Pūslinės erekcijos mechanizmai ir erekcijos disfunkcijos farmakologinio gydymo pagrindas (2011)

1. Azoto oksido sintazės varpoje.

Svarbus NO vaidmuo atpalaiduojant BK lygiuosius raumenis ir kraujagysles yra plačiai pripažįstamas (Andersson ir Wagner, 1995; Andersson, 2001; Musicki ir Burnett, 2006; Musicki ir kt., 2009). Atrodo, kad nėra jokių abejonių dėl nNOS buvimo kaverniniuose nervuose ir jų galinėse galinėse dalyse CC, taip pat nugaros varpos nervų šakose ir nervų rezginiuose, atsirandančių dėl giliųjų kaverninių arterijų (Andersson, 2001). NO nervai (nNOS) ir endotelis (eNOS) gali būti NO šaltinis. Santykinis skirtingų NOS formų indėlis į erekciją nėra tiksliai nustatytas.

Nustatytas nNOS variantas (varpos nNOS) kaip dvi skirtingos žiurkės ir pelės varpos izoformos, viso ilgio α sandūros forma ir β sandūros forma, kuriai trūksta N-galo postsinapsinio tankio 95 / didelis diskas / zona oklidenso sritis, svarbi baltymų ir baltymų sąveikai. Įrodymai rodo, kad α splaisingo variantas yra aktyvus formuojant NO nervų galuose, tuo tarpu β varianto funkcinis vaidmuo in vivo yra neaiškus ir gali būti nereikšmingas (Magee ir kt., 1996; Gonzalez-Cadavid ir kt., 1999, 2000). Išvados Hurtas ir kt. (2006) patvirtino, kad pasirinktinai sujungtos nNOS formos yra pagrindiniai varpos erekcijos tarpininkai. Pelėms, kurioms nėra nei eNOS, nei nNOS, erekcija yra normali, jie normaliai poruojasi ir erekcijos metu reaguoja į kavernos nervų elektrinę stimuliaciją. Mes nustebome sužinoję, kad izoliuoti tiek laukinio tipo, tiek iš NOS ištrintų gyvūnų kūno audiniai parodė panašų atsaką į elektrinę stimuliaciją (Burnett ir kt., 1996; Hurt ir kt., 2006). Funkciniai tyrimai patvirtina eNOS atsiradimą ir svarbą žmogaus kaverniniame audinyje (Andersson ir Wagner, 1995; Musicki ir Burnett, 2006), ir panašu, kad taip yra ir su žiurkėmis (Cartledge et al., 2000b) ir pele (Mizusawa ir kt., 2001) CC.

Nors NOS izofermentų sąveika ir toliau yra tyrimo dalykas, turimi įrodymai rodo modelį (Pav 4), kurio metu nNOS inicijuoja erekcijos atsaką, kurį palaiko ir padidina eNOS aktyvumas (pastarąjį suaktyvina šlyties įtempis) (Hurt ir kt., 2002, 2006; Musicki ir Burnett, 2006; Bivalacqua ir kt., 2007b; Musicki ir kt., 2009). „eNOS“ atlieka nepakeičiamą vaidmenį erekcijos metu, o jos aktyvumą ir endotelio NO biologinį prieinamumą reguliuoja daugialypiai posttransliaciniai molekuliniai mechanizmai, tokie kaip eNOS fosforilinimas, eNOS sąveika su reguliuojančiais baltymais ir susitraukimo keliais bei reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) veiksmai. . Šie mechanizmai reguliuoja eNOS sukeltus atsakus fiziologinėmis aplinkybėmis ir pateikia įvairius mechanizmus, kuriais endotelio NO prieinamumas gali pasikeisti kraujagyslinės erekcijos disfunkcijos (ED) būsenose.

   

Peržiūrėti didesnę versiją:   

• Šiame puslapyje
• Naujame lange

Pav. 4.   

NNOS ir eNOS bendradarbiavimas. Esami įrodymai rodo modelį, kuriame nNOS inicijuoja erekcijos atsaką, kurį vėliau palaiko ir padidina eNOS aktyvumas (pastarąjį suaktyvina šlyties įtempis). [Modifikuota iš Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL, Snyder SH ir Burnett AL (2002). Akt priklausomas endotelio azoto oksido sintazės fosforilinimas tarpininkauja varpos erekcijai. Proc Natl Acad Sci USA 99:4061 – 4066. Autorinės teisės © „2002“ nacionalinė mokslų akademija, JAV. Naudojamas gavus leidimą.].

Androgenų įtaką erekcijos funkcijai didelę įtaką gali daryti NO / cGMP kelias (Andersson, 2001) net jei buvo įrodyta, kad nuo NO nepriklausomi būdai (Reilly ir kt., 1997; Millsas ir Lewisas, 1999; Mills ir kt., 1999). Žiurkių kastracija ir gydymas antiandrogenu flutamidu sumažino varpos NOS aktyvumą (Chamness ir kt., 1995; Lugg ir kt., 1996; Pensonas ir kt., 1996).

Palyginti su jaunomis žiurkėmis, senų gyvūnų NOS turinčių nervų, NOS mRNR ekspresija ir NOS aktyvumas sumažėjo (Garban et al., 1995; Carrier ir kt., 1997; Dahiya ir kt., 1997). Nustatyta, kad ED, susijęs, pavyzdžiui, su cukriniu diabetu, sumažėjęs nNOS kiekis ir aktyvumas žiurkių CC (Vernet ir kt., 1995; Autieri ir kt., 1996; Rehman ir kt., 1997). Žmonėms buvo pasiūlyta, kad cukriniu diabetu sergantieji ED buvo susiję su pažangių glikacijos galutinių produktų poveikiu NO formavimuiSeftel ir kt., 1997). Cartledge et al. (2000a) nustatyta žiurkėms, kad dėl glikozilinto žmogaus hemoglobino sumažėja CC lygiųjų raumenų relaksacija, sukuriant superoksido anijonus ir tarpląstelinį NO aktyvavimą.

Angulo ir kt. (2006), įvertinęs PKC aktyvumo įtaką varpos lygiųjų raumenų tonusui diabetu sergančių ir nesergančių ED, sergančių vyrų audiniais, nustatė, kad PKC per didelis aktyvumas sergant diabetu yra atsakingas už padidėjusį žmogaus CC lygiųjų raumenų susitraukimą ir mažesnį nuo eNOS priklausomą atsipalaidavimą.

2. Guanililciklazės.

GC, apimantys ir prie membranų surištas (dalelių, pGC), ir tirpias izoformas (sGC), yra ekspresuojami beveik visų tipų ląstelėse (Lucas ir kt., 2000). GC stimuliuoja NO, natriureziniai peptidai ir kiti endogeniniai ligadai (pvz., CO). CO, susidarantis dėl hemo oksidazės sukelto ląstelių hemo skilimo, taip pat stimuliuoja sGC, nors ir mažesniu mastu nei NO (Friebe ir kt., 1996).

Kim et al. (1998) įrodyta, kad pGC gamina cGMP CC membranose, kuriuos stimuliuoja C tipo natriuretinis peptidas 1 – 22 (CNP), prieširdžių natriuretinis peptidas 1 – 28 (ANP) ir smegenų natriuretinis peptidas 1 – 26 (BNP). Be to, CNP, bet ne ANP, sušvelnino iš anksto paruoštus išskirtinius triušio CC preparatus. Aizawa ir kt. (2008) ištyrė ANP, BNP ir CNP poveikį sąmonės, laisvai judančių žiurkių intrakaverniniam slėgiui ir sisteminiam kraujospūdžiui. Jie nustatė, kad erekcijos reakcijas gali inicijuoti ANP, BNP, o ne taip efektyviai - CNP. ANP ir BNP turi didelį afinitetą GC-A, kas rodo, kad šis receptorius dalyvauja reakcijose.

Küthe ir kt. (2003) ištyrė GC-B, CNP receptoriaus, raišką žmogaus CC. Buvo aptikti mRNR nuorašai, užkoduojantys GC-B, ir ekspresija buvo patikrinta baltymų lygiu imunohistochemija, kuri parodė GC-B CC ir spiralinių arterijų lygiųjų raumenų ląstelėse. CNP padidėjo tarpląstelinis cGMP. Organų vonios tyrimuose su CC raumenų juostelėmis CNP sukėlė lygiųjų raumenų atsipalaidavimą. Buvo padaryta išvada, kad CNP ir jo receptoriai gali turėti įtakos varpos erekcijos indukcijai. Atpalaiduojantis ANP ir uroguanilino poveikis žmogaus CC juostelėse buvo parodytas Sousa ir kt. (2010). Jie nustatė, kad uroguanilinas atpalaidavo juosteles per GC ir K_Ca- nuo kanalo priklausomo mechanizmo ir pasiūlė, kad natriuretinio peptido receptoriai yra potencialūs taikiniai kuriant naujus vaistus ED gydymui. Tačiau penyje sGC yra bene svarbiausias NO, kaip signalinės molekulės, receptorius. Fermentas, katalizuojantis GTP virsmą cGMP, susideda iš dviejų skirtingų subvienetų ir jame yra protezuotų hemo grupių, kurios tarpininkauja iki 400 kartų aktyvacijos NO. Nimmegeers ir kt. (2008) įvertino sGCα funkcinę svarbą₁β₁ izoforma CC iš vyro sGCα₁(- / -) ir laukinio tipo pelės. SGCα buvo beveik panaikintas atpalaidavimas į endogeninį NO (nuo acetilcholino, bradikinino ir elektrinio lauko stimuliacijos).₁(- / -) CC. Esant sGCα₁(- / -) pelėms, atpalaiduojančiai egzotiškų NO (iš natrio nitroprussido ir NO dujų), 3- (4-amino-5-ciklopropil-pirimidin-2-il) -1- (2-fluorbenzil) -1 įtakaH-pirazolo [3,4-b] piridino (BAY 41-2272; NO nepriklausomas sGC stimuliatorius) ir metil- (2- (4-aminofenil) -1,2-dihidro-1-okso-7- (2-piridinilmetoksi) -4- (3,4,5-trimetoksi) ) -3-izochinolino karboksirūgšties, sulfato druskos (T-1032; fosfodiesterazės tipo 5 inhibitorius) taip pat reikšmingai sumažėjo. Buvo padaryta išvada, kad sGCα₁β₁ izoforma dalyvauja CC lygiųjų raumenų atpalaidavime reaguojant į NO ir NO nepriklausomus sGC stimuliatorius.

Įrodyta, kad 3- (5′-hidroksimetil-2′-furil) -1-benzillindazolas (YC-1) sukelia tiesioginį sGC aktyvavimą (Pav 5), didindamas afinitetą GTP ir didindamas maksimalų fermento aktyvumą, sukeldamas padidėjusį cGMP lygį lygiųjų raumenų ląstelėse (Mülsch ir kt., 1997; Friebe ir Koesling, „1998“). Be to, YC-1 suaktyvino didelį NO donoro natrio nitroprussido aktyvumą, kuris paskatino nepaprastą žmogaus rekombinantinio sGC 2200 stimuliaciją (Lee ir kt., 2000). YC-1 sukėlė nuo koncentracijos priklausomus relaksantų atsakus į pagal žiurkės sutartis sudarytus žiurkių CC preparatus ir sustiprino atsakus į elektrinio lauko stimuliaciją. YC-1 taip pat sustiprino atpalaiduojamąjį atsaką, kurį sukelia karbacholis. In vivo YC-1 ne tik sukėlė nuo dozės priklausomą erekcijos reakciją, kai švirkščiamas į kavernosąalą, bet ir padidino poveikį intrakaverniniam slėgiui, kurį sukelia stimuliavimas kavernos nervu (Mizusawa ir kt., 2002a). YC-1 sugebėjo reikšmingai sustiprinti suboptimalios apomorfino dozės (erekcijos) poveikį erekcijai (Hsieh ir kt., 2003).

   

Peržiūrėti didesnę versiją:   

• Šiame puslapyje
• Naujame lange

Pav. 5.   

Tirpi guanililciklazė egzistuoja kaip α (82 kDa) ir β (70 kDa) subvienetų heterodimeras ir turi katalizinę ir dvi alosterines vietas. Vieną allosterinę vietą apibūdina NO surišimo vieta (hemas; Fe), o antrąją nurodo YC-1 surišimas. Agentai, tokie kaip YC-1, gali suaktyvinti sGC, kai prisijungia prie alosterinės fermento vietos, todėl padidėja cGMP tarpląstelinė koncentracija, atsipalaiduoja kaverninis audinys ir palengvėja varpos erekcija in vivo.

Taip pat nustatyta, kad pirazolopiridino darinys BAY41-2272 stimuliuoja sGC nuo NO nepriklausomu būdu ir sukėlė priklausomą nuo koncentracijos žmogaus ir triušio kavernozą (Kalsi ir kt., 2003), tačiau sąmoningiems triušiams sukėlė tik silpną varpos erekciją suleidus į veną ir per burną, nesant NO donoro. Tačiau BAY 41-2272 efektyvumą padidino tuo pat metu skiriant SNP (Bischoff ir kt., 2003). Be to, buvo tiriami kiti GC aktyvatoriai (Lasker ir kt., 2010). Nurodyta, kad šių sGC aktyvatorių ED veiksmingumas nebuvo nustatytas ir kad norint įvertinti jų naudingumą gydant šią ligą reikia atlikti bandomuosius tyrimus. Tiek sGC aktyvatorių, tiek stimuliatorių naudojimas gali būti naudingas pakitusio hemo konformacijos sąlygomis, taip pat tokiomis sąlygomis, kai sutrinka NO sintezė (Lasker ir kt., 2010).

3. cGMP signalizacija.

