Erekcijos disfunkcijos valdymas ateityje
Journal of Andrology, Vol. 30, Nr. 4, liepos / rugpjūčio mėn. 2009
Autorinės teisės © American Andrology Society
DOI: 10.2164 / jandrol.108.006106
ARTHUR L. BURNETT
Iš Urologijos katedros, James Buchanan Brady urologijos instituto, Johns Hopkins medicinos įstaigos, Baltimorė, Merilandas.
Abstraktus Erekcijos disfunkcijos (ED) valdymo srityje laikui bėgant pasireiškė įvairios intervencijos, leidžiančios vyrams atlikti lytinius santykius. Pastaruoju metu didelė pažanga ED mokslinių tyrimų srityje lėmė vis veiksmingesnius gydymo būdus, pagrįstus rafinuotu varpos erekcijos moksliniu pagrindu. Dabartinės koncepcijos leidžia manyti, kad gydymo perspektyvos horizontoje apima naujas farmakoterapijas, augimo faktoriaus terapiją, genų terapiją ir regeneracinę mediciną. Šios peržiūros tikslas - pateikti ateities gydymo ED pagrindais pagrindus.
Erekcijos disfunkcijos (ED) valdymas per pastaruosius 25 metus labai išaugo, įvedant daugybę puikių gydymo galimybių. Ne taip seniai ED valdymas buvo nukreiptas daugiausia į psichosocialinius ar hormoninius veiksnius, remiantis prielaida, kad tai buvo priežastinės ligos sąlygos. Todėl gydymas paprastai buvo skiriamas psichoanalizės, lytinės terapijos ir hormoninių intervencijų formomis. Jei toks valdymas neveikia, buvo naudojamos alternatyvios strategijos, pradedant nuo augalinių papildų, kurie, kaip manoma, didina lytinius santykius su mechaniniais įrenginiais. Pastaruoju atveju 1950s ankstyvieji varpos implantai ir vėlyvųjų 1960 vakuuminio siurblio technologija patvirtino, kad sukelia varpos standumą, pašalindami būtinybę išsamiai žinoti ar taikyti erekcijos atsako fiziologiją ar biochemines savybes.
Pastaruoju metu moksliniai pasiekimai, susiję su varpos erekcijos fiziologija ir molekuliniais mechanizmais, sukūrė novatorišką gydymą ED. Ankstyvuosiuose 1970'uose gana išradingas požiūris buvo varpos revaskuliarizacijos aprašymas, skirtas atkurti varpos kraujo tekėjimo funkciją ir pagrindą varpos įsitraukimui į varpą. Paaiškėjo, kad šios operacijos būtų tik ribotas vaidmuo gydant ED gydymo centrą, tarnaujant siaurai ED grupei priklausančiai vyrų grupei, siejamai su trauminiu pagrindinių pudendalinių arterijų plyšimu, tiekiančiu kraują į varpą.
Vėliau buvo padaryta didelė pažanga farmakologinių terapijų srityje - gydymo, kuris buvo pagrįstas besikeičiančiu cheminės medžiagos, susijusios su kūno audiniu ir kraujagyslių reaktyvumu penyje, supratimu. Iš eilės tai buvo intrakavernozinė farmakoterapija, pradėta vartoti 1980 pradžioje, vidurio 1990 įvesta intrauretralinė farmakoterapija, ir vėlyvojo 1990 metu pristatyta geriamoji farmakoterapija - tai buvo įrodyta atliekant kruopštų pagrindinį mokslinį ir klinikinį tyrimą, kuris atspindėtų galiojančias veiksmingas gydymo galimybes.
Kartu su šia terapijos revoliucija atsirado naujų būdų mąstyti apie gydymo vertinimą ir priskyrimą pacientams. Pirmasis atėjo problemos tikslesnis ir eufemistiškesnis apibrėžimas kaip „nesugebėjimas pasiekti ir palaikyti pakankamos kokybės erekcijos, kad būtų galima patenkinti lytinius santykius“ (Nacionaliniai sveikatos institutai, 1992). Be to, buvo pripažinta, kad ED turi subjektyvų priskyrimą ir teisingai įtraukia pacientą ir partnerį nustatant, vertinant ir pradedant tinkamą gydymą. Vykdant šį naują klinikinės praktikos metodą, buvo skatinamos mažiau invazinės ir kitaip grįžtamos terapijos. Šis judėjimas taip pat pasiūlė didėjančią pacientų galimybę būti sprendimų priėmėjais atsižvelgiant į jų ED valdymą. Geriamieji vaistai, tokie kaip geriamieji 5 tipo fosfodiesterazės (PDE5) inhibitoriai, pripažįstami kaip pirmosios eilės gydymas; vakuuminiai prietaisai ir varpos injekcijos yra antrosios eilės terapija; o varpos protezavimo operacija yra paskirta trečiosios linijos terapija.
