ► Informacija apie autorių teises ir licencijas ►

Gyvūnų modeliai suteikė vertingos informacijos apie bruožus ir būklės kintamuosius, susijusius su pažeidžiamumu narkomanijai. Mūsų smegenų vaizdavimo tyrimai beždžionėms buvo susiję su D₂ priklausomybės nuo kokaino receptorių. Pavyzdžiui, atvirkštinis santykis tarp D₂ dokumentuota, kad receptorius yra prieinamas ir kokaino savarankiško vartojimo lygis. Be to, aplinkos kintamieji, pvz., Susiję su socialinės hierarchijos formavimu, gali paveikti receptorių prieinamumą ir jautrumą piktnaudžiavimui kokaino poveikiu. Panašiai abu D₂ receptorius ir kokaino savarankišką vartojimą gali pakeisti lėtinis vaistų vartojimas ir hormonų kiekio svyravimai. Be to, kokaino savęs administravimas gali būti reguliariai keičiamas, pateikiant ūminį stresą, pvz., Veikiant kaip įsibrovėlis į nepažįstamą socialinę grupę, kuri gali paversti kokaino dozės ir atsako kreivę į kairę beždžionėse ir teisė į dominuojančius gyvūnus, nurodant socialinių kintamųjų ir ūminių stresorių sąveiką. Ir atvirkščiai, nepriklausomai nuo socialinio rango, ūminis aplinkos sodrinimas, pvz., Gyvenamojo ploto didinimas, perkelia kokaino dozės ir atsako kreivę į dešinę. Šie rezultatai rodo, kad aplinkos įtaka keičiama stiprinant kokaino poveikį ir stipriai paveikiama smegenų D₂ receptorius.

a) Agentas

Kokainas yra netiesiogiai veikiantis monoamino agonistas, kuris jungiasi su maždaug tokiu pat afinitetu kaip dopamino (DA), serotonino (5-HT) ir noradrenalino transporteriai (Ritz et al. 1987; Woolverton & Johnson 1992 m). Didžioji dauguma tyrimų, susijusių su didelio piktnaudžiavimo kokaino vartojimu atsakomybės mechanizmu, yra susiję su DA sistema. Trumpai tariant, DA ląstelės iš ventralinės tegmentalinės srities projektuoja į striatumo struktūras, įskaitant branduolį accumbens, ir projektuoja į žievę (Haberis ir McFarlandas 1999 m); šie keliai buvo susiję su visais apdovanojimo būdais (Di Chiara ir Imperato 1988 m). DA į sinapse išskiriamą DA pirmiausia pašalina aktyvus DA transporterio įsisavinimas. Kokainas veikia blokuodamas transporterį ir padidindamas ekstraląstelinio DA lygį, kuris sukelia jo pasekmes pasekoje, nes jis jungiasi prie dviejų DA receptorių superfamilijų, D₁- ir D₂panašūs receptoriai (Sibley et al. 1993). Šioje apžvalgoje aprašytas vaizdavimo darbas bus sutelktas į D₂panašūs receptoriai ir vaizdo gavimo įrankiai, [¹¹C] raclopride ir [¹⁸F] fluoroclebopridas (FCP), kurie nesiskiria nuo D potipių₂ šeima (Macho et al. 1993). Taip pat svarbu, ar D₂ positrono emisijos tomografijos (PET) ligandai vertina pre- arba postinaptinį D₂panašūs receptoriai. Remiantis pažeidimo darbu (Chalon et al. 1999), mes hipotezuojame, kad pasikeičia D₂ receptorių prieinamumas visų pirma atsiranda dėl pokyčių, atsiradusių po posinaptinės D₂ receptorių funkcija (žr Naderis ir Czoty 2005 m).

Kokaino farmakodinamikos ir farmakokinetikos, dėl kurios gali kilti didelis piktnaudžiavimo potencialas, tyrimai pagerino mūsų supratimą apie DA sistemos ir atlygio mechanizmus. Naudojant tokius metodus kaip in vivo mikrodializė gyvūnams, chirurgiškai implantuotiems su įvairiomis smegenų struktūromis nukreiptomis kanulėmis, įrodyta, kad kokainas padidina ekstraląstelinio DA lygį smegenų vietose, kurios, kaip manoma, tarpininkauja sutvirtinimui (žr. Bradberry 2000; Czoty et al. 2002; Howell & Wilcox 2002 m). Žmonėms, naudojant neinvazinius smegenų vaizdavimo metodus, tokius kaip PET, buvo tiriamas ryšys tarp didėjančio DA ir subjektyvaus vaisto poveikio.Volkow et al. 1999). Šiame tyrime tyrinėtojai [¹¹C] raclopido, kuris jungiasi prie postinaptinės DA-D₂ receptorių, ir matavo, kad DA radioterapijos įrenginys buvo išstumtas ne narkotikus vartojantiems asmenims. Kadangi dėl etinių priežasčių šiems asmenims negalima vartoti kokaino, tyrėjai naudojo kitą netiesioginio veikimo DA agonistą, metilfenidatą, kuris stiprina poveikį gyvūnams ir žmonėms (pvz. Johanson & Schuster 1975 m; Volkow et al. 1999). Pastebėta sąsaja tarp metilfenidato gebėjimo pakelti DA ir išstumti [¹¹C] raclopride iš D₂panašūs receptoriai ir subjektyvių „aukštų“ pranešimų intensyvumas. Svarbu tai, kad tose srityse, kurios nepranešė apie didelį, metilfenidatas nepadidino DA.

Galiausiai, nepaisant akivaizdaus kokaino poveikio neurobiologinėse tikslinėse vietose, svarbu pabrėžti, kad mūsų prielaida, jog pastebimas su kokainu susijęs piktnaudžiavimo poveikis nėra paaiškinamas tik farmakologine sąveika tarp vaisto ir receptorių. Kokaino elgsenos poveikiai akivaizdžiai labai skiriasi, kai tyrėjas jį vartoja nepalyginamai, palyginti su savarankiškai vartojamu gyvūnu (Dworkin et al. 1995; Stefanski et al. 1999; Bradberry 2000). Be to, kaip išsamiai aprašyta toliau, kokaino prieinamumo grafikas gali turėti didelį poveikį kokaino poveikio CNS pasekmėms.

b) Priimančioji šalis

Toliau aprašytuose tyrimuose naudojami nežmoginiai primatai, konkrečiai, reeso beždžionės (\ tMacaca mulatta) arba cynomolgus beždžionės (Macaca fascicularis). Kartu su kūdikiais šie senovės pasaulio beždžionės yra labiausiai artimos su žmonėmis susijusios filogenetinės rūšys, kurios gali būti naudojamos biomedicininiuose tyrimuose. Taigi, mūsų gebėjimas tiksliai apibendrinti iš laboratorinių gyvūnų modelių į žmogaus narkotikų piktnaudžiavimą yra sustiprintas naudojant beždžiones kaip subjektus; tai ypač svarbu vaizdavimo tyrimams (Naderis ir Czoty 2008 m). Yra dokumentuotų skirtumų tarp beždžionių ir graužikų dopaminerginių sistemų (Ganytojas et al. 1991; Joel & Weiner 2000), įskaitant DA afiniteto skirtumus D₁- ir D₂panašūs receptoriai (piktžolė et al. 1998), taip pat įrodymų apie kokaino sukeltų smegenų funkcijos pokyčių skirtumus (pvz., Lionas et al. 1996) ir netiesioginio veikimo DA agonistų, įskaitant kokainą, elgesio poveikiu (pvz., \ t Roberts et al. 1999; Lile et al. 2003). Taip pat yra duomenų, rodančių, kad daugelis vaistų, įskaitant piktnaudžiavimo narkotikus, turi panašius beždžionių ir žmonių farmakokinetikos profilius, kurie skiriasi graužikais (pvz. Bankai et al. 2007; pamatyti Sveria et al. 2007 peržiūrai).