CGMP signalizacijos mechanizmai neseniai buvo plačiai apžvelgti Pranciškus ir kt. (2010). Stimuliuojant GC NO ir natriuretiniais peptidais bei kitais endogeniniais ligadais (pvz., CO), susidaro cGMP, kuris turi įtakos daugeliui kraujagyslių ląstelių tipų ir reguliuoja kraujagyslių tonusą, endotelio pralaidumą, ląstelių augimą ir diferenciaciją, taip pat trombocitus. ir kraujo ląstelių sąveika. Yra įrodymų apie abipusį NO-cGMP ir natriuretinio peptido-cGMP kelių reguliavimą ir kad viena cGMP generuojanti sistema gali kompensuoti kitos disfunkciją (Kemp-Harper ir Schmidt, 2009; Francis ir kt., 2010). cGMP signalai perduodami per tris pagrindinius eukariotų ląstelių receptorius: jonų kanalus, fosfodiesterazes ir baltymų kinazes (Lucas ir kt., 2000; Kemp-Harper ir Schmidt, 2009; Francis ir kt., 2010). Molekuliniai taikiniai, kuriuos suaktyvina cGMP ir galiausiai palengvina varpos lygiuosius raumenis bei erekciją, vis dar yra tik iš dalies žinomi.

Žinduoliams buvo nustatytos trys skirtingos nuo cGMP priklausomos baltymų kinazės (cGKIα, cGK1β ir cGKII; taip pat vadinamos PKGIα, PKGIβ ir PKGII). CGKI inaktyvacija pelėms panaikino nuo NO / cGMP priklausomą kraujagyslių ir žarnyno lygiųjų raumenų atsipalaidavimą ir trombocitų agregacijos slopinimą, sukeldama hipertenziją, žarnyno dismotilumą ir nenormalią hemostazę (Pfeifer ir kt., 1998). CGKI deficito turinčios [cGKI (- / -)] pelės pasižymi labai mažu gebėjimu daugintis. Šių pelių CC audiniuose žymiai sumažėjo relaksantų atsakas į neuronų ar endotelio būdu išlaisvintą ar egzogeniniu būdu įvestą NO (Hedlund ir kt., 2000a). CGKI ekspresija varpos audinyje, gautame iš cGKI (+ / +) pelių, kaip atskleidė imunohistochemija, apsiribojo centrinės ir spiralinės arterijos sienelių lygiaisiais raumenimis bei trabekulinių septų lygiaisiais raumenimis, supančiais kavernines erdves. Tai atitinka jos numanomą vaidmenį erekcijos įvykiuose. Manoma, kad bendra nervų populiacijų, turinčių siųstuvus ar siųstuvus sudarančius fermentus, inervacija (baltymų geno produkto 9.5 imunoreaktyvumas) ir pasiskirstymas, svarbūs reguliuojant tonusą CC audinyje (Andersson ir Wagner, 1995) buvo panašios normaliose ir cGKI neturinčiose pelėse (Hedlund ir kt., 2000).

NO / cGMP sukeltos relaksacijos analizė aiškiai parodė, kad cGKI yra pagrindinis cGMP signalizacijos kaskados tarpininkas CC audinyje. Jo nebuvimo negali kompensuoti cAMP signalizacijos kaskada, kuri panašiu mastu atpalaiduoja normalų ir cGKI neturintį varpos erekcijos audinį. Visi šie duomenys rodo, kad cGKI aktyvavimas yra pagrindinis signalo kaskados žingsnis, sukeliantis varpos erekciją.

CGKI raiška buvo tiriama CC mėginiuose iš pacientų, sergančių ED ir be jo (Klotz ir kt., 2000). Visuose kaverninio audinio mėginiuose skirtingose ​​dalyse ir struktūrose buvo pastebėtas savitas imunoreaktyvumas, didelis jo ekspresija lygiuose kraujagyslių raumenų ląstelėse ir fibromuskulinėje stromoje. Endotelyje nebuvo rastas aiškus imunoreaktyvumas prieš cGKI. Tarp stiprių ir impotentų pacientų imunoreaktyvumo ir pasiskirstymo ląstelėse skirtumo nebuvo. Tai neatmeta, kad cGKI disfunkcija gali sukelti ED žmonėms ir kad cGKI gali būti įdomus farmakologinės intervencijos taikinys.

Bivalacqua ir kt. (2007a) ištyrė cGKIα (PKGIα) ir cGKIβ (PKGIβ) raišką CC ir įvertino cGKIα į erekcijos skyrių adenovirusinio geno perdavimo EF poveikį žiurkių diabeto modeliui. Jie nustatė, kad diabetinės žiurkės erekcijos audinyje sumažėja cGKIα ir cGKIβ aktyvumas. Palaikant cGK vaidmenį erekcijos procese, cGKIα genų perkėlimas į varpą atkurtas cGK aktyvumas ir erekcijos funkcija in vivo.

4. Fosfodiesterazės.

PDE katalizuoja antrųjų pasiuntinių cAMP ir cGMP hidrolizę, kurie yra svarbiausiuose signalo keliuose, siekiant atpalaiduoti CC lygiųjų raumenų raumenis. Ciklinių nukleotidų PDE baltymų superšeima gali būti suskirstyta į mažiausiai 11 šeimas struktūriškai ir funkciškai susijusių fermentų. Iki šiol buvo apibūdintos daugiau nei 50 izoformos, kurios visos skiriasi savo pirminėmis struktūromis, specifiškumu cAMP ir cGMP, kofaktoriaus reikalavimais, kinetinėmis savybėmis, reguliavimo mechanizmais ir audinių pasiskirstymu (Francis ir kt., 2010). Dėl savo pagrindinio vaidmens reguliuojant lygiųjų raumenų tonusą ir dėl PDE izofermentų įvairovės rūšių ir audinių atžvilgiu, PDE tapo patraukliu narkotikų kūrimo tikslu. Žmogaus kaverniniame audinyje buvo nustatyta bent 13 izofermentų, įskaitant PDE3 (cGMP slopintą cAMP PDE), PDE4 (specifinį cAMP PDE) ir PDE5 (specifinį cGMP PDE) (Küthe ir kt., 1999, 2000, 2001). Funkcionaliai PDE 3A ir 5A atrodo svarbiausi (Küthe ir kt., 1999, 2000, 2001; Francis ir kt., 2010). Trims iš PDE šeimų (5, 6, 9 PDE) cGMP substratas teikia pirmenybę> 100 kartų, palyginti su cAMP kaip substratu, todėl yra laikomi „specifiniais cGMP PDE“. PDE5 ir PDE9 yra vieninteliai „specifiniai cGMP PDE“, kurie yra ekspresuojami periferiniuose audiniuose; PDE6 yra išreikštas tinklainėje (Francis ir kt., 2010).

PDE5, kurio koncentracija yra lygiuose CC raumenyse, yra svarbiausias terapiniu požiūriu, nes jis yra šiuo metu plačiausiai naudojamų ED vaistų, PDE5 inhibitorių, taikinys. PDE5 yra homodimeras, turintis du identiškus subvienetus, kurių molekulinė masė yra maždaug 100,000 Da viename subvienete. Kiekvienas iš dviejų subvienetų turi katalizinį domeną ir reguliavimo sritį. Katalitinis domenas, kuris yra PDE5 inhibitorių taikinys, turi vieną cGMP jungimosi vietą (Francis ir kt., 2010). Sildenafilis ar kiti PDE5 inhibitoriai, kurių struktūros yra panašios į cGMP struktūrą, taip pat gali užimti katalizės vietą, tokiu būdu konkurencijai blokuojant prieigą prie cGMP. Tačiau sildenafilis šią vietą užima maždaug 1000 kartus labiau nei cGMP, todėl cGMP negali prisijungti, kad galėtų naudotis katalizės mechanizmais, ir kaupiasi CC lygiosiose raumenyse. Tai lemia BK atsipalaidavimą ir varpos erekciją (Francis ir kt., 2010). Pastebėtina, kad atrodo, kad PDE5 reguliuoja iš sGC gautą, bet ne pGC gautą cGMP, nes PDE5 inhibitorius sildenafilis nepagerina ANP tarpininkaujamo kraujagyslių išsiplėtimo in vitro ar in vivo.Kemp-Harper ir Schmidt, 2009).

Lin et al. (2000, 2002, 2005) pranešta apie trijų PDE5 izoformų klonavimą iš žmogaus varpos audinių. Du iš izoformų buvo identiški atitinkamai PDE5A1 ir PDE5A2, kurie anksčiau buvo išskirti iš nepeniplinių audinių. Trečioji izoforma buvo nauja ir vadinosi PDE5A3; ši izoforma buvo apribota audiniais, turinčiais lygiųjų raumenų ar širdies raumens komponentą.

Įvairių PDE šeimų identifikavimas buvo lygiagretus selektyvių arba iš dalies selektyvių inhibitorių sintezei. Sildenafilis, vardenafilis ir tadalafilis yra labai selektyvūs PDE tipo 5 inhibitoriai, tačiau buvo sukurta keletas naujų junginių, kurių kai kurių struktūros yra žymiai skirtingos (Boolell ir kt., 1996a,b; Pranciškus ir Korbinas, 2005; Francis ir kt., 2010). Jie visi padidina NO tarpininkaujant įvairių rūšių CC relaksacijai in vitro ir in vivo, padidindami ląstelių cGMP koncentracijas, sustiprindami endogeninį NO-cGMP kelią (Kouvelas ir kt., 2009; Francis ir kt., 2010). Dalyvaujantys molekuliniai mechanizmai buvo išsamiai apžvelgti kitur (Francis ir kt., 2010). PDE5 inhibitoriai šiuo metu yra gydomi ED (žr. VIII.C skyrių), o keli nauji selektyvūs PDE5 inhibitoriai yra skirtingose ​​vystymosi stadijose arba jau pradėti naudoti kliniškai („Hatzimouratidis“ ir „Hatzichristou“, „2008“; Dorsey ir kt., 2010; Eardley ir kt., 2010).

Androgeninis poveikis gali turėti įtakos varpos PDE5 funkcijai (Morelli ir kt., 2004; Traish ir Kim, 2005; Zhang ir kt., 2005), tačiau poveikį netiesiogiai gali sukelti androgenų įtaka NOS funkcijai. Šios įžvalgos rodo, kad PDE5 raiškos ir varpos reguliavimo veiksniai kritiškai nulemia fermento biologinį vaidmenį.

5. Kiti dujiniai tarpininkai.

Anglies monoksidas (CO) ir vandenilio sulfidas (H₂S) kartu su NO yra laikomi pagrindiniais periferiniais proerektiliniais dujiniais siųstuvais, kuriuos daugiausia gali atpalaiduoti cholinerginiai nervai ir sinusoidinis endotelis, kad atpalaiduotų CC lygiuosius raumenis per cGMP kelią. Kaip minėta, CO susidaro dėl HO sąlygojamo ląstelių hemo skilimo ir gali stimuliuoti sGC, bet mažesniu mastu nei NO (Friebe ir kt., 1996).

Keliuose tyrimuose buvo pranešta apie reikšmingą teigiamą HO / CO sistemos poveikį varpos erekcijai, o jos galimą molekulinio taikinio vaidmenį gydant ED buvo apžvelgta. „Shamloul“ (2009). Nei viename tyrime nebuvo tiriamas HO / CO sistemos vaidmuo senstant gyvūnams, nes senėjimas laikomas svarbiausiu ED rizikos veiksniu. Buvo padaryta išvada, kad HO / CO sistema gali turėti įtakos varpos erekcijai. Vis dėlto reikia papildomų tyrimų, kad būtų tiksliai apibrėžta HO / CO sistemos svarba vyrų funkcijos ir seksualinės disfunkcijos fiziologijoje ir patofiziologijoje.

l-Cisteinas veikia kaip natūralus substratas H sintezei₂S. Egzogeninis H₂S [vartojamas kaip natrio vandenilio sulfidas (NaHS)] arba l-Cys sukėlė žmogaus CC juostelių atpalaidavimą nuo koncentracijos. Žiurkėms į kaverną įvedamas NaHS arba l-Cys sukėlė varpos erekciją (d'Emmanuele di Villa Bianca ir kt., 2010 m). Šie pastebėjimai buvo pasiūlyti parodyti, kad funkcinis l-Cys / H₂S kelias gali būti tarpininkaujant varpos erekcijai žmonėms ir kitiems žinduoliams.

1. Adrenomedullinas, su kalcitonino genais susijęs peptidas, nociiceptinas.

Adrenomedullinas, peptidas, priklausantis CGRP šeimai, pirmiausia buvo išskirtas iš žmogaus feochromocitomos, ir buvo pasiūlyta, kad jis tarnauja kaip cirkuliuojantis hormonas, reguliuojantis sisteminį arterinį spaudimą (CGRP; Kitamura ir kt., 1993). Peptidas buvo įrodytas žmogaus kavernos audinio endotelio ląstelėse (Marinoni ir kt., 2005). Adrenomedullinas slopina kelių rūšių lygiųjų raumenų ląstelių susitraukimą ne tik padidindamas cAMP gamybą, bet ir stimuliuodamas NO (Miura ir kt., 1995). Įšvirkštas kavernoms į kaverną, adrenomedullinas padidino intrakaverninį slėgį ir varpos ilgį, toks pat poveikis pasireiškia vartojant CGRP (Champion ir kt., 1997a,b,c). Kadangi NOS slopinimas neturėjo įtakos erekcijos reakcijai į adrenomedulliną ar CGRP l-NAME arba K_ATF kanalo slopinimas glibenklamidu, buvo pasiūlyta, kad NO arba K_ATF kanalai nebuvo įtraukti į atsakymus. CGRP antagonistas CGRP (8 – 37) dozėmis, neturinčiomis įtakos adrenomedullinui, sumažino atsaką į CGRP, leisdamas manyti, kad peptidai veikė skirtingus receptorius. Vartojant didžiausias dozes, tiek adrenomedullinas, tiek CGRP sumažino kraujospūdį (Champion ir kt., 1997a,b,c). Panašus poveikis buvo nustatytas, kai adrenomedullinas buvo švirkščiamas žiurkėms į intrakaverną.Nishimatsu ir kt., 2001). Pavienėse iš anksto sudarytose triušių CC juostelėse adrenomedullinas sukėlė su koncentracija susijusį atpalaiduojantį poveikį (Gokce ir kt., 2004).

Bivalacqua ir kt. (2001a) naudojo prepro-CGRP adenovirusinį genų pernešimą, kad atstatytų senėjusios žiurkės erekcijos funkciją, ir nustatė erekcijos funkcijos pagerėjimą. Anksčiau buvo pasiūlyta, kad CGRP gali gydyti ED (Stief ir kt., 1990, 1991; Truss ir kt., 1994), tačiau neatrodo, kad tiek adrenomedullinas, tiek CGRP bus kliniškai naudingi gydant ED.

Nociceptinas yra 17 aminorūgščių peptidas, pasižymintis struktūrine homologija su peptidų dynorfinų šeima. Nuo kitų opioidinių peptidų jis skiriasi tuo, kad neturi NH₂-minutinė liekana, kuri yra būtina μ, δ ir κ opioidinių receptorių aktyvumui \ tHendersonas ir McKnight, 1997; Calo 'ir kt., 2000 m). Peptidas yra endogeninis retųjų opioidų receptorių ligandas, kuris buvo nustatytas keliose rūšyse: žmogaus klonas vadinamas ORL1. Atrodo, kad jis susijęs su funkcijų įvairove (Chiou ir kt., 2007) ir įrodyta, kad jis trukdo (slopina) dopamino išsiskyrimą smegenyse (Olianas ir kt., 2008). Ar pastarasis veiksmas daro poveikį erekcijos mechanizmams ar seksualiniam elgesiui, nežinoma.

Champion et al. (1997a) palygino erekcijos reakcijas į intrakaverninį nociceptino vartojimą su trigubų vaistų deriniu, VIP, adrenomedullinu ir NO donoru. Nociceptinas vartojant nuo 0.3 iki 3 nM, sąlygojo nuo dozės priklausomą intrakaverninio slėgio ir varpos ilgio padidėjimą, palyginamą su trijų vaistų deriniu, tačiau atsako trukmė buvo trumpesnė. Nepanašu, kad nociceptinas vaidina svarbų vaidmenį erekcijos mechanizmuose arba kad ORL1 receptorius yra pagrįstas vaistas, gerinantis erekcijos funkciją.

2. Endokanabinoidai.

Apie kanabinoidų periferinį poveikį CC audiniams yra nedaug. Ghasemi ir kt. (2006) ištyrė endogeninio kanabinoido anandamido poveikį NANC relaksantų reakcijoms į elektrinio lauko stimuliaciją izoliuotos žiurkės CC. Jie parodė, kad anandamidas stiprina NANC medituojamą relaksaciją per CB1 ir vanilloidinius receptorius. Be to, jie parodė, kad šis tarpinis komponentas yra NANC relaksantų atsakas į elektrinę stimuliaciją. Ta pati grupė tyrė tulžies cirozės poveikį NANC sukeltam žiurkių CC atsipalaidavimui ir galimus endokannabinoidų bei NO sistemų vaidmenis šiame modelyje (Ghasemi ir kt., 2007). NANC tarpininkavimas palengvino cirozinių gyvūnų CC juosteles. Anandamidas sustiprino abiejų grupių atsipalaidavimą. Arba 1- (2,4-dichlorfenil) -5- (4-jodfenil) -4-metil-N- (1-piperidil) pirazol-3-karboksamidas (AM251; CB1 receptorių antagonistas) arba kapsazepinas (trumpalaikis receptorių potencialus vanilloido 1 receptorių antagonistas), bet ne 6-jodo-2-metil-1- [2- (4) etil] -1H-indol-3-il- (4-metoksifenil) metanonas (AM630; CB2 receptorių antagonistas) neleido sustiprinti cirozinių juostelių atpalaidavimo. Ir neselektyvus NOS inhibitorius l-NAME ir selektyvusis neuronų NOS inhibitorius N^ω-propil-l-argininas slopino relaksaciją abiejose grupėse, tačiau cirozės grupės buvo atsparesnės slopinančiam šių agentų poveikiui. Dviejų grupių audiniuose relaksacija dėl natrio nitroprussido (NO donoro) buvo panaši. Autoriai padarė išvadą, kad cirozė potencialiai padidina neurogeninį žiurkių CC atsipalaidavimą, tikriausiai per NO kelią ir apimančią kanabinoidą CB1 bei trumpalaikį receptorių potencialą turinčius vanilloidinius 1 receptorius.

CC audinių Western blot tyrimas parodė, kad CB1 receptoriai egzistuoja žiurkių ir renesinių beždžionių CC juostelėse (Gratzke ir kt., 2010b). Priešingai nei žiurkių kūnas, relaksantų reakcija į elektrinę stimuliaciją nepakito, kai anandamidas buvo 10 nM iki 30 μM beždžionių CC juostelėse. Norint išsiaiškinti endokannabinoidų sistemos vaidmenį erekcijos audinyje, reikia papildomų tyrimų.

3. Naviko nekrozės faktorius α.

Reaktyviosios deguonies rūšys yra svarbūs endotelio ląstelių sužalojimo ir disfunkcijos tarpininkai, kurie yra pagrindiniai patofiziologinių procesų, sukeliančių ŠK ligą, priežastys. Kandidatas, sukeliantis ROS gamybą endotelio ląstelėse, yra naviko nekrozės faktorius α (TNF-α). Įrodyta, kad TNF-α vaidina svarbų vaidmenį sergant CV, daugiausia dėl tiesioginio jo poveikio kraujagyslėms (Chen ir kt., 2008; Zhang ir kt., 2009a), ir taip pat gali būti susijęs su ED, nes pacientams, sergantiems ED, buvo įrodytas aukštas TNF-α kiekis (Carneiro ir kt., 2010). Buvo nustatyta, kad TNF-α KO pelių kavernos reaktyvumas pasikeitė, o tai palengvins erekcijos reakcijas. Taigi gyvūnams buvo sumažėjęs atsakas į adrenerginį nervų stimuliavimą ir padidėjęs nuo NANC ir endotelio priklausomas atsipalaidavimas, susijęs su padidėjusiu kūno eNOS ir nNOS baltymų lygiu (Carneiro ir kt., 2009). TNF-α sutrikusi kraujagyslių išsiplėtimas, priklausomas nuo endotelio ir NO, įvairiose kraujagyslių vietose (Chen ir kt., 2008; Zhang ir kt., 2009a), ir buvo pasiūlytas pagrindinis TNF-α vaidmuo tarpininkaujant endotelio disfunkcijai ED (Carneiro ir kt., 2009). TNF-α veiksmų blokada (tai kliniškai įmanoma) teoriškai gali būti alternatyvus erekcijos disfunkcijos terapinis metodas, ypač esant patologinėms būklėms, susijusioms su padidėjusiu šio citokino kiekiu. Reikia išsiaiškinti, ar TNF-α gali būti gydymo alternatyva tokiais ED atvejais.

Tačiau gydymas TNF-α antagonistais gali būti be problemų. Gydant kitokius nei ED sutrikimus, patirtis parodė, kad trečdalis pacientų nereaguoja į gydymą dėl įvairių priežasčių (Desroches et al., 2010).

In vivo.

CC audinys sukelia elektrines bangas, kurios, atrodo, turi diagnostinę reikšmę vertinant ED. Tačiau pacientams sunku diagnozuoti kavernos nervo pažeidimus. Elektrokovernosografija gali veikti kaip tyrimo priemonė diagnozuojant įvairių tipų ED (Wagner ir kt., 1989; Sasso ir kt., 1996; Shafik ir kt., 2004a,b). Klinikinės elektrofiziologijos pažanga dabar leidžia nuosekliai registruoti intrapenilo elektrinį aktyvumą. Vienas perspektyvus metodas yra iššaukta kaverninė veikla, kurią galima užfiksuoti po trumpo, stulbinančio stimulo (Yang ir kt., 2008; Yilmaz ir kt., 2009).

„In vitro“.

CC lygiųjų raumenų ląstelėse buvo nustatyta daugybė jonų kanalų, tačiau buvo atlikta nedaug viso kūno kūno lygiųjų raumenų preparatų elektrofiziologinių tyrimų (Andersson, 2001). Žiurkės korpuso spongiosumo (penio lemputės) proksimalinėje dalyje \ t Hashitani (2000) pademonstruoti savaiminio veikimo potencialai vidiniame raumenų sluoksnyje. Kita vertus, elektrofiziologiškai ištyrus žmogaus žmogaus kultūrinių lygiųjų raumenų ląsteles (Kristus ir kt., 1993). Jei tai tinka ir ląstelėms in vivo, reikia alternatyvaus impulso sklidimo mechanizmo. Tarpų sankryžose gali būti toks mechanizmas.

Kaip pabrėžta Kristus (2000), signalo perdavimas kūno raumenų lygiuosiuose raumenyse yra labiau tinklo įvykis nei paprastas fiziologinės kaskados ar kelio aktyvinimas atskiruose miocituose. Tarpų jungtys gali prisidėti prie kūniškų lygiųjų raumenų tonuso modifikavimo, taigi erekcijos pajėgumas ir tarpląstelinis ryšys per tarpų jungtis gali suteikti korporacijoms reikšmingą „saugumo koeficientą“ arba erekcijos reakcijų plastiškumo / pritaikomumo gebėjimą.

Kūno lygiosios raumens ląstelių veiklos koordinavimas yra svarbi normalios erekcijos funkcijos sąlyga. Svarbią reikšmę šiame procese vaidina autonominė nervų sistema, tiekdama į varpą nevienalytę nervų įvestį. Pvz., Įvairių autonominės nervų sistemos dalių veikla smarkiai skiriasi erekcijos metu, deformacija ir suglebimas (Becker ir kt., 2000). Turi būti suderintas autonominės nervų sistemos vaidmuo normaliai varpos funkcijai; siekiant užtikrinti normalią erekcijos funkciją, reikia kruopščiai integruoti autonominės nervų sistemos sudeginimo greitį, miocitų jaudrumą, signalo perdavimo procesus ir ląstelių tarpusavio ryšį tarp kūniškųjų lygiųjų raumenų ląstelių.

1. BK_Ca Kanalą.

BK_Ca kanalas buvo gerai apibūdintas tiek žmogaus, tiek žiurkės kūniškaisiais raumenimis (Wang et al., 2000; Šaulys, 2002). BK_Ca kanalus sudaro du subvienetai: poras formuojantis α-subvienetas ir moduliacinis transmembraninis β-subvienetas. BK_Ca kanalo mRNR ir baltymai buvo aptikti tiek šviežiai izoliuotuose žmogaus kūno audiniuose, tiek kultivuotuose kūno glitimo ląstelėse (Kristus ir kt., 1999). Remiantis tokiais stebėjimais, vieno kanalo laidumas (≈180 pS), visos ląstelės išorinės srovės ir K_Ca kanalas yra nepaprastai panašus lyginant duomenis, surinktus su ką tik atskirtų kūno lygiųjų raumenų miocitų, su patch clamp metodais, palyginti su panašiais trumpalaikių eksplantuojamų kultūrinių kūno kūno lygiųjų raumenų ląstelių eksperimentais (Fan et al., 1995; Lee ir kt., 1999a,b).

BK_Ca kanalas, atrodo, yra svarbus konvergencijos taškas keičiant kūno kūno lygiųjų raumenų susitraukimo laipsnį. Šio kanalo aktyvumas padidėja po to, kai ląstelėje suaktyvinamas arba cAMP kelias 8-bromo-cAMP, arba PGE₁ (Lee ir kt., 1999a) arba cGMP kelią per 8-bromo-cGMP (Wang et al., 2000). Atrodo akivaizdu, kad du fiziologiškai svarbiausi endogeniniai antrosios pasiuntinybės keliai mažiausiai iš dalies moduliuoja kūno kūno lygiųjų raumenų tonusą (t. Y. Sukelia atsipalaidavimą), aktyvuodami BK._Ca kanalo potipis. Susidariusi hiperpolarizacija, savo ruožtu, yra susijusi su sumažėjusiu transmembraniniu kalcio srautu per L tipo VDCC ir, galų gale, lygiųjų raumenų atpalaidavimui.

BK kanalų funkcinis vaidmuo KT ištirtas Werner ir kt. (2005), naudojant išmušamą pelę, kuriai trūksta Slo genas (Slo(- / -)), atsakingas už BK kanalo poras sudarantį subvienetą. CCSM juostelės nuo Slo(- / -) pelėms, esant fenilefrinui, fazinis susitraukimas padidėjo keturis kartus. Nervų sukeltas atpalaidavimas iš anksto sudarytų juostelių buvo sumažintas 50%, tiek juostelėse nuo Slo(- / -) pelėms ir blokuodamas BK kanalus iberiotoksinu Slo+ / + juostelės. Remiantis in vitro rezultatais, intrakaverniniame slėgyje in vivo ryškūs virpesiai Slo(- / -) pelių, bet ne Slo+ / + pelės. Be to, intrakaverninis slėgis padidėjo iki nervų stimuliacijos, in vivo, 22% sumažėjo Slo(- / -) pelių. Šie rezultatai rodo, kad BK kanalas vaidina svarbų vaidmenį erekcijos metu, o BK kanalo praradimas sukelia erekcijos disfunkciją. Remiantis šia nuomone, intrakaverninė cDNR, koduojančio žmogaus BK kanalą, injekcija sukėlė erekcijos disfunkcijos atstatymą pagyvenusioms ar diabetu sergančioms žiurkėms ir aterosklerozinėms beždžionėms (Kristus ir kt., 1998; Kristus ir kt., 2004, 2009). Šie tyrimai patvirtina mintį, kad pakelti BK_Ca- kanalo raiška gali atkurti erekcijos funkciją po amžiaus ar ligos sumažėjimo. BK atidarymas_Ca kanalai būtų alternatyvus būdas atstatyti nepakankamą erekcijos funkciją (pvz., Berniukas ir kt., 2004). Kun ir kt. (2009) nustatė, kad NS11021 (1- (3,5-Bis trifluormetil-fenil) -3- [4-bromo-2- (1)H-tetrazol-5-il) -fenil] -tio-karbamidas), naujas BK atidarytuvas_Ca kanalai sukėlė abiejų intrakaverninių arterijų ir CC juostelių atsipalaidavimą pirmiausia atidarant BK_Ca kanalus. Jis taip pat buvo efektyvus palengvinant erekcijos reakcijas anestezuotoms žiurkėms. Šie rezultatai rodo galimą BK naudojimą_Ca atidarytuvai gydant ED. Tačiau iki šiol nebuvo paskelbta jokių sėkmingų klinikinių rezultatų.

2. K_ATF Kanalą.

Vakcinos blotai ant izoliuotų audinių juostelių ir kultivuotų skersinių raumenų ląstelių imunocitochemija, naudojant antikūnus prieš K_ATF kanalas, dokumentavo K buvimą_ATF kanalo baltymas (Kristus ir kt., 1999). K_ATF Manoma, kad kanalai sudaryti iš dviejų baltymų: (1) į vidų rektifikuojančio K + kanalo subvieneto (Kir; tarnauja kaip kanalo poros) ir (2) sulfonilkarbamido receptoriaus (SUR). Žmogaus kūniškuose lygiuose raumenyse K_ATF kanalą sudaro Kir6.1 ir Kir6.2 heteromultimerai (Insuk ir kt., 2003). Eksperimentais su šviežiai izoliuotomis kūniškų lygiųjų raumenų ląstelėmis buvo užfiksuotas dviejų skirtingų ATP jautrių K buvimas⁺ srovės kultivuotose ir šviežiai atskirtose žmogaus organinėse lygiųjų raumenų ląstelėse (\ tLee ir kt., 1999a). Remiantis stebėjimais vieno kanalo lygiu, visos ląstelės pleistro apkabos tyrimais užfiksuotas reikšmingas, glibenklamidui jautrus, visos ląstelės padidėjimas K⁺ srovės esant K kanalo moduliatoriui levcromakalim (žr Lee ir kt., 1999a). Šie duomenys, pradedant nuo molekulinės, per ląstelių ir viso audinio lygį, aiškiai dokumentuoja K \ t_ATF kanalo potipis (-iai) žmogaus kūno kūno lygiųjų raumenų tonusui moduliuoti. Keli tyrimai užfiksavo, kad K kanalo moduliatoriai, numanomi K aktyvatoriai_ATF kanalas, iššaukia nuo koncentracijos priklausomą atskirtą žmogaus kūno kūno lygiųjų raumenų atsipalaidavimą (Andersson, 1992, 2001). Nors aktyvavus K_ATF kanalui buvo pasiūlyta dalyvauti yohimbino veikloje (Freitas ir kt., 2009), fentolaminas (Silva ir kt., 2005) ir testosterono (Yildiz ir kt., 2009) kavernos audiniuose, šio indėlio į bendrą šių agentų poveikį erekcijos mechanizmams svarba nebuvo nustatyta.

3. Kalcio kanalai.

Ca pasiskirstymas²⁺ jonai per CC lygiųjų raumenų ląstelių membraną užtikrina, kad Ca atsidarytų²⁺ kanalai sukels Ca antplūdį²⁺ jonai patenka į CC lygiųjų raumenų ląstelę žemyn jų elektrocheminiu gradientu. Teigiamo krūvio judėjimas į lygiųjų raumenų ląstelę sukelia priešingą K judėjimo poveikį⁺ iš ląstelės, todėl sukels depoliarizaciją. Keletas tyrimų patvirtino nuolatinės transmembraninės Ca reikšmę²⁺ antplūdis per L tipo įtampąVDCC, siekiant palaikyti nuolatinį žmogaus CC lygiųjų raumenų susitraukimą (Andersson, 2001). Atrodo, kad yra tik vienas paskelbtas vidinio Ca pranešimas²⁺ srovės CC lygiuosiuose raumenyse, naudojant tiesioginius pleistro prispaudimo metodus (Noack ir Noack, 1997). Tačiau dauguma įtikinamų mechanizmo duomenų apie Ca vaidmenį²⁺ kanalo moduliuojant žmogaus CC lygiųjų raumenų tonusą buvo nustatyti naudojant Fura-2 pakrautų kultūrinių CC lygiųjų raumenų ląstelių skaitmeninę vaizdo mikroskopiją. Šie tyrimai pateikė svarių įrodymų apie transmembraninės Ca buvimą ir fiziologinę svarbą²⁺ srautas per L tipo nuo įtampos priklausomą kalcio kanalą, reaguojant į ląstelių aktyvaciją, pvz., ET-1 (ET_{A / B} receptorių potipis) ir fenilefrinas (α₁-adrenerginio receptoriaus potipis) (Kristus ir kt., 1992b; Zhao ir Kristus, 1995; Staerman ir kt., 1997). Nifedipinui jautri Ca²⁺ užfiksuotos srovės iš izoliuotų triušio CC lygiųjų raumenų ląstelių (Craven ir kt., 2004), leidžia daryti prielaidą, kad atskiros ląstelės gali sugeneruoti veikimo potencialą atidarius L tipo Ca²⁺ Kanalai.

Tai, kad nuo L tipo įtampos priklausantys kalcio kanalų inhibitoriai slopina spontaninius susitraukimus izoliuotose CC juostelėse, atitinka mintį, kad Ca²⁺ antplūdis šiuo keliu yra svarbus tonų generavimui. Tačiau žmogaus, triušio ir žiurkės gebėjimas vystyti fazinius susitraukimus ir fazinį elektrinį aktyvumą (pvz. Hashitani ir kt., 2005), rodo, kad tarpląstelinė Ca²⁺ lygiai yra svyruojantys. Tai patvirtino ir tyrimas Seržantas ir kt. (2009) kurioje spontaniškas Ca²⁺ bangos buvo generuojamos tiek atskirose lygiųjų CC raumenų ląstelėse, tiek ir nepaliestuose CC audinio pjūviuose, kur plyšta Ca²⁺ buvo galima pastebėti, kad signalai sužadina tiek fazinius, tiek toninius susitraukimo komponentus. Šis „širdies stimuliatoriaus“ aktyvumas greičiausiai bus svarbiausias normaliai KT funkcijai, nes buvo įrodyta, kad jis susijęs su audinių susitraukimu ir slopinamas NO / cGMP keliu.

McCloskey ir kt. (2009) tirti triušių CC miocitų, išskaidytų fermentais, VDCC, kad būtų galima užfiksuoti pleistro spaustuką ir konfokalinę Ca²⁺ vaizdavimas. Jie nustatė, kad atskirti miocitai sukūrė tvirtus VDCC, kuriuos buvo galima padalyti į du komponentus, vieną - L tipo Ca²⁺srovė, o kita - numanoma T tipo srovė. L-srovė palengvino vietinės Ca konversiją²⁺ įvykiai į visuotinę Ca²⁺ bangos, tuo tarpu numanoma T-srovė šiame procese atrodė nedaug. Šios išvados patvirtina Zeng ir kt. (2005) parodant, kad žmogaus CC ląstelės ekspresuoja T tipo (α2G) Ca²⁺ kanalai, kurie yra palaikomi [Ca²⁺] homeostazė.

4. Chlorido kanalai.

Chloridų kanalų / srovių indėlis į žmogaus kūno kūno lygiųjų raumenų tono moduliavimą yra mažiau suprantamas nei kitų jonų kanalų. Kalcio aktyvuoto Cl^- (Cl_Ca) lygiųjų raumenų funkcijos funkcija parodė, kad šie kanalai yra palaikomi tiek savaiminio tonuso palaikymui, tiek kontraktiliniam atsakui į noradrenaliną ir kitus agonistus (Fan et al., 1999; Karkanis ir kt., 2003; Craven ir kt., 2004; Williamsas ir Simsas., 2007; Chu ir Adaikan, 2008; Chung ir kt., 2009b). Karkanis ir kt. (2003) parodė sužadinantį kalcio Cl_Ca srovė tiek žmogaus, tiek žiurkės kūniškuose miocituose. Šią srovę suaktyvino agonistų sukeltas Ca²⁺ išsiskiria iš parduotuvių ir taip pat atsiranda kaip savaiminės trumpalaikės srovės, kurias paprastai sukelia Ca²⁺ Žiežirbos. Kl_Ca kanalų blokatoriai padidino ir pratęsė slėgio padidėjimą po kavernos nervo stimuliacijos, tai rodo, kad Cl^- srovė prisideda prie intrakaverninio slėgio reguliavimo. Craven ir kt. (2004) pasiūlė, kad Ca²⁺ aktyvuota Cl^- srovės sukuria mažėjantį toną CC, o varpos erekcijos metu svarbu modifikuoti šį mechanizmą NO-cGMP keliu. Šiems pastebėjimams pagrįsti: Williamsas ir Simsas (2007) parodė, kad tas Ca²⁺ kibirkštys iš CC kyla iš Ca²⁺ išsiskiria per ryanodino receptorius ir sukelia Cl_Ca srovės. Jie taip pat parodė fiziologinį kibirkšties dažnio reguliavimą depolarizacija dėl nuo įtampos priklausančios Ca²⁺ įrašas. Šiuos rezultatus patvirtino Seržantas ir kt. et al. (2009), atskleidžiant, kad kiekvienas iš Ca²⁺ bangos buvo susijusios su vidine Ca srove^{„2 +“ -}aktyvuota Cl^- šių ląstelių išsivysčiusios srovės. Bangos priklausė nuo nepažeisto sarkoplazminio retikulio Ca²⁺ parduotuvėje, nes juos blokavo ciklopiazono rūgštis ir agentai, trukdantys ryanodino receptoriams ir IP₃tarpininkaujama Ca²⁺ paleisti. Chu ir Adaikan (2008) pabrėžė Cl svarbą^- srovės kaip CC tono palaikymo mechanizmas, kurį sukuria adrenerginiai ir įvairūs endogeniniai sutraukikliai triušio CC juostelėse. Jie pasiūlė moduliuoti Cl^-1 srovė gali būti patrauklus ir efektyvus būdas reguliuoti varpos erekciją. Žiurkėms, Chungas ir kt. (2009b) atliko in vivo chloridų kanalų vaidmens reguliuojant erekcijos aktyvumą tyrimą ir padarė išvadą, kad chloridiniai kanalai gali atlikti svarbų vaidmenį reguliuojant CC toną.

1. Susitraukimas.

Paprastai lygiųjų raumenų susitraukimą kontroliuoja Ca²⁺ ir Rho kinazės signalizacijos keliai (Berridge, 2008). Sarkoplazminės Ca pokyčiai²⁺ koncentracija ir, atitinkamai, glotnumo ląstelių būklė, gali pasireikšti su membranos potencialo pokyčiais arba be jų (\ tSomlyo ir Somlyo, 1994, 2000; Stief ir kt., 1997; Berridge, 2008) (Pav 6). Veiksmų potencialai arba ilgalaikiai likusios membranos pokyčiai depolarizuoja membranos potencialą, taip atidarant įtampą sujungtą L tipo Ca²⁺ kanalai (Kuriyama ir kt., 1998). Taigi, Ca²⁺ patenka į sarkoplazmą, nukreiptą pagal koncentracijos gradientą, ir sukelia susitraukimą. Membraniniai kanalai, išskyrus Ca²⁺ kanalai taip pat gali sukelti membranos potencialo pokyčius. K atidarymas⁺ kanalai gali sukelti ląstelės membranos hiperpolarizaciją. Ši hiperpolarizacija inaktyvuoja L tipo kalcio kanalus, todėl sumažėja Ca²⁺ antplūdžio ir tolesnio sklandaus raumenų atsipalaidavimo.

   

Peržiūrėti didesnę versiją:   

• Šiame puslapyje
• Naujame lange

Pav. 6.   

Aktyvacijos būdai varpos lygiame raumenyje. Pagal Berridge (2008)pavyzdžiui, noradrenalinas turi du pagrindinius veiksmus. Tai generuoja IP₃, kuris aktyvina citozolinį Ca²⁺ osciliatorius. Tai taip pat suaktyvina Rho / Rho kinazės signalizacijos kelią, kad padidėtų Ca²⁺ sutraukiančių mašinų jautrumas. Be to, Ca²⁺ pereinamieji aktyvina Ca²⁺-jautrūs chlorido kanalai, sukeliantys membranos depoliarizaciją, kad suaktyvintų įtampos valdomus kanalus. Tai supažindina su Ca²⁺ moduliuoti osciliatorių ir taip pat sukuria srovės srautą, kad įtrauktų kaimyninių ląstelių virpamąjį aktyvumą, kad būtų paaiškinta, kaip šios corpora cavernosa ląstelės susitraukia beveik viena su kita. A, agonistas; R, receptorius; PLC, fosfolipazė C; DAG, diacilglicerolis; CPI-17, baltymų kinazės C sustiprintas miozino fosfatazės inhibitorius; SR, sarkoplazminis retikulumas; CIC, kalcio sukeltas kalcio išsiskyrimas; RyR, ryanodino receptoriai.

Pagal Berridge (2008), ritmiški CC lygiųjų raumenų susitraukimai priklauso nuo endogeninio širdies stimuliatoriaus, kurį varo citozolinis Ca²⁺ osciliatorius, atsakingas už periodišką Ca išleidimą²⁺ iš sarkoplazminio retikulumo (tarpląstelinis skyrius Ca²⁺ saugojimas). Periodiniai Ca impulsai²⁺ dažnai sukelia membranos depoliarizaciją; tai nėra pirminio aktyvavimo mechanizmo dalis, tačiau turi antrinį vaidmenį sinchronizuoti ir sustiprinti virpesių mechanizmą. Neuromediatoriai ir hormonai veikia moduliuodami citozolinio osciliatoriaus dažnį.

Pagrindiniai mechanizmai, susiję su lygiųjų raumenų susitraukimais, nesusijusiais su membranos potencialo pokyčiais, yra IP išsiskyrimas₃ ir Ca reguliavimas²⁺ jautrumas. Abu mechanizmai gali būti svarbūs aktyvinant CC lygiuosius raumenis. Kalbant apie fiziologiškai svarbų fosfatidilinozitolio kaskadą, daugelis agonistų (pvz., Α₁-AR agonistai, ACh, angiotenzinai, vazopresinas) jungiasi prie specifinių membranų surištų receptorių, kurie per GTP jungiančius baltymus yra prijungti prie fosfoinositidui būdingos fosfolipazės C. Tada fosfolipazė C hidrolizuoja fosfatidilinozitolio 4,5-bifosfatą iki 1,2-diacilglicerolio (tai aktyvina PKC) ir IP.₃. Vandenyje tirpus IP₃ jungiasi prie savo specifinio receptoriaus, esančio sarkoplazminio retikulio membranoje, tokiu būdu atverdamas šią Ca²⁺ kanalą. Nes Ca²⁺koncentracija sarkoplazminiame retikulume yra maždaug 1 mM, Ca²⁺ todėl koncentracijos gradientas yra įtrauktas į sarkoplazmą, sukeldamas lygiųjų raumenų susitraukimą. Šis sarkoplazminio Ca padidėjimas²⁺ koncentracija gali aktyvuoti atskirą Ca²⁺ sarkoplazminio retikulumo išleidimo kanalas (ty ryanodino receptorių valdomas kanalas), dėl kurio dar labiau padidėja Ca²⁺sarkoplazmos koncentracija (Somlyo ir Somlyo, 1994, 2000; Karaki ir kt., 1997).

Kaip ir strypo raumenyse, laisvųjų Ca ląstelių kiekis²⁺ yra raktas į lygiųjų raumenų tono reguliavimą. Atsipalaiduojančioje būsenoje laisvojo Ca sarkoplazmo lygis²⁺ yra maždaug ≈100 nM, tuo tarpu tarpląsteliniame skystyje Ca lygis yra²⁺ yra diapazone nuo 1.5 iki 2 mm. Ląstelės membrana Ca²⁺ siurblys ir Na⁺/ Ca²⁺ šilumokaitis palaiko šį 10,000 kartų nuolydį. Neuronų ar hormonų stimuliacija gali atidaryti Ca²⁺ kanalų, todėl Ca²⁺ patekimas į sarkoplazmą žemyn jo koncentracijos gradientu. Gana nedidelis laisvo sarkoplazminio Ca lygio padidėjimas²⁺ koeficientu nuo 3 iki 5 iki 550 iki 700 nM, tada prasideda miozino fosforilinimas ir vėlesnis lygiųjų raumenų susitraukimas.

Lygių raumenų ląstelėje Ca²⁺ jungiasi su kalmodulinu, o tai priešingai nei su styginiais raumenimis, kai viduląstelinė Ca²⁺ jungiasi su plonais siūlais susijusiu baltymu troponinu (Chacko ir Longhurst, 1994; Karaki ir kt., 1997). CA²⁺-kalmodulino kompleksas aktyvina miozino lengvųjų grandinių kinazę (MLCK), susijungdamas su fermento kataliziniu subvienetu. Aktyvus MLCK katalizuoja miozino (MLC) reguliuojamų lengvųjų grandinių subvienetų fosforilinimą.₂₀). Fosforilintas MLC₂₀ suaktyvina miozino ATPazę, tokiu būdu sukeldamas miozino galvų (kryžminių tiltų) ciklą palei aktino gijas, dėl to susitraukia lygus raumenys. Ca koncentracijos sumažėjimas²⁺ sukelia Ca disociaciją²-kalmodulino MLCK kompleksas, dėl kurio MFL defosforilinamas₂₀ veikiant miozino lengvosios grandinės fosfatazei ir atpalaiduojant lygiuosius raumenis (Somlyo ir Somlyo, 1994, 2000; Karaki ir kt., 1997; Hirano, 2007).

Tiriant CC lygiuosius raumenis, kurie, skirtingai nei dauguma lygiųjų raumenų, didžiąją laiko dalį praleidžia susitraukimo būsenoje, nustatyta bendra miozino izoformos kompozicija, kuri buvo tarpinė tarp aortos ir šlapimo pūslės lygiųjų raumenų, paprastai išreiškianti tonines ir fazines savybes. (DiSanto ir kt., 1998; Berridge, 2008). Lygiųjų raumenų miozinas yra sudarytas iš miozino sunkiųjų grandinių ir dviejų miozino lengvųjų grandinių (MLC17 ir MLC20) porų, kurios yra glaudžiai susijusios. Įrodyta, kad miozino sunkiosios grandinės pre-mRNR yra suskaidyta taip, kad susidarytų izoformos, žinomos kaip SM-A ir SM-B. SM-B izoforma daugiausia randama SM, kurie pasižymi labiau faziniu susitraukimo pobūdžiu (pvz., Šlapimo pūslė), tuo tarpu SM-A izoforma yra labiau tonizuojančio tipo SM (pvz., Aortoje). DiSanto ir kt. (1998) įrodė, kad CC lygieji raumenys turi miozino izoformos kompoziciją, šiek tiek tarpinę tarp šlapimo pūslės ir aortos SM. Zhang ir kt. (2009b) ištyrė blebbistatino, mažos ląstelėms pralaidžios molekulės, iš pradžių praneštos kaip selektyvus miozino II izoformų inhibitorius, poveikį. Blebbistatinas visiškai atpalaidavo žmogaus CC, iš anksto sudarytą iš fenilefrino, priklausomai nuo dozės. Intrakavernose blebbistatino injekcijomis padidėjo maksimalus ICP ir ICP / vidutinis arterinis slėgis. Šie rezultatai Zhang ir kt., (2009b) pasiūlė svarbų sklandaus kontraktilinio aparato vaidmenį erekcijos molekuliniame mechanizme ir pasiūlė blebistatino jungimosi prie miozino II galimybę kaip terapinį ED gydymą nukreipiant SM kontraktilinius kelius.

Sklandžiam raumeniui - jėga / Ca²⁺ santykis yra kintamas ir iš dalies priklauso nuo konkrečių aktyvinimo mechanizmų. Pavyzdžiui, α-AR agonistai sukelia didesnę jėgą / Ca²⁺ santykis nei depolarizacijos sukeltas padidėjimas (ty KCl) ląstelėje Ca²⁺, siūlanti „Ca²⁺-jautrinantis “agonistų poveikis. Be to, buvo įrodyta, kad esant pastoviai sarkoplazminei Ca²⁺ lygis, jėgos sumažėjimas („Ca²⁺-desensibilizacija “). Visuotinai buvo priimta nuomonė, kad pagrindinis „kalcio sensibilizacijos“ dalyvis yra MLC₂₀ nuo fosforilinimo priklausomas mechanizmas. Taigi pusiausvyra tarp kelių, lemiančių DLK padidėjimą₂₀ fosforilinimas ir tie, dėl kurių sumažėja MLC₂₀ fosforilinimas nustato „kalcio sensibilizacijos“ laipsnį (Hirano, 2007).

2. Poilsis.

Kaip ir kituose lygiuosiuose raumenyse, CC lygiųjų raumenų relaksacija vyksta per ląstelių ciklinį nukleotidų / baltymų kinazės mainų sistemą. Per specifinius receptorius agonistai aktyvuoja membranoje surištą adenililciklazę, kuri generuoja cAMP. Tada cAMP aktyvina baltymo kinazę A (cAK) ir, mažesniu mastu, cGK. ANF ​​veikia per pGC (Lucas ir kt., 2000), kadangi NO stimuliuoja sGC; abu generuoja cGMP, kuris aktyvina cGKI ir, mažesniu mastu, cAK. Aktyvuotas cGKI ir cAK fosforiluoja fosfolambaną - baltymą, kuris paprastai slopina Ca²⁺ siurblys per sarkoplazminio tinklelio membraną. CA²⁺ tada aktyvuojamas siurblys ir, atitinkamai, laisvo citoplazminio Ca kiekis²⁺ sumažėja, todėl atsipalaiduoja lygieji raumenys. Taip pat baltymų kinazės aktyvina ląstelės membraną Ca²⁺ siurblys, dėl kurio sumažėja sarkoplazminis Ca²⁺ koncentracija ir vėlesnis atsipalaidavimas (Somlyo ir Somlyo, 1994, 2000; Karaki ir kt., 1997; Berridge, 2008). Hashitani ir kt. (2002) pasiūlė sumažinti susitraukiančių baltymų jautrumą Ca²⁺ gali būti pagrindinis NO sukelto atsipalaidavimo CC lygiuosiuose raumenyse mechanizmas. Jūros kiaulytės CC lygiuosiuose raumenyse jie nustatė, kad iš anksto paruoštuose NA preparatuose NO donoras SIN-1 slopino 80% susitraukimą ir sumažino [Ca²⁺]_i 20%. Kalcio antagonistas nifedipinas, priešingai, sumažino [Ca²⁺]_i 80%, tuo tarpu susitraukimų lygis sumažėjo tik 20%. Preparatai, kurių sudėtyje yra daug kalio, SIN-1 slopino 80% susitraukimą ir sumažino [Ca²⁺]_i pagal 20%.

1. Endotelio disfunkcija.

Endotelio disfunkcija gali būti pagrindinis ED faktorius, susijęs su daugeliu rizikos veiksnių, tokių kaip hipertenzija, dislipidemija, diabetas, depresija, nutukimas, cigarečių rūkymas ir metabolinis sindromas. Kadangi sisteminė endotelio disfunkcija gali pasireikšti anksti varpos endotelyje, atsiranda galimybė, kad ED gali būti ankstyvas CV ligos rodiklis (Džeksonas ir kt., 2010; Shin ir kt., 2011).

2. Senėjimas.

Senėjimas yra svarbus ED rizikos veiksnys, ir buvo apskaičiuota, kad 55% vyrų turi ED, sulaukę 75 (Melmanas ir Gingelis, 1999; Johannes ir kt., 2000). Nors su amžiumi susijęs ED yra daugiausia susijęs su padidėjusiu oksidaciniu stresu ir varpos endotelio disfunkcija, šio poveikio molekuliniai mechanizmai nėra visiškai apibrėžti. Žmonių senėjimas taip pat susijęs su keliais arterijų struktūros ir funkcijos pokyčiais, dalis jų susijusi su cirkuliuojančio steroidų (ty testosterono ir estradiolio) lygio sumažėjimu (Buvat ir kt., 2010). Tokie pokyčiai iš dalies lemia ED gydymo neveiksmingumą. Yra duomenų apie NO / cGMP sistemos dalyvavimą. Taigi, Garban ir kt. (1995) nustatė, kad tirpių NOS aktyvumas žymiai sumažėjo senstančių žiurkių varpos audiniuose. Senosioms žiurkėms nustatyta mažesnė NOS mRNR ekspresija nei jaunoms žiurkėms (Dahiya ir kt., 1997). Kitame žiurkės senėjimo modelyje žymiai sumažėjo NOS turinčių nervų skaidulų skaičius varpoje ir sumažėjo erekcijos atsakas tiek į centrinę, tiek periferinę stimuliaciją.Carrier ir kt., 1997). Senstant triušiui buvo slopinamas nuo endotelio priklausomas CC atsipalaidavimas; tačiau eNOS buvo sureguliuotas tiek kraujagyslių endotelyje, tiek kūniškuose lygiuosiuose raumenyse (Haas ir kt., 1998). Johnson et al. (2011) įvertino, ar eNOS atjungimas senėjusios žiurkės varpoje yra prisidedantis mechanizmas. Jų išvados rodo, kad senėjimas skatina eNOS atjungimą varpoje, todėl padidėja oksidacinis stresas ir ED.

3. Cukrinis diabetas.

Cukrinis diabetas yra reikšmingas ED vystymosi rizikos veiksnys (Saenz de Tejada ir Goldstein, 1988; Melmanas ir Gingelis, 1999; Johannes ir kt., 2000; Saigal ir kt., 2006; Chitaley ir kt., 2009). Masačusetso vyrų senėjimo tyrimo duomenimis, cukriniu diabetu sergantiems vyrams ED yra paplitęs 28%, palyginti su 9.6%, bendrojoje populiacijoje (Feldman ir kt., 1994). Vyrams, sergantiems cukriniu diabetu, yra 75% rizika susirgti ED ir jie anksčiau pasireiškia ED, palyginti su ne diabetu (Saigal ir kt., 2006). Daugybė veiksnių gali prisidėti prie diabeto sukeltos ED. Sisteminis hiperglikemijos ir hipogonadizmo poveikis prisideda prie sutrikusio kraujagyslių išsiplėtimo signalizacijos, lygiųjų raumenų ląstelių hiperkontraktiškumo ir venų okliuzinio sutrikimo („Hidalgo-Tamola“ ir „Chitaley“, „2009“; „Malavige and Levy“, „2009“). Atskiroje cukriniu diabetu ir ED sergančių pacientų CC buvo sutrikdytas neurogeninis ir nuo endotelio priklausomas atsipalaidavimas (Saenz de Tejada ir kt., 1989); tai taip pat nustatyta triušiams, kuriems diabetą sukėlė aloksanas (Azadzoi ir Saenz de Tejada, 1992). Varpos NOS aktyvumas ir kiekis sumažėjo tiek I, tiek II tipo cukriniu diabetu sergantiems žiurkėms su ED (Vernet ir kt., 1995). Tačiau žiurkėms, sergančioms streptozotocino sukeltu diabetu, NOS prisijungimas padidėjo (Sullivan ir kt., 1996), o NOS aktyvumas varpos audinyje buvo žymiai didesnis nei kontrolinių žiurkių, nepaisant ženkliai pablogėjusio poravimosi elgesio ir nepakankamo erekcijos potencialo požymių (Elabbady ir kt., 1995). Žmonėms buvo teigiama, kad diabetinė ED gali būti susijusi su pažangių glikuojančių galutinių produktų poveikiu NO susidarymui (Seftel ir kt., 1997). Diabetinio audinio gebėjimas konvertuoti l-argininas į l-Citrulino per NOS sumažėjo ir buvo manoma, kad padidėjusi arginazės II ekspresija diabetiniame CC audinyje gali prisidėti prie su šia liga susijusios ED (Bivalacqua ir kt., 2001b). Remiant šį požiūrį, buvo įrodyta, kad arginazės II izoforminė delecija pagerina CC relaksaciją pelėms, sergančioms I tipo diabetu (Toque ir kt., 2011).

4. Aterosklerozė.

Aterosklerozė yra reikšmingas kraujagyslinės ED vystymosi rizikos veiksnys. Yra duomenų apie tvirtą ryšį tarp ED ir aterosklerozės (Maas ir kt., 2002; Grover ir kt., 2006; Džeksonas ir kt., 2006, 2010). ED ir aterosklerozei būdingi panašūs rizikos veiksniai, todėl abiem būkles apibūdina endotelio disfunkcija ir sutrikęs NO biologinis prieinamumas. Naujausi duomenys rodo, kad ED gali būti kontrolinis žymeklis, einantis prieš klinikinę aterosklerozinių kraujagyslių ligų diagnozę (Montorsi ir kt., 2003; Gazzaruso ir kt., 2008). ED yra nepriklausomas būsimų neigiamų CV įvykių numatytojas; daugelis vyrų patiria ED simptomus metų prieš jiems diagnozuojant pirmąją CV ligą. Aterosklerozinės ED triušio modelyje (Azadzoi ir Goldstein, 1992; Azadzoi ir kt., 1996) buvo parodyta, kad lėtinė kavernozinė išemija sutrikdo ne tik nuo endotelio priklausomą, bet ir neurogeninį CC relaksaciją ir NOS aktyvumą (Azadzoi ir kt., 1998). Taip pat padidėjo sutraukiančių eikozanoidų kiekis. l-Arginino vartojimas nepagerino CC relaksacijos, kuri, kaip buvo manoma, atsirado dėl NOS aktyvumo susilpnėjimo ir NO susidarymo sumažėjimo.

5. Hipercholesterolemija.

Taip pat nustatyta, kad hipercholesterolemija sutrikdo triušio CC lygiųjų raumenų endotelio sąlygotą relaksaciją (Azadzoi ir Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi ir kt., 1998). Hipercholesterolemija neturėjo įtakos NOS aktyvumui, tačiau sutrikdė nuo endotelio priklausomą, bet neurogeninį triušio CC audinio atsipalaidavimą. Kadangi nuo gydymo endoteliu atsipalaidavimas pagerėjo l-argininas, buvo spėliojama, kad yra nepakankamas NO susidarymas, nes trūksta jo l-argininas hipercholesteroleminiams gyvūnams (Azadzoi ir Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi ir kt., 1998).

6. Rūkymas.

Rūkymas yra pagrindinis erekcijos disfunkcijos rizikos veiksnys (Mannino ir kt., 1994; Gades ir kt., 2005; Shiri ir kt., 2005; Tostes ir kt., 2008). Klinikiniai ir pagrindiniai mokslo tyrimai pateikia svarių netiesioginių įrodymų, kad rūkymas gali paveikti varpos erekciją dėl endotelio priklausomų lygiųjų raumenų atsipalaidavimo sutrikimo arba, konkrečiau, paveikti NO gamybą padidėjus ROS susidarymui. Ar nikotinas ar kiti cigarečių dūmų produktai daro poveikį visiems kraujagyslių pažeidimams, vis dar nežinomi (Tostes ir kt., 2008).

7. Radikali prostatektomija.

Nepaisant chirurginės technikos pažangos, ED po radikalios prostatektomijos, kuri išlieka įprastiniu gydymu vyrams, sergantiems kliniškai lokaliu prostatos vėžiu, yra dažna komplikacija. Tai daugiausia priskiriama laikiniems kavernos nervų pažeidimams, sukeliantiems varpos hipoksiją, lygiųjų raumenų apoptozę, fibrozę ir venų okliuzinę disfunkciją („Magheli and Burnett“, „2009“).

1. Fosfodiesterazės inhibitoriai.

Dabartinėse ED gydymo gairėse PDE5 inhibitoriai rekomenduojami kaip pirmoji gydymo priemonė (Hatzimouratidis ir kt., 2010). Visi „pagrindiniai“ PDE5 inhibitoriai, sildenafilis, tadalafilis ir vardenafilis, buvo įvertinti kaip veiksmingi ir saugūs („Hatzimouratidis“ ir „Hatzichristou“, „2008“; Eardley ir kt., 2010). Bendras šių vaistų veiksmingumas yra apytiksliai nuo 60 iki 70%, tačiau yra žymiai mažesnis kai kuriose pacientų grupėse, pavyzdžiui, pacientams, turintiems sunkius neurologinius pažeidimus, ED po radikalios prostatektomijos, diabetą ar sunkias kraujagyslių ligas („Hatzimouratidis“ ir „Hatzichristou“, „2008“). PDE5 inhibitoriaus pasirinkimas priklauso nuo kelių veiksnių, įskaitant lytinių santykių dažnumą ir paciento asmeninę patirtį su agentu (Mirone ir kt., 2009).

Iš pradžių PDE5 inhibitoriai buvo pradėti gydyti pagal poreikį; tačiau tadalafilis taip pat buvo patvirtintas nuolatiniam kasdieniniam vartojimui 2.5 ir 5 mg dozėmis. PDE5 inhibitorių veiksmai dažnai apibūdinami selektyvumo (PDE5, palyginti su kitais PDE) ir stiprumo (koncentracija, reikalinga veikimui) prasme. PDE5 inhibitorių selektyvumas yra pagrindinis veiksnys, lemiantis neigiamo poveikio profilį, ir jis gali skirtis (Lentelė 1). Sildenafilis ir vardenafilis šiek tiek kryžmai reaguoja su PDE6. Kadangi tinklainėje vyrauja PDE6, tai gali paaiškinti kai kurių pacientų skundą, kad sildenafilis arba vardenafilis gali sukelti regėjimo sutrikimų (<2% pacientų). Tadalafilis tam tikru mastu kryžmai reaguoja su PDE11 (randamas, pavyzdžiui, širdyje, sėklidėse ir priekinėje hipofizėje), tačiau šio poveikio pasekmės nėra žinomos.

PDE5 inhibitorių bendrosios farmakokinetinės savybės [pvz., Biologinis prieinamumas, didžiausia koncentracija plazmoje (C_daugiausia), laikas (T_daugiausia) reikalingi norint pasiekti C_daugiausiair laikas, reikalingas pusei inhibitoriaus pašalinti iš plazmos (t_1/2)] visos įtakos veiksmingumui (Lentelė 2) (Gupta ir kt., 2005). Sildenafilis, vardenafilis, udenafilis ir avanafilis iš esmės panašūs T_daugiausia, kuris pranašauja panašų veiksmo pradžios laiką. t_1/2 tadalafilio ir udenafilio vertės yra didesnės nei kitų PDE5 inhibitorių, kurias gali sukelti lėtesnė absorbcija žarnyne ir (arba) lėtesnis šių vaistų skaidymas kepenyse arba kiti veiksniai. Prailgintas t_1/2 tadalafilio suteikia ilgesnį terapinį poveikį, o taip gali būti ir udenafilio bei SLx-2101 atveju. C_daugiausia vardenafilio kiekis yra žymiai mažesnis nei sildenafilio ir tadalafilio, tikriausiai atsižvelgiant į mažesnį biologinį prieinamumą (Gupta ir kt., 2005). PDE5 inhibitoriai skaidosi kepenyse, ir, pavyzdžiui, sąveika su ketokonazolu (slopinantis CYP3A4) gali pailginti jų poveikį. PDE5 inhibitoriaus veikimo trukmė ne visada atsispindi jo eliminacijoje iš plazmos. Buvo pasiūlyti molekuliniai mechanizmai, kurie gali prie to prisidėti (Francis ir kt., 2008). Taigi, pašalinus inhibitorių iš ląstelių, gali išlikti biocheminis poveikis (atminties efektas). Be to, kadangi inhibitoriai tvirtai jungiasi su PDE5, pavyzdžiui, raumenų ląstelėse, tai gali žymiai sulėtinti jų išėjimą iš šių ląstelių ir prailginti jų poveikį (Francis ir kt., 2008).

Dažni nepageidaujami reiškiniai, susiję su PDE inhibitoriais, yra galvos skausmas (10 – 16%), paraudimas (5 – 12%), dispepsija (4 – 12%), nosies užgulimas (1 – 10%) ir galvos svaigimas (2 – 3%) (Hatzimouratidis ir kt., 2010). Tadalafilis 6% pacientų gali sukelti nugaros skausmą / mialgiją. Nepageidaujami reiškiniai paprastai būna lengvi ir nuolat ribojami, o pametimas dėl nepageidaujamų reiškinių yra panašus kaip ir vartojant placebą. Klinikiniai tyrimai ir visų PDE5 inhibitorių pateikimo į rinką duomenys parodė, kad vaistai yra saugūs sergantiems CV liga. Taigi miokardo infarkto dažnio padidėjimo nepastebėta (Vlachopoulos ir kt., 2009). Nė vienas PDE inhibitorius nepadarė neigiamos įtakos bendram fizinio krūvio laikui ar išemijos laikui atliekant fizinio krūvio testus vyrams, sergantiems stabilia krūtinės angina. Tiesą sakant, jie gali pagerinti mankštos testus. PDE5 inhibitoriai gali būti naudingi net sergant CV (Takimoto ir kt., 2005), o sildenafilis buvo patvirtintas plaučių arterinės hipertenzijos gydymui (Galiè ir kt., 2005).

Dėl nenuspėjamos hipotenzijos nitratai yra draudžiami visiems PDE inhibitoriams. Organinių nitratų ir PDE inhibitorių sąveikos trukmė skiriasi priklausomai nuo PDE inhibitoriaus ir nitrato. Jei pacientui pasireiškė krūtinės angina, vartojant PDE inhibitorių, vietoj nitroglicerino arba tol, kol praeis tinkamas laikas (24 h sildenafiliui ar vardenafiliui ir 48 h tadalafiliui), gali būti naudojami kiti vaistai nuo krūtinės anginos (Vlachopoulos ir kt., 2009).

2. Prostaglandinas E₁.

Nors PDE5 inhibitorius išlieka dažniausiai pasitaikantis pradinis gydymas erekcijos sutrikimą turintiems vyrams, intrauretrinis alprostadilis gali būti pagrįsta gydymo priemonė sildenafilio nereaguojantiems pacientams (Jaffe ir kt., 2004), ypač vyrams, kuriems atlikta ankstesnė radikali retropubinė prostatektomija („McCullough“, „2001“; McCullough ir kt., 2010). Vazoaktyvieji vaistai gali būti skiriami vietiškai į šlaplės gleivinę ir, matyt, gali būti absorbuojami į geltonkūnį ir pernešti į BK. Atrodo, kad tinkamiausias vaisto perdavimo būdas, kai prostaglandinas E užpilamas į vidų, kaverninių kūnų užpildymas giliąja nugaros veną ir jo apskritimo lankais.₁ („Bschleipfer“ ir kt., 2004).

PGE₁ (alprostadilis) ir PGE₁buvo įrodyta, kad daugumai pacientų, sergančių lėtine organine ED, pasireiškė erozija.Peterson ir kt., 1998). Perspektyviame daugiacentriame, dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 68 pacientai, turintys ilgalaikę, daugiausia organinės kilmės (Hellstrom ir kt., 1996), transuretriniu būdu vartojamas alprostadilis padidino varpą 75.4%, o 63.6% pacientų pranešė apie lytinį aktą. Dažniausias šalutinis poveikis buvo varpos skausmas, kurį patyrė 9.1 iki 18.3% pacientų, vartojusių alprostadilį. Priapizmo epizodų nebuvo. Kitame dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 1511 vyrai, sergantys lėtine ED dėl įvairių organinių priežasčių, 64.9% lytiniai santykiai buvo sėkmingi vartojant transuretrinį alprostadilį, palyginti su 18.6% placebu (Padma-Nathan ir kt., 1997). Vėlgi, dažniausiai šalutinis poveikis buvo lengvas varpos skausmas (10.8%).

Vyrams, kuriems intrakaverninės injekcijos yra problematiškos, yra galimybė lengvai įšvirkšti alprostadilio į vidų ir vidutiniškai.Nehra ir kt., 2002). Kaip minėta, intrauretrinis alprostadilis taip pat gali būti pasirinkimas vyrams, kuriems anksčiau atlikta radikali retropubinė prostatektomija („McCullough“, „2001“; McCullough ir kt., 2010). Varpos skausmas išlieka daugelio pacientų problema.

3. Organiniai nitratai.

Manoma, kad nitroglicerinas ir kiti organiniai nitratai sukelia lygų raumenų atsipalaidavimą skatindami tirpų GC fermentą, išskiriant NO (Feelisch, 1992); teoriškai tai atrodo logiškas būdas pagerinti erekciją pacientams, sergantiems ED. Buvo nustatyta, kad ir nitroglicerinas, ir izosorbido nitratas atpalaiduoja izoliuotas žmogaus CC juosteles (Heaton, 1989). Pastebėjimas, kad vietinis nitroglicerino uždėjimas ant varpos gali sukelti lytiniams santykiams tinkamą erekciją (Talley ir Crawley, 1985) paskatino kelis šio galimo ED gydymo būdo veiksmingumo tyrimus. Nepaisant veiksmingumo ED sergantiems pacientams, įrodyta keliuose placebu kontroliuojamuose tyrimuose (Andersson, 2001), transderminio nitroglicerino poveikis yra ribotas, ir šis gydymas šiandien neatrodo perspektyvi alternatyva. Kaip jau buvo pabrėžta anksčiau, organiniai nitratai draudžiami vyrams, vartojantiems PDE5 inhibitorius.

4. K⁺-Kanalų atidarytuvai.

Keli K⁺- Įrodyta, kad kanalo atidarytuvai (pinacidilis, kromakalimas, lemakalimas ir nikorandilis) efektyviai sukelia atsipalaidavusį tiek gyvūnų, tiek žmonių izoliuotą kaverninį audinį ir sukelia erekciją, kai švirkščiami į kavernos raumenis beždžionėms ir žmonėms (Andersson, 2001). Tačiau tik minoksidilis, arteriolarinis vazodilatatorius, vartojamas kaip antihipertenzinis agentas pacientams, sergantiems sunkia hipertenzija, yra išbandytas kaip geriamasis gydymas žmonėmis. Klinikinė šio vaisto vartojimo patirtis yra ribota (Andersson, 2001) ir K⁺- Kanalų atidarymas kartu su vaistu, net jei jis gali veikti kai kuriems pacientams, kontroliuojamais klinikiniais tyrimais nebuvo įrodytas, kad yra perspektyvus pasirinkimas ED sergantiems vyrams. Per pastarąjį dešimtmetį nepastebėta jokių naujų pokyčių.

5. α-adrenoreceptorių antagonistai.

6. Opioidų receptorių antagonistai.

Gerai dokumentuota, kad ilgalaikė opioidų injekcija gali sumažinti libido ir ED (Parr, 1976; Crowley ir Simpson, 1978; Mirin ir kt., 1980; Abs ir kt., 2000; Hallinan ir kt., 2008), galbūt dėl ​​hipogonadotropinio hipogonadizmo (Mirin ir kt., 1980; Abs ir kt., 2000; Hallinan ir kt., 2008; Vuong ir kt., 2010). Darant prielaidą, kad endogeniniai opioidai gali turėti įtakos seksualinei disfunkcijai, buvo pasiūlyta, kad opioidų receptorių antagonistai yra veiksmingi gydymui (Fabbri ir kt., 1989; Billington ir kt., 1990). Yra keletas teigiamų klinikinių naltreksono patirties, kuris kartu su aktyviu metabolitu 6-β-naltreksoliu yra konkurencingi antagonistai μ- (ir κ-opioidų) receptoriuose. Tai gali iliustruoti principo įrodymas (Andersson, 2001), ir negalima atmesti galimybės, kad padidėjęs opioidinių peptidų slopinimas gali būti veiksnys, sukeliantis neorganinį erekcijos nepakankamumą kai kuriems pacientams. Tokiems pacientams naltreksono terapija gali būti naudinga terapinė priemonė. Tačiau trūksta gerai kontroliuojamų tyrimų, kurie tai patvirtintų, ir atrodo, kad per pastarąjį dešimtmetį nebuvo jokių naujų pokyčių.

7. Apomorfinas.

Apomorfinas, dopamino receptorių agonistas, kuris stimuliuoja abu dopamino D₁- ir D₂- kaip receptoriai, žiurkėms sukelia varpos erekciją (Mogilnicka ir Klimek, 1977; Benassi-Benelli ir kt., 1979), taip pat sveikiems vyrams (Lal ir kt., 1984) ir vyrams, sergantiems ED (Lal ir kt., 1987, 1989). l-DOPA taip pat gali skatinti erekciją pacientams, sergantiems Parkinsono liga (žr., Pvz., Vogel ir Schiffter, 1983). Buvo pasiūlyta, kad dopamino D₂ receptorių stimuliacija gali sukelti varpos erekciją žiurkėms, o D aktyvavimas₁ receptoriai turi priešingą poveikį (Zarrindast ir kt., 1992). Reesus beždžionėms dinaminų, dopamino D₂ receptorių agonistas sukėlė varpos erekciją (Pomerantz, 1991), pirmenybę teikiant nuomonei, kad D₂ receptorių stimuliacija yra svarbi šiam atsakymui. Apomorfinas turi didesnį afinitetą D₂- nei D₁panašūs receptoriai (Rampin et al., 2003). D₂ Manoma, kad PVM receptoriai yra pagrindinė žiurkių erekcijos indukcijos vieta (Chen ir kt., 1999). Taip gali būti ir su žmogumi (Brienas ir kt., 2002).

Heaton ir kt. (1995) pranešė, kad apomorfinas, absorbuojamas per burnos gleivinę, veiks kaip erekcijos agentas. Tai iš esmės patvirtinta atliekant RCT ir yra įrodymų, kad apomorfinas yra efektyvus gydant erekcijos disfunkciją plačioje ED populiacijoje vartojant 2 ir 3 mg dozes, vartojamas po liežuviu pagal poreikį (Dula ir kt., 2000, 2001; Heaton ir kt., 2002; Von Keitz ir kt., 2002). Apomorfino toleravimas vartojant 2 ir 3 mg dozes buvo gerai ištirtas (Fagan ir kt., 2001; Adams ir kt., 2002; Ralph ir kt., 2002). Dažniausiai pasitaikantis šalutinis poveikis yra pykinimas, galvos skausmas ir galvos svaigimas, nedaugeliui pacientų pasireiškia sinkopė. Pastarasis šalutinis poveikis buvo ypač pastebimas vartojant didesnes dozes, nei leidžiama naudoti Europoje. Apskritai, jei vaistas bus vartojamas pagal etiketes, neatrodo, kad būtų laikomasi saugumo problemų (Eardley ir kt., 2010).

Nors II / III fazės klinikinių tyrimų metu vaistas parodė statistiškai reikšmingą placebo poveikį, ištyrus surinktus duomenis paaiškėjo mažas grynosios naudos santykis (ty aktyvusis efektyvumas atėmus placebo efektyvumą), kai duomenys buvo tik nuo 11 iki 13% (Stief ir kt., 2002). Šis ribotas veiksmingumas, ypač pacientams, sergantiems organine ED, buvo patvirtintas keliuose tyrimuose (Perimenis ir kt., 2004a,b; Strebel ir kt., 2004; Gontero ir kt., 2005), leidžia teigti, kad šis vaistas galėtų būti tinkamiausias vyrams, sergantiems lengva ED. Vėlesnis lyginamasis būsimos studijos tarp apomorfino SL ir sildenafilio pateikė aiškių įrodymų, kad sildenafilis yra veiksmingesnis už apomorfiną, o aukštas pirmenybės procentas buvo palankesnis sildenafiliui (Porst ir kt., 2007; Afif-Abdo ir kt., 2008; Giammusso ir kt., 2008; Pavone ir kt., 2008). Dėl sildenafilio pranašumo, apomorphine SL niekada nebuvo sulaukęs dėmesio.

8. Trazodonas.

Trazodonas yra „netipinis“ antidepresantas, chemiškai ir farmakologiškai skiriasi nuo kitų šiuo metu turimų antidepresantų (Haria et al., 1994). Vaistas selektyviai slopina centrinį 5-HT įsisavinimą ir padidina smegenų dopamino apykaitą, tačiau netrukdo periferiniam NA pakartotiniam įsisavinimui (Georgotas ir kt., 1982). Įrodyta, kad trazodonas blokuoja 5-HT ir dopamino receptorius, o jo pagrindinis metabolitas, m-CCP, turi agonistinį aktyvumą 5-HT_2C receptoriai (Monsma ir kt., 1993). Šis metabolitas sukelia erekciją žiurkėms ir selektyviai padidina savaiminį kaverninių nervų išsiskyrimo greitį (Važiuoklės ir dežurai, 1989). Trazodono veikimo būdas sergant depresija nėra visiškai suprantamas; jis pasižymi ryškiu raminamuoju poveikiu. Trazodono pusinės eliminacijos periodas serume yra maždaug 6 h ir yra plačiai metabolizuojamas (Haria et al., 1994). Nustatyta, kad trazodonas ir jo pagrindinis metabolitas daro α-AR blokuojantį poveikį izoliuotame žmogaus kavernos audinyje (Blanco ir Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada ir kt., 1991). Krege et al. (2000) parodė, kad trazodonas turi didelį ar vidutinį afinitetą žmogaus α₁- ir α₂-AR, ir kad vaistas nediskriminuoja α potipių₁- ir α₂-Ar. Aktyvus metabolitas, m-CCP neturėjo reikšmingo periferinio poveikio.

Geriamai vartojant trazodoną su geriamuoju vaistu vartojamas trazodonas buvo susijęs su priapizmu.Azadzoi ir kt., 1990) ir padidėjusio naktinio erekcijos aktyvumo sveikiems savanoriams (\ tSaenz de Tejada ir kt., 1991). Pranešta apie teigiamą klinikinę patirtį, susijusią su vaistu (Lance ir kt., 1995). Tačiau dvigubai akluose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose su skirtinga ED etiologija sergančiais pacientais trazodono (150 – 200 mg per parą) poveikio nebuvo galima įrodyti (Meinhardt ir kt., 1997; Enzlin ir kt., 2000).

Net jei atsitiktinių imčių kontroliuojamų klinikinių tyrimų informacija nepatvirtina nuomonės, kad trazodonas yra veiksmingas daugelio ED sergančių vyrų gydymas, negalima atmesti galimybės, kad vaistas gali būti alternatyva kai kuriems nerimą keliantiems ar depresija sergantiems vyrams. Bandomojo tyrimo metu buvo pastebėta, kad trazodonas gali būti naudingas gydant selektyvius serotonino reabsorbcijos inhibitorių sukeltus seksualinius sutrikimus (Stryjer ir kt., 2009). Vyrams, sergantiems ED ir psichogeninio komponento laipsniu, pakankamo gydymo efektyvumui sumažinti, trazodono ir sildenafilio derinys bandomojo tyrimo metu davė daug žadančių rezultatų (Taneja, 2007).

9. Melanokortino receptorių agonistai.

MT-II yra sintetinis ciklinis heptapeptidas, kuris iš pradžių buvo suprojektuotas kaip dirbtinis įdegio agentas (King et al., 2007). Tai ciklinis neselektyvus melanokortino receptorių agonistas, kuris, švirkščiamas po oda, buvo stiprus varpos erekcijos iniciatorius vyrams, sergantiems neorganine ED (Wessells ir kt., 1998, 2000). Tačiau pageltimas / tempimas ir kai kuriais atvejais stiprus pykinimas ir vėmimas ribojo jo vartojimą.

PT-141 (bremelanotidas) yra sintetinis heptapeptidas; tai yra dezaminuotas darinys ir tikėtinas MT-II metabolitas. Šis junginys stipriai jungiasi su MC receptoriais 1, 3 ir 4, tuo didesnis afinitetas MC4 receptoriams, palyginti su MC3, kur jis veikia kaip agonistas (Giuliano, 2004; King et al., 2007).

Keliuose klinikiniuose tyrimuose buvo įvertintas PT-141 (Molinoff ir kt., 2003; Deimantas ir kt., 2004, 2005; Rosen ir kt., 2004). Atsitiktiniame, dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame kryžminio tyrimo metu PT-141 buvo švirkščiamas į nosį dozėmis nuo 4 iki 20 mg iki 32 sveikų asmenų (Deimantas ir kt., 2004). Šis tyrimas taip pat buvo atliktas be vizualinės seksualinės stimuliacijos. Palyginti su placebu gydytais asmenimis, PT-141 reikšmingai padidino erekcijos aktyvumą. Tiriamųjų, gydytų 60 mg PT-140, erekcija, kai standumas („Rigi-Scan“ stebėjimas) buvo didesnis nei 20%, buvo maždaug 141 min., Palyginti su 21 min placebo grupėje.

Placebu kontroliuojamo kryžminio tyrimo, kuriame dalyvavo 24 vyrai su lengva ar vidutinio sunkumo ED (Deimantas ir kt., 2004), PT-141 (20 mg) poveikis buvo suteiktas kartu su vaizdine seksualine stimuliacija (erotiniai filmai). Tiriamųjų, kuriems buvo skiriamas PT-3, erekcijos aktyvumas padidėjo 141 kartus, palyginti su placebu. Po PT-141 vartojimo erekcijos trukmė ir varpos standumas taip pat reikšmingai padidėjo.

Atsitiktinių imčių, perspektyvus, placebu kontroliuojamas kryžminio tyrimo metu lyginamas ED sergančių 19 pacientų gydymas vien sildenafiliu (25 mg), palyginti su sildenafiliu (25) ir 7.5 mg intranazalinio PT-141 (Deimantas ir kt., 2005). Kartu vartojant du vaistus, 60 valandos trukmės stebėjimo sesijos metu, palyginti su vartojant vien sildenafilį, žymiai prailgėjo padidėjęs pagrindo standumas (> 2.5%). Vaistų derinys buvo gerai toleruojamas ir reikšmingai nepadidėjo šalutinis poveikis nei vien sildenafiliui, nei PT-141. Nebuvo pranešta apie rimtus šalutinius poveikius po PT-141 vartojimo normaliems asmenims ar pacientams, sergantiems ED.

Akivaizdu, kad MC receptorių agonistai ED sergantiems pacientams gali turėti kliniškai naudingų padarinių. Tačiau veiksmingumas ir neigiamas poveikis turi būti nustatyti didelėse RCT prieš patvirtinant įstatymą ir galimą klinikinį įvedimą.

1. Papaverinas.

Intrakaverninė papaverino injekcija buvo pirmoji kliniškai efektyvi ED farmakologinė terapija (Viragas, 1982). Vaistas dažnai klasifikuojamas kaip fosfodiesterazės inhibitorius, tačiau jis turi labai sudėtingą veikimo būdą ir gali būti laikomas „daugiapakopio veikimo vaistu“ (Andersson, 1994). Sunku nustatyti, kuris iš kelių galimų jo veikimo mechanizmų yra vyraujantis esant didelėms koncentracijoms, kurių galima tikėtis, kai vaistas švirkščiamas į intrakavernosą. In vitro nustatyta, kad papaverinas atpalaiduoja varpos arterijas, kavernos sinusus ir varpos venas (Kirkeby ir kt., 1990). Šunims Juenemann ir kt. (1986) parodė, kad papaverinas turėjo dvigubą hemodinaminį efektą, sumažindamas atsparumą arterijos įplaukoms ir didindamas atsparumą veniniam nutekėjimui. Pastarasis poveikis, kuris buvo įrodytas ir žmogui (Delcour ir kt., 1987), gali būti susijęs su veno okliuzinio mechanizmo aktyvinimu papaverinu. Papaverinas yra veiksmingas, tačiau nebenaudojamas kaip monoterapija dėl didelio fibrozės ir priapizmo dažnio.

2. α-adrenoreceptorių antagonistai.

Kadangi NA yra laikomas vienu iš pagrindinių veiksnių, palaikančių CC lygiųjų raumenų tonusą, stimuliuojant α-AR, galima tikėtis, kad šių receptorių blokavimas sukels erekcijos atsaką. Tačiau α-adrenoreceptorių antagonistų gydymas monoterapija nebuvo labai sėkmingas.

3. Prostaglandinas E₁ (Alprostadilis).

PGE₁, švirkščiamas į intrakaverną, atskirai arba kartu, šiandien yra antrosios eilės gydymas ED (Alexandre ir kt., 2007; Albersen ir kt., 2011). Anksčiau buvo apžvelgti keli jo poveikio ir klinikinio naudojimo aspektai (Linet ir Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Andersson, 2001; Alexandre ir kt., 2007). Klinikinių tyrimų metu 40 į 70% pacientų, sergančių ED, reagavo į intrakavernozinę PGE injekciją₁. Priežastis, kodėl daugelis pacientų nereaguoja, nežinoma. Angulo ir kt. (2000) įrodė, kad PGE derinys₁ su S-nitrosoglutationas nuosekliai atpalaidavo varpos lygiuosius raumenis, nesvarbu, ar gerai atsipalaidavęs iki PGE₁. Jie pasiūlė, kad klinikinis atsakas į PGE₁ kai kuriems pacientams gali būti ribojamas penio lygiųjų raumenų specifinis atsakas į PGE₁ išlaikant gebėjimą atsipalaiduoti reaguojant į agentus, kurie aktyvuoja alternatyvius relaksantus kelius. PGE derinys₁ ir S-nitrosoglutationas turėjo sinergetinę sąveiką, kad atpalaiduotų varpos trabekulinius lygiuosius raumenis, ir buvo spėliojama, kad toks derinys gali turėti reikšmingų terapinių pranašumų gydant vyrų ED. Tačiau panašu, kad šio derinio naujovių nebuvo.

PGE₁ yra metabolizuojamas varpos audiniuose į PHE₀ (Hatzinger ir kt., 1995), kuris yra biologiškai aktyvus ir gali prisidėti prie PGE poveikio₁. PGE₁ gali veikti iš dalies slopindamas NA išleidimą (Molderings ir kt., 1992), bet pagrindinis PGE veiksmas₁ ir PGE₀ tikriausiai padidins tarpląstelinę cAMP koncentraciją CC lygiųjų raumenų ląstelėse, stimuliuodamas EP receptorius (Palmer ir kt., 1994; Lin ir kt., 1995).

PGE₁ yra žinomas kaip turintis įvairų farmakologinį poveikį. Pavyzdžiui, jis sukelia sisteminį kraujagyslių išsiplėtimą, užkerta kelią trombocitų agregacijai ir stimuliuoja žarnyno veiklą. Skiriant sisteminiu būdu, šis vaistas kliniškai buvo naudojamas ribotai. Apie jo farmakokinetiką mažai žinoma, tačiau jis veikia trumpai ir yra daug metabolizuojamas. 70% gali būti metabolizuojamas vienu pro plaučius (Golub ir kt., 1975), kuris iš dalies gali paaiškinti, kodėl jis retai sukelia šalutinį poveikį kraujotakai, kai švirkščiamas į intrakavernosą.

4. Vasoaktyvus žarnyno polipeptidas.

Kaip jau buvo aptarta anksčiau, keli tyrėjai postuliavo VIP kaip neurotransmiterio ir (arba) varpos neuromoduliatoriaus vaidmenį, tačiau jo fiziologinė reikšmė varpos erekcijai nenustatyta (Andersson, 2001). Tačiau VIP nesugeba sukelti erekcijos, kai stipriems vyrams švirkščiama į kaverną.Wagner ir Gerstenberg, 1988) arba vyrai su ED (Adaikan ir kt., 1986; Kiely ir kt., 1989; Roy ir kt., 1990) nurodė, kad jis negali būti pagrindinis NANC tarpininkas varpos erekcijos audiniams atpalaiduoti.

Įrodyta, kad VIP sukuria platų efektų spektrą. Tai stiprus kraujagysles plečiantis vaistas, slopina daugelio tipų lygiųjų raumenų susitraukimų procesus, stimuliuoja širdies susitraukimų galią ir daugelį egzokrininių sekretų. Jis stimuliuoja adenililo ciklazę ir cAMP (Palmer ir kt., 1994; Fahrenkrug, 2001). Į veną leidžiamas VIP gali sukelti hipotenziją, tachikardiją ir paraudimą (Frase ir kt., 1987; Krejs, 1988). Tačiau peptido pusinės eliminacijos laikas plazmoje yra trumpas, o tai gali prisidėti prie to, kad sisteminis šalutinis poveikis yra retas, kai jis skiriamas intrakavernosaliai (McMahon, 1996; Dinsmore ir kt., 1999; Sandhu ir kt., 1999).

Kaip minėta, Wagner ir Gerstenberg (1988) parodė, kad VIP, net ir vartodamas didelę dozę (60 μg), nesugebėjo sukelti erekcijos stipriems vyrams į intrakaverninę injekciją. Kita vertus, vartojant kartu su regos ar vibracijos stimuliacija, vidinis kaverninis VIP palengvino normalią erekciją. Kiely et al. (1989) švirkščiami VIP, papaverinas ir šių vaistų deriniai su fentolaminu į kūno vidų 12 vyrams, turintiems įvairių priežasčių ED. Jie patvirtino, kad vien VIP silpnai skatina varpos erekciją. Tačiau kartu su papaverinu VIP užtikrino varpos standumą, panašų į tą, kuris buvo gaunamas naudojant papaveriną ir fentolaminą. Gerstenberg et al. (1992) erekcijos nepakankamumu sergantiems 52 pacientams kartu su fentolaminu skiriama VIP kartu su intrakaverniniu būdu. Keturiasdešimt procentų pacientų anksčiau buvo gydyti vien papaverinu arba papaverinu kartu su fentolaminu. Po seksualinės stimuliacijos visi pacientai gavo pakankamą erekciją, kad galėtų prasiskverbti. Tie pacientai, kurie anksčiau buvo gydomi papaverinu ar papaverinu / fentolaminu, teigė, kad VIP derinio veikimas labiau panašus į įprastą koitalio ciklą. Nei vienam pacientui neatsirado priapizmas, kūno fibrozė ar kitos sunkios komplikacijos (Gerstenberg ir kt., 1992). Šiuos teigiamus rezultatus patvirtino kiti tyrėjai (McMahon, 1996; Dinsmore ir Alderdice, 1998; Dinsmore ir kt., 1999; Sandhu ir kt., 1999; Dinsmore ir Wyllie, „2008“). Taigi, Sandhu et al. (1999) perspektyviame, dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 304 pacientai, sergantys psichogenine ED, naudojant naują automatinį injektorių, nustatyta, kad daugiau nei 81% pacientų ir 76% partnerių pranešė apie pagerėjusią gyvenimo kokybę. Panašius rezultatus gavo Dinsmore ir kt. (1999). Remiantis šiais klinikiniais tyrimais, buvo patvirtintas derinio veiksmingumas ir saugumas, o derinys patvirtintas vyrų, sergančių ED, gydymui Jungtinėje Karalystėje, Danijoje ir Naujojoje Zelandijoje. Dažniausiai pastebėtas nepageidaujamas poveikis buvo veido paraudimas ir galvos skausmas.

5. Apomorfinas.

Placebu kontroliuojamo, dvigubai aklo tyrimo, kuriame dalyvavo sveiki savanoriai, metu buvo nustatyta, kad po oda sušvirkštas apomorfinas (0.25 – 0.75 mg) galėjo sukelti erekciją (Lal ir kt., 1984). Tai patvirtino Danjou ir kt. (1988), parodantis, kad apomorfinas sukėlė erekciją ir sustiprino vizualinės erotinės stimuliacijos sukeltą erekciją. Nebuvo padidėjęs lytinis potraukis, kuris sutapo su ankstesnėmis pastabomis.Julien ir Over, 1984). 28 sergantiems ED, Lal et al. (1989) nustatė, kad 17 reagavo erekcijai po poodinio apomorfino (0.25 – 1.0 g); po placebo atsirado erekcija. Segraves ir kt. (1991) dvigubai aklo ir placebu kontroliuojamo tyrimo metu 0.25 vyrų, sergančių psichogenine ED, taip pat po oda (1.0–12 g) skyrė apomorfiną. Jie nustatė didžiausią varpos apimties padidėjimą nuo dozės. 1 iš 11 pacientų buvo nustatyta erekcija, kai maksimalus varpos apimtis padidėjo> 12 cm.

Neatmetama galimybė, kad impotentų pacientų pogrupyje gali būti sutrikusi centrinė dopaminerginė funkcija ir kad dopamino receptorių stimuliavimo principas gali būti naudojamas ne tik diagnostiškai, bet ir terapiškai. Tačiau atrodo, kad poodinio apomorfino terapinis poveikis yra ribotas daugiausia dėl dažnai pasitaikančio šalutinio poveikio. Didelės dozės (ty iki 5 – 6 mg suaugusiems pacientams) gali sukelti kvėpavimo slopinimą ir mažos dozės (0.25 – 0.75 mg), kur gali būti įrodytas poveikis varpos erekcijai, vėmimas, pageltimas, mieguistumas, trumpalaikis pykinimas, gali atsirasti pilvo pūtimas, paraudimas ir galvos svaigimas (Lal ir kt., 1984; Segraves ir kt., 1991). Lal et al. (1987) pastebėjo, kad neatsakantiems asmenims, bet neatsakantiems asmenims, pasireiškė šalutinis poveikis. Tačiau neatrodo, kad po oda leidžiamas apomorfinas turėtų priimtiną poveikio ir šalutinio poveikio santykį, todėl jis nebevartojamas terapiniu būdu.

6. Linsidomino chlorhidratas ir kiti donorai.

Manoma, kad linsidominas, antianginalinio vaisto molsidomino metabolitas, veikia neensenmatiškai, išskirdamas NO (Feelisch, 1992). Linsidomino farmakologija padarė ją įdomia alternatyva intrakaverniniam ED gydymui, o išankstiniai tyrimai atrodė perspektyvūs. Tačiau pradiniai teigiami rezultatai nebuvo patvirtinti (Andersson, 2001), o vaistas nebevartojamas terapiškai.

Atrodo, kad intrakaverniniai NO donorai, tokie kaip SNP, yra veiksmingi gydant ED, tačiau dėl hipotenzinio šalutinio poveikio (Martinez-Piñeiro ir kt., 1995; Martínez-Piñeiro ir kt., 1998; Shamloul ir kt., 2005). Lasker ir kt. (2010) žiurkėms parodė, kad natrio nitritas (NaNO₂), vartojamas intrakaverniškai, padidino ICP, sumažino sisteminį arterinį spaudimą ir buvo 1000 kartus ne toks stiprus kaip NO donoro SNP. Jie pasiūlė, kad žiurkėje - NaNO₂ corporos cavernosum ir sisteminiuose kraujagyslių sluoksniuose skirtingais mechanizmais paverčiamas vazoaktyviu NO. Taigi, eksperimentai su NOS inhibitoriumi l-NAME ir ksantino oksidoreduktazės inhibitorius allopurinolis leido manyti, kad nitritų bioaktyvacija korporacijose buvo vykdoma per eNOS, tuo tarpu nitritų bioaktyvacija sisteminėse kraujagyslių vietose daugiausia lemia ksantino oksidoreduktazės aktyvumą. Taip pat buvo pasiūlyta, kad nitritų gebėjimas sustiprinti erekcijos aktyvumą skatina tolesnius tyrimus dėl nitritų, kaip gydomojo ED, naudojimo.

7. Kombinuota terapija.

Fentolaminas, papaverinas, PGE₁ir VIP yra vazoaktyvūs agentai, dažniausiai naudojami kombinuotai terapijai gydyti ED. Teoriškai kombinuotas gydymas gali būti veiksmingesnis, nes manoma, kad daugelis vaistų veikia sinergiškai, tačiau taip pat galima tikėtis, kad sumažės šalutinių reiškinių dažnis ir išlaidos vienai dozei. Dažnai naudojamas derinys yra trimix, papaverino, fentolamino ir PGE mišinys₁. Bechara ir kt. (1996) pranešta apie geresnius rezultatus derinant nei su PGE₁ vienas. Tačiau Seyam ir kt. (2005) palygino „trimix“, naudodamas 1-mg fentolamino dozę ir skirtingas papaverino bei PGE dozes₁ vartojant PGE20 1 μg dozę, reikšmingų abiejų vaistų hemodinaminio poveikio, standumo, skausmo ir pasitenkinimo savimi skirtumų nenustatyta. Tačiau trimix sukėlė ilgesnę erekciją ir daugiau priapizmo nei PGE₁. Ši ir dauguma kitų kombinuotų terapijų lieka be licencijų. Tačiau VIP ir fentolamino derinys buvo patvirtintas keliose šalyse.