Dabartinės intervencijos dėl ED yra reikšmingos pažangos lytinės medicinos srityje pasekmės. Naujosios terapijos rodo, kad erekcijos fiziologijos ląstelių ir molekulinių mokslų raida vyksta. Epidemiologinių ligų, turinčių sutrikusią kraujagyslių biologiją, neurofiziologiją ir endokrinologiją, asociacijos taip pat padėjo persvarstyti mąstymą apie patofiziologinius mechanizmus, atsakingus už ED. Dabar pripažįstama, kad ED rizikos veiksniai yra didėjantis amžius, širdies ir kraujagyslių ligos, cukrinis diabetas, aplinkos rizikos veiksniai, pvz., Rūkymas, ir gyvenimo būdo veiksniai, pvz., Fizinio aktyvumo stoka. Be abejo, bendradarbiaujanti mokslinė veikla, apimanti įvairių biomedicinos disciplinų specialistus, paskatino naują mokslinį supratimą ir sukėlė strategijas, kurios lėmė veiksmingą ED valdymą daugelyje vyrų visame pasaulyje.
Šiuo kritiniu momentu šioje srityje, ypač esant veiksmingai ED geriamajai terapijai, kyla klausimas, ar tikrai pasiekėme „idealios terapijos“. Tiesą sakant, nors dabartiniai pasiūlymai yra lengviau administruojami, moksliškai pagrįsti ir kliniškai įrodyta, kad jie yra veiksmingi nei anksčiau, jie vis tiek turi savo trūkumų. Tai apima pastebėjimus, kad jie ne visada veiksmingi ar patogūs naudoti, be to, jų spontaniškumas yra ribotas. Be to, jie iš tikrųjų netaiso, negydo ir netrukdo ED. Šie trūkumai šioje srityje yra gerai pripažinti, ir daugelis tyrėjų toliau tyrinėja patobulintus ED gydymo būdus, kurie atitiktų griežtesnius idealios terapijos tikslus.
Šiuo požiūriu ši esė skirta pristatyti kelias pagrindines biomedicininių tyrimų kryptis, kurios ateityje gali paskatinti taikomą klinikinį gydymą ED. Apskritai, tokios kryptys yra farmakoterapija, augimo faktoriaus terapija, genų terapija ir regeneracinė medicina, visi atitinka pažangos žinias apie pagrindinius molekulinius tikslus, taip pat pagrindines biologines sudedamąsias dalis, kurios yra erekcijos fiziologijos pagrindu. Peržiūrėdamas šiuos dalykus, tikiuosi pateikti žvilgsnį į tai, kas gali būti perspektyvi, naujausia, ir tai leis gydytojams geriau valdyti ED už dabartines šios srities galimybes.
Farmakoterapija
Tarp gydomųjų gydymo perspektyvų pastaraisiais metais farmakologinis gydymo metodas tapo svarbesnis. Šis stebėjimas vargu ar yra nustebinimas, pripažįstant faktą, kad farmakologiniai agentai padeda replikuoti efektorines molekules ir kitaip aktyvuoti signalizacijos mechanizmus, susijusius su erekcijos atsako gamyba. Šiuo atžvilgiu terapinės strategijos paprastai skirstomos pagal periferinius ir centrinius poveikio lygius, atsižvelgiant į neurologinę sistemą. Ši nuoroda taip pat pripažįsta, kad reguliavimas daugiausia susijęs su neuroaze, kuriai priklauso endokrininės ir parakrininės reguliatoriai. Tiek periferiškai, tiek centralizuotai, farmakologinis valdymas paprastai laikosi dichotominių strateginių schemų, skirtų antierektilinių mechanizmų slopinimui arba proerektilių mechanizmų skatinimui, arba kai kurių jų derinys.
Periferijoje, atsižvelgiant į dubenį ir varpą, dabartinės koncepcijos, kaip užkirsti kelią antierektiliniams mechanizmams, yra -adrenoceptorių antagonistai, endotelino receptorių antagonistai ir angiotenzino II receptorių antagonistai (Andersson, 2001). Gerai žinoma - adrenoreceptorių blokados strategija prieštarauti adrenerginiam tarpininkavimui dėl erekcijos audinių (Kristus ir kt., 1990). Neta specifinis -adrenoceptoriaus antagonistas fenolamino klinikinis taikymas yra intrakavernozinio farmakoterapinio gydymo režimas. Atrodo, kad endotelinų ir angiotenzino II receptorių antagonistų kūrimas yra klinikinis gydymas, o galbūt būsimi klinikiniai tyrimai gali apibrėžti jų taikymą.
Pastaruoju mokslu apie varpos erekcijos molekulinę bazę patvirtintas pagrindinis RhoA / Rho-kinazės signalizacijos kelio vaidmuo kaip dominuojantis kraujagyslių lygiųjų raumenų susitraukimo reguliatorius visoje kūno dalyje ir penyje (Mills et al, 2001). Šis kelias iš tiesų yra kontrakcinių mediatorių (pvz., Norepinefrino, endotelino ir angiotenzino II) molekulinės konvergencijos vieta, todėl šis kelias yra efektorinis pagrindas šių mediatorių molekuliniams veiksmams kraujagyslių audiniuose. Remiantis šiais palyginti naujais duomenimis, labai tikimasi, kad bus sukurtos farmakologinės terapijos strategijos, orientuotos į RhoA / Rho-kinazės signalizacijos kelią penyje. Ypatingas dėmesys skiriamas farmakoterapiniam vystymuisi yra tai, ar įtariamai selektyvių stimuliuojančių arba slopinančių rišamųjų baltymų veiksmai šiam keliui veikia penyje ir gali būti panaudoti specialiai reakcijai į erekciją ir be neigiamų pasekmių kitur organizme (Jin ir Burnett, 2006 ).
Periferinės strategijos, skatinančios proerektilinius mechanizmus, yra gana įvairios ir apima azoto oksido (NO) signalizacijos takų veikėjus, fosfodiesterazės (PDE) inhibitorius, prostanoidus, cholinerginius receptorių agonistus, vazoaktyvius peptidus ir kalio kanalų atidarymus (Andersson, 2001). Visos šios strategijos yra pagrįstos moksliniais neurofiziologijos ir kraujagyslių sklandžios raumenų biologijos principais, turinčiais reikšmę peniui. Šiuo metu NO / ciklinio guanozino monofosfato (cGMP) / cGMP priklausomas baltymų kinazės I kelias yra pagrindinis varpos erekcijos reguliavimo pagrindas (Burnett ir kt., 2006). Šis kelias suteikia daug molekulinių vietų farmakologiniam vartojimui, įskaitant katalizinius fermentus, biocheminius kofaktorius ir produktus, ir degraduojančius fermentus. Šis kelias jau naudojamas klinikinei praktikai. Labiausiai žinomi yra komerciškai prieinami, veiksmingai vartojami PDE5 inhibitoriai, tokie kaip sildenafilis, vardenafilis ir tadalafilis (Corbin, 2004). Šie vaistai farmakologiškai veikia blokuodami degraduojančio fermento PDE5 veikimą varpoje (kuris suardo antrąją NO signalizacijos molekulę, cGMP). Tokiu būdu PDE5 inhibitoriai sustiprina šio signalizacijos kelio kūno raumenų relaksacijos poveikį. Dar vienas šios terapinės strategijos pavyzdys yra nespecifinis PDE inhibitorius papaverinas, kuris yra žinomas intrakavernozinio farmakoterapijos režimuose. NO signalizacijos kelio dominavimas erekcijos fiziologijoje rodo, kad jis ir toliau sieks domėtis erekcijos atsako moduliavimu klinikiniais tikslais. Ateityje tyrėjai gali išplėsti specifinius gydymo metodus, pagrįstus tiksliniais molekuliniais mechanizmais, kurie yra ne PDE5 slopinimas. Ypač įdomu, kad guanilato ciklazės aktyvatorių, kurie padeda valdyti signalizacijos kelią nepriklausomai nuo NO stimuliacijos, kūrimas buvo tirtas ikiklinikiniu lygiu, turintį klinikinį potencialą (Brioni ir kt., 2002).
Įrodyta, kad prostatos sluoksnis kontroliuoja lygiųjų raumenų fiziologiją, o jų reprezentacinis cheminis prostaglandinas E1 (taip pat žinomas kaip alprostadilas) pirmiausia buvo naudojamas intrakavernozinei ED terapijai (Cawello et al, 1997). Vykdomi prostanoidų metabolitų, receptorių ir veikimo mechanizmų tyrimai penyje gali paskatinti reikšmingas farmakoterapines strategijas ateityje. Cholinerginiai veiksmai penyje supranta, kad jie prisideda prie varpos erekcijos, kaip neuronų mechanizmas, skatinantis vazoaktyvių medžiagų, įskaitant endotelio NO, endotelinį išsiskyrimą (Andersson, 2001). Šios žinios leidžia manyti, kad chinerginės stimuliacijos variklyje terapija gali būti patraukli kaip gydomoji ED strategija. Galimybė plėtoti farmakoterapiją, pagrįstą neuropeptido ir vazoaktyvių peptidų poveikiu varpoje, tebėra įdomi ir gaunama iš stipraus pagrindinio mokslinio darbo, rodančio, kad šios cheminės medžiagos iš tiesų prisideda prie erekcijos audinių reguliavimo biologijos (Becker ir kt., 2001; Guidone et al. , 2002).
Tikėtina, kad papildoma farmakoterapija atsiras dėl geresnių žinių apie lygiųjų raumenų elektrofiziologines savybes, įskaitant jonų kanalo funkcijas, susijusias su kūno raumenų biologija. Gydymas, pagrįstas jonų homeostazės mechanizmais, atsirandančiais gryno raumenų audiniuose, atrodo patrauklus dėl pagrindinio reguliavimo pagrindo, susijusio su jonų judėjimais, kurie lemia audinių kontraktilumą (Kristus ir kt., 1993). Atlikti ankstyvieji tyrimai, rodantys, kad kalio kanalų atidarymo mechanizmai gali būti naudojami farmakoterapiniais tikslais ED (Holmquist ir kt., 1990; Venkateswarlu ir kt., 2002).
Farmakoterapija centriniame erekcijos kontrolės lygmenyje suteikia visiškai kitokį požiūrį į ED gydymą. Koncepcija, kad centrinis farmakoterapija gali būti panaudota ED valdymui, atrodo intuityviai suprantama, kad daugelis erekcinių stimulų, apdorotų smegenų ir nugaros smegenų lygiu, sukelia varpos erekciją (Giuliano et al, 1995). Tačiau centrinių mechanizmų, reguliuojančių erekcijos fiziologiją, sudėtingumas, lyginant su šio atsako periferiniu reguliavimu, trukdė išsivysčiusioms ED terapinėms galimybėms. Tačiau nustatyta, kad erekcijos reakcijoje vaidina kelios nugaros ir supraspinalinės neurocheminės sistemos. Tarp jų yra 5-hidroksitriptaminas (5-HT; serotoninas), dopaminas, oksitocinas ir NO. 5-HT yra labiausiai susijęs su varpos erekcijos reguliavimu. Geriausia, kad dopaminas yra pagrindinis centrinis varpos erekcijos tarpininkas, veikiantis hipotalamo paraventrikuliniame branduolyje (Argiolas ir Melis, 2005). Šiuo lygmeniu manoma, kad oksitocinerginis reguliavimas vyksta dopamino signalizacijos pagrindu, taip pat kitų neurocheminių medžiagų, pvz., Glutamato, NO ir oksitocino, signalizacija. Farmakoterapijos taikymui išliko nepastebimos neurochemijos ir grandinės. Tačiau klinikiniu lygmeniu jau ištirtos kelios strategijos. Pavyzdžiui, apomorfinas, veikiantis kaip dopaminerginis agonistas, buvo suformuotas kaip geriamasis farmacinis agentas, kuris kliniškai naudojamas šalyse, esančiose už Jungtinių Valstijų ribų (Wagner, 2001).
Kitas mechanizmas, kuris gali susilieti su oksitocinerginiais neuronais hipotalaminių branduolių viduje, yra melanokortinerginio reguliavimo būdas (Wessells et al, 2005). Tiesą sakant, melanokortino receptorių veiksmai buvo nustatyti hipotalaminių branduolių viduje, o Melanotan II, veikiantis kaip neselektyvus melanokortino receptorių agonistas, buvo tiriamas ankstyvosios fazės klinikiniuose tyrimuose kaip potenciali farmakoterapinė strategija ED. Vidurinio varpos erekcijos reguliavimo svarba ir nuolatinė pažanga moksliškai šioje srityje skatina tolesnį farmakoterapijos taikymą centriniame lygmenyje ED gydymui.
Augimo faktoriaus terapija Augimo faktoriaus terapija yra dar viena nauja ED strategija siekiant pripažinti galimus cheminių trofinių veiksnių vaidmenis lytinių organų vystymosi ir funkcinėje biologijoje. Ši terapija reikštų galimą neuroprotekcinių ir kraujagyslių apsauginių intervencijų, galinčių nukreipti į biologinius elementus, susijusius su erekcijos atsaku, kurie yra pažeisti neuropatinės ligos ar sužalojimo, naudą. Sukaupta daug darbo, pirmiausia naudojant eksperimentinius graužikų modelius, rodančius, kad įvairūs neurotrofinai, tokie kaip nervų augimo faktorius, rūgštinis fibroblastų augimo faktorius ir smegenų neurotrofinis faktorius, taip pat netipiniai neurotrofiniai faktoriai, tokie kaip augimo hormonas, morfogeninis faktorius „Sonic hedgehog“ baltymas ir citokinų hormono eritropoetinas atlieka svarbiausius vaidmenis varpos nervų funkcijose (Podlasek ir kt., 2005; Bella ir kt., 2008). Pirmiausia tyrimai parodė, kad neurotrofiniai agentai apsaugo ar palengvina autonominių varpos nervų atgavimą, o tai sumažina erekcijos audinių degeneraciją ir skatina erekcijos funkciją. Teigiamo poveikio molekulinis pagrindas gali apimti įvairius mechanizmus, įskaitant neuronų ląstelių išgyvenamumo kinazės trajektorijų aktyvavimą ir transkripcijos faktorių indukciją, dėl kurios atsiranda nervų baltymų sintezė ir reguliavimas neititų augimu.
Klinikinis susidomėjimas mokslinių tyrimų pažanga šioje srityje yra puikus. Eksperimentiniai rezultatai rodo, kad daugybė galimybių gali būti veiksmingi neurioologinių intervencijų į varpą tikslai, siekiant valdyti ED. Šiuo metu klinikiniu lygmeniu buvo atliktas tik preliminarus darbas, siekiant nustatyti bet kokias paraiškas neurogeninėms ED ligoms. Klinikiniai tyrimai buvo atlikti su kortikosteroidais, imunofilino ligandais ir elektrine stimuliacija, kurie visi rodo įvairius neurotrofinio / neuroprotekcinio poveikio būdus, nors rezultatai tik patvirtino saugumą ir dar nėra įrodytas terapinis veiksmingumas (Burnett ir Lue, 2006). Nuolatiniai tyrimai gali apibūdinti kitą junginių lygį arba strateginį vaistų, turinčių teigiamą poveikį žmonėms, poveikį. Pažymėtina, kad ši terapinė kryptis suteikia korekcinį požiūrį į neurogeninio ED problemą, galinčią atkurti normalią erekcijos funkciją. Svarbiausias klausimas - ar su šia sritimi susijusios terapijos gali būti skiriamos nepadarant neigiamo proliferacinio poveikio kitose kūno vietose. Šis klausimas yra ypač svarbus nervų augimo faktoriaus terapijai, kuri gali būti pritaikyta radikalaus prostatektomijos nustatymui, kurioje gali būti susirūpinimą dėl augimo proliferacinio poveikio galimai likusių prostatos vėžio ląstelėms po operacijos. Taip pat bus svarbu sukurti būdus, kaip kontroliuoti šio terapinio poveikio nervų augimui būdą.
Augimo faktoriaus terapija, be abejo, yra svarbi dėl kraujagyslių ligų būsenų, turinčių neigiamą poveikį erekcijos funkcijai. Tiesą sakant, pagrindinis dėmesys buvo skiriamas endotelio disfunkcijos, kaip pagrindinio patogeniškumo faktoriaus, kurį sudaro daugybė širdies ir kraujagyslių klinikinių būsenų, vaidmuo. Suprantama, kad kraujagyslių kraujagyslėje esantis kraujagyslių endotelis yra gyvybiškai svarbus biologiniams procesams, pradedant nuo hemodinaminio reguliavimo iki kraujagyslių homeostazės.
Reikšmingas eksperimentinis darbas šioje srityje, pirmiausia naudojant graužikų gyvūnų modelius, išaiškino angiogeninių veiksnių ir jų tikėtino trofinio poveikio kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių funkcijai vaidmenį (Burchardt ir kt., 2005; Xie ir kt., 2008). Buvo ištirta daugybė molekulinių faktorių, tokių kaip kraujagyslių endotelio augimo faktorius ir bazinis fibroblastų augimo faktorius. Šių tyrimų vertimas į klinikinį kraujagyslinių ED gydymą pastaraisiais metais sukėlė traukimą, o būsimi klinikiniai tyrimai leidžia pažadėti, kad ši augimo faktoriaus terapijos forma bus naudinga. Idėja atkurti ar skatinti kraujagyslių / endotelio mechanizmus penyje yra patraukli. Panašiai kaip nervų augimo faktoriaus terapijos prielaida, varpos kraujagyslių augimo ir funkcionavimo terapinės strategijos suteikia galimybę atkurti normalią erekcijos funkciją.
Genų terapija Genų terapija siūlo mokslinio fantastinio požiūrio į ED valdymą idėją. Tačiau šis požiūris iš tikrųjų gali tapti nauja šios problemos valdymo siena, o galimi pranašumai užkertant kelią ED ar netgi erekcijos funkcijai atsigauti, kai ligos būna žalinga varpos sveikatai (Strong ir kt., 2008). Ši koncepcija yra susijusi su svetimos genetinės medžiagos įvedimu į žmogaus ląsteles, kurios atkuria arba papildo normalų ląstelių funkciją, kuri yra nepakankama arba kitaip prieštarauja funkciniam mutanto genetinio fenotipo ekspresijos poveikiui. Penis yra ideali vieta genų terapijai, atsižvelgiant į jo išorinę vietą ir prieinamumą efektyviam genetiniam manipuliavimui. Be to, gana homogeniškas parenchimos kiekis varpos viduje rodo, kad pristatymas gali būti pristatytas ir disperguojamas nuosekliai. Kaip genų terapija veikia, reikia, kad tik dalis ląstelių taptų transfekuota ir, atsižvelgiant į erekcijos audinio atsako savybes, dėl kurių įsišaknijimo poveikį galima pernešti ląstelių tarpas tarp kūno sklandžių raumenų ląstelių, varpos yra patrauklus organas. geno terapiją.
Geno terapiniai metodai buvo suskirstyti pagal jų pristatymo planus, per virusinius (pvz., Adenovirusus, adeno sukeltus virusus, retrovirusus) arba ne virusinius (pvz., Plika DNR, plazmidinės DNR, liposomų) vektorius arba kitus ląstelinius (pvz., Myoblastus, endotelio ląstelių) (Kristus ir Melmanas, 1998). Klasifikavimas taip pat suprantamas remiantis tokiomis savybėmis kaip transfekcijos efektyvumas, ilgaamžiškumas ir saugos profilis. Virusiniai vektoriai paprastai pasižymi dideliu ląstelių transdukcijos efektyvumu. Tačiau šie vektoriai gali sukelti imuninį ir uždegiminį atsaką, kuris sukelia silpną poveikį. Taip pat susirūpinimą kelia galimas DNR integravimas į šeimininko genomą ir vėlesnis onkogenų aktyvavimas. Priešingai, neviraliniai vektoriai kelia mažą imuninės arba uždegiminių reakcijų riziką. Ląstelių pagrindu veikianti genų terapija suteikia stabilų genetinės informacijos pristatymą per pakeistą korinį transporterį ir remiasi ląstelės prilipimu ir patvarumu įtrauktoje audinyje. Ikiklinikiniu lygmeniu buvo ištirta keletas geno terapinių metodų. Tai apima įvairius vektorius ir metodus, taip pat įvairias pristatytas erektogenines molekules. Buvo tiriami molekulių, kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus, NO sintezės, preprocalcitonino geno peptido, vazoaktyvaus žarnyno peptido, smegenų neurotrofinio faktoriaus ir kalcio jautrumo kalio (maxi-K) kanalo. Paprastai pasakyta, kad įvairūs metodai parodė sėkmę palengvinant erekcijos reakcijas gyvūnų ED modeliuose. Todėl jie įrodo koncepciją, kad genų terapija gali dirbti klinikiniu lygiu vyrų, sergančių ED, ir rodo, kad įvairūs molekuliniai keliai, reguliuojanti erekcijos audinių atsaką, gali būti naudingi, kad būtų sukurta varpos erekcija.
Pažymėtina, kad genų terapijos metodai neseniai buvo išanalizuoti klinikiniu lygmeniu. I fazės klinikinis tyrimas, kuriame DNI plazmidėje buvo pristatytas maxi-K genas, parodė saugumo poveikį ir galimą veiksmingumą (Melman ir kt., 2006). Šį tyrimą sudarė tik nedidelis skaičius pacientų ir jame nebuvo kontrolinės grupės. Taigi galutiniai sprendimai dėl genų terapijos sėkmės žmonėms gydant ED yra riboti. Tačiau šis tyrimas suteikė pakankamai susidomėjimo tolesniu tyrimu šioje srityje.
Labai atsižvelgiama į būsimą ED genų terapijos perspektyvų valdymą. Patraukli pasiūlyti terapinį metodą, kuris gali turėti ilgalaikį poveikį valdant ar net užkertant kelią ED. Ši galimybė gali būti svarstoma kartu su kitais gydymo būdais, taip sumažinant dozės poreikį ir mažinant kitų gydymo būdų poveikį. Šiuo pažadu svarbu pripažinti išliekančius iššūkius, kuriuos reikės įveikti, kad ši terapija būtų įgyvendinta. Reikia atkreipti dėmesį į pageidaujamų genų produktų arba jų derinių parinkimą, kurie bus plačiai naudingi arba kitaip specialiai naudingi pasirinktoms ED prezentacijoms. Be to, bus būtina įveikti saugos kliūtis, kurios klinikiniu lygmeniu buvo susijusios su genų terapijos valdymu.
Regeneracinė medicina Audinių rekonstrukcijos sąvokos buvo pritaikytos biologinėms sudedamosioms dalims, kurios yra struktūriškai atsakingos už varpos erekciją. Atitinkamai, varpos regeneracinė medicina reiškia metodus, apimančius audinių inžineriją iki kamieninių ląstelių terapijos, kurie yra skirti atkurti audinius, svarbius erekcijos atsakui nuo varpos nervų iki pačios korpuso.
Mokslinis darbas varpos nervų struktūrinio taisymo ar atkūrimo srityje buvo atliktas ikiklinikiniu ir klinikiniu požiūriu, daugiausia dėmesio skiriant po radikaliam prostatektomijos ED (Burnett ir Lue, 2006). Priežastys yra pakenkti sužeistiems ar išsiskiriantiems smegenų nervams, kurie gali atsirasti radikalios prostatektomijos metu. Aprašyti nervų persodinimo kanalai, pradedant nuo autotransplantuotų nervų struktūrų iki sintetinių nervų kreiptuvų, kurie gali būti įterpti autonominio varpos inervacijos metu. Didesnėje skalėje padaryta pažanga perskaičiuojant kūno audinius, kuriems būtų taikomos klinikinės būklės, turinčios didelį varpos audinių praradimą (Falke ir kt., 2003). Ši terapinė disciplina apima kūno audinių komponentų inžineriją ir pažangius geno ir augimo faktorių, skatinančių organogenezę, pristatymo metodus. Nepaisant įspūdingo atlikto ikiklinikinio darbo, reikia gerokai daugiau pažangos, kad regeneracinės medicinos sampratos būtų pritaikytos klinikinei arenai ED gydymui. Be abejo, suprantama, ar yra galimybė skiepyti varpos nervų atkūrimą, nors įtikinama parama šios terapinės veiklos sėkmei lieka neaiški. Kūno audinių rekonstrukcijai reikės didesnio tikslo, kad būtų įvykdyti architektūriniai, biomechaniniai ir funkciniai natūralios korporacijos cavernosa reikalavimai. Šių terapinių metodų vystymuisi itin svarbu sukurti ląstelių tiekimo agentus ir vektorius, skirtus genams ir augimo faktoriams, reikalingiems funkciniam varpos audiniui.
Santrauka
Nuo senovės iki dabarties, ED valdymas gerokai progresavo. Istoriniai gydymo būdai, daugiausia kilę iš pradinių, o ne teorinių įsitikinimų dėl psichologinių, hormoninių ar cheminių veiksnių, turinčių įtakos varpos erekcijai. Be to, buvo sukurti mechaniniai įrenginiai, pašalinantys mokslinį supratimą apie erekcijos mechanizmus, nors jie sukūrė veiksmingą priemonę varpos standumui, kai reikia lytiniams santykiams. Visai neseniai šios temos biologinis tyrimas davė vis labiau supratimą apie erekcijos atsako mokslą. Šis tyrimas prisidėjo prie moksliškai tikslingo gydymo ED, ir kadangi toks darbas sparčiai tęsėsi, buvo nustatytas naujas etapas, skirtas gydymo galimybių, kurios gali ištaisyti ar net užkirsti kelią šiam seksualiniam disfunkcijai, kūrimui. Yra nemažai terapinės pažangos kategorijų, įskaitant naujas farmakoterapijas, augimo faktoriaus terapiją, genų terapiją ir regeneracinę mediciną. Tarp šių įdomių mokslo pasiekimų ED vadybos ateitis yra daug žada.
Išnašos
Šis straipsnis yra parengtas pagal pranešimą specialiame simpoziume 12 m. Balandžio 2008 d. „Terapinės vyrų seksualinės ir hormoninės sveikatos strategijos“, susijusį su Amerikos andrologijos draugijos metiniu susirinkimu, už kurį pranešimo autorius gavo honorarą.
Dr Burnett turi konsultavimo ir (arba) finansinius ryšius su Pfizer, Eli Lilly ir Co bei American Medical Systems, Inc.
Nuorodos Andersson KE. Varpos erekcijos farmakologija. 2001: 53: 417-450 [Santrauka / Nemokamas pilnas tekstas]
Argiolas A, Melis MR. Vidutinė varpos erekcijos kontrolė: hipotalamo paraventrikulinio branduolio vaidmuo. Prog Neurobiol. 2005; 76: 1 –21. [CrossRef] [Medline]
Becker AJ, Uckert S, Stief CG, Truss MC, Machtens S, Scheller F, Knapp WH, Hartmann U, Jonas U. Galimas bradikinino ir angiotenzino II vaidmuo reguliuojant varpos erekciją ir detmoscenciją. Urologija. 2001; 57: 193 –198. [CrossRef] [Medline]
Bella AJ, Lin G, Cagiannos I, Lue TF. Atsirandančios neuromoduliacinės molekulės, skirtos neurogeninio erekcijos sutrikimo gydymui, kurį sukelia caverninis nervų pažeidimas. Azijos J Androl. 2008; 10: 54 –59. [CrossRef] [Medline]
Brioni JD, Nakane M, Hsieh GC, Moreland RB, Kolasa T, Sullivan JP. Tirpiojo guanilato ciklazės aktyvatoriai vyrų erekcijos sutrikimui gydyti. Int J Impot Res. 2002; 14: 8 –14. [CrossRef] [Medline]
Burchardt M, Burchardt T, Anastasiadis AG, Buttyan R, de la Taille A, Shabsigh A, Frank J, Shabsigh R. Angiogeninių veiksnių taikymas erekcijos disfunkcijos gydymui: VEGF 165 baltymų ir DNR perdavimas į žiurkės varpą. Urologija. 2005; 66: 665 –670. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Skaityti TF. Neuromoduliacinė terapija, skirta pagerinti erekcijos funkcijų atkūrimo rezultatus po dubens operacijos. J Urol. 2006; 176: 882 –887. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Musicki B, Jin L, Bivalacqua TJ. Azoto oksido / redokso pagrindu pagrįstas signalizavimas, kaip terpės sutrikimas. Ekspertų nuomonė. 2006; 10: 445 –457. [CrossRef] [Medline]
Cawello W, Schweer H, Dietrich B, Seyberth HW, Albrecht D, Fox A, Hohmuth H. prostaglandino E1 ir jo pagrindinių metabolitų farmakokinetika po intrakaverninės injekcijos ir trumpalaikė prostaglandino E1 infuzija pacientams, sergantiems erekcijos disfunkcija. J Urol. 1997; 158: 1403 –1407. [CrossRef] [Medline]
Kristus GJ, Brink PR, Melman A, Spray DC. Lūžio jungčių ir jonų kanalų vaidmuo elektrinių ir cheminių signalų moduliavime žmogaus geltonojo raumens raumenyje. Int J Impot Res. 1993; 5: 77 –96. [Medline]
Kristus GJ, Maayani S, Valcic M, Melman A. Žmogaus erekcijos audinių farmakologiniai tyrimai: spontaniškų susitraukimų ir alfa adrenoreceptorių reakcijos bei amžiaus ir ligos pokyčiai izoliuotuose audiniuose. Br J Pharmacol. 1990; 101: 375 –381. [Medline]
Kristus GJ, Melmanas A. Genų terapijos taikymas erekcijos sutrikimo gydymui. Int J Impot Res. 1998; 10: 111 –112. [CrossRef] [Medline]
Corbin JD. PDE5 slopinimo veikimo mechanizmai erekcijos disfunkcijoje. Int J Impot Res. 2004; 16 (suppl 1): S4 –S7. [CrossRef] [Medline]
Falke G, Yoo JJ, Kwon TG, Moreland R, Atala A. Kūno audinių architektūros formavimas in vivo naudojant žmogaus cavernozines raumenis ir endotelines ląsteles, pasodintas į kolageno matricas. Tissue Eng. 2003; 9: 871 –879. [CrossRef] [Medline]
Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Peninio erekcijos neuroninė kontrolė. Urol Clin N Am. 1995; 22: 747 –766. [Medline]
Gidonas G, Mülleris D, Vogtas K, Mukhopadhyay AK. VIP ir PACAP receptorių apibūdinimas kultivuotų žiurkių varpos korpusų cavernosum ląstelėse ir jų sąveika su guanilato ciklazės-B receptoriais. Reguliavimas 2002; 108: 63 –72. [CrossRef] [Medline]
Holmquist F, Andersson KE, Favaeus M, Hedlund H. K (+) - kanalų atidarytuvai izoliuoto varpos erekcijos audinio atsipalaidavimui iš triušio. J Urol. 1990; 144: 146 –151. [Medline]
Jin L, Burnett AL. Rho1 / Rho-kinazė erekcijos audiniuose: ligos mechanizmai ir terapiniai įžvalgos. Clin Sci (Lond). 2006; 110: 153 –165. [Medline]
Melman A, Bar-Chama N, McCullough A, Davies K, Kristaus G. hMaxi-K genų perdavimas vyrams, sergantiems erekcijos disfunkcija: pirmojo žmogaus tyrimo rezultatai. Hum Gene Ther. 2006; 17: 1165 –1176. [CrossRef] [Medline]
Mills TM, Chitaley K, Wingard CJ, Lewis RW, Webb RC. Rho-kinazės slopinimo įtaka varpos cirkuliacijai. J Appl Physiol. 2001; 91: 1269 –1273 [Santrauka / Nemokamas pilnas tekstas]
Nacionaliniai sveikatos institutai. Impotencija. NIH konsensuso pareiškimas. Bethesda, MD: Nacionaliniai sveikatos institutai; 1992; 10: 1 –33.
Podlaseko CA, Meroz CL, Korolis H, Tang Y, McKenna KE, McVary KT. Sonic ežys, varpos ir erekcijos disfunkcija. Curr Pharm Des. 2005; 11: 4011 –4027. [CrossRef] [Medline]
Strong TD, Gebska MA, Burnett AL, HC Champion, Bivalacqua TJ. Specifinis endotelio genas ir kamieninių ląstelių terapija erekcijos sutrikimui. Azijos J Androl. 2008; 10: 14 –22. [CrossRef] [Medline]
Venkateswarlu K, Giraldi A, Zhao W, Wang HZ, Melman A, Spektor M, Kristus GJ. Kalio kanalai ir žmogaus kūno sklandžiai raumenų ląstelių tonas: diabetas ir žmogaus corpus cavernosum lygiųjų raumenų atpalaidavimas adenozino trifosfatui jautriais kalio ir kanalų atidarymais. J Urol. 2002; 168: 355 –361. [CrossRef] [Medline]
Wagner G. Apomorphine SL (Uprima): naujas gydymas erekcijos sutrikimo gydymui. Int J Impot Res. 2001; 13 (suppl 3): S1 –S2.
Wessells H, Blevins JE, Vanderah TW. Melanokortinerginė peninio erekcijos kontrolė. Peptidai. 2005; 26: 1972 –1977. [CrossRef] [Medline]
Xie D, BH priedas, Donatucci CF. Terapinės angiogenezės augimo faktoriai hipercholesteroleminės erekcijos disfunkcijoje. Azijos J Androl. 2008; 10: 23 –27. [CrossRef] [Medline]
;