Beždžionės taip pat leidžia tirti kokaino piktnaudžiavimo socialiniais rodikliais (Morgan et al. 2002; Czoty et al. 2005); šie tyrimai suteikia unikalų mūsų mokslinių tyrimų komponentą. Socialinė hierarchija (ty kiekvienos grupės keturių beždžionių socialiniai gretos) nustatoma užfiksavus kovą tarp beždžionių (Kaplan et al. 1982). Pirmasis reitingas („dominuojantis“) beždžionė apibrėžiama kaip beždžionė, kuri laimėjo kovą prieš kitus tris beždžiones. Antrasis reitingas beždžionė laimėjo visas kovas, išskyrus pirmos eilės beždžionę ir pan. Be to, beždžionė, kuri praranda kovą su visais kitais švirkštimo priemonėje, yra žemiausias („pavaldinis“) beždžionė.

Seksas yra priimančiosios veiksnys, kuris daugeliu atvejų nepastebėtas atliekant narkotikų vartojimo tyrimus. Nors dauguma mūsų tyrimų sutelkė dėmesį į vyriškus asmenis, vis daugiau įrodymų yra dėl seksualinių skirtumų elgesio, farmakologijos ir neurocheminių veiksmų, susijusių su piktnaudžiavimu narkotikais (Linčiuoti et al. 2002; Lynch 2006; „Terner & de Wit 2006“). Svarbu tai, kad šie lyties skirtumai apima ne tik piktnaudžiavimą narkotikais, bet ir daugumą psichikos sutrikimų, įskaitant šizofreniją, Parkinsono ligą ir obsesinį-kompulsinį sutrikimą (pvz., Seeman 1996; „Wieck“ et al. 2003). Moterims yra įrodymų, kad menstruacinio ciklo fazė gali pakeisti jautrumą piktnaudžiavimo vaistais (žr „Terner & de Wit 2006“). Moteriškos makakos turi maždaug 28 dienos menstruacinį ciklą, o estrogenų ir progesterono svyravimai panašūs į moterų (pvz. Jewitt & Dukelow 1972 m; Apibūdinkite 2004), todėl jie idealiai tinka tirti su moterų sveikata susijusias sąlygas. Nors šiame dokumente neaptarta, su prenataliniu poveikiu susijusiems tyrimams taip pat būtų naudinga naudoti nežmoginius primatus. Pavyzdžiui, makakose nėštumo laikotarpis yra maždaug šeši mėnesiai, kuris yra artimas žmogaus nėštumui ir daug ilgesnis nei graužikų modelių (Sandbergas ir Olsenas 1991 m).

Svarbi šios apžvalgos tema neseniai ištyrėme, kaip menstruacinio ciklo fazės įtakojo DA-D priemones₂ cynomolgus beždžionėms (žr.Czoty et al. 2008). Kaip bus aprašyta žemiau, atrodo, kad yra ryšys tarp D₂ kokaino prieinamumą ir sustiprinantį poveikį. Taigi, jei menstruacinio ciklo fazė veikia D₂ Tai gali būti pagrindinis kokaino (ar kitų piktnaudžiaujamų narkotikų) piktnaudžiavimo poveikiu skirtingų moterų skirtingų mėnesio laikų poveikio mechanizmas (Sofuoglu et al. 1999). Ištirti trys PET vaizdavimo tyrimai moterims₂ receptorių prieinamumas kaip menstruacinio ciklo funkcija; pranešta apie tris skirtingus rezultatus. Wong et al. (1988) pranešė apie tendenciją mažinti radioteritorių įsisavinimą moterų striatume, kuris buvo išbandytas folikulų ir luteazės fazėje. Naujausiame tyrime jie nustatė žemesnį D₂ lutealinio ir folikulo fazės moterims (žr.Munro et al. 2006). Pagaliau, Nordstrom et al. (1998) nebuvo nustatyta jokių menstruacinio ciklo priklausomybių D₂ penkių moterų receptų prieinamumas putamene. Šie skirtingi rezultatai gali būti keli veiksniai, įskaitant streso lygį ir moterų narkotikų istoriją. Svarbu tai, kad šiuos veiksnius galima kontroliuoti atliekant tyrimus su gyvūnais. Septyniose eksperimentiškai naiviose, paprastai važinėjančiose moteriškose beždžionėse, mes nustatėme, kad D₂ receptorių prieinamumas buvo žymiai mažesnis (maždaug 13%) folikulų fazėje, palyginti su tais pačiais beždžionėmis, \ tCzoty et al. 2008). Toks rezultatas patvirtina skirtingus jautrumo vaistų poveikiams skirtumus įvairiuose menstruacinio ciklo etapuose ir pabrėžia hormoninės aplinkos svarbą kaip šeimininko veiksnį, galintį paveikti piktnaudžiaujamų vaistų poveikį. Be to, šie duomenys rodo, kad tyrimai su moterimis turėtų sumažinti menstruacijų ciklo svyravimų įtaką, atliekant matavimus tame pačiame menstruacinio ciklo etape, kai atliekami išilginiai tyrimai.

c) kontekstas

Mūsų tyrimuose matome kontekstą, apimantį visus aplinkos stimulus, eksperimentinę istoriją ir socialinį statusą. Šiame dokumente mes apribosime kontekstą su trumpu modelių, naudojamų kokaino sustiprinimui ir nežmoginio primato socialiniam elgesiui, aprašymu. Apibūdinant narkotikų savarankiško administravimo modelius, atsižvelgiant į sustiprinimo tvarkaraštį, reikėtų skirti didelį skirtumą tarp „stiprinimo“ ir „stiprumo“ stiprinimo. Sustiprinantis poveikis paprasčiausiai reiškia, kad reaguojant į vaisto pateikimą atsiranda didesnė norma nei reaguojant į transporto priemonės pateikimą. Kiekvieno vaistinio preparato, turinčio stiprinamąjį poveikį, formos ir atsako kreivės forma atitinka apverstą U formą. Tai reiškia, kad kyla kylanti galūnė, kuriai būdingas nuo dozės priklausomas atsako padidėjimas, dozė, kuri sukelia didžiausius atsako dažnius ir mažėjančią galūnę, kurioje dozės padidėjimas sąlygoja mažesnį atsako greitį (žr. Zernig et al. 2004). Kadangi kreivės formą įtakoja keletas veiksnių, neįmanoma palyginti skirtingų vaistų dozės ir atsako kreivių ir pateikti pareiškimus, kurie vaistai yra „labiau sustiprinti“ (Woolverton & Nader 1990 m). Vis dėlto gali būti naudojami kiti tvarkaraščiai, skirti vertinimui, susijusiam su stiprinimo stiprumu, atlikti; jie bus išsamiau aprašyti toliau. Svarbiausia pabrėžti, kad skirtingais sutvirtinimo grafikais yra savybių, leidžiančių jiems atsakyti į įvairius klausimus apie kokaino elgesio poveikį. Pavyzdžiui, klausimai, susiję su santykine narkotikų paieškos svarba (ty tiesiog vartojant kokainą), palyginti su bendru kokaino vartojimu gaminant pokyčius smegenyse, gali būti vertinami tiriant skirtingus kokaino savarankiško vartojimo grafikus. Toks skirstymas akivaizdžiai svarbus vertinant narkotikų vartojimo gydymo galimybes - ar svarbu, kiek narkotikų vartojo pacientas arba kiek laiko jis piktnaudžiauja narkotikais? Volkow et al. (1999) nustatė, kad DA-D lygis₂ receptorių prieinamumas, matuojant PET, buvo labiau priklausomas nuo kokaino vartojimo trukmės, o ne nuo prieš tyrimą naudojamo vaisto kiekio. Ši išvada leido manyti, kad vaistų įsigijimo būdai, nepriklausomai nuo kokaino farmakologijos, galėtų prisidėti prie pranešimų apie DA receptorių prieinamumą kokaino vartojantiems asmenims ir patvirtino hipotezę, kad aplinka gali turėti didelį poveikį smegenims.

Nežmoginių primatų naudojimas, PET vaizdavimas ir įvairūs sustiprinimo tvarkaraščiai suteikė galimybę tiesiogiai įvertinti narkotikų paieškos ir viso kokaino vartojimo svarbą (Czoty et al. 2007a,b). Norėdami tiesiogiai išbandyti šią hipotezę, 12 eksperimentiškai naivus rhesus beždžionės gavo pradinius PET nuskaitymus naudojant D₂ receptorių ligandas [¹⁸F] FCP. Po to šeši iš šių beždžionių buvo apmokyti savarankiškai vartoti kokainą pagal antrosios eilės grafiką, labai mažą sutvirtinimo grafiką, kuriame vaistų ieškojimas buvo palaikomas, kai sąlygiškai stimuliuojami stimulai buvo pateikti 60 min.Katz 1980). Pagal galutinius tvarkaraščio parametrus pirmasis atsakymas po 3min (fiksuotas intervalas; FI 3min) sukėlė stimulą (S), susijusį su kokaino sustiprinimu, o dešimtas baigtas FI (ty fiksuotas santykis 10) davė kokaino pristatymą (pažymėtas FR 10 [FI 3min: S]). Sesijos baigėsi po dviejų kokaino injekcijų (0.1mgkg^-1įpurškimas^-1). Taigi šie gyvūnai turėjo didelę narkotikų paieškos istoriją, tačiau labai mažai kokaino suvartojimo. Antroji šešių beždžionių grupė buvo apmokyta atsakyti pagal kokaino pateikimo FR 30 grafiką. Šios grupės sąlygos buvo suskirstytos taip, kad būtų galima modeliuoti „binge“ prieigą - beždžionės gali gauti iki 30 0.3 injekcijųmgkg^-1 kokaino vartojimas du kartus per parą, 2 dienos per savaitę. Taigi, palyginti su kita beždžionių grupe, šis subjektų rinkinys gavo daug daugiau kokaino, tačiau vaistų ieškojimas buvo tik 2 dienas per savaitę. Mes nustatėme, kad dingęs priėjimas prie kokaino labai sumažino D₂ prieinamumas visais laiko momentais, o „narkotikų paieška“ pagal antrosios eilės grafiką reikšmingai nepaveikė D₂ per 1 metus. Šios išvados rodo, kad D sumažinimas₂ žmonių prieinamumas pirmiausia buvo susijęs su tiesioginiu kokaino poveikiu DA receptorių kiekiui.

(i) Organizmas × aplinkos sąveika: 1 dalis

Narkotikų sustiprinimą lemia individo savybės (ty savybių kintamieji) ir aplinkos ypatybės (pvz., Būsenos kintamieji). Vienas pirmųjų tyrimų, susijusių su bruožų kintamųjų santykiu su jautrumu narkotikų stiprinimui, buvo pateiktas Aikštė et al. (1989) kai dvi žiurkių grupės buvo diferencijuotos pagal lokomotorinį aktyvumą atvirame lauke esančiame aparate kaip didelio atsako (HR) arba mažo atsako (LR). Žiurkės buvo implantuotos su viduje esančiais intraveniniais kateteriais ir suteikta galimybė gauti mažas dozes d- amfetaminas pagal FR grafiką. Įsigytos ŽIV žiurkės d-amfetamino savarankiškai vartojant mažesnes dozes nei LR žiurkės. Šio paprasto tvarkaraščio naudojimas leido apibūdinti pažeidžiamumą, pagrįstą būdingomis elgesio charakteristikomis, ty lokomotoriniu aktyvumu atvirame lauke.

Pastaruoju metu laboratoriniai gyvūnų tyrimai ištyrė elgesį, susijusį su „impulsyvumu“ - tai yra bruožas, kuris parodė, kad yra didelis kokaino vartotojas (Moeller et al. 2002). Žiurkėms būdingas spartesnis nei mažiau impulsyvus žiurkių patyrimas kaip impulsyvesnis įgytas kokaino vartojimas.Dalley et al. 2007). Perry et al. (2005) sprendžiama, ar impulsyvumas prieš narkotikų vartojimą. Šiame tyrime žiurkės buvo apmokytos taikant vėlavimo diskontavimo procedūrą, kai reaguojant į vieną svirtį pagal FR 1 nenumatytą atvejį buvo nedelsiant pristatyta viena maisto granulė, o reaguojant į kitą svirtį pagal FR 1 nenumatytą atvejį buvo pristatyti trys maisto produktai. granulės po kintamo vėlavimo. Jei žiurkė pasirinko neatidėliotiną variantą, kitam tyrimui dėl alternatyvos sumažėjo vėlavimo vertė; jei pasirinkta uždelsimo parinktis, kito bandymo metu vėluojama reikšmė padidėjo. Kiekvienai žiurkei apskaičiuota vidutinė reguliuojamo delsos (MAD) reikšmė, vidutiniškai skaičiuojant visas vėlavimo reikšmes per bandymus. Kaip aprašyta Perry et al. (2005), MAD buvo kiekybinis rodiklis, pagal kurį kiekvienas žiurkė diskontavo delsusius maisto stiprintuvus. Didesnės MAD vertės, reiškiančios ilgesnius vėlavimus, rodo mažą impulsyvumą, o mažesnės MAD vertės parodė daugiau impulsyvaus elgesio. Žiurkės buvo suskirstytos į dvi grupes: aukštas ir mažas impulsyvumas (atitinkamai HiI ir LoI), remiantis MAD reikšmėmis. Tiriant kokaino įsigijimą, HiI gyvūnai įgijo savarankišką vartojimą greičiau ir didesniu lygiu nei LoI žiurkės. Kartu šie rezultatai patvirtina hipotezę, kad egzistuoja elgsenos požymiai, kurie skatina asmenis vartoti narkotikus, ir juos galima ištirti naudojant gyvūnų modelius.

Mūsų grupė ištyrė savybių kintamuosius ir genų-aplinkos sąveiką, susijusią su narkotikų vartojimu nežmoginiams primatams daugiau nei dešimtmetį. Daugelis mūsų tyrimų buvo atlikti su kokaino neturinčiais beždžionėmis prieš juos veikiant kokainu, kad būtų išspręstos klinikinių duomenų spragos - klausimai, į kuriuos negalima atsakyti žmonėms dėl etinių problemų. Pavyzdžiui, kaip aprašyta pirmiau, kokaino pažeidėjai turi mažesnį D lygį₂ receptorių prieinamumą nei kontroliniai asmenys (Volkow et al. 1990, 1993; Martinez et al. 2004) ir ne narkotikus vartojantys asmenys, turintys žemesnį bazinį D lygį₂ Rasta, kad receptorių prieinamumas yra labiau sustiprintas metilfenidato \ tVolkow et al. 1999). Nežinoma, ar mažas D₂ Tai buvo kokaino vartojimo rezultatas arba jau egzistuojantis bruožas, suteikiantis pažeidžiamumą kokaino stiprinimui. Kyla klausimas, ar D₂ receptorių prieinamumas yra bruožas, žymintis kokaino piktnaudžiavimo pažeidžiamumą. Mes tiesiogiai sprendėme šį klausimą dviem būdais. Pirma, mes korelavome bazinį D₂ kokaino nevartojusiems beždžionėms, kurių kokaino savarankiškai vartojamos. Antra, ištyrėme D pokyčius₂ kokaino neturinčių beždžionių prieinamumą 1 metais, siekiant nustatyti, ar kokaino sustiprinimas sumažino šių koncentracijų lygį (Nader et al. 2006). Išvadų santrauka pateikta Pav. 1. Iš pradžių, be kokaino, beždžionės buvo nuskaitytos D₂ receptorių ligandas [¹⁸F] FCP ir tada mokomi reaguoti pagal FI 3min. maisto pristatymo grafikas. Kai atsakas buvo stabilus, kiekvienas beždžionė buvo chirurgiškai implantuotas su viduje esančiu venų kateteriu, kokaino doze (0.2mgkg^-1įpurškimas^-1) buvo pakeistas maisto produktais ir buvo nustatyti atsako rodikliai. Svarbus dalykas yra tai, kad pagal kokaino savęs administravimo paradigmą treniruotės nebuvo - be to, beždžionės buvo tiesiog veikiamos vaisto, o atsako dažnis buvo užfiksuotas. Mes nustatėme atvirkštinį santykį tarp pradinės linijos D₂ kokaino savarankiško vartojimo rodikliai (žr.Pav. 1a). Beždžionės su mažu D₂ receptorių koncentracija yra didesnė, palyginti su beždžionėmis su dideliu D₂ prieinamumą. Šios išvados labai panašios į Volkow et al. (1999) vartojant ne narkotikus ir metilfenidatą. Mes taip pat nustatėme, kad per 1 metų laikotarpį, kai kokaino vartojimas nuolat didėjo, D₂ receptorių prieinamumas sumažėjo nepriklausomai nuo pradinio D lygio₂ kiekvienos beždžionės (Pav. 1b). Taigi atrodo, kad mažas D₂ Dėl to, kad receptorių prieinamumas padidina kokaino sustiprinimą ir tolesnis kokaino poveikis dar labiau sumažėja (Nader et al. 2002, 2006).

 

1 pav

(a) Koreliacija tarp pradinio D₂ kokaino savarankiško vartojimo vyrams rhesuso beždžionėse. (b) Vienos beždžionės (R-1241) reprezentatyvūs duomenys, rodantys bendrą kokaino suvartojimą ir susijusius D pokyčius₂ prieinamumą. ...

Pirmiau pateiktos išvados aiškiai patvirtina, kad yra biologinių požymių kintamieji, šiuo atveju D₂ priklausomybę nuo kokaino piktnaudžiavimo. Mes taip pat išnagrinėjome aplinkos kintamųjų poveikį D₂ ir ar šis poveikis turėjo įtakos kokaino sustiprinimui. Ankstesnis mūsų grupės darbas parodė ryšį tarp D₂ priepuolių prieinamumas ir socialinė padėtis moteriškų beždžionių, todėl pavaldiniai beždžionės turėjo mažesnį D₂ lyginant su dominuojančiais beždžionėmis (Dotacijos et al. 1998). Toliau įvertinome, ar D₂ receptorių prieinamumas buvo savybių kintamasis, kuris prognozavo socialinį rangą. Šiems tyrimams naudojome 20 eksperimentiškai naivus ir individualiai laikomus vyriškus cynomolgus beždžiones. Po pradinio PET nuskaitymo naudojant [¹⁸F] FCP buvo atlikti, beždžionės buvo dedamos į socialines grupes po keturių beždžionių vienoje švirkštimo priemonėje ir po trijų mėnesių buvo vėl sušvirkštos su [¹⁸F] FCP (Morgan et al. 2002). D₂ receptorių prieinamumas nebuvo galimo socialinio rango požymis. Po trijų mėnesių socialinio būsto, mes stebėjome tą patį poveikį, apie kurį pranešė Dotacijos et al. (1998) beždžionėms, kurios kartu gyveno per 3 metus, pavaldūs beždžionės turėjo mažesnį D₂ palyginus su dominuojančiais beždžionėmis. Tačiau tai įvyko priešingai nei tikėjomės. Mes turėjome hipotezę, kad žemesnis D₂ receptorių lygis pavaldiniuose beždžionėse, palyginti su dominuojančiais beždžionėmis, atsirado dėl lėtinio socialinio streso, kurį vienareikšmiškai patiria pavaldiniai beždžionės (Kaplan et al. 1982; Shively & Kaplan 1984 m). Vis dėlto per didelę 20% skirtumą tarp dominuojančių ir pavaldžių beždžionių mūsų tyrime lėmė didelis padidinti D₂ receptorių prieinamumas dominuojantiems beždžionėms, o pavaldiniai vidutiniškai nepasikeitė. Šie padidėjimai D₂ priemonės buvo tokios pačios kaip ir graužikų tyrimuose, rodančiose aplinkos praturtėjimo įtaką DA funkcijai, įskaitant padidėjusį D₂ receptorių tankis (pvz Boulingas et al. 1993; Rilke et al. 1995; Salė et al. 1998). Remiantis šiais graužikų tyrimais ir mūsų išvadomis, kad tarp D yra atvirkštinis ryšys₂ ir kokaino savarankiško administravimo, mes hipotezėme, kad pavaldūs beždžionės savarankiškai administruos daugiau kokaino nei dominuojantys beždžionės. Mūsų hipotezė buvo patvirtinta (Morgan et al. 2002). Iš tiesų, vertinant pagal FR 50 sutvirtinimo grafiką, kokainas nebuvo dominuojančių beždžionių augintojas (žr. Naderis ir Czoty 2005 m papildomos diskusijos).

Mes taip pat išnagrinėjome kitus elgsenos būdus, kurie, mūsų manymu, gali būti socialinio rango nuspėjamieji požymiai. Mūsų pradiniame tyrime (Morgan et al. 2000), lokomotorinis aktyvumas prognozavo galimą socialinį reitingą, nes galimi pavaldiniai beždžionės turėjo didesnį lokomotorinį rezultatą, palyginti su galimais dominuojančiais beždžionėmis; įdomu, kad tai nebuvo taikoma moterims beždžionėms (Riddick et al. pateikti). Pastaruoju metu išplėtėme priemones, įtraukiant elgesį, kuris, kaip manoma, vertina impulsyvumą, siekdamas išplėsti naujausią darbą graužikams (pvz. Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007). Eksperimentiškai naivių ir individualiai laikomų moterų cynomolgus beždžionių grupėje mes naudojome naujo objekto reaktyvumo matą, kad įvertintume impulsyvumą kiekviename gyvūne prieš juos laikant socialiai (Riddick et al. pateikti). Be to, beždžionės, kurios galiausiai taptų pavaldžios, turėjo trumpesnius latentus, kad galėtų pasiekti naują objektą, palyginti su galbūt vyraujančiomis moteriškomis beždžionėmis. Trumpesnis latentumas yra hipotezė, kad jis atstovauja didesniam impulsyvumui. Ar daugiau impulsyvių beždžionių taip pat yra labiau pažeidžiami kokaino savarankiškam vartojimui, kaip buvo pranešta graužikams Perry et al. (2005) ir Dalley et al. (2007) šiuo metu vertinamas.

ii) Organizmas × aplinkos sąveika: 2 dalis

Mūsų socialiai apgyvendintuose vyriškuose beždžionėse mes išplėtėme ankstesnius darbus, siekdami dar labiau sustiprinti mūsų homologinį žmogaus būklės modelį. Šie eksperimentai pirmiausia skirti kintančioms aplinkos sąlygoms. Pavyzdžiui, mes nustatėme, kad apsauginis poveikis, susijęs su dominuojančiu beždžioniu, gali būti susilpnintas nuolatinis kokaino poveikis (Czoty et al. 2004). Tai yra, nors savarankiško administravimo rodikliai buvo skirtingi, kai buvo pradėta taikyti FR 50 tvarkaraštis (Morgan et al. 2002), pakartotinis kokaino poveikis 1 metų laikotarpiu lėmė, kad kokainas tapo dominuojančiais beždžionių augalais (žr. Pav. 2a). Po kelių mėnesių iki metų kokaino savęs administravimo, nei atsako dažnis, nei D₂ receptorių prieinamumas buvo skirtingas vyraujančioje, palyginti su pavaldiniais beždžionėmis (Czoty et al. 2004). Kaip minėta pirmiau, paprasti tvarkaraščiai nesuteikia informacijos apie stiprinimo stiprumą. Taigi, išnagrinėjome, ar egzistuoja skirtumai tarp socialinių gretų tokiose sąlygose, kuriose kokainas buvo prieinamas alternatyvaus, ne narkotikų gydytojo kontekste (Czoty et al. 2005). Mes nustatėme, kad pavaldūs beždžionės buvo žymiai jautresnės kokaino stiprinančiam poveikiui, naudodamiesi šia procedūra, kad jie pasirinktų mažiausią kokaino dozę maistui, palyginti su dominuojančiais beždžionėmis (Pav. 2b). Šie rezultatai atskleidžia keletą svarbių organizmo ir aplinkos sąveikos aspektų. Šie duomenys patvirtina, kad stiprinimo stiprinimo priemonės suteikia skirtingą informaciją, susijusią su savarankišku kokaino vartojimu, nei stiprinančio poveikio priemonės. Be to, šie duomenys rodo, kad po ilgų gyvenimo šių stabilių grupių socialinio konteksto įtaka vis dar buvo akivaizdi.

 

2 pav

(a) Kokaino dozės ir atsako kreivė vyraujančiame vyriškame beždžionėje (C-5386). Užpildyti apskritimai (pradiniai) buvo priimti netrukus po to, kai socialinės hierarchijos tapo stabilios (pritaikytos nuo Morgan et al. 2002); atviri apskritimai yra pakartotinai nustatytas kokaino dozės atsakas ...

Dažnai užduodamas klausimas yra „kas, jei aplinkybės pasikeičia ir dominuojantis beždžionė tampa pavaldi ir pavaldi beždžionė tampa dominuojančia?“. Kad išspręstume šį klausimą, mes pertvarkėme grupes taip, kad viena švirkštimo priemonė sudarytų iš keturių anksčiau dominuojančių (pirmos eilės) beždžionių, o kitą švirkštą sudarė keturi anksčiau pavaldūs beždžionės. Papildomus rašiklius sudarė tarpiniai (antras ir trečiasis reitingas) beždžionės ir eksperimentiškai naivūs beždžionės (Czoty et al. pasiruošime). Po trijų mėnesių socialinio būsto šiose naujose sąlygose buvo atlikti PET tyrimai, o kokaino savarankiškas vartojimas buvo tiriamas kartu su tuo pačiu maisto papildų sutvirtinimo grafiku. Naujo socialinio rango ir D santykis₂ receptorių prieinamumas nebuvo akivaizdus, ​​ty naujai dominuojantys beždžionės neturėjo žymiai didesnio D lygio₂ prieinamumą, palyginti su naujai paskirtais beždžionėmis. (Atkreipkite dėmesį, kad kai kurie dominuojantys beždžionės anksčiau buvo pavaldūs, o kai kurie iš pavaldžių beždžionių buvo dominuojantys.) Be to, nebuvo jokių skirtumų tarp kokaino pasirinkimo tarp beždžionių. Papildomi tyrimai, naudojant kitas priemones, įskaitant naujų objektų reaktyvumą, pažymėjo, kad ankstesnis reitingas buvo labiau nuspėjamas nei dabartinis reitingas. Yra ilga ir plati literatūra apie elgesio ir farmakologijos istoriją, turinčią įtakos elgesiui ir vaistų poveikiui (pvz., Barrett et al. 1989) ir šie tyrimai išplėsti tuos tyrimus, kad būtų įtrauktos socialinės sąveikos istorijos.

Kitas organizmo × aplinkos sąveikos pavyzdys - tai socialiai apgyvendintų beždžionių naudojimas, siekiant ištirti narkotikų sukeltus socialinio elgesio pokyčius ir šių pasekmių pasekmes tolesniam kokaino savarankiškam vartojimui. Yra daug literatūros apie socialinio rango sąveiką su vaistų poveikiu nežmoginiams primatams (pvz., Smith & Byrd 1985 m; kregždė et al. 1990; peržiūrėjo Miczek et al. 2004). Pavyzdžiui, Miczek ir kolegos (pvz., Miczekas ir Yoshimura 1982 m; „Miczek & Gold“ 1983 ma) parodė, kad alkoholio, amfetamino ar kokaino poveikį gali paveikti socialinis rangas ir aplinkos kontekstas. Viename tyrime (Winslow & Miczek 1985 m), mažos ar vidutinės alkoholio dozės padidino dominuojančių beždžionių agresiją, bet neturėjo jokio poveikio pavaldžių gyvūnų agresijai. Tačiau kartu vartojant alkoholį ir testosteroną pavaldiniams beždžionėms padidėjo agresija. Crowley et al. (1974, 1992) išnagrinėjo daugelio piktnaudžiavimo narkotikų poveikį makakų socialiniam elgesiui. Metamfetaminas sukėlė ryškų judėjimo ir stereotipų padidėjimą, mažėjantis maisto produktų vartojimas ir agresija. Mažo laipsnio beždžionėje didelės metamfetamino dozės sukėlė tokį gilų nuolankių elgesio padidėjimą, kad padidėjo agresijos, nukreiptos iš (negydytų) dominuojančių beždžionių į vaistą apdoroto gyvūno, kiekis. Iš visų tyrimų, nagrinėjančių narkotikų poveikį socialiniam elgesiui, šis rezultatas yra vienas iš nedaugelio neapdorotų beždžionių elgesio aprašymų. Mūsų socialiai apgyvendintuose beždžionėse išbandėme hipotezę, kad jei sustiprinus kokaino dozes padidės agresija ir pasikeis socialinis rangas, kokaino savarankiško vartojimo dažnumas toje beždžionėje padidėtų vėlesnėse eksperimentinėse sesijose.

Be to, kiekviename švirkštiklyje, kaip aprašyta aukščiau, buvo nustatyta beždžionių, gyvenančių stabiliose trijų ir socialinių grupių socialinėse grupėse. Šiems tyrimams tik viena beždžionė socialinėje grupėje buvo suteikta galimybė gauti kokainą (fiziologinis tirpalas, 0.01 – 0.1mgkg^-1įpurškimas^-1) pagal FR 50 sutvirtinimo grafiką, o likusios beždžionės, turinčios švirkštimo priemonę, turėjo galimybę susipažinti su maisto produktais pagal FR 50 grafiką; sąlygos išliko penkios iš eilės sesijos. Kai sesija buvo baigta, beždžionės buvo grąžinamos į savo socialines grupes, o agonistinis ir paklusnus elgesys buvo užregistruotas per 15min. Visos beždžionės (dominuojančios, tarpinės ir pavaldžios) buvo tiriamos visomis kokaino dozėmis. Socialinė sąveika nepaveikė atsako dažnio ar kokaino suvartojimo beždžionėms. Tačiau kokaino sukeltas socialinio elgesio pasikeitimas priklausė nuo beždžionės rango. Nepriklausomai nuo to, kuris gyvūnas yra švirkštimo priemonėje, kokainas, pirmasis ir antrasis pagal dydį beždžionės padidino agresiją; pavaldi beždžionė niekada neparodė jokios agresijos tyrimo metu. Šie duomenys rodo, kad socialinis rangas yra svarbiausias kokaino sukeltų socialinių elgesio pokyčių veiksnys. Viena iš galimų priežasčių, kodėl savęs administravimas buvo nejautrus socialinio elgesio pasekmėms, yra tai, kad kokaino prieiga nebuvo suplanuota iki maždaug 24 valandų po socialinės sąveikos. Dabartiniai tyrimai nagrinėja kokaino sukeltų socialinių elgesio pokyčių pasekmes kokaino savarankiškam vartojimui, kurie yra glaudžiau susiję su laiku.

Visos šioje apžvalgoje aprašytos eksperimentinės manipuliacijos buvo atliktos pagal Nacionalinę mokslinių tyrimų tarybą Žinduolių priežiūros ir naudojimo gairės neurologijos ir elgsenos tyrimų srityje patvirtino Wake Forest universiteto Gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitetas. Aplinkos sodrinimas buvo numatytas „Wake Forest“ universiteto „Žmogaus primatų aplinkos gerinimo plano“ gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitete.

Dėkojame KA Grant, LJ Porrino, RH Mach, JR Kaplan ir HD Gage už jų ilgalaikį bendradarbiavimą ir indėlį į šį tyrimą, Susan Nader, Tonya Calhoun, Mikki Sandridge, Michelle Icenhower ir Nicholas Garrett už jų puikią techninę pagalbą šiose srityse mokslinių tyrimų projektus. Mokslinius tyrimus iš mūsų laboratorijos ir šio rankraščio parengimą iš dalies palaikė NIDA dotacijos DA 10584, DA 017763, DA 14637 ir DA 06634.

Vienas 17 indėlis į diskusijų susitikimą „Narkomanijos priklausomybė: naujos perspektyvos“.

1. Appt SE Beždžionių modelio naudingumas tiriant sojos vaidmenį moterų menopauzėje. ILAR J. 2004; 45: 200–211. [PubMed]
2. Bankai ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA Aplinkos temperatūros poveikis 3,4-metilendioksimetamfetamino (MDMA) sukeliamam termodizės reguliavimui ir farmakokinetikai vyrų beždžionėse. Narkotikų šalinimas. Metab. 2007: 35: 1840 – 1845. doi: 10.1124 / dmd.107.016261 [PubMed]
3. Barrett JE, Glowa JR, Nader MA Elgesio ir farmakologinės istorijos kaip tolerancijos ir jautrumo panašių reiškinių veiksniai narkotikų veikloje. In: Goudie AJ, Emmett-Oglesby MW, redaktoriai. Psichoaktyvūs vaistai. Humana Press; Clifton, NJ: 1989. 181 – 219.
4. Berger B, Gaspar P, Verney C. Smegenų žievės dopaminerginė inervacija: netikėti skirtumai tarp graužikų ir primatų. Tendencijos Neurosci. 1991: 14: 21 – 27. doi:10.1016/0166-2236(91)90179-X [PubMed]
5. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT Aplinkos sodrinimo poveikis amfetamino stimuliuojamam lokomotoriniam aktyvumui, dopamino sintezei ir dopamino išsiskyrimui. Neuropsichofarmakologija. 1993: 32: 885 – 893. [PubMed]
6. „Bradberry CW“ ūminis ir lėtinis dopamino dinamika nežmogiškame primityviame kokaino vartojimo modelyje. J. Neurosci. 2000: 20: 7109 – 7115. [PubMed]
7. „Carroll ME“, „Lac ST“, „Nygaard SL“ Vienu metu prieinamas nondrug'o stiprintuvas neleidžia įsigyti kokaino sustiprinto elgesio arba jį mažina. Psichofarmakologija. 1989: 97: 23 – 29. doi: 10.1007 / BF00443407 [PubMed]
8. Chalon S, Edmond P, Bodard S, Vilar MP, Thiercelin C, Besnard JC, Builloteau D. Striatalų dopamino transporterių ir D pokyčių laikas.₂ receptoriai su specifiniais joduotais žymenimis žiurkių Parkinsono ligos modelyje. Sinapsė. 1999; 31: 134–139. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199902)31:2<134::AID-SYN6>3.0.CO;2-V [PubMed]
9. Crowley TJ, Stynes ​​AJ, Hydinger M, Kaufman IC etanolis, metamfetaminas, pentobarbitalis, morfinas ir beždžionių socialinis elgesys. Arch. Psichiatrija. 1974: 31: 829 – 838. [PubMed]
10. Crowley TJ, Mikulich SK, Williams EA, Zerbe GO, Ingersoll NC Kokainas, socialinis elgesys ir alkoholio tirpalo gėrimas beždžionėse. Priklauso nuo alkoholio. 1992: 29: 205 – 223. doi:10.1016/0376-8716(92)90094-S [PubMed]
11. Czoty PW, Ginsburgas BC, Howell LL Kokaino stiprinimo ir neurocheminio poveikio serotonerginis slopinimas voverės beždžionėse. J. Pharmacol. Gal. Ther. 2002: 300: 831 – 837. doi: 10.1124 / jpet.300.3.831 [PubMed]
12. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA Dopamino D apibūdinimas₁ ir D₂ receptorių funkcija socialiai laikomuose cynomolgus beždžionėse, vartojančiose kokainą. Psichofarmakologija. 2004: 174: 381 – 388. doi: 10.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed]
13. Czoty PW, McCabe C, Nader MA Kokaino stiprinimo stiprumas socialiai apgyvendintose beždžionėse taikant pasirinkimo procedūrą. J. Pharmacol. Gal. Ther. 2005: 312: 96 – 102. doi: 10.1124 / jpet.104.073411 [PubMed]
14. Czoty PW, Gage HD, Nader SH, Reboussin BA, Bounds M, Nader MA Kokaino savęs administravimo įsigijimas nekeičia dopamino D₂ Retsuso beždžionėse yra prieinamas receptorių ar transporterių kiekis. J. Addict. Med. 2007a: 1: 33 – 39. doi:10.1097/ADM.0b013e318045c038 [PubMed]
15. Czoty PW, Reboussin BA, Calhoun TL, Nader SH, Nader MA Ilgalaikis kokaino savęs administravimas be fiksuoto ir antrosios eilės grafikų beždžionėse. Psichofarmakologija. 2007b; 131: 287 – 295. doi: 10.1007 / s00213-006-0665-z [PubMed]
16. Czoty, PW, Riddick, NV, Gage, HD, Sandridge, M., Nader, SH, Garg, S., Bounds, M., Garg, PK & Nader, MA 2008 Menstruacinio ciklo fazės poveikis dopamino D2 receptorių prieinamumui cynomolgus beždžionių patelės. Neuropsychopharmacology (doi: 10.1038 / npp.2008.3) [PubMed]
17. Czoty, PW, Nader, SH, Gage, HD ir Nader, MA Ruošiamasi. Socialinės pertvarkos poveikis dopaminui D₂ ir kokaino savarankiško vartojimo socialiai apgyvendintuose vyriškuose beždžionėse.
18. Dalley JW et al. Nucleus accumbens D2 / 3 receptoriai prognozuoja impulsyvumą ir kokaino sustiprinimą. Mokslas. 2007: 315: 1267 – 1270. doi: 10.1126 / science.1137073 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
19. Di Chiara G, Imperato A. Žmonės, kuriems piktnaudžiauja žmonės, dažniausiai didina sinaptines dopamino koncentracijas laisvai judančių žiurkių mesolimbinėje sistemoje. Proc. Natl Acad. Sci. JAV. 1988: 85: 5274 – 5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
20. „Dworkin SI“, „Mirkis S“, „Smith JE“ Atsakomybė priklauso nuo kokaino nepriklausomumo nuo atsako: vaisto mirtino poveikio skirtumai. Psichofarmakologija. 1995: 117: 262 – 266. doi: 10.1007 / BF02246100 [PubMed]
21. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Biotechnologija ir priklausomybės sutrikimų gydymas. BioDrugs. 2007: 21: 259 – 267. doi: 10.2165 / 00063030-200721040-00006 [PubMed]
22. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, linija SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH Socialinės padėties įtaka striatalo dopaminui D₂ receptorių surišimo charakteristikos cynomolgus beždžionėse, įvertintose pozronų emisijos tomografija. Sinapsija. 1998: 29: 80 – 83. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199805)29:1<80::AID-SYN7>3.0.CO;2-7 [PubMed]
23. Griffiths, RR, Bigelow, GE & Henningfield, JE 1980 Gyvūnų ir žmonių elgesio su narkotikais panašumai. Į Narkotikų vartojimas, t. 1 (red. NK Mello), p. 1 – 90. Grinvičas, CN: JAI Press.
24. Haber SN, McFarland NR Ventralinio striatumo sąvoka nežmoginiuose primatuose. Ann. NY Acad. Sci. 1999: 877: 33 – 48. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09259.x [PubMed]
25. FS salė, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall DA, Marsden CA, Robbins TW Izoliacijos auginimas žiurkėse: prieš ir po postinaptinių striatų dopaminerginių sistemų pokyčių. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998: 58: 859 – 872. doi:10.1016/S0091-3057(97)00510-8 [PubMed]
26. Higgins ST Alternatyvių stiprintuvų įtaka kokaino vartojimui ir piktnaudžiavimui: trumpa apžvalga. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997: 57: 419 – 427. doi:10.1016/S0091-3057(96)00446-7 [PubMed]
27. „Howell LL“, „Wilcox KM“ funkciniai vaizdai ir stimuliatoriaus savęs administravimo neurocheminiai koreliacijos primatuose. Psichofarmakologija. 2002: 163: 352 – 361. doi: 10.1007 / s00213-002-1207-y [PubMed]
28. Žydų DA, Dukelow WR Ciklinis ir nėštumo trukmė Macaca fascicularis. Primatai. 1972: 13: 327 – 330. doi: 10.1007 / BF01730578
29. Joel D, Weiner I. Dopaminerginės sistemos ryšys su striatum žiurkėmis ir primatais: analizė, susijusi su funkcine ir daline striatum organizacija. Neurologija. 2000: 96: 451 – 474. doi:10.1016/S0306-4522(99)00575-8 [PubMed]
30. Johanson CE, Schuster CR Vaistų stiprintuvų pasirinkimas: kokainas ir metilfenidatas reeso beždžionėje. J. Pharmacol. Gal. Ther. 1975: 193: 676 – 688. [PubMed]
31. Kaplanas JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM Socialinis statusas, aplinka ir aterosklerozė. Arterosklerozė. 1982: 2: 359 – 368. [PubMed]
32. Katz JL Antrojo laipsnio grafikai į raumenis įeinančios kokaino injekcijos voverės beždžionėje: palyginimas su maistu ir d-amfetamino bei promazino poveikiu. J. Pharmacol. Gal. Ther. 1980: 212: 405 – 411. [PubMed]
33. Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, Prancūzija JE, Gregg TC, Davies HML, Nader MA Psichostimuliantų stiprinimo veiksmingumas reeso beždžionėse: farmakokinetikos ir farmakodinamikos vaidmuo. J. Pharmacol. Gal. Ther. 2003: 307: 356 – 366. doi: 10.1124 / jpet.103.049825 [PubMed]
34. Lynch WJ lyties skirtumai dėl pažeidžiamumo savarankiško narkotikų vartojimo. Gal. Clin. Psychopharmacol. 2006: 14: 34 – 41. doi: 10.1037 / 1064-1297.14.1.34 [PubMed]
35. Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME Biologinis pagrindas, susijęs su narkotikų vartojimu tarp lyties: ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai. Psichofarmakologija. 2002: 164: 121 – 137. doi:10.1007/s00213-002-1183-2 [PubMed]
36. Lionas D, Friedmanas DP, Naderis MA, Porrino LJ Kokainas keičia smegenų medžiagų apykaitą ventralinėje stiatumoje ir limbinėje žievėje. J. Neurosci. 1996: 16: 1230 – 1238. [PubMed]
37. Mach RH et al. ¹⁸F-žymėti radioligandai, skirti Dopamino D tyrimui₂ receptorių su pozitrono emisijos tomografija. J. Med. Chem. 1993: 36: 3707 – 3720. doi: 10.1021 / jm00075a028 [PubMed]
38. Martin SP, Smith EO, Byrd LD Dominuojančio elgesio įtaka d-amfetamino sukeltam agresijos padidėjimui. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990: 37: 493 – 496. doi:10.1016/0091-3057(90)90018-D [PubMed]
39. Martinez D, et al. Kokaino priklausomybė ir D₂ receptorių prieinamumas striatumo funkciniuose padaliniuose: ryšys su elgesiu su kokainu. Neuropsichofarmakologija. 2004: 29: 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
40. Miczek KA, Gold LH d-amfetaminas skirtingo socialinio statuso voverės beždžionėse: poveikis socialiniam ir agonistiniam elgesiui, judėjimui ir stereotipams. Psichofarmakologija. 1983a: 81: 183 – 190. doi: 10.1007 / BF00427259 [PubMed]
41. Miczek KA, Gold LH Amfetamino veiksmų etaloninė analizė dėl voverės beždžionių socialinio elgesio (Saimiri sciureus) In: Miczek KA, redaktorius. Etofarmakologija: neuropsichiatrinių sutrikimų primatai. Alan R. Liss; Niujorkas, NY: 1983b. 137 – 155. [PubMed]
42. Miczek, KA & Tidey, JW 1989 Amfetaminai: agresyvus ir socialinis elgesys. Į Amfetamino ir susijusių dizainerių vaistų farmakologija ir toksikologija (red. K. Asghar ir E. De Souza). NIDA tyrimų monografija, Nr. 94, 68–100 p. Vašingtonas, DC: JAV vyriausybės spaustuvė.
43. Miczek KA, Yoshimura H. D-amfetamino ir kokaino primatų socialinio elgesio sutrikimas: antipsichotikų diferencinis antagonizmas. Psichofarmakologija. 1982: 76: 163 – 171. doi: 10.1007 / BF00435272 [PubMed]
44. „Miczek KA“, „Covington HE“, „Nikulina E“, „Hammer RP“ agresija ir pralaimėjimas: nuolatinis poveikis kokaino savarankiškam vartojimui ir genų ekspresijai peptiderginėse ir aminerginėse mezokortikolimbinėse grandinėse. Neurosci. Biobehav. 2004: 27: 787 – 802. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.005 [PubMed]
45. Mills, J. 1965 adatos parkas. „Life Magazine“, 5 kovas.
46. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Oderinde V, Mathias CW, Harper RA, Swann AC Padidėjęs nuo kokaino priklausomų asmenų impulsyvumas nepriklausomai nuo antisocialinio asmenybės sutrikimo ir agresijos. Priklauso nuo alkoholio. 2002: 68: 105 – 111. doi:10.1016/S0376-8716(02)00106-0 [PubMed]
47. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplanas JR, Naderis MA Socialinės padėties prognozės cynomolgus beždžionėse (Macaca fascicularis) po grupės sudarymo. Esu. J. Primatol. 2000: 52: 115 – 131. doi:10.1002/1098-2345(200011)52:3<115::AID-AJP1>3.0.CO;2-Z [PubMed]
48. Morgan D et al. Socialinis dominavimas beždžionėse: Dopamino D₂ receptorius ir kokaino savęs administravimą. Nat. Neurosci. 2002: 5: 169 – 174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
49. Munro CA ir kt. Sveikiems suaugusiems pacientams, vartojantiems striatalų dopamino, lyties skirtumai. Biol. Psichiatrija. 2006: 59: 966 – 974. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed]
50. Nader MA, Czoty PW PET dopamino D vaizdavimas₂ beždžionių receptoriai: genetinis polinkis į aplinkos moduliavimą. Esu. J. Psichiatrija. 2005: 162: 1473 – 1482. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1473 [PubMed]
51. Nader MA, Czoty PW Smegenų vaizdavimas nežmoginiuose primatuose: narkomanijos įžvalgos. ILAR. 2008: 49: 89 – 102. [PubMed]
52. Nader MA, Woolverton WL Poveikis, padidinantis alternatyvų, didinančių vaistų pasirinkimą, dydį diskrečių tyrimų metu. Psichofarmakologija. 1991: 105: 169 – 174. doi: 10.1007 / BF02244304 [PubMed]
53. „Nader MA“, „Woolverton WL“ Didėjančio atsako poreikio pasirinkimas tarp kokaino ir maisto rhesuso beždžionėse. Psichofarmakologija. 1992: 108: 295 – 300. doi: 10.1007 / BF02245115 [PubMed]
54. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ Kokaino savęs vartojimo poveikis striatų dopamino sistemoms reeso beždžionėse: pradinis ir lėtinis poveikis. Neuropsichofarmakologija. 2002: 27: 35 – 46. doi:10.1016/S0893-133X(01)00427-4 [PubMed]
55. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH PET vaizdavimas iš dopamino D₂ kepenų lėtinio kokaino vartojimo metu. Nat. Neurosci. 2006: 9: 1050 – 1056. doi: 10.1038 / nn1737 [PubMed]
56. Nordstromas AL, Olssonas H, Halldin C. D tyrimas₂ dopamino receptorių tankis skirtinguose menstruacinio ciklo etapuose. Psychiatry Res. 1998: 83: 1 – 6. doi:10.1016/S0925-4927(98)00021-3 [PubMed]
57. O'Brien CP vaistai nuo krešėjimo profilaktikai: galima nauja psichoaktyvių vaistų klasė. Esu. J. Psichiatrija. 2005; 162: 1423–1431. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1423 [PubMed]
58. O'Brien CP Priklausomybė nuo narkotikų ir piktnaudžiavimas narkotikais. In: Brunton L, Lazo JS, Parker KL, redaktoriai. Gudmano ir Gilmano farmakologinis terapijos pagrindas. McGraw-Hill; Niujorkas, NY: 2006. 607–627 p. ch. 23.
59. Perry JL, Larson EB, vokiečių JP, Madden GJ, Carroll ME impulsyvumas (delsimas) kaip IV kokaino savarankiško vartojimo moterims žiurkėms prognozė. Psichofarmakologija. 2005: 178: 193 – 201. doi:10.1007/s00213-004-1994-4 [PubMed]
60. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Faktoriai, kurie prognozuoja individualų pažeidžiamumą savarankiškam amfetamino vartojimui. Mokslas. 1989: 245: 1511 – 1513. doi: 10.1126 / science.2781295 [PubMed]
61. Riddick, NR et al Pateikta. Elgesio ir neurobiologinės charakteristikos, turinčios įtakos socialinei hierarchijai formuoti moterų cynomolgus beždžionėse. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
62. Rilke O, gegužės T, Oehler J, Wolffgramm J. Būsto sąlygų ir etanolio vartojimo įtaka D jungiamosioms savybėms₂, 5-HT_1Air žiurkių benzodiazepino receptorių. Pharmacol. Biochem. Behav. 1995: 52: 23 – 28. doi:10.1016/0091-3057(95)00093-C [PubMed]
63. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ Kokaino receptoriai dopamino transporteriuose yra susiję su savarankišku kokaino vartojimu. Mokslas. 1987: 237: 1219 – 1223. doi: 10.1126 / science.2820058 [PubMed]
64. Roberts DCS, Phelan R, Hodges LM, Hodges MM, Bennett BA, Childers SR, Davies H. Savarankiškas kokaino analogų vartojimas žiurkėms. Psichofarmakologija. 1999: 144: 389 – 397. doi: 10.1007 / s002130051022 [PubMed]
65. SAMHSA: cheminės medžiagos piktnaudžiavimas ir psichikos sveikatos paslaugų administravimas 2006 2005 nacionalinio narkotikų vartojimo ir sveikatos tyrimo rezultatai: nacionaliniai duomenys NSDUH serija H-30, DHHS Leidinys Nr. SMA 06-4194. Rockville, MD: Taikomųjų studijų biuras, SAMHSA.
66. Sandberg JA, Olsen GD Kokaino farmakokinetika nėščiosioms jūrų kiaulytėms. J. Pharmacol. Gal. Ther. 1991: 258: 447 – 482. [PubMed]
67. Seeman MV Šizofrenija, lytis ir poveikis. Gal. J. Psichiatrija. 1996: 41: 263 – 264. [PubMed]
68. Shively C, Kaplan JR Socialinių veiksnių poveikis antinksčių svoriui ir susijusiai fiziologijai Macaca fascicularis. Physiol. Behav. 1984: 33: 777 – 782. doi:10.1016/0031-9384(84)90047-7 [PubMed]
69. Sibley DR, Monsma FJ, Jr, Shen Y. Dopaminerginių receptorių molekulinė neurobiologija. Vid. Neurobiolis. 1993: 35: 391 – 415. [PubMed]
70. Smith EO, Byrd LD d-Amfetaminas sukėlė socialinių sąveikos modelių pokyčius. Pharmacol. Biochem. Behav. 1985: 22: 135 – 139. doi:10.1016/0091-3057(85)90496-4 [PubMed]
71. Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK Sekso ir menstruacinio ciklo skirtumai nuo rūkyto kokaino subjektyvaus poveikio žmonėms. Gal. Clin. Psychopharmacol. 1999: 7: 274 – 283. doi: 10.1037 / 1064-1297.7.3.274 [PubMed]
72. Stefanski R, Ladenheim B, Lee SH, Cadet JL, Goldberg SR Neuroadaptacijos dopaminerginėje sistemoje po aktyvaus savarankiško vartojimo, bet ne po pasyvaus metamfetamino vartojimo. Euras. J. Pharmacol. 1999: 371: 123 – 135. doi:10.1016/S0014-2999(99)00094-1 [PubMed]
73. Terner JM, de Wit H. Menstruacinė gleivių fazė ir atsakas į narkotikų vartojimą žmonėms. Priklauso nuo alkoholio. 2006: 84: 1 – 13. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2005.12.007 [PubMed]
74. Volkow ND, et al. Lėtinio piktnaudžiavimo kokainu poveikis postsinaptiniams dopamino receptoriams. Esu. J. Psichiatrija. 1990: 147: 719 – 724. [PubMed]
75. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Sumažėjęs dopamino D₂ receptorių prieinamumas yra susijęs su sumažėjusiu priekinio metabolizmo poveikiu kokaino \ t Sinapsija. 1993: 14: 169 – 177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
76. Volkow ND, et al. Striatalų dopamino transporterių blokada į veną metilfenidatu nepakanka, kad būtų galima pranešti apie „dideles“ J. Pharmacol ataskaitas. Gal. Ther. 1999: 288: 14 – 20. [PubMed]
77. Weed MR, Woolverton WL, Paul IA Dopamine D₁ ir D₂ fenil-benzazepinų receptorių selektyvumas reeso beždžionių striata. Euras. J. Pharmacol. 1998: 361: 129 – 142. [PubMed]
78. Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK Nežmoginių primatų vertė narkotikų vartojimo tyrimuose. Gal. Clin. Psychopharmacol. 2007: 15: 309 – 327. doi: 10.1037 / 1064-1297.15.4.309 [PubMed]
79. PSO. Pasaulio sveikatos organizacija; Ženeva, Šveicarija: 2004. Psichoaktyviųjų medžiagų vartojimo ir priklausomybės neurologija.
80. Wieck A, Davies RA, Hirst AD, Brown N, Papadopoulos A, Marks MN, Checkley SA, Kumar RC, Campbell IC Menstruacinio ciklo poveikis hipotalaminio dopamino receptorių funkcijai moterims, turinčioms vaikišką bipolinį sutrikimą. J. Psychopharmacol. 2003: 17: 204 – 209. doi: 10.1177 / 0269881103017002009 [PubMed]
81. Winslow JT, Miczek KA Socialinis statusas, lemiantis alkoholio poveikį agresyviam voverės beždžionių elgesiui (Saimiri sciureus) Psichofarmakologija. 1985: 85: 167 – 172. doi: 10.1007 / BF00428408 [PubMed]
82. Wong DF ir kt. In vivo žmogaus smegenų dopamino receptorių matavimas pozronų emisijos tomografu. Amžiaus ir lyties skirtumai. Ann. NY Acad. Sci. 1988: 515: 203 – 214. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1988.tb32986.x [PubMed]
83. Woolverton WL, Johnson KM Kokaino piktnaudžiavimo neurobiologija. Trends Pharmacol. Sci. 1992: 13: 193 – 200. doi:10.1016/0165-6147(92)90063-C [PubMed]
84. Woolverton WL, Nader MA Eksperimentinis narkotikų stiprinimo poveikio vertinimas. In: Adler MW, Cowan A, redaktoriai. Piktnaudžiavimo narkotikų testavimas ir vertinimas. Wiley-Liss; Niujorkas, NY: 1990. 165 – 192.
85. Zernig G, Wakonigg G, Madlung E, Haring C, Saria A. Ar operacinio kondicionavimo procedūrose vertikalūs dozės ir atsako dažnio pokyčių pokyčiai rodo „jautrumą“ „norinčiam narkotikui“? Psichofarmakologija. 2004: 171: 352 – 363. doi:10.1007/s00213-003-1601-0 [PubMed]