Paaugliai ir androgenai, receptoriai ir premijos (2008)

Abstraktus

Apžvalga

Paauglystė pažadina smegenis ir malonumui, ir rizikai. Paaugliams tai dažnai pasireiškia eksperimentavimu su narkotikais ir seksu. Jungtinėse Amerikos Valstijose vidutinis vyrų amžiaus tarpsnis pirmųjų lytinių santykių metu yra 16.4 metų, o 65 % jų turėjo lytinių santykių iki 12 klasės (Kaizerio šeimos fondas, 2005 m). Be to, šios populiacijos nelegalių narkotikų vartojimo lygis yra didžiausias Jungtinėse Valstijose. Pagal 2004 m. Nacionalinį narkotikų vartojimo ir sveikatos tyrimą, 38 % 18–25 metų vyrų per pastaruosius metus vartojo neteisėtus narkotikus.SAMHSA/OAS, 2005 m). Be to, 31% paauglių berniukų vartojo narkotikus ar alkoholį paskutinio lytinio akto metu.Kaizerio šeimos fondas, 2005 m). Be to, paauglystė yra pagrindinis tam tikrų psichopatologijų, tokių kaip depresija, nerimas, valgymo sutrikimai ir elgesio sutrikimai, etiologijoje. Manome, kad lytinių liaukų hormonų sekrecija brendimo metu, jų steroidinių receptorių aktyvinimas smegenyse ir hormono bei paauglių smegenų vystymosi patirties sąveika prisideda prie elgesio pokyčių, pastebėtų paauglystėje.

Mūsų tikslas yra apžvelgti įrodymus, kad lytinių liaukų androgenai tarpininkauja paauglių brendimui ir suaugusiųjų motyvuoto elgesio rezultatams, taip pat šio elgesio naudingąsias savybes. Taip pat pateikiame įrodymų, kad pats testosteronas yra naudingas, o tai greičiausiai prisideda prie motyvuoto elgesio pokyčių paauglystėje, kai testosterono lygis didėja. Šiame darbe pagrindinis dėmesys skiriamas mūsų tyrimams apie nervų grandines, kuriomis grindžiamas vyrų seksualinis elgesys, ypač Sirijos žiurkėnų, ypatingą dėmesį skiriant testosterono ir dopamino (DA) sąveikai. Siūlome, kad brendimo androgenai turėtų trumpalaikį ir ilgalaikį poveikį atlygio grandinėms ir motyvuotam elgesiui. Be to, manome, kad papildymas egzogeniniais androgenais anabolinių androgeninių steroidų (AAS) pavidalu padidina įprastą brendimo androgenų poveikį, taip neigiamai veikiant paauglių smegenų vystymąsi ir elgesį.

Paauglystė kaip jautrus smegenų vystymosi laikotarpis

Galų gale smegenys yra ir androgenų veikimo sukėlėjas, ir taikinys paauglystėje. Jaunų berniukų (<12 metų) ir jaunų žiurkėnų (<28 dienų amžiaus) cirkuliuojančių androgenų ir gonadotropinų kiekis yra baziniame lygyje. Didėjant liuteinizuojančio hormono sekrecijai iš priekinės hipofizės, reaguojant į pagumburio gonadotropiną atpalaiduojantį hormoną, cirkuliuojančio testosterono koncentracija žymiai padidėja. Berniukams tai pasireiškia Tanner II/III stadijoje (14 metų), o žiurkėnams – iki 28 dienų amžiaus. Kai berniukai pasiekia IV/V Tannerio stadiją (apie 16 metų) arba kai žiurkėnai yra 50–60 dienų amžiaus, endogeninis testosteronas patenka į suaugusių vyrų diapazoną. Lytinio brendimo hormonų sekrecija sutampa su paauglystės periodu, kuris žmogui vyksta maždaug nuo 12 iki 20 metų. Lytinio brendimo hormonai veikia ne tik periferinius audinius, sukeldami antrinių lytinių požymių, kurie yra akivaizdūs brendimo požymiai, atsiradimą, bet jie taip pat veikia centralizuotai, darydami įtaką paauglių smegenų remodeliavimui ir elgesio brendimui. Be to, fiziologiniai ir neurologiniai pokyčiai, kuriuos sukelia brendimo hormonai, lemia reikšmingus asmens patirties pokyčius, o tai gali iš esmės pakeisti smegenų vystymosi eigą. Taigi lytinių steroidinių hormonų padidėjimas brendimo laikotarpiu, kurį lemia vystymuisi nustatytas reprodukcinės neuroendokrininės ašies brendimas, savo ruožtu formuoja paauglių elgesio vystymąsi tiek tiesioginiu, tiek netiesioginiu poveikiu nervų sistemai.

Žmogaus paauglystė dabar pripažįstama kaip pagrindinis ir dinamiškas nervų vystymosi laikotarpis, per kurį elgsenos grandinės yra pertvarkomos ir tobulinamos. Nors 5 metų vaiko smegenys jau sudaro 90% suaugusiojo dydžio.Dekabanas, 1978 m), dar laukia reikšmingas pertvarkymas. Šią koncepciją paskatino tiek žmonių, tiek gyvūnų tyrimai, patvirtinantys, kad daugelis pagrindinių vystymosi procesų, vykstančių perinatalinio smegenų vystymosi metu, yra apibendrinami paauglystėje. Šie procesai apima neurogenezę (Eckenhoffas ir Rakičius, 1988 m; Jis ir įgulos, 2007 m; Pinos, Collado, Rodriguez-Zafra, Rodriguez, Segovia ir Guillamon, 2001 m.; Rankinas, Partlow, McCurdy, Gilesas ir Fisheris, 2003 m), užprogramuota ląstelių mirtis (Nunez, Lauschke ir Juraska, 2001 m; Nunez, Sodhi ir Juraska, 2002 m), dendritinių arborizacijų ir sinapsių kūrimas ir genėjimas (Andersenas, Rutsteinas, Benzo, Hostetteris ir Teicheris, 1997 m; Huttenlocher ir Dabholkar, 1997; Lenroot ir Giedd, 2006; Sowell, Thompson, Leonard, Welcome, Kan ir Toga, 2004 m), mielinizacija (Benesas, vėžlys, Khanas ir Farolis, 1994 m; Pausas, Collinsas, Evansas, Leonardas, Pike'as ir Zijdenbosas, 2001 m.; Sowellas, Thompsonas, Tessneris ir Toga, 2001 m) ir seksualinė diferenciacija (Chung, De Vries ir Swaab, 2002 m; Davisas, Shryne'as ir Gorskis, 1996 m; Nunez ir kt., 2001 m). Taigi, postnatalinių smegenų vystymosi trajektorija nėra linijinė, o jai būdingas greitų pokyčių pliūpsnis paauglystėje ir apima progresuojančius ir regresinius įvykius. Kaip žino bet kuris vystymosi biologas, greitų vystymosi pokyčių laikotarpiai rodo padidėjusį jautrumą ir pažeidžiamumą tiek nuo patirties priklausomiems pokyčiams, tiek neigiamoms trikdymo ir įžeidimo pasekmėms, ir nėra jokios priežasties manyti, kad žmogaus paauglių smegenų vystymasis yra išimtis (Andersen, 2003; Spear, 2000). Taigi, brendimo hormonų įtakos paauglių smegenims laiko trukdžiai turėtų turėti ilgalaikių pasekmių suaugusiųjų elgesiui.

Androgenai ir nervinės grandinės motyvuotam elgesiui

Kadangi paauglystė yra laikinas ir dinamiškas vystymosi etapas, būtų sunku atskirai įvertinti paauglio smegenis ir elgesį. Vietoj to, norint įvertinti nepakartojamą paauglystės charakterį, naudinga jį palyginti su subrendusių suaugusiųjų smegenimis ir elgesiu. Taigi, šiame dokumente daugiausia dėmesio skiriant vyrų seksualiniam elgesiui ir atlygiui, svarbu pristatyti suaugusių vyrų poravimosi ir seksualinės motyvacijos nervų grandines, įskaitant lytinių liaukų steroidinių hormonų vaidmenį aktyvinant elgesį ir androgenų receptorių pasiskirstymą. (AR) ir estrogenų (ER).

AR yra ląstelių grupėse, kurios sudaro neuronines grandines, tarpininkaujančias naudingam socialiniam elgesiui, pavyzdžiui, seksui. Be to, smegenų AR pasireiškia prieš brendimą žiurkėnams ir yra reguliuojamas androgenų tiek nepilnamečiams, tiek suaugusiems vyrams.Kashon, Hayes, Shek ir Sisk, 1995; Meek, Romeo, Novak ir Sisk, 1997). Graužikų smegenyse AR ir ER pasiskirstymas iš esmės sutampa (Wood ir Newman, „1995“) ir aromatazė (Celotti, Negri-Cesi ir Poletti, 1997 m), įskaitant estrogenų receptorių α ir β formas (Shughrue, Lane ir Merchenthaler, 1997 m). Prisijungus prie ligando, „klasikiniai“ AR ir ER veikia kaip transkripcijos faktoriai, skatinantys transkripciją ir naujų baltymų sintezę. Nenuostabu, kad šie poveikiai atsiranda gana lėtai, o veikimo pradžia vėluoja. Steroidinis žiurkėnų patino seksualinio elgesio stimuliavimas (Noble ir Alsum, 1975 m) atitinka veiksmus per klasikinius genominius veiksmus. Pavyzdžiui, norint atkurti ilgalaikių kastratų poravimąsi, reikia 2 savaičių steroidų poveikio. Naujausi tyrimai su žiurkėmis taip pat parodė greitą androgenų poveikį ląstelėms smegenų srityse, kuriose yra nedaug klasikinių receptorių.Mermelstein, Becker ir Surmeier, 1996 m). Manoma, kad šiuos steroidinius veiksmus tarpininkauja negenominiai receptoriai. Kadangi klasikinių AR ir ER pasiskirstymas žiurkėnų smegenyse yra gana ribotas (Wood and Swann, 1999 m), galimi smegenų tikslai negenominiam androgeniniam poveikiui yra daug platesni.

Medialinė preoptinė sritis (MPOA) vaidina pagrindinį vaidmenį patinų iš auksinių žuvelių ir žmonių poravime (apžvelgta Hull, Wood ir McKenna, 2006 m). Be to, žiurkėno MPOA perduoda lytinių liaukų steroidinius hormonus per gausius AR ir ER, o testosterono implantų MPOA pakanka, kad būtų atkurtas ilgalaikis kastratų seksualinis aktyvumas (Wood and Swann, 1999 m). Žiurkių patinams lytinių liaukų steroidai veikia MPOA, kad reguliuotų bazinį DA išsiskyrimą (Putnam, Sato ir Hull, 2003 m) ir skatinti poravimąsi (Hull, Du, Lorrain ir Matuszewich, 1995 m). Iš pradžių DA šiek tiek padidėja, kai patelė pristatoma už širmos. Kopuliacijos metu MPOA DA toliau didėja (+50% nuo pradinio lygio), o šiam poveikiui reikia androgenų (Hull ir kt., 1995; Putnam ir kt., 2003). Nenuostabu, kad kastruotų patinų, kurie nesiporuoja, MPOA DA nepadidėja (Hull ir kt., 1995). Šį rezultatą šiek tiek sunku interpretuoti, nes DA išleidimo trūkumas yra supainiotas dėl seksualinės veiklos nebuvimo. Tačiau DA išsiskyrimas MPOA koreliuoja su trumpalaikių kastratų poravimosi praradimu (Hull ir kt., 1995) ir testosterono sukeltas seksualinės veiklos atstatymas ilgalaikiams kastratams (Du, Lorreinas ir Halas, 1998 m; Putnam, Du, Sato ir Hull, 2001 m).

Graužikų MPOA androgeniniai ir estrogeniniai testosterono metabolitai atlieka specifinį vaidmenį reguliuojant poravimąsi (Putnam ir kt., 2003; Putnam, Sato, Riolo ir Hull, 2005 m). Vėlavimas pradėti kopuliaciją (susikaupimas arba intromit) yra vienas seksualinės motyvacijos matas. Seksualinio aktyvumo latentinis laikotarpis yra jautrus estrogenams, nes palaiko MPOA azoto oksido sintazę, kuri savo ruožtu palaiko bazinį DA lygį. Estrogenais apdoroti kastratai turi aukštą bazinį DA lygį, kuris stipriai koreliuoja su gebėjimu inicijuoti kopuliaciją. Tačiau jie neparodo moterų ir kopuliacijos sukelto DA išsiskyrimo padidėjimo, kuris stipriai koreliuoja su seksualine veikla. Todėl jų seksualinis pajėgumas yra mažesnis nei nepakitęs. Kita vertus, kastratai, gydomi vien nearomatizuojamu androgenu, neturi padidėjusio bazinio DA lygio ir jiems nepavyksta pradėti kopuliacijos. Normaliam seksualiniam veikimui reikia tiek estrogenų, tiek androgenų. Seksualinis aktyvumas paprastai išreiškiamas kaip pasikėlimų, intromisijų ir ejakuliacijų dažnumas. Tik pakeitus estrogenus ir androgenus, kastruotiems vyrams pasireiškia padidėjęs DA lygis (ir trumpesnės latentinės trukmės rodikliai), o patelių ir kopuliacijos sukeltas DA padidėjimas (ir dažnesnis matas). Tokiu būdu MPOA estrogenai prisideda prie seksualinės motyvacijos, o estrogenai ir androgenai - prie seksualinės veiklos.

Nors testosteronas yra būtinas MPOA DA išsiskyrimui patinų kopuliacijos metu ir pačiam poravimuisi, nei testosteronas, nei poravimasis vien tik MPOA negali sukelti DA. Vietoj to, DA išlaisvinimui MPOA taip pat reikalingi specifinių patelių chemosensoriniai ženklai. Graužikams chemosensoriniai dirgikliai yra pagrindinis jutimo būdas, skatinantis vyrų seksualinį elgesį (Pav 1). Chemosensoriniai signalai perduodami iš uoslės svogūnėlių į MPOA per medialinį migdoloidinį branduolį ir stria terminalis lovos branduolį, struktūras, kuriose gausu AR ir ER (Wood and Swann, 1999 m). Norėdami nustatyti chemosensorinių ženklų vaidmenį poravimosi sukeltame DA, matavome MPOA DA poravimosi metu nepažeistiems žiurkėnų patinams, kuriems buvo atlikta vienašalė uoslės bulbektomija (UBx, Triemstra, Nagatani ir Wood, 2005 m). Nors dvišalis uoslės svogūnėlių pašalinimas pašalina seksualinį aktyvumą ir MPOA DA išsiskyrimą, vienpusė bulbektomija netrukdo poravimuisi. Šiame tyrime kopuliacija sukėlė MPOA DA išsiskyrimą, matuojant priešais pažeistą uoslės lemputę, bet ne ipsilateraliniame pusrutulyje (Pav 2). Panašūs rezultatai buvo pastebėti žiurkių patinams su medialinės migdolinės dalies pažeidimais (Dominguez, Riolo, Xu ir Hull, 2001 m). Susijusiame tyrime cheminė medialinės migdolinės dalies stimuliacija žiurkėms sukėlė MPOA DA išsiskyrimą, lygiavertį išsiskyrimui kopuliacijos metu.Dominguezas ir Hullas, 2001 m). Visi šie duomenys rodo, kad testosteronas sukuria leistiną aplinką, leidžiančią išoriniams jutimo stimulams pasiekti MPOA ir sukelti DA išsiskyrimą kopuliacijos metu.

   

Pav 2

DA, išmatuota iš MPOA dializatų žiurkėnų patinų poravimosi metu ir po jo, išreikšta pradinio išsiskyrimo procentais. VIRŠUS: vidutinis ± SEM DA išsiskyrimas kontrolinėje (juoda, n = 11) ir dvišalis DA, išmatuotas iš MPOA dializatų poravimosi metu ir po žiurkėnų patinų, išreikštas pradinio išsiskyrimo procentais. VIRŠUS: Vidutinis ± SEM DA išsiskyrimas kontrolinių (juodų, n = 11) ir abipusiai bulbektomizuotų (baltų, n = 6) patinų. APAČIAS: Vidutinis ± SEM DA išsiskyrimas vyrams, kuriems atlikta vienašalė uoslės bulbektomija, priešinga (juoda, n = 8) arba ipsilateralinė (balta, n = 9) dializės zondui. Tamsinimas reiškia mėginius, surinktus poravimosi metu. Žvaigždutė rodo reikšmingą skirtumą, palyginti su pradine linija. (Nuo Triemstra, JL, Nagatani, S. ir Wood, RI, 2005 m).

Galiausiai seksualinis elgesys ir kiti natūralūs atlygiai suaktyvina nervinius atlygio kelius. Mezokortikolimbinė DA grandinė susideda iš ventralinės tegmentinės srities (VTA), nucleus accumbens (Acb) ir prefrontalinės žievės (Pfc). Dopamino ląstelių kūnai, esantys VTA, projektuoja rostraliai į Acb ir Pfc (Koob ir Nestler, 1997). Žiurkių sekso metu DA išsiskiria į Acb (Pfaus, Damsma, Nomikos, Wenkstern, Blaha, Phillips ir Fibiger, 1990 m.). Daugelis piktnaudžiavimo narkotikų taip pat veikia mezolimbinėje DA sistemoje, kad padidintų DA išsiskyrimą (amfetaminai) arba slopintų DA reabsorbciją (kokainas, Di Chiara ir Imperato, 1988), taip sustiprinant jų priklausomybę sukeliančias savybes. Tokiu būdu testosteronas gali paveikti DA išsiskyrimą Acb tiek dėl seksualinio elgesio stiprinimo, tiek dėl piktnaudžiavimo narkotiko (žr. toliau).

Dabartiniai įrodymai rodo, kad mezokortikolimbinė DA sistema subręsta paauglystėje. Acb DA skaidulų tankis labai padidėja paauglystėje smiltpelėms, o tai rodo, kad paauglystėje pastebimas VTA dopaminerginių projekcijų į Acb brendimas (Lesting, Neddens ir Teuchert-Noodt, 2005 m). Be to, dopaminerginis įvedimas į GABA (γ-aminosviesto rūgšties)-ergines ląsteles žiurkės medialinėje prefrontalinėje žievėje yra praturtintas ir moduliuojamas serotonerginėmis sistemomis brendimo metu.Benesas, Tayloras ir Cunninghamas, 2000 m), o manipuliavimas androgenais suaugusioms žiurkėms sukelia dopaminerginių aksonų tankio pokyčius prefrontalinėje žievėje (Kritzeris, 2003 m). Pfc, Acb ir VTA turi nedaug AR arba ER, nors ERβ yra VTA (Shughrue ir kt., 1997 m). Todėl tikėtina, kad androgenai veikia mezokortikolimbinę DA sistemą per androgenams jautrius aferentus arba per ERβ VTA, kaip ir pagumburyje (Handa ir kt., šis klausimas). Mūsų duomenys rodo, kad androgenams jautrios žiurkėnų patinų ląstelės projektuojasi į VTA iš struktūrų, susijusių su steroidams jautriu elgesiu. Pavyzdžiui, tiek MPOA, tiek stria terminalis (BST) branduolyje yra daug AR teigiamų ląstelių, išsikišančių į VTA (Sato ir Wood, 2006 m). Pilvo blyškumas, pagrindinis Acb eferentinis taikinys (Zahm ir Heimer, 1990), taip pat yra daug AR teigiamų ląstelių, išsikišusių į VTA. Šios projekcijos suteikia galimybę androgenams keisti mezokortikolimbinės DA sistemos veiklą.

Nuo steroidų priklausomas elgesio organizavimas paauglystėje

Tradicinis požiūris į hormonų poveikį paauglių elgesiui yra pagrįstas steroidinių hormonų aktyvinamuoju poveikiu, kuris reiškia steroidų gebėjimą palengvinti elgesį tam tikruose socialiniuose kontekstuose, veikiant tikslinėse ląstelėse esančiose nervinėse grandinėse. Aktyvinimo poveikis yra trumpalaikis ta prasme, kad atsiranda ir praeina kartu su hormono buvimu ir nebuvimu, ir paprastai yra susijęs su suaugusiųjų elgesio išraiška. Priešingai, organizacinis poveikis reiškia steroidų gebėjimą formuoti nervų sistemos struktūrą vystymosi metu. Struktūrinė organizacija yra nuolatinė, išlieka po hormono poveikio ir lemia nervų ir elgesio reakcijas į steroidus suaugus. Mūsų supratimas apie vystymosi ryšį tarp organizacinio ir aktyvinamojo steroidinių hormonų poveikio pasikeitė per pastaruosius 50 metų. Phoenix ir jo kolegos pirmą kartą pasiūlė, kad suaugusiųjų elgesio (aktyvinimo) atsakas į steroidinius hormonus būtų užprogramuotas (organizuotas) steroidiniais hormonais maksimaliai jautriu perinatalinio vystymosi laikotarpiu.Phoenix, Goy, Gerall ir Young, 1959 m). Vėliau Scottas su kolegomis padėjo teorinį pagrindą tam, kad egzistuoja keli jautrūs laikotarpiai progresuojančiai nervų sistemos organizacijai, ir pažymėjo, kad jautrūs laikotarpiai dažniausiai atsiranda sparčių vystymosi pokyčių laikotarpiais (1974). Vėliau Arnoldas ir Breedlove'as atkreipė dėmesį, kad nuo steroidų priklausomas smegenų organizavimas gali atsirasti ne jautriais vystymosi laikotarpiais.Arnoldas ir Breedlove'as, 1985 m). Per pastaruosius 15 metų atlikti tyrimai, kuriuose naudojami įvairūs gyvūnų modeliai ir elgesio sistemos, aiškiai parodo, kad paauglių smegenys yra jautrios lytinių liaukų steroidų aktyvinamajam ir organizaciniam poveikiui (apžvelgta Sisk ir Zehr, 2005). Ir, kaip ir kiti sparčių vystymosi pokyčių laikotarpiai, paauglystė yra apibrėžtas steroidų priklausomo smegenų remodeliavimo galimybių langas.

Mūsų darbas naudojant žiurkėną kaip gyvūnų modelį rodo, kad steroidai paauglystėje keičia vyrų socialinį elgesį (Schulzas, Menardas, Smithas, Albersas ir Siskas, 2006 m; Schulz ir Sisk, 2006). Prieš brendimą, gydymas testosteronu negali suaktyvinti žiurkėnų seksualinio elgesio, o tai rodo, kad dar nevyko brendimo procesai, dėl kurių nervų grandinės gali suaktyvėti arba organizuoti steroidinių hormonų poveikį.Meek ir kt., 1997; Romeo, Richardsonas ir Siskas, 2002a). Atvirkščiai, nors atvirai vyrų reprodukcinio elgesio išraiškai suaugusiesiems nebūtina, kad paauglystėje būtų lytinių liaukų steroidų, o maksimali elgsenos išraiška reikalinga. Lyginant vyrišką reprodukcinį elgesį vyrams, kurie buvo kastruoti prieš brendimą (NoT@P) arba po brendimo (T@P) ir po to suaugusiems gydyti testosteronu, iki brendimo amžiaus NoT@P kastratai turi mažiausiai 50 % vyriško elgesio trūkumą, palyginti su patinais, kastruotais po paauglystės. (Pav 3, Schulz, Richardson, Zehr, Osetek, Menard ir Sisk, 2004 m). Be to, reprodukcinio elgesio trūkumai yra ilgalaikiai ir negali būti pašalinti nei ilgai gydant testosteronu, nei seksualine patirtimi suaugus.Schulz ir kt., 2004). Panašiai, po gydymo estrogenais ir progesteronu, NoT@P patinai turi trumpesnį lordozės latentinį laiką ir ilgesnę lordozės trukmę nei vyrai, kastruoti suaugę (Schulz ir kt., 2004).

   

Pav 3

Žiurkėnų patinų, kuriems atlikta gonadektomija prieš brendimą (NoT@P) arba po brendimo (T@P), parodytų intromisijų skaičius. Visi vyrai buvo paruošti testosteronu suaugus, praėjus 7 savaitėms po gonadektomijos ir vieną savaitę iki pirmojo elgesio testo. T@P patinai demonstravo žymiai daugiau intromissions nei NoT@P patinai net po trijų seksualinių patirčių su imlia moterimi. (Neskelbti duomenys apie gyvūnus Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA ir Sisk, CL, 2004 m.)

Gali būti, kad NoT@P vyrai kenčia nuo sumažėjusios seksualinės motyvacijos. Vienas iš būdų išspręsti šį klausimą yra palyginti latencijos trukmę atliekant ano-genitalijų tyrimą (AGI) ir patinų, kuriems buvo atlikta gonadektomija prieš brendimą (NoT@P) ir po brendimo (T@P), augimą. Jei seksualinė motyvacija priklauso nuo lytinių liaukų hormonų poveikio paauglystėje, mes prognozuotume ilgesnį latentinį laiką seksualiniam elgesiui NoT@P vyrams. Iš tiesų, pakartotinai veikiant rujos pateles, NoT@P patinai užtrunka ilgiau, kol prasideda AGI ir pradeda augti, palyginti su T@P patinais (Pav 4). Taigi, be seksualinės veiklos aspektų organizavimo, atrodo, kad brendimo hormonai taip pat organizuoja naudingus seksualinio elgesio aspektus. Šiai galimybei paremti centrinis DA agonisto apomorfino skyrimas suaugusiesiems atkuria didėjantį NoT@P patinų elgesį iki suaugusiems būdingo lygio, o tai rodo, kad testosteronas paauglystėje paprastai organizuoja dopaminergines nervų grandines (Salas-Ramirez, Montalto ir Sisk, 2006). ). Nepaisant to, lieka daug įdomių klausimų. Ar NoT@P patinas prispaustų rujojusią patelę ar pasirinktų sąlyginę poravimosi vietą? Būsimuose tyrimuose bus tiriamas brendimo hormonų vaidmuo organizuojant seksualinę motyvaciją ir seksualinę veiklą.

   

Pav 4

Anogenitalinio tyrimo (AGI) latencija ir trukmė žiurkėnų patinams, kuriems buvo pašalinta gonadektomija prieš brendimą (NoT@P) arba po brendimo (T@P). Visi vyrai buvo paruošti testosteronu suaugę 7 savaites po gonadektomijos ir vieną savaitę iki pirmojo elgesio testo. A. T@P patinai parodė panašų AGI latenciją per tris tyrimus su ruja patele, o NoT@P patinai padidino AGI latentiškumą per trečiąjį testą su ruja patele. B. T@P patinai sumažino užstrigimo delsą per tris elgsenos testus su rujojusia patelė, o ne T@P patinai per tris elgsenos testus nepakito augimo delsos. Šie duomenys rodo, kad brendimo lytinių liaukų hormonai turi ilgalaikį, palengvinantį poveikį suaugusių vyrų motyvacijai užsiimti seksualiniu elgesiu su moterimi. (Neskelbti duomenys apie gyvūnus Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA ir Sisk, CL, 2004 m.).

Elgesio atsakas į steroidus prieš brendimą

Vienas iš ilgalaikių paauglių elgesio vystymosi galvosūkių yra tai, kodėl iki brendimo sulaukusių žiurkėnų patinų reprodukcinis elgesys, reaguojant į steroidų poveikį, susilpnėja. Jei mažas androgenų kiekis iki brendimo riboja vyrų seksualinį elgesį prieš brendimą, tada endogeninių androgenų papildymas iki brendimo patinams turėtų paskatinti poravimąsi. Pasirodo, kad taip nėra (Meek ir kt., 1997; Romeo, Cook-Wiens, Richardson ir Sisk, 2001 m; Romeo, Wagneris, Jansenas, Diedrichas ir Siskas, 2002b), nepaisant to, kad AR ir ER skaičius ir pasiskirstymas poravimosi grandinėje yra panašus hormonais gydytiems ikibrendimo ir suaugusiems kastratams (Meek ir kt., 1997; Romeo, Diedrichas ir Siskas, 1999 m; Romeo ir kt., 2002a). Todėl atrodo, kad androgenai ir AR yra būtini, bet jų nepakanka norint išreikšti vyrų seksualinį elgesį.

Iki šiol pastangos nustatyti veiksnius, ribojančius seksualinį aktyvumą iki brendimo, buvo nevienodos. Fos atsakas į chemosensorinius signalus iš rujos patelių yra panašus iki brendimo ir suaugusių žiurkėnų patinų (Romeo, Parfitt, Richardson ir Sisk, 1998 m). Šie duomenys rodo, kad jutimo transdukcijos mechanizmai yra subrendę prieš brendimą. Taigi, nepilnamečiai patinai gali aptikti chemosensorinius signalus iš patelių; kuo jie skiriasi nuo suaugusiųjų tuo, kaip jie reaguoja į tuos signalus. Vienas iš galimų paaiškinimų yra tas, kad iki brendimo sulaukę vyrai nėra motyvuoti seksualiniam elgesiui. Mes nustatėme, kad prieš brendimą sulaukusiems žiurkėnų patinams MPOA nepadidėjęs dopaminerginis atsakas į patelių feromonus, tuo tarpu lytiškai negyvę suaugusieji pasižymi stipriu MPOA dopaminerginiu atsaku į tuos pačius dirgiklius.Pav 5, Schulz, Richardson, Romeo, Morris, Lookingland ir Sisk, 2003 m). Panašiai prieš brendimą patinams nepasireiškia suaugusiems būdingo testosterono cirkuliuojančio testosterono padidėjimo po patelių feromonų poveikio (Parfitt, Thompson, Richardson, Romeo ir Sisk, 1999 m). Taigi, atrodo, kad moteriški feromonai yra besąlyginis neurocheminių ir neuroendokrininių reakcijų stimulas suaugusiems, bet ne iki brendimo sulaukusiems vyrams, o tai rodo, kad šių socialiai svarbių jutiminių dirgiklių reikšmė brendimo laikotarpiu keičiasi, galbūt susijusi su naudingų savybių įgijimu ir seksualine motyvacija. Be to, nors testosteronas palengvina patelių priešbrendimo laikotarpį AGI, šis poveikis priklauso nuo to, ar patinas anksčiau buvo susidūręs su rujojusia patelė, ar ne. Galbūt stebėtina tai, kad gydymas testosteronu sumažina AGI latentinį laikotarpį ir padidina AGI trukmę tik seksualiai negyvenusiems ikibrendimo amžiaus vyrams.Pav 6). Be to, iki brendimo sulaukę patinai, turėję vieną ankstesnę patirtį su patelėmis, turi daug ilgesnį AGI latentinį laiką ir trumpesnę AGI trukmę nei vyrai, pirmą kartą bendraujantys su imliomis patelėmis (Pav 6). Šie duomenys rodo, kad sąveika su rujojusia patele prieš brendimą yra priešinga, o ne naudinga, todėl pašalinamas bet koks palengvinantis testosterono poveikis AGI vėlesnės sąveikos su patele metu. Būtų įdomu sužinoti, ar neigiamos elgsenos pasekmės, atsiradusios dėl ankstyvo kontakto su rujojusiomis patelėmis, išlieka paauglystėje ir pilnametystėje, ypač turint omenyje, kad pasikartojantis kontaktas su rujojusiomis patelėmis metu Paauglystė paprastai palengvina vyrų reprodukcinio elgesio išraišką (Molenda-Figueira, Salas-Ramirez, Schulz, Zehr, Montalto ir Sisk, 2007 m.).

   

Pav 5

Iki brendimo ir suaugusių vyrų medialinės preoptinės srities (MPOA) dopaminerginiai atsakai į moteriškus feromonus, esančius makšties sekrete. Suaugusiesiems vyrams MPOA dopaminerginis aktyvumas padidėja dėl patelių makšties sekreto poveikio, o prieš brendimą sulaukusiems vyrams MPOA dopaminerginis atsakas į moterų feromonus nepadidėja. (Perpiešta iš Schulz, KM, Richardson, HN, Romeo, RD, Morris, JA, Lookingland, KJ ir Sisk, CL, 2003 m.).

 

   

Pav 6

Iki brendimo sulaukusių žiurkėnų patinų delsa dalyvauti rujos patelės anogenitaliniame tyrime (AGI) ir bendra trukmė, praleista tiriant patelę 15 minučių sąveikos metu. A. Seksualiai naiviems testosteronu gydytiems ikibrendimo patinams AGI latentinis laikotarpis yra trumpesnis nei tuščiai gydytiems priešbrendimo patinams, tačiau seksualinė patirtis pašalina palengvinantį testosterono poveikį AGI latentiškumui. B. Seksualiai naiviems testosteronu gydytiems vyrams AGI trukmė buvo ilgesnė nei tuščiai gydytiems vyrams, tačiau testosteronas neturėjo didelės įtakos AGI trukmei seksualiai patyrusiems vyrams. Šie duomenys rodo, kad ankstesnė seksualinė patirtis mažina motyvaciją tirti patelę. (Neskelbti duomenys apie gyvūnus Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA ir Sisk, CL, 2004 m.)

 

Nors gydymas androgenais prieš brendimą negali sukelti kopuliacijos, naujausi mūsų laboratorijos tyrimai rodo, kad žiurkėno nervų sistema yra jautri testosterono organizuojamiems veiksmams reprodukcinėje elgsenoje prieš paauglystę.Schulz, Zehr, Salas-Ramirez ir Sisk, 2007 m). Kastracija ir 19 dienų testosterono ekspozicija prieš paauglystę arba jos metu, bet ne po jos, palengvino elgesį, kai testosteronas buvo pakeistas suaugus. Vyrams, kurie buvo paveikti testosterono iki brendimo, taip pat buvo daugiau intromisijų suaugus nei vyrams, kurie buvo paveikti testosterono brendimo metu arba po jo.Schulz ir kt., 2007). Šie duomenys rodo, kad testosterono gebėjimas organizuoti elgesio nervines grandines mažėja su amžiumi, o paauglystė žymi užsitęsusio pogimdyminio jautrumo testosterono poveikiui periodo pabaigą.

Farmakologiniai androgenai

Ankstesni duomenys rodo, kad endogeniniai lytinių liaukų steroidai sustiprina motyvuotą elgesį paauglystėje. Dabar, kas atsitiks, jei žmogus savarankiškai vartoja androgenus, kurių koncentracija yra 100 kartų didesnė už normalią fiziologinę koncentraciją? Tai piktnaudžiavimo anaboliniais-androgeniniais steroidais (AAS) problema (apžvelgta Naršyklė, 2002; Clarkas ir Hendersonas, 2003 m). Čia tinka trumpas nukrypimas: visi AAS yra testosterono dariniai, visi AAS turi anglies skeletą su 4 sujungtais žiedais, dauguma turi 19 anglies atomų. AAS daugiausia naudojami dėl anabolinio (raumenis stiprinančio) poveikio. Tačiau, kaip rodo jų pavadinimas, AAS taip pat turi androgeninių savybių. Testosteronas yra logiškas pasirinkimas atliekant tyrimus su gyvūnais, siekiant ištirti pagrindinius androgenų atlygio mechanizmus. Jis išlieka populiarus ir žmonėms, dažniausiai ilgalaikio veikimo testosterono esterių, tokių kaip testosterono propionatas, forma. 2006 m. testosteronas buvo vienintelė dažniausiai uždrausta medžiaga, aptikta atliekant šlapimo tyrimus WADA akredituotose laboratorijose.WADA, 2006 m). 34 m. Sidnėjaus olimpinėse žaidynėse testosteronas sudarė didžiausią dalį (2000 %) AAS teigiamų šlapimo tyrimų.Van Eenoo ir Delbeke, 2003 m). Panašiai, atliekant AAS vartotojų šlapimo tyrimus, 41 proc. buvo teigiamas testosterono kiekis (Brower, Catlin, Blow, Eliopulos, Beresford, 1991). Vartojant dideles dozes, AAS sukelia reikšmingus elgesio pokyčius. Visų pirma, dėl glaudaus ryšio su testosteronu, AAS vartojimas paauglystėje gali sutrikdyti normalią besivystančio žmogaus paauglio nervų sistemos steroidų aplinką, įskaitant steroidų poveikio kiekį, laiką ir tipą.

Kaip ir su kitais neteisėtais narkotikais, žmonių piktnaudžiavimas AAS yra paauglystės problema. Pagal 1994 m. Nacionalinį namų ūkių tyrimą dėl narkotikų vartojimo (SAMHSA/OAS, 1996 m), steroidų vartojimo pikas pasiekia vėlyvą paauglystę sulaukus 18 metų. Be to, „Ateities stebėjimo“ tyrime (Johnstonas, O'Malley ir Bachmanas, 2003 m), steroidų vartojimo dažnis tarp vyresniųjų klasių mokinių (2.7 %) buvo panašus į kreko kokaino (3.5 %) arba heroino (1.4 %) vartojimo dažnumą. Steroidų vartojimas taip pat vis dažnesnis jaunesniame amžiuje: 2.5% 8 klasės mokinių (13–14 metų) vartojo steroidus, panašiai kaip kreko (2.5%) ir heroino (1.6%) dažnis. Ši AAS vartojimo ankstyvoje paauglystėje tendencija ypač kelia nerimą, atsižvelgiant į 1) susirūpinimą, kad paaugliai gali būti ypač pažeidžiami piktnaudžiavimo AAS, ir 2) kad paauglių AAS poveikis farmakologiniu lygiu gali iš esmės pakeisti normalų smegenų ir smegenų brendimą. elgesys, sukeliantis perdėtas morfologines ir elgesio reakcijas, ūmiai ir chroniškai.

Netinkama agresija yra elgsenos reakcija, dažniausiai susijusi su žmogaus piktnaudžiavimu AAS. Paskelbtuose atvejų pranešimuose steroidų vartojimas buvo susijęs su keliomis smurtinėmis žmogžudystėmis („Conacher and Workman“, 1989 m; Popiežius ir Katzas, 1990; Popiežius, Kouri, Powellas, Campbellas ir Katzas, 1996 m; Schulte, Hall ir Boyer, 1993). Dabartinių AAS vartotojų apklausose nustatyta, kad padidėjusi agresija ir dirglumas buvo labiausiai paplitęs AAS vartojimo šalutinis poveikis (Bondas, Choi ir popiežius, 1995 m; Galligani, Renck ir Hansen, 1996 m; Midgley, Heather ir Daviesas, 2001 m; Parrott, Choi ir Davies, 1994 m; Perry, Kutscher, Lundas, Yates, Holman ir Demers, 2003 m). Tačiau, atsižvelgiant į androgenų ekspozicijos diapazoną, psichikos simptomų įvairovę ir galimą psichikos sutrikimą, sunku nustatyti tikslų AAS vaidmenį šiais žmogaus agresijos atvejais. Perspektyvinių tyrimų su žmonėmis savanoriais, kuriems buvo sušvirkštos AAS, rezultatai buvo įvairūs: Tricker ir kt. (1996) ir O'Connor ir kt. (2004) nepranešė apie pikto elgesio padidėjimą, o kiti tyrimai pastebėjo padidėjusią agresiją (Daly, Su, Schmidt, Pickar, Murphy ir Rubinow, 2001 m; Hannan, Friedl, Zold, Kettler ir Plymate, 1991 m; Kouri, Lukas, Popiežius ir Oliva, 1995 m; Popiežius ir Katzas, 1994; Su, Pagliaro, Schmidt, Pickar, Wolkowitz ir Rubinow, 1993 m.). Nepaisant to, svarbu nepamiršti, kad žmonėms savanoriams skiriamos dozės yra daug mažesnės nei rekomenduojamos kūno formavimo svetainėse, o gydymo trukmė paprastai yra trumpa. Taigi, apibendrinant, atrodo teisinga daryti išvadą, kad AAS gali sustiprinti agonistinį elgesį, bent jau jautriems asmenims. Pope ir kiti (1994) nustatė, kad AAS pažeidžiamiems asmenims sukelia psichikos simptomus.

Tyrimai su gyvūnais taip pat pateikė įtikinamų AAS sukeltos agresijos įrodymų. Paauglių patinų, chroniškai gydomų didelėmis steroidų dozėmis, priepuolių uždelsimas yra trumpesnis, o įsibrovėlių patinų priepuolių ir įkandimų skaičius yra didesnis, palyginti su negydytais patinais (Harrison, Connor, Nowak, Nash ir Melloni, 2000 m; Melloni, Connor, Hang, Harrison ir Ferris, 1997 m). Panašiai ir lengvas provokavimas (uodegos suspaudimas) sukelia nuolatinį paauglių žiurkių patinų agresijos padidėjimą, įskaitant agresiją patelių atžvilgiu.Cunningham ir McGinnis, 2006 m). Dar didesnį susirūpinimą kelia tai, kad paauglių AAS poveikis žiurkėnams sukelia ilgalaikį agonistinio elgesio padidėjimą, kuris išlieka ir nutraukus steroidų vartojimą (Grimes ir Melloni, 2006 m). Šiuos elgesio pokyčius lydi ilgalaikis priekinio pagumburio nervinės grandinės pertvarkymas. Visų pirma, paauglių AAS poveikis žiurkėnams sustiprina arginino vazopresiną (AVP, Grimes ir Melloni, 2006 m) ir sumažina serotonino bei serotoninerginių 5HT1A ir 5HT1B receptorių reguliavimą.Ricci, Rasakham, Grimes ir Melloni, 2006 m). Nenuostabu, kad AAS taip pat keičia smegenų AR lygį. Lėtinis testosterono arba nandrolono poveikis žiurkių patinų ląstelių branduoliniam AR sureguliuoja (Menardas ir Harlanas, 1993 m; Wesson ir McGinnis, 2006 m). Taigi, AAS gali sustiprinti nuo androgenų priklausomą elgesį tiek papildydama endogeninius androgenus, tiek padidindama androgeninį atsaką padidindama AR ekspresiją.

Palyginti su agonistiniu elgesiu, AAS turi ne tokį ryškų poveikį graužikų patinų poravimosi elgesiui, o atsakas priklauso nuo konkretaus naudojamo steroido (apžvelgta Clarkas ir Hendersonas, 2003 m). Žiurkėnų patinams, vartojusiems testosteroną geriamaisiais tirpalais, ejakuliacija padažnėjo priklausomai nuo dozės (Wood, 2002). Tačiau nei testosteronas, nei nandrolonas nepagerino paauglių žiurkių patinų poravimosi. Stanozololis, santykinai mažiau stiprus AAS, turintis minimalų androgeninį aktyvumą, iš tikrųjų slopino poravimąsi ir agresiją (Farrell ir McGinnis, 2003), tikriausiai sumažindamas endogeninių androgenų kiekį.

Ypač svarbu pažymėti, kad paaugliai ir suaugę žiurkėnai gali skirtingai reaguoti į AAS poveikį. Nors AAS žymiai sustiprino agonistinį paauglių vyrų elgesį, toks pat gydymas suaugusiems sukėlė tik nedidelį agresyvaus elgesio padidėjimą ir žymiai sumažino seksualinį elgesį.Salas-Ramirez, Montaldo ir Sisk, 2008 m). Tai atitinka paauglystės, kaip jautraus androgenų veikimo laikotarpio, sampratą. Be to, kaip ir suaugę žiurkėnų patinai įgyja toleranciją egzogeniniam testosteronui (Petersas ir medis, 2005), manome, kad besivystantys patinai bręsdami įgyja toleranciją testosteronui. Taigi, AAS poveikis kinta paauglystės vystymosi metu, o paauglių AAS poveikis gali sukelti pernelyg agresyvų ir seksualinį elgesį, kuris gali išlikti suaugus.

Stiprinantis androgenų poveikį

Poravimasis ir kova yra naudingi (bent jau jei laimite kovą). Žiurkės patinai kelis kartus spaus svirtį, kad galėtų susigyventi su patele („Everitt“ ir „Stacey“, „1987“). Panašiai pelių patinėliai ir žiurkėnų patelės sudarys sąlyginę vietą (CPP) tose vietose, kur jos anksčiau laimėjo kovas (Martinezas, Guillenas-Salazaras, Salvadoras ir Simonas, 1995 m; Meiselis ir Jopa, 1994 m). Jei AAS gali pagerinti socialinį pasitenkinimą teikiantį elgesį, viršijantį lygį, kuris paprastai stebimas nepažeistiems vyrams, logiška tikėtis, kad pats testosteronas gali būti naudingas. Tai buvo išbandyta naudojant du nusistovėjusius atlygio ir sustiprinimo gyvūnų modelius: CPP ir savarankišką administravimą. Šių tyrimų rezultatai rodo, kad testosteronas stiprėja eksperimentiniame kontekste, kai anabolinis poveikis ir sportiniai rezultatai nėra svarbūs. Naudojant CPP, bandomoji medžiaga pakartotinai suporuojama su unikalia aplinka (pavyzdžiui, tam tikra bandymo aparato kamera). Kai gyvūnas susieja sustiprinančią bandomąją medžiagą su ta aplinka, jis ieškos aplinkos net ir negaudamas atlygio. Pirmuosiuose pranešimuose apie androgenų atlygį laboratoriniams gyvūnams buvo naudojamos sisteminės testosterono injekcijos, kad sukeltų CPP pelių patinams.Arnedo, Salvadoras, Martinezas-Sanchisas ir Gonzalezas-Bono, 2000 m.; Arnedo, Salvadoras, Martinezas-Sanchisas ir Pelliceris, 2002 m) ir žiurkėms (Aleksandras, Packardas ir Hinesas, 1994 m; de Beun, Jansen, Slangen ir Van de Poll, 1992). Vėliau mūsų laboratorija naudojo savarankišką testosterono vartojimą, kad parodytų androgenų stiprinimą (Johnson ir Wood, 2001). Mes nustatėme, kad žiurkėnų patinai savo noru vartos geriamuosius testosterono tirpalus, atlikdami tiek dviejų butelių pasirinkimo testus, tiek maisto sukeltą gėrimą. Vėlesniuose tyrimuose mes įrodėme, kad žiurkių ir žiurkėnų patinai vartoja į veną (Wood, Johnson, Chu, Schad ir Self, 2004 m). Įvedimas į veną pašalina galimą neigiamą skonio ar žarnyno užpildymo poveikį androgenų suvartojimui.

Piktnaudžiavimo AAS kontekste svarbu atskirti centrinį ir periferinį androgenų poveikį. Kadangi testosteronas plačiai paplitęs visame kūne, galima teigti, kad atlygis ir sustiprinimas sisteminėmis testosterono injekcijomis yra antraeilis dalykas, palyginti su sisteminiu testosterono anaboliniu ir androgeniniu poveikiu. Kitaip tariant, galbūt testosteronas mažina raumenų nuovargį ir gerina sąnarių funkciją, kad gyvūnai tiesiog pajusti geriau. Iš tiesų, šis paaiškinimas buvo naudojamas klinikinėje literatūroje (nors ir be eksperimentinių įrodymų), siekiant ginčytis dėl priklausomybės ir priklausomybės nuo AAS.DiPasquale, 1998 m). Tačiau Packard ir kt.Packard, Cornell ir Alexander, 1997) parodė, kad testosterono injekcijos tiesiai į žiurkės smegenis gali sukelti CPP. Taip pat mūsų laboratorija parodė intracerebroventrikulinį (icv) testosterono įsisavinimą žiurkėnų patinams (Wood et al., 2004). Intracerebrinis CPP ir icv savarankiškas vartojimas su testosteronu rodo centrinius taikinius, tarpininkaujančius androgenų stiprinimui.

Pastebėtina, kad testosterono stiprinimas nebūtinai vyksta pagal tuos pačius mechanizmus, kurie anksčiau buvo nustatyti steroidų poveikiui seksualiniam elgesiui. Kaip aptarta anksčiau, MPOA yra pagrindinė graužikų patinų seksualinio elgesio organizavimo svetainė (Hull, Meisel ir Sachs, 2002 m). Žiurkėnams MPOA turi daug steroidų receptorių, o testosterono implantai MPOA atkuria ilgalaikių kastratų seksualinį aktyvumą (Wood and Swann, 1999 m). Šių steroidų poveikio trukmė yra lėta: didėjantis elgesys išlieka kelias savaites po orchidektomijos, o norint atkurti ilgalaikių kastratų poravimąsi, būtinas ilgesnis steroidų poveikis.Noble ir Alsum, 1975 m). Tačiau testosterono injekcijos į MPOA žiurkių patinams nesukelia CPP (Kingas, Packardas ir Aleksandras, 1999 m). Tai rodo, kad androgenų stiprinimui svarbūs kiti smegenų regionai.

Priešingai, žiurkių patinai suformuos CPP testosterono injekcijoms Acb (Packard ir kt., 1997). Kaip ir vartojant kitus piktnaudžiavimo vaistus, DA greičiausiai yra pagrindinis testosterono stiprinimo neurotransmiteris: sisteminės testosterono injekcijos sukeltą CPP blokuoja D1 ir D2 dopamino receptorių antagonistai.Schroederis ir Packardas, 2000 m). Tačiau, skirtingai nuo kitų piktnaudžiavimo narkotikų, mūsų tyrimai su žiurkėnais rodo, kad testosteronas nesukelia Acb DA išsiskyrimo (Triemstra, Sato ir Wood, spaudoje). Be to, tyrimai su žiurkių patinais rodo, kad androgenai neturi įtakos baziniam DA lygiui arba amfetamino stimuliuojamam DA išsiskyrimui.Birgner, Kindlundh-Hogberg, Nyberg ir Bergstrom, 2006 m; bet ir pamatyti Clarkas, Lindenfeldas ir Gibbonsas, 1996 m). Be to, testosteronas daro santykinai nedidelę įtaką Acb DA lygiui audiniuose (Thiblinas, Finnas, Rossas ir Stenforsas, 1999 m). Kartu šie duomenys rodo, kad nors testosterono sustiprinimas galiausiai gali pakeisti DA aktyvumą Acb, mechanizmai gali skirtis nuo kokaino ar kitų stimuliatorių mechanizmų. Šiuo atžvilgiu naujausi duomenys rodo, kad lėtinis AAS poveikis gali pakeisti jautrumą DA, pakeisdamas DA metabolizmą (Kurling, Kankaanpaa, Ellermaa, Karila ir Seppala, 2005 m), DA receptorių lygiai (Kindlundh, Lindblom, Bergstrom, Wikberg ir Nyberg, 2001; Kindlundh, Lindblom ir Nyberg, 2003 m) arba DA transporteris (Kindlundh, Bergstrom, Monazzam, Hallberg, Blomqvist, Langstrom ir Nyberg, 2002 m.).

Šiuo metu specifiniai steroidų signalai, receptoriai ir smegenų veikimo vietos testosterono stiprinimui nežinomi. Remiantis neseniai atliktu mūsų laboratorijos žiurkėnų tyrimu, testosterono stiprinamąjį poveikį skatina ir androgenai, ir estrogenai.„DiMeo and Wood“, „2006“). Dažniausiai piktnaudžiaujama AAS ir aromatizuojamaisiais, ir nearomatizuojamais androgenais (Galaway, 1997 m; WADA, 2006 m). Tai reiškia, kad tiek AR, tiek ER gali perduoti steroidinius dirgiklius už atlygį. Yra papildoma galimybė, kad testosterono sustiprinimą gali sąlygoti klasikinių ir negenominių receptorių derinys.

Keletas įrodymų rodo, kad negenominiai receptoriai sustiprina AAS poveikį. Be reto AR pasiskirstymo Acb ir VTA, androgenų sustiprinimo laikas yra greitas (<30 min.), o signalo apdorojimas naudojant klasikinį AR gali būti nepakankamas sustiprinimui. Atitinkamai, norėdami išbandyti negenominio AR vaidmenį stiprinant AAS, panaudojome du papildomus metodus (Pav 7). Viename eksperimente (Sato, Johansen, Jordan ir Wood, 2006 m), leidome žiurkėms, turinčioms sėklidžių feminizacijos mutaciją (Tfm, žr. šį numerį), savarankiškai vartoti dihidrotestosteroną (DHT), nearomatizuojamą androgeną. Tfm mutacija labai sumažina ligandų surišimą AR. Nepaisant to, Tfm žiurkės ir jų laukinio tipo broliai ir seserys patys vartojo maždaug tokį patį DHT kiekį. Tai patvirtina negenominį DHT poveikį. Vėlesniame tyrime nustatėme, ar žiurkėnų patinai patys vartotų DHT, konjuguotą su galvijų serumo albuminu (BSA, Pav 8, Sato ir Wood, 2007 m). DHT-BSA konjugatai yra nepralaidūs membranai; taigi jų poveikis apsiriboja ląstelės paviršiumi. Žiurkėnai patys vartoja DHT, kaip buvo parodyta anksčiau („DiMeo and Wood“, „2006“). Jie parodė panašią pirmenybę DHT-BSA konjugatams, tačiau nesugebėjo savarankiškai vartoti BSA.

    

Pav 7

Vidutinis nosies smūgis, kai buvo vartojamas dihidrotestosteronas (DHT), laukinio tipo (WT, kairėje, n = 17) ir sėklidžių feminizacijos (Tfm) žiurkėms (dešinėje, n = 13). Aktyviosios skylės nosies kištukai (susiję su DHT infuzija) rodomi kaip juodos juostos, o nosies kištukai (daugiau ...)

    

Pav 8

Vidutinis ir individualus aktyvaus/neaktyvaus nosies kaušelio santykis Sirijos žiurkėnams, kurie savarankiškai vartoja DHT, BSA, DHT, susietą su BSA per jungiamąsias molekules [DHT-3-karboksimetiloksimas-BSA (DCB), DHT-17-hemisukcinatas-BSA (DHB)] kaip DHT tik su linkerio molekulėmis (daugiau ...)

Šie duomenys rodo pagrindinį ląstelių paviršiaus AR vaidmenį stiprinant androgenus. Šiuo metu tiksli tokių receptorių prigimtis nėra žinoma. Buvo pasiūlyta, kad androgenai gali veikti ląstelės paviršių, jungdamiesi prie tam skirtos membranos AR (Thomas, Dressing, Pang, Berg, Tubbs, Benninghoff ir Doughty, 2006 m., taip pat žr. šią problemą). Tai gali būti ekstrabranduolinio klasikinio AR forma, kaip pranešta hipokampe (Sarkey ir kt., šiame numeryje). Ankstesni tyrimai taip pat aprašė steroidų surišimo vietas kitose neurotransmiterių sistemose. Tiksliau, įvairūs steroidiniai hormonai, įskaitant AAS, gali allosteriškai moduliuoti GABA-A receptorius (Hendersonas, 2007; Lambertas, Belelli, Pedenas, Vardy ir Petersas, 2003 m). Taip pat sulfatiniai neurosteroidai gali keisti aktyvumą N-metil-D-aspartato receptorių potipiai (Malajevas, Gibbsas ir Farbas, 2002 m) receptoriai. Tai svarbi būsimų tyrimų sritis.

Kodėl turėtų būti membrana AR? Kaip aptarta anksčiau, androgenų sekrecija ir socialinis elgesys yra glaudžiai susiję. Galime spėti, kad testosterono sekrecijos padidėjimas po poravimosi ar kovos sustiprina elgesį. Jei taip, būtina turėti greitą stimulo (elgesio) ir atlygio (testosterono) susiejimą. Tai geriausiai galima pasiekti prisijungus prie membranos AR. Šiuo atžvilgiu būtų įdomu nustatyti, ar androgenų sekrecijos stabdymas poravimosi metu sumažina seksualinio elgesio naudingą poveikį.

Santrauka

Čia apžvelgiame įrodymus, kad androgenai yra stiprūs suaugusiųjų motyvuoto elgesio tarpininkai ir, be to, kad androgenų poveikio laikas vystymo programų metu lemia nuo androgenų priklausomą motyvuotą elgesį suaugus. Anaboliniai steroidai JAV greitai tampa mėgstamu paauglių piktnaudžiavimo vaistu. Nors AAS gali neturėti priklausomybę sukeliančio kokaino ar heroino poveikio, mes tik pradedame suprasti androgenų stiprinimo ir priklausomybės potencialą. Visų pirma, kai jaunimo sportas tampa vis konkurencingesnis, didėja spaudimas besivystantiems sportininkams vartoti steroidus, pradedant nuo jaunesnio amžiaus. Ši tendencija kelia nerimą, atsižvelgiant į naujus steroidams jautraus nervinio brendimo įrodymus paaugliams.

Nepaisant didesnio visuomenės ir mokslo bendruomenių supratimo apie gilius nervų pokyčius, lydinčius paauglystę, eksperimentinis brendimo neurobiologijos tyrimas buvo ribotas. Paauglių vystymosi gyvūnų modeliai reikalingi norint ištirti, kaip hormonų poveikio laikas vystymosi metu padidina asmens psichopatologijos ir narkotikų vartojimo riziką ir kokios patirtys sušvelnina arba sustiprina brendimo laiko nukrypimų poveikį elgesiui. Pavyzdžiui, socialiniai veiksniai, tokie kaip bendraamžių įtaka, sustiprina brendimo laiko poveikį narkotikų ir alkoholio vartojimui (Biehl, Natsuaki ir Ge, 2007 m; Patton, Novy, Lee ir Hickok, 2004 m; Simons-Morton ir Haynie, 2003 m; Wichstrom ir Pedersen, 2001). Gyvūnų brendimo laiko modeliai taip pat informuos apie žmonių tyrimų pastangas ir gali paskatinti veiksmingesnes terapines intervencijas paauglystėje.

Padėka

Išnašos

Nuorodos