Dopaminerginių būdų moduliavimas erekcijos sutrikimui gydyti (2016)

„2016“, spalis; „119“, „3“: „63-74“. doi: 10.1111 / bcpt.12653.
Simonsen U1, „Comerma-Steffensen S“2,3, Andersson KE2.

Abstraktus

Šiuo metu rekomenduojami pirmosios eilės erekcijos disfunkcijos (ED), fosfodiesterazės tipo 5 inhibitorių (PDE5i), pavyzdžiui, sildenafilio, gydymo būdai yra veiksmingi daugeliui pacientų, sergančių kraujagyslių kilmės ED, tačiau šio gydymo nepakanka maždaug 30 – 40% vyrų. su ED, kur yra ir neuronų prisirišimas. Reikia naujų metodų, kaip gydyti ligą. Mes apžvelgiame galimybę modifikuoti dopaminerginius kelius, kad pagerintume erekcijos funkciją. Dopaminas D1 (D1 , D5 ) - ir D2 (D2 -D4 ) panašūs receptoriai paraventrikulinėje srityje, medialinė priešopinė sritis, nugaros smegenys ir erekcijos audiniai yra susiję su erekcija, o keli Parkinsono ligai gydyti sukurti agonistai yra susiję su padidėjusiu libido. Terapinis langas ED gydyti buvo nustatytas vartojant po liežuviu generolą dopamino receptorių agonisto apomorfino, tačiau jis nepavyko daugiausia dėl mažesnio erekcijos funkcijos veiksmingumo, palyginti su PDE5i. Siekiant išvengti dozę ribojančio šalutinio poveikio, kurį sukelia D2 receptoriai, pykinimas ir vėmimas, dopamino D4 Buvo sukurti receptorių agonistai, sukeliantys graužikų erekciją, tačiau šie vaistai niekada nebuvo įvesti kliniškai. Padidėja β-laktamazių inhibitoriaus klavulano rūgštis dopamino ir serotonino, ir nustatyta, kad jo kiekis padidėja seksualinis susijaudinimas ir erekcija, tačiau dozės ir atsako kreivė yra varpo formos. Bupropionas selektyviai slopina dopamino reabsorbcijos nešiklis ir gali būti naudojamas palengvinti seksualinis simptomai, kuriuos sukelia kiti antidepresantai, taigi yra įdomus būdas gydyti ED. Apibendrinant galima pasakyti, kad dopaminerginių kelių moduliavimas suteikia galimybę pagerinti ED gydymą.

PMID: 27541930
DOI: 10.1111 / bcpt.12653

Erekcija yra hemodinaminis įvykis, kai po intracavernous ir helicine arterijų kraujagyslių išsiplėtimo padidėja arterinio kraujo pritekėjimas į corpora cavernosa. Erekcija apima skirtingus centrinius ir periferinius nervų ir (arba) humoralinius mechanizmus 1. Centriniai neuromediatoriai ir neuropeptidai gali arba palengvinti, pavyzdžiui, dopamino (DA), arba slopinti (pvz., Opioidinius peptidus) varpos erekciją, veikdami keliose smegenų srityse. Serotoninas gali daryti tiek lengvinantį, tiek slopinantį poveikį, priklausomai nuo dalyvaujančio receptoriaus potipio 2.

Periferiniai neurotransmiteriai, išlaisvinti iš simpatinių (noradrenalino, ATP) ir parasimpatinių (acetilcholino, azoto oksido, vazoaktyvaus žarnyno peptido) nervų, patenkančių į corpora cavernosa, corpus spongiosum ir glans varpą, reguliuoja kraujotaką erekcijos metu ir išblukimą. 1, 3, 4. Esant metaboliniam sindromui ir diabetui, neuropatija, taip pat pusiausvyros sutrikimas tarp erekcijos audinių sutraukiančių ir atpalaiduojančių veiksnių gali prisidėti prie erekcijos disfunkcijos (ED). 5.

Dabartinėse rekomendacijose kaip pirmojo pasirinkimo ED gydymas rekomenduojami fosfodiesterazės tipo 5 inhibitoriai (PDE5i), sildenafilis, vardenafilis, tadalafilis ir avanafilis. tačiau maždaug 30 – 40% vyrų, sergančių ED, nereaguoja į gydymą PDE5 inhibitoriais. 6, 7. Pacientai, kenčiantys nuo neurologinių pažeidimų, cukrinio diabeto ar sunkios kraujagyslių ligos, gali būti atsparūs PDE5 inhibitoriams 8. Be šių ligų, erekcijos funkciją neigiamai veikia ir vaistai nuo centrinės nervų sistemos (CNS), tokie kaip antidepresantai, antipsichoziniai vaistai ir anksiolitikai. 5. Antidepresantai, tokie kaip selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI) ir venlafaksinas, gali neigiamai paveikti vyro lytinę funkciją (noras / susijaudinimas - susijaudinimas - orgazmas). Kiti antidepresantai, tokie kaip bupropionas, nefazodonas ir mirtazapinas, taip pat veikia lytinę funkciją, nors seksualinės disfunkcijos dažnis yra mažesnis, palyginti su SSRI 9. Be nuotaikos sutrikimų, antidepresantai taip pat naudojami gydant neuropatinį skausmą; todėl antidepresantų sukelta seksualinė disfunkcija paveikia platesnę populiaciją. Kai kuriuose klinikiniuose tyrimuose sildenafilis koregavo antidepresantų sukeltą ED; tačiau dėl to, kad daugėja nereaguojančių į PDE5 inhibitorius, yra poreikis naujų būdų gydyti ED. Būtų siekiama nukreipti ne tik periferinius takus, bet ir centrinius erekcijos funkcijai svarbius kelius. Kaip minėta, erekcijos funkcijose dalyvauja tiek neurotransmiterių, tiek centriniame, tiek periferiniame lygmenyje, o neseniai atliktų apžvalgų serijoje išsamiai nagrinėjamos taisyklės. 1, 2 ir klinikiniai tyrimai, susiję su seksualine disfunkcija ir monoaminais 10. Taip pat gali būti rekomenduota išsami apžvalga, apimanti kai kuriuos naujausius ED kuriamus vaistus 11. Gydant Parkinsono ligą, buvo sukurti keli dopaminerginį poveikį turintys vaistai, ir nustatyta, kad vienas iš šių vaistų - bendrasis dopamino receptorių agonistas - apomorfinas sukelia erekciją. 12-15. Todėl dabartiniame „MiniReview“ akcentuojama galimybė modifikuoti dopaminerginius kelius, siekiant pagerinti erekcijos funkciją.

Dopaminerginiai keliai, susiję su erekcijos funkcija

Centriniai keliai

Centriniai erekcijos funkcijos kontrolės būdai apima keletą smegenų sričių, tokių kaip medialinis priešoptikalinis plotas (MPOA), pagumburio paraventrikulinis branduolys (PVN), ventralinė pagrindinė sritis, hipokampas, amygdala, lovos branduolys. stria terminalis, branduolio perteklius, medulla oblongata ir nugaros smegenys 2, kur ypač svarbios pagumburio PVM ir veninė pagrindinė sritis 2, 15. Centriniame erekcijos reguliavime dalyvauja nemažai neuromediatorių, kurie palengvina erekcijos funkciją (dopaminas, azoto oksidas, glutamatas, acetilcholinas, oksitocinas, heksaarelino peptidas, AKTH, MSH ir proVGF), slopina erekcijos funkciją (pvz., Noradrenalinas, enkephalinai, GABA ir endokannabinoidai) arba serotonino atveju palengvina ir slopina erekcijos funkciją 2. Dopaminas yra pagrindinis CNS neuromediatorius ir palengvina seksualinę motyvaciją, kopuliaciją ir lytinių organų refleksus. 1, 16. Manoma, kad dopaminas, svarbus erekcijos funkcijai, yra MPOA ir pagumburio bei kaupiamųjų branduolių PVM. Šios trys sritys patiria dopaminerginę inervaciją iš incertohypothalamic sistemos 17. PVM sistemoje dopaminas suaktyvina oksitocinerginius neuronus greičiausiai padidindamas tarpląstelinį kalcį, po to suaktyvindamas neuronų azoto oksido sintazę (nNOS). Azoto oksidas per ciklinį GMP nepriklausomą kelią, manoma, kad nitrozilinimas gali suaktyvinti oksitocinerginius neuronus (2 pav. 1). Azoto oksidas susidaro dėl nNOS ir kastracijos. Be to, egzogeninis testosteronas, atitinkamai, žemyn ir aukštyn reguliuoja nNOS raišką PVM. 2.

vaizdas

1 pav

Atidarykite paveiksle"PowerPoint"
Dopaminerginiai varpos erekcijos keliai (nubrėžti juodai). Vaizduotė, atminties prisiminimas, uoslės, regos ir lytėjimo dirgikliai yra apdorojami žievėje ir dėl to padidėja dopamino kiekis paraventrikuliniame pagumburio branduolyje, po to suaktyvinamas dopaminas D2, D3, D4 receptoriai ir padidėjęs neuronų azoto oksido sintazės (nNOS) aktyvumas oksitocinerginiuose neuronuose, kurie išsiskiria į papildomas hipotalamines sritis, įskaitant stuburo smegenų lumbosakralinę dalį, kur aktyvuojami neuronai ir per parasimpatinius nervus, suaktyvina nNOS erekcijos audinyje. Erekcija taip pat susijusi su dopamino receptorių aktyvinimu nugaros smegenų lumbosakralinėje dalyje ir erekcijos audinyje.

Be to, buvo nustatyti dopaminerginiai neuronai, keliaujantys iš kaukolės hipotalamo, kad inervuotų nugaros smegenų lumbosakralinius autonominius ir somatinius branduolius. 18, 19. Taigi galima tikėtis, kad dopaminas dalyvaus reguliuojant varpos refleksų autonominius ir somatinius komponentus.

PVM oksitocinerginiai neuronai išsikiša į neurohipofizę ir kitas smegenų sritis, taip pat į medulinę oblongatą ir nugaros smegenis, kur jie suaktyvina lytinius organus inervuojančius prorektinius ekstremalius lumbo-sakralinius parasimpatinius neuronus.

Stuburo keliai

Matyt, stuburo dopaminerginis kelias taip pat svarbus erekcijos funkcijai. Dopaminui nereaguojantys pluoštai yra krūtinės ląstos simpatinėje grandinėje, taip pat lumbosakraliniame parasimpatiniame branduolyje. 20, 21. Be to, stiprus dopaminas D2 receptorių išraiška rasta lumbosakraliniuose parasimpatiniuose neuronuose 22. Tolesnį dopaminerginio kelio stuburo srityje pagrindimą suteikia stebėjimai, kad žiurkėms, turinčioms stuburo smegenų pažeidimus krūtinės ląstos T8 segmente, sistemingai suleistas dopaminerginis agonistas apomorfinas gali sukelti erekciją žiurkėms mechanizmu, kurį antagonizuoja dopaminas D.2 receptorių antagonistas (haloperidolis, sulpiridas) ir kurį palengvina dopaminas D1 receptorių antagonistas (SCH23390) 23. Šiuos pastebėjimus taip pat patvirtino pastebėjimai, kad intratekalus apomorfino vartojimas sukelia savaiminį erekcijos atsaką. 24.

Periferiniai keliai

Varpos erekcija pradedama slopinant simpatinius nervus ir suaktyvinant parasimpatinius dubens nervus, sukeliančius varpos arterijos išsiplėtimą ir corpora cavernosa erekcijos lygiųjų raumenų ląstelių atpalaidavimą. Tai leidžia užpildyti kaverninius sinusoidus krauju ir apriboti venų ištekėjimą, į slėptuvą patekusį kraują į corpora cavernosa. Azoto oksido išsiskyrimas iš parasimpatinių nervų vaidina svarbų vaidmenį atsipalaidavimui, o padidėjęs kraujo pritekėjimas į varpą erekcijos metu taip pat skatina endotelio ląstelių sluoksnį išlaisvinti azoto oksidą ir kitus nuo endotelio priklausomus vazodilatatorius, padedančius palaikyti erekciją. 25-27.

Priešingai nei dopamino vaidmuo CNS, periferiniame erekcijos audinyje dopamino vaidmuo nėra toks aiškus. Dopamino infuzija sukelia kačių erekciją 28ir dopamino D antagonistas1 receptoriai, SCH23390, labai slopina padidėjusį intrakaverninį slėgį, kurį sukelia žiurkių kaverninis nervas 29. Dopaminas D1 ir D2 receptoriai yra ekspresuojami žiurkių ir žmonių erekcijos audiniuose 30, 31ir corpus cavernosum izoliuotų lygiųjų raumenų ląstelių tvirtinimo spaustukas rodo, kad dopamino ir dopaminerginiai agonistai skatina atsipalaidavimą atidarant didelius laidumo kalcio aktyvuotus kalio kanalus. 32. Yra duomenų apie dopamino pernešėjo ekspresiją sisteminių arterijų endotelio ląstelėse 33, 34, tačiau tai vis dar nebuvo ištirta erekcijos audinio endotelio ląstelėse. Nepaisant to, kad dopaminas gali susidaryti simpatiniuose nerviniuose galuose, reikia išsiaiškinti dopamino šaltinį erekcijos audinyje, taip pat išsiaiškinti, ar erekcijoje dalyvaujantis dopaminas kyla iš endotelio ar kitų erekcijos audinių struktūrų.

Apibendrinant galima pasakyti, kad CNS ir nugaros smegenų lumbosakralinės dalies dopaminerginiai keliai yra susiję su erekcijos funkcija, o erekcijos audinyje tikriausiai yra ir dopaminerginių kelių. Tai rodo, kad modifikuojant dopaminerginius kelius gali būti siekiama visų trijų lygių arba galima bandyti hidrofilinius vaistus, nukreiptus tik į periferinius dopaminerginius kelius.

Farmakologinis dopaminerginių kelių modifikavimas erekcijos funkcijai pagerinti

Dopamino receptorių agonistai

Pirmasis vaistas, turintis dopaminerginį poveikį ir sukėlęs erekciją, buvo bendras dopaminerginių receptorių agonistas apomorfinas. 12, ir dauguma įrodymų, susijusių su erekcijos sutrikimais, buvo gauti dėl dopaminerginių receptorių agonistų. Yra penki pagrindiniai dopamino receptorių D potipiai1–D5 sugrupuoti kaip D1Panašiai (D1, D5) ir D2Panašiai (D2, D3 ir D4) receptoriai. Dopamino receptorių agonistų surišimo afinitetai aprašyti 5 lentelėje 1, nors tai nebūtinai atitinka funkcinį vaistų poveikį atitinkamiems receptoriams. Kai kurie vaistai yra tik daliniai receptorių agonistai, tai reiškia, kad didelės koncentracijos gali antagonizuoti endogeninį ligandą dopaminą. Taip pat aprašyti dopamino receptorių homo- ir heterodimerai, kurie taip pat gali pakeisti atitinkamų agonistų afinitetą ir poveikį. 35.

1 lentelė. Bendradarbiavimas (−log Ki) dopamino D receptorių agonistų1-5 Receptoriai
D1 GαS cAMP ↑, Ca2+↑ D2 Gi/Go cAMP ↓, K+↑ D3 Gi/Go cAMP ↓, K+↑ D4 Gi/Go cAMP ↓, K+↑ D5 GαS cAMP ↑
Dopaminas 4.3-5.2 4.7-7.2 6.4-7.3 7.6 6.6
Apomorfinas 5.3-6.2 7.6 (PA) 6.1-7.6 8.4 (PA) 6.4 – 7.8 (PA)
Bromokriptinas 6.2 (PA) 7.3 7.1 (PA) - 6.3 (PA)
Fenoldopamas 6.5-7.9 - - 6.5 -
Cabergoline 6.7 9.0 – 9.2 (PA) 9.1 7.3 (PA) 7.7
Pergolidas 5.9-6.5 7.5-7.6 8.3 7.2 6.0-7.5
Ropinirolis - 8.1 7.7 - -
Rotigotinas 5.6 10.2 8.4 7.3 6.0
Lisuridas 7.2 9.2-9.5 9.3 (PA) 8.3 -
Chinpirolis - 4.9-7.7 6.4-8.0 7.5 -
Kinoloras - 5.5-5.7 7.2-7.4 - -
PD168,077 - - - 8.8 (PA) -
„ABT 724“ - <5 - 7.2 (PA) -
„ABT 670“ - <5 - 5.8 (PA) -
  • Lentelė sudaryta remiantis duomenų bazėje esančia informacija apie prisijungimą prie žmogaus dopamino receptorių: www.guidetopharmacology.org priklauso Tarptautinei farmakologijos sąjungai (IUPHAR) ir Britanijos farmakologų draugijai, kur taip pat galima rasti nuorodas, pateikiančias pirminius matavimus. Kai nurodomas diapazonas, jis atspindi prisijungimą prie receptorių potipio populiacijų. Dėl ABT 724, Ki vertybės yra iš originalaus darbo 57. Kai kurie agonistai buvo apibūdinti kaip daliniai receptorių agonistai (PA). G baltymų ir signalo perdavimo keliai apima tik klasikinius kelius. Išsamų aprašymą rasite tekste 35.

Manoma, kad dopamino receptoriai signalizuoja per G baltymų priklausomus ląstelių kelius, kur D1Panašūs receptoriai (D1 ir D5) pora prie GαS baltymai ir aktyvacijos metu stimuliuoja adenilato ciklazę ir padidina ciklinį AMP, tuo tarpu D2Panašūs receptoriai (D2, D3 ir D4) pora prie Gαi/ Gα0 baltymai ir slopina adenilato ciklazę, dėl kurios sumažėja ciklinis AMP 35, 36. Tačiau neseniai Dopaminas D1Taip pat nustatyta, kad panašūs receptoriai padidina tarpląstelinį kalcio kiekį, greičiausiai dėl Gaq, po to suaktyvindami fosfolipazę C ir atpalaiduodami tarpląstelinį kalcį inozitolio trifosfatu (IP)3) 35, ir tai gali paaiškinti dopamino D1 receptorių sukeltas kalcio ir azoto oksidų susidarymo padidėjimas (pav. 1). Taip pat D2Buvo aprašyta, kad panašūs dopamino receptorių receptoriai ir (arba) heterodimerai jungiasi prie kitų signalo perdavimo būdų tiek per Gβγ, tiek ir arrestiną 35. Todėl dėl neobjektyvaus kai kurių agonistų agonizmo funkcinis poveikis agonistams, turintiems tą patį surišimo afinitetą, gali labai skirtis.

Apomorfinas

Yra išsami literatūra apie apomorfiną ir lytinę funkciją 1, 37. Trumpai tariant, apomorfinas yra bendras dopamino receptorių agonistas, kurio afinitetas prisijungia prie receptorių (Ki) dopamino receptoriams: D1Panašiai [D1 (101 nM), D5 (10 nM)] ir D2Panašiai [D2 (32 nM), D3 (26 nM) ir D4 (2.6 nM)] 38 (stalas 1). Supraoptiniame branduolyje (SON), MPOA ir pagumburio PVM, oksitocinerginiai neuronai išreiškia D2, D3 ir D4 receptoriai, ir buvo siūloma, kad apomorfinas sukeltų erekciją aktyvinant D2Panašūs receptoriai PVM 39. Stuburo dopamino D aktyvinimas2 Kaip minėta, receptoriai taip pat gali turėti įtakos erekcijos sutrikimui 23. Matsumoto ir kt. 40 nustatė, kad atskirtuose žiurkių erekcijos audiniuose apomorfino sukeltas atsipalaidavimas apima dopaminą D1 ir D2 receptorius, tačiau autoriai padarė išvadą, kad „vartojant atitinkamas sistemines apomorfino dozes, periferinis junginio poveikis greičiausiai neprisidės prie jo erekcijos poveikio žiurkėms“. Todėl jungimosi pobūdis ir erekcijos funkcijos tyrimai palaiko daugiausia centrinio D dalyvavimą2Panašūs receptoriai, sukeliantys erekciją sukeliantį apomorfino poveikį.

Apomorfinas buvo sukurtas Parkinsono ligai gydyti, tačiau pagrindinis trūkumas yra pykinimo ir vėmimo sukėlimas. Tačiau vartojant apomorfiną po liežuviu, buvo nustatytas toleruojamas terapinis langas, leidžiantis sukelti erekciją ir sumažinti šalutinių poveikių (žiovulys, pykinimas, vėmimas, galvos svaigimas, neryškus matymas, svyravimas, blyškumas, lengva hipotenzija ir bradikardija) dažnį, pastebėtą intranazaliniu būdu. apomorfino vartojimas 41. III fazės tyrime apie apomorfino poveikį ED su vidutinio sunkumo ir sunkia disfunkcija 74% vyrų, apomorfino sukelta erekcija įvyko 10–25 min. po administravimo. Be to, šio tyrimo metu apomorfinas sukėlė 54.4 proc. palyginti su 33.8% placebo grupėje 42. Vis dėlto stebėtinų kohortų tyrime, pateiktame 11,185 vyrams, kuriems nustatyta ED su įprasta praktika, pagrindinė priežastis nutraukti gydymą apomorfinu buvo ta, kad vaistas buvo neveiksmingas 64.7% pacientų. 43.

Kaip minėta, apomorfinas turi daugybę galimų neigiamų padarinių. Dažniausias šalutinis poveikis kalbant apie poliežuvinę apomorfino formulę po pateikimo į rinką, buvo galvos skausmas 43ir panašiai kaip hipotenzija bei pageltimas, šis poveikis greičiausiai nuspėjamas dėl poveikio dopamino receptoriams. Tačiau apomorfino koncentracija taip pat maža, kad suaktyvintų trumpalaikio receptoriaus potencialo ankinino 1 (TRPA1) kanalus, susijusius su skausmo pojūčiais, uždegimu ir pykinimu. 44, teigdama, kad neprisirišimas prie tikslo sukelia šalutinį apomorfino poveikį.

Selektyvusis dopaminas D1 receptorių agonistai ir erekcijos funkcija

Pirmuosiuose PVM įšvirkšto apomorfino poveikio tyrimuose erekcijos poveikį slopino ir dopaminas D1 receptorių antagonistas, SCH 23390 ir dopaminas D2 receptorių antagonistai, haloperidolis ir (-) - sulpiridas 12. Fenoldopamas yra benzazepino darinys ir selektyvus dalinis agonistas, daugiausia veikiantis dopamino D1 receptoriai (lentelė 1) ir neturi reikšmingo afiniteto dopamino D2 receptorius, tačiau jungiasi su vidutiniu afinitetu α2‐Adrenoreceptoriai. Jis registruojamas kaip antihipertenzinis vaistas, daugiausia skirtas hipertenzinei krizei ir (arba) periferinių kraujagyslių ligoms gydyti. Sisteminė fenoldopamo infuzija sušvelnino intrakaverninį slėgio padidėjimą (erekcijos funkcijos rodiklis), kurį sukėlė submaximalus elektrinis stimuliavimas kaverninės nervo distalinėje dalyje anestezijos metu žiurkėms. 45. Nors in vitro Tyrimai parodė, kad azoto oksidas dalyvauja fenolopamo ir kito dopamino D sukelto kūno cavernosumo atpalaidavime1 receptoriaus selektyvusis agonistas, A-68930 31, 45, in vivo pro erektilinis fenoldopamo poveikis išliko esant NOS inhibitoriui, kas rodo, kad fenoldopamo poveikis yra tiesioginis. Vis dėlto šiuos duomenis reikia patvirtinti atliekant kitus tyrimus. Taip pat būtų įdomu išsiaiškinti, ar vietinis ar sisteminis fenoldopamo skyrimas nepažeistiems sąmoningiems gyvūnams ir (arba) žmogui sukelia erekciją.

Selektyvusis dopaminas D2 ir D3 receptorių agonistai ir erekcijos funkcija

Panašus į apomorfiną, dopaminą D2/D3 agonistai bromokriptinas ir chineloranas sukelia žiurkėms savaiminę erekciją ir padidina erekcijos atvejų skaičių 46-48tikriausiai suaktyvinant oksitocinerginius neuronus žiurkių PVM 47. Dopaminas D2 ir D3 receptorių struktūra yra 50%, ir pasirodė sudėtinga gauti junginius, selektyvius dopamino D atžvilgiu3, priešingai nei D2, receptoriai 49. Dopaminas D2 receptoriai buvo taikinys gydant judesio sutrikimus, susijusius su Parkinsono liga, vartojant dopaminą D2 agonistai, tuo tarpu modifikuodami dopaminą D3 receptoriai domina gydant Parkinsono ligą, priklausomybę nuo narkotikų ir šizofreniją 49, 50. Keli iš šios ligos gydymui naudojamų dopamino agonistų, pavyzdžiui, bromokriptino, kabergolino, pergolido, ropinirolio ir rotigotino, turi dopamino D2 receptorių agonistų poveikis (1 lentelė) 1), ir jie taip pat gali būti siejami su padidėjusiu libido (hiperseksualumu). Ilgalaikė erekcija (> 4 val.), Apibūdinta kaip priapizmas žmogui, buvo aprašyta kabergolino ir rotigotino atvejų ataskaitose. 51, 52 ir žlugdo erekcijos funkciją. Be poveikio dopaminui D2 receptoriai, kabergolinas ir rotigotinas jungiasi ir α1‐Adrenoreceptoriai ir α antagonizmas1‐Adrenoreceptoriai yra dažna priapizmo priežastis 53.

Tyrimų, tiriančių dopamino D poveikį, skaičius2 ir D3 agonistai seksualinei disfunkcijai gydyti yra riboti. Vieno atviro tyrimo metu, kai 13 pacientų pranešė apie seksualinę disfunkciją, kai jie pradėjo gydytis antidepresantais, seksualinė funkcija, matuojama naudojant Arizonos seksualinės patirties skalę ir klinikinį visuotinį pagerėjimo įspūdį, parodė reikšmingą poveikį abiem skalėms praėjus 3 savaitėms po gydymo pradžios. su ropinirolu 54. Pastarajame tyrime ropinirolio dozės (3–4 mg per parą) buvo žymiai mažesnės už dozes (20–25 mg per parą), apibūdinančias hiperseksualumą ir seksualinį potraukį pacientams, sergantiems Parkinsono liga. 10, 54. Todėl galimybės gydyti mišrios kilmės ED pasirenkamuosius dopamino D agonistus2 arba D3 receptorius dar reikia ištirti, nors reikėtų atsižvelgti į poveikį galimai stipriam šalutiniam poveikiui, nes atsiranda elgesys ir kraujospūdis. Be to, būtų tikslinga atlikti atsitiktinių imčių, dvigubai aklus tyrimus, naudojant mažas šių agonistų dozes antidepresantų sukeltai seksualinei disfunkcijai gydyti.

Selektyvusis dopaminas D4 receptorių agonistai ir erekcijos funkcija

Selektyvusis dopaminas D4 Buvo nustatyta, kad receptorių agonistas PD168077 sukelia žiurkių erekciją, kai mikroinjekcijos įveda į PVM 47, 55, 56. Tačiau dažant Fos oksitocinerginiuose neuronuose, esančiuose PVM, PD168077, priešingai nei chineloranas, neaktyvino šių neuronų. Be to, PD168077 poveikis priklausė nuo konteksto; pavyzdžiui, poveikis buvo pastebėtas, jei buvo žiurkių patelės, kurios gali būti imlios, ir gali būti susijęs su dopaminu D4 Magneceliulinės oksitocino sistemos aktyvinimas receptoriais 47.

Apomorfinas turi didelį afinitetą dopaminui D4 receptorius, tačiau jis taip pat jungiasi su dopamino D2 receptoriai, turintys aukštą afinitetą (lentelė 1). Siekiant išvengti D ribojančio dozę ribojančio šalutinio poveikio2 receptoriai, pavyzdžiui, pykinimas ir vėmimas, dopaminas D4 receptorių agonistai ABT 724 ir ABT 670 buvo sukurti ED gydymui. Laisvai judantiems žiurkėms buvo išmatuotas intrakaverninio slėgio padidėjimas ir paaiškėjo, kad po oda švirkščiamas ABT 724 padidino savaiminės erekcijos dažnį ir dydį, o esant PDE5i, sildenafiliui, šios reakcijos buvo didesnės ir ilgesnės. 57. Injekcija šeškams, kaip ikiklinikinis pykinimo ir vėmimo modelis, parodė, kad priešingai nei selektyvusis dopamino D2 receptorių agonistas, PNU-95666E, ABT 724, vartojamas gana didelėmis dozėmis, neturėjo tokio poveikio 57. Kitas dopaminas D4 Buvo sukurtas receptorių agonistas ABT 670, turintis geresnį peroralinį biologinį prieinamumą, tačiau jis turi žymiai mažesnį afinitetą dopamino D4 receptoriai, palyginti su ABT 724 (lentelė 1, 58). Vartojant po oda, ABT 670 sukeltos varpos erekcijos dažnis buvo mažesnis, nei pastebėtas vartojant tą pačią apomorfino dozę. 58. Šie duomenys sutinka su pastebėjimais, kad ABT 724 ir ABT 670 yra mažiau veiksmingi ir mažiau veiksmingi, palyginti su apomorfinu, tikriausiai taip pat paaiškinama pastebėjimais, kad jie yra daliniai dopamino D agonistai.4 Receptoriai 57, 58. Šių dopamino D raida4 agonistai ABT 724 ir ABT 670 pasiekė atitinkamai I ir II fazės tyrimus. Taigi, nepaisant akivaizdžiai mažesnio nepageidaujamo ABT 724 ir ABT 670 poveikio, palyginti su apomorfinu, jų veiksmingumas ir veiksmingumas buvo mažesnis. Čia taip pat išvada, kad dopamino D poveikis erekcijai4 receptoriai priklauso nuo konteksto, gali turėti įtakos rezultatui.

Selektyvusis dopaminas D5 receptorių agonistai ir erekcijos funkcija

Informacija apie dopamino D poveikį5 receptorių agonistų seksualinės funkcijos yra ribotos. Buvo atlikti keli tyrimai, siekiant nustatyti dopamino D raiškos sritis5 receptoriai. Dopaminas D5 receptorius yra ekspresuojamas žiurkės ir žmogaus smegenyse pagumburyje ir parafaskuliariniame thalamus branduolyje. Skirtingos dopamino D raiškos sritys5 Receptoriai palyginti su kiti dopamino receptoriai rodo, kad dopaminas D5 receptoriai atlieka dopaminerginės funkcijos reguliatoriaus ir integratoriaus vaidmenį 59. Dopaminas D5 receptoriai taip pat yra ekspresuojami kitose smegenų srityse, pvz., Essentio nigrape compacta, striatum, smegenų žievėje, nucleus carrbens ir uoslės gumbeliuose. 60. Neseniai paskelbta ataskaita parodė, kad dopamino D išmušimas5 receptoriai mažina lytinį potraukį pelių patelėms, o patinai daro įtaką varginančio prieš ejakuliaciją nukreipto varpos įsiskverbimo poveikiui. 61. Pacientams, sergantiems antipsichoziniais vaistais, sumažėjęs seksualinis susidomėjimas, ED ir ejakuliacijos problemos 62. Todėl dopaminas D5 receptorių agonistas gali būti priedas, siekiant pagerinti šių pacientų seksualinį potraukį ir tikriausiai libido.

Apibendrinant galima pasakyti, kad agonistinė dopamino receptorių stimuliacija yra būdas pasiekti erekcijos efektą, o tiek centriniai, tiek periferiniai dopamino receptoriai yra galimi ED gydymo tikslai. Panašu, kad erekcijos poveikis priklauso nuo dopamino D aktyvacijos2, D3, D4 CNS ir periferijos receptoriai daugiausia priklauso nuo dopamino D1 receptoriaus aktyvacija corpus cavernosum (pav. 1). Nors apomorfinas pasirodė kaip perspektyvus vaistas ED gydymui, jis atstovauja pirmąją kartą. Reikalavimas kitai kartai bus toks, kad kandidatai į narkotikus būtų bent jau tokio pat veiksmingumo, pavyzdžiui, D3/D4 receptorius ir tuo pačiu išvengia šalutinio apomorfino poveikio.

Dopamino receptorių antagonistai ir erekcijos funkcija

Antipsichoziniai vaistai ir erekcijos funkcija

Dauguma antipsichozinių vaistų jungiasi su dopamino poveikiu ir jį slopina, vartodami dopaminą D2 receptoriai, pavyzdžiui, haloperidolis. Todėl senesni antipsichoziniai vaistai dažnai būna susiję su sumažėjusia erekcija ir anorgazmija 30 – 60% pacientų, tuo tarpu atrodo, kad naujesni antipsichoziniai vaistai turi mažiau seksualinės disfunkcijos. 5, 62. Tarp naujesnių antipsichozinių vaistų, atrodo, kad risperidono seksualinė disfunkcija yra didžiausia, tuo tarpu duomenų apie aripiprazolą ir ziprasidoną nėra pakankamai. Bandomasis tyrimas, kuriuo gydymas nuo atipinių antipsichozinių vaistų risperidono, amisulprido ir olanzapino buvo pakeistas į aripiprazolą, akivaizdžiai pagerino mažų pacientų lytinį potraukį. 63, tačiau tai reikia patvirtinti tyrimais su didesniu pacientų skaičiumi.

Sunku atskirti ligą nuo vaisto poveikio ir gauti patikimą informaciją iš pacientų, sergančių psichozinėmis ligomis. Taigi seksualinė disfunkcija, susijusi su antipsichoziniu gydymu, ne tik paveikia erekcijos funkciją, bet ir sumažina lytinį potraukį, sukelia ejakuliaciją atgal ir mažina seksualinį susijaudinimą bei bendrą seksualinį pasitenkinimą. Neseniai atliktoje „Cochrane“ apžvalgoje išnagrinėtos intervencijos galimybės nuo seksualinės disfunkcijos pacientams, gydomiems antipsichoziniais vaistais, ir pasiūlyta, kad perėjimas prie olanzapino gali pagerinti tiek vