Seksas, narkotikai ir svaigimas: kaip smegenų kontrolė skatina motyvuotą elgesį (2011)

2.1. 5-HT poveikis priekinėje LH

Mano buvęs studentas Danas Lorrainas panaudojo mikrodializę, norėdamas parodyti, kad 5-HT išsiskiria iš priekinės LH ejakuliacijos metu [8] (pamatyti Pav 1), kaip ir Bartas Hoebelis pranešė apie 5-HT išleidimą ten maitinant [9]. Be to, selektyvaus 5-HT reabsorbcijos inhibitoriaus (SSRI) antidepresanto mikroinjekcijos į LH slopino kopuliaciją, panašiai kaip po ejakuliacinio ramybės ir panašios į slopinamą seksualinį šalutinį SSRI, naudojamo depresijai gydyti, poveikį. Taigi Hoebelio laboratorija parodė, kad sisteminis 5-HT padidėjimas pakenkė moterų seksualiniam elgesiui [10], o Korpuso laboratorijoje yra bent viena smegenų sritis, priekinė LH, kur vietinis 5-HT padidina slopinamą vyrų seksualinį elgesį [8]. Vėlesniame straipsnyje mes pranešėme, kad atvirkštinė 5-HT dializė į priekinę (periforninę) LH sumažino DA išsiskyrimą NAc [11]. Todėl 5-HT išsiskyrimas LH ejakuliacijos metu, bent iš dalies, gali prisidėti prie pooperacinio ramybės, slopindamas mezokortikolimbinį DA kelią.

     

Pav 1

 

Laikini tarpląstelinio serotonino (5-HT) pokyčiai, surinkti iš žiurkių patinų šoninio pagumburio prieš kopuliaciją ir jo metu. Kiekvienas duomenų taškas yra vidurkis (± SEM) 6 minučių dializės mėginiams, paimtiems pradinės linijos metu (B), esant rujos patelei (F), kopuliacijos metu (C), laikotarpiu po ejakuliacijos (P), ir po to, kai patelė buvo pašalinta (išreikšta procentais nuo vidutinio pradinio lygio). Palyginti, 5-HT lygis padidėjo per antrąjį (P2) ir trečiąjį (P3) poejakuliacijos intervalus iki galutinės bazinės linijos. 5-HT P3 metu taip pat buvo didesnis nei ketvirtajame kopuliacijos intervale. Mėginiai, surinkti per antrąją ir trečiąją kopuliacijos serijas, nebuvo analizuojami, nes dauguma patinų ejakuliavo anksčiau nei buvo galima paimti visą 6 minučių mėginį. Suvestinėje diagramoje (įterpta) rodomas 15 imties laikotarpių, suskirstytų į penkias grupes, duomenų vidurkis (± SEM), atsižvelgiant į elgesio sąlygas. Mėginiai, paimti per intervalus po ejakuliacijos, parodė didesnį 5-HT lygį nei visos kitos sąlygos. (Paveikslėlis iš [8] su leidimu.)

 

2.2. OX / HCRT priekiniame (periforniniame) pagumburyje

Neseniai pateikėme šoninės pagumburio 5-HT istorijos tęsinį. LH neuronų grupė gamina peptidą oreksiną (OX, dar žinomą kaip hipokretinas, HCRT). Be to, anksčiau buvo pranešta, kad 5-HT slopina tuos neuronus (12). OX / HCRT pirmiausia žinomas dėl savo elgesio su maitinimu skatinimo [13,14] ir miego-budėjimo ciklų valdymas [15, 16]. Anksčiau buvo pranešta, kad OX / HCRT turintys neuronai išsikiša į ventralinę taktinę sritį (VTA) [17], mezokortikolimibko DA trakto šaltinis. Be to, buvo pranešta, kad OX / HCRT vartojimas VTA metu padidina NA išsiskyrimą NAc [18]. Mano buvęs studentas Johnas Muschampas iškėlė hipotezę, kad šoniniai pagumburio neuronai, kuriuos slopina post-ejakuliacinis 5-HT, gali būti tos OX / HCRT turinčios ląstelės. Mes parodėme, kad poravimasis padidino c-Fos imunoreaktyvumą OX / HCRT turinčiose ląstelėse [19]. Be to, kastracija sumažino OX / HCRT-imunoreaktyviųjų neuronų, kurie dažniausiai buvo atkurti sisteminėmis estradiolio injekcijomis, skaičių. OX / HCRT yra svarbus elgesio požiūriu, nes sisteminis OX / HCRT antagonisto paskyrimas sutrikdo kopuliaciją [19]. Be to, OX / HCRT mikroinjekcijos į VTA sukėlė nuo dozės priklausomą poveikį dopaminerginių ląstelių sudeginimui. Dvi mažesnės dozės padidino ląstelių sudeginimą ir gyventojų reakciją, nors didžiausia dozė, matyt, lėmė VTA dopaminerginių neuronų depoliarizacijos blokadą, kuri buvo pakeista stimuliuojant DA autoreceptorius DA agonistų apomorfinu. Galiausiai, atlikus trigubą imunohistochemiją, paaiškėjo, kad poravimasis padidina c-fosimunoreaktyvumą VTA dopaminerginiuose neuronuose, kurie buvo naudojami OX / HCRT skaiduloms. Todėl atrodo, kad OX / HCRT neuronai veikia priklausomai nuo steroidų, kad suaktyvintų mezokortikolimbinį DA kelią, taip skatindami seksualinį elgesį ir kitokį natūralų bei narkotikų sukeltą naudą.

2.3. DA išsiskyrimas medialinėje priešoptinėje srityje (MPOA)

Be LH ir mezokortikolimbinės DA sistemos, mano laboratorijoje buvo ištirtas MPOA vaidmuo priekiniame pogumburio gale kontroliuojant vyrų seksualinį elgesį. MPOA pažeidimai sutrikdo vyrų seksualinį elgesį su visomis stuburinių gyvūnų rūšimis, kurios buvo tiriamos (apžvelgtos [20]). Elektrinis arba cheminis MPOA stimuliavimas sustiprina kopuliaciją ir ex kopula lytinių organų refleksai. Vietiniai A14 periventrikuliniai DA neuronai inervuoja MPOA, kaip ir DA neuronai iš kelių kitų vietų [21].

Tarp žiurkių patinų seksualinio elgesio ir tarpląstelinio DA lygio MPOA yra glaudus ryšys. DA išsiskiria žiurkių patinų MPOA reaguodama į estrozinią patelę ir kopuliacijos metu [22] (pamatyti Pav 2). Neseniai buvęs testosteronas buvo būtinas tiek DA išlaisvinimui, tiek kopuliacijai. Nepažeisti patinai, testosteronu apdoroti kastratai ir aliejumi apdoroti kastruoti kopuliuoti vaisiai parodė prieškopuliacinį DA padidėjimą, kuris buvo palaikomas arba dar labiau padidinamas poravimosi metu [22, 23]. Neapdoroti aliejumi apdoroti kasratai neparodė padidėjimo. DA atsakas buvo būdingas ir elgesio, ir anatominiu požiūriu. Be to, faktas, kad DA padidėjo prieš poravimąsi, rodo, kad padidėjimą sukėlė ne kopuliacija, o greičiausiai tai buvo susijusi su seksualine motyvacija. Dviejų, penkių ir dešimties dienų kastratų gydymo testosteronu režimas padidino kopuliacijos gebėjimą, kuris glaudžiai susijęs su DA atpalaidavimo atstatymu [24]. Gydymas testosteronu dvi dienas neatstatė poravimosi ar DA atsako. Daugelis penkerių dienų testosteronu gydytų kastratų sugebėjo susikaupti ir parodė DA atsaką, pusė jų sugebėjo ejakuliuoti. Visi kastratai, gydyti testosteronu 10 dienas, kopuliavo ejakuliacija ir visi parodė DA atsaką. Tarp kopuliacinių priemonių ir DA lygio vėl buvo daug koreliacijų. Todėl kopuliacijos praradimas po kastracijos ir jos atstatymas testosteronu yra glaudžiai susiję su MPOA DA reakcija į estrozinią moterį.

     

Pav 2

 

Testosterono sukeltas seksualinis aktyvumas gali padidėti iš dalies dėl padidėjusio DA išsiskyrimo MPOA. Lytinių liaukų nepažeistų žiurkių patinų ekstraląstelinė DA padidėjo prieš poravimąsi su nepasiekiama ruja patelė, o visi nepažeisti patinai kopuliavo, kai patelė buvo patalpinta į narvą. Patinai, kastruoti prieš 2 savaites, neparodė DA, kaip atsakas į patelę, ir nė vienas nekopuliavo. Du trečdaliai 1 savaitės kastratų kopuliavo ir parodė DA padidėjimą, o likęs trečdalis nekopuliavo ir neparodė DA padidėjimo. *P<05, palyginti su testosteronu gydytų kastratų pradine verte; **P<01, palyginti su galutine pradine linija nepažeistiems patinams arba vienos savaitės nešikliu gydytų kastratų, kurie kopuliavo; +P<05, palyginti su galutine pradine verte nešikliu gydytų kastratų, kuriems nepavyko kopuliuoti. (Perspausdinta iš nuor. [22] su leidimu.)

 

Testosterono metabolitai skirtingai efektyviai atstatė DA išsiskyrimą ilgalaikiuose kastratuose [25]. Estradiolis normalizavo bazinį DA lygį, bet ne padidėjo atsakas moteriai. Estradioliu gydyti kastratai suintrigavo, tačiau nė vienas jų nepasižymėjo ejakuliaciniu elgesiu. Nei dihidrotestosteronas, nei naftos nešiklis neišlaikė kopuliacijos ar bazinio ar moters stimuliuojamo DA išsiskyrimo. Tačiau, kai dihidrotestosteronas buvo skiriamas kartu su estradioliu, derinys atstatė kopuliaciją ir bazinį, ir moters stimuliuojamą DA atpalaidavimą [25].

Nors tarpląstelinis MPOA DA lygis yra mažesnis kastruose nei lytiniu būdu nepaliestais vyrais, tarpląstelinis lygis iš tikrųjų yra didesnis nei nepaliestų vyrų.26]. Iš tikrųjų buvo neigiama koreliacija tarp audinių (saugomų) DA lygių ir galimybės kopijuoti [27]. Nekopikuotiems gyvūnams (dihidrotestosteronu ir aliejumi apdorotiems kastratams) audinių DA buvo didesnis nei grupėms, kurios kopuliavosi (estradioliu, estradioliu + dihidrotestosteronu ir testosteronu apdorotiems kastratams). Todėl DA sintezė ir saugojimas MPOA yra bent jau tokie pat dideli kastruose kaip nepažeisti vyrai; kastratų trūkumas yra ne jų gebėjimas sintetinti ir saugoti DA, bet gebėjimas išlaisvinti gausias saugyklas.

2.4. NO vaidmuo MPOA DA leidime

Ankstesni tyrimai pranešė, kad DA išsiskyrimą striatumoje palengvino NO [28, 29]. Todėl mes išbandėme, ar NO neturėtų panašaus poveikio MPOA. Iš tikrųjų NO pirmtakas, L-argininas, padidino bazinį MPOA DA išsiskyrimą, o NO sintazės (NOS) antagonistas L-NMMA sumažino atpalaidavimą [30]. Skirtingas NOS inhibitorius L-NAME slopino kopuliacijos sukeltą DA išsiskyrimą [31], efektą, kurį tarpininkavo cGMP [32]. Be to, neuronų NOS (nNOS) imunoreaktyvumas sumažėjo po kastracijos ir buvo atkurtas skiriant testosteroną [33]. Todėl viena iš priemonių, kuriomis testosteronas palengvina kopuliaciją, yra didinti nNOS MPOA, o tai savo ruožtu padidina tiek bazinį, tiek moterų stimuliuojamą DA išsiskyrimą nepažeistiems vyrams ir testosteronu gydytiems kastratams.

2.5. Seksualinės patirties padariniai

Mūsų laboratorijoje taip pat buvo ištirtas seksualinės patirties poveikis. Patyrę vyrai susiduria su didesniu „efektyvumu“. Jie turi trumpesnį montavimo, intrigos ir ejakuliacijos latenciją ir sugeba ejakuliuoti, turėdami mažiau tvirtinimų ir įsikišimų (apžvelgti [20]). Pakanka tik pakartotinai paveikti žiurkės patiną estroškai patelei, kad būtų galima sustiprinti jo kopuliaciją ir padidinti c-Fos imunoreaktyvumą MPOA, kurį sukėlė viena ejakuliacija [34]. NE gali būti tarpininkaujant kai kuriems patirtims ląstelėse. Į MPOA įšvirkštas NOS inhibitorius L-NAME užkerta kelią kopuliacijai seksualiai naiviems vyrams ir sumažino įsibrovimų ir ejakuliacijų skaičių seksualiai patyrusiems vyrams [35]. Kai jis buvo įšvirkštas į MPOA prieš kiekvieną iš septynių ekspozicijų estrozinei moteriai, tai blokavo lengvatinį šių ekspozicijų poveikį. Be to, nNOS imunoreaktyvumas MPOA padidėja dėl ankstesnės seksualinės patirties [36]. Todėl padidėjęs NO susidarymas MPOA ir dėl to padidėjęs DA išsiskyrimas gali tarpininkauti kai kuriems teigiamiems seksualinės patirties padariniams.

2.6. Įėjimas iš medialinės amigdalos į MPOA

Pagrindinis MPOA DA reakcijos į moterį stimulas yra medialinė amigdala (MeA). Juanas Dominguezas padarė didelius eksitotoksinius amigdalos pažeidimus, kurie panaikino kopuliaciją žiurkių patinams [37]. Tačiau DA agonisto apomorfino mikroinjekcijos į MPOA visiškai atstatė tų vyrų kopuliaciją. Mažesni MeA radijo dažnio pažeidimai sutriko, tačiau kopuliacijos nepašalino. Bazinis MPOA DA lygis nepakito, tačiau DA padidėjimas reaguojant į moterį buvo užblokuotas [37] (pamatyti Pav 3). Todėl, kaip ir naudojant estradiolį, atkuriama kopuliacija kastruose [25], bazinio MPOA DA lygio pakako neefektyviam poravimuisi, tačiau optimaliai kopuliacijai reikėjo papildomo moterų stimuliuojamo padidėjimo. Anestezuotiems gyvūnams cheminė MeA stimuliacija, naudojant gliutamatą ir gliutamato reabsorbcijos inhibitorių, padidino tarpląstelinio DA lygį MPOA, imituodama kopuliacijos poveikį [38] (pamatyti Pav 4). Todėl vienas iš būdų, kuriuo MeA skatina kopuliaciją, yra padidinti DA išsiskyrimą MPOA.

    

Pav 3

 

Medialinės migdolinės dalies pažeidimai slopina DA išsiskyrimą MPOA, atsirandantį dėl sąlyčio su rujos patelės ir kopuliacijos. Lygiai rodo procentinius pokyčius, palyginti su pradine linija (BL), reaguojant į prekopuliacinį poveikį rujos patelei (PRE), kopuliacijos metu (C1–C3) ir po kopuliacijos (POST). Ekstraląstelinis DA reikšmingai padidėjo prieškopuliacinio ir kopuliacinio bandymo su gyvūnais, turinčių fiktyvių pakitimų, etapais, bet ne gyvūnams su MeA pažeidimais. Reikšmės išreiškiamos kaip vidurkis ± SEM. *P<05; **P<.01. (Perspausdinta iš [37] su leidimu.)

 

    

Pav 4

 

DA lygiai dializate iš MPOA gyvūnų, kuriems buvo suteikta MeA stimuliacija arba nešiklio mikroinjekcija. Lygiai rodo procentinį pokytį nuo pradinės linijos (BL), reaguojant į MeA stimuliaciją arba nešiklio mikroinjekciją; mėginiai, paimti po mikroinjekcijų į MeA, yra 1–6 mėginiai po injekcijos (P1 – P6). Ekstraląstelinio DA lygis žymiai padidėjo po MeA mikroinjekcijų gyvūnams, kuriems buvo stimuliuojama MeA, bet ne gyvūnams, kurie gavo nešiklį. Reikšmės išreiškiamos kaip vidurkis ± SEM. (*P<.05) (Perspausdinta iš [38] su leidimu.)

 

Tyrimus, apie kuriuos pranešta, rėmė NIH stipendija MH040826, suteikta „EM Hull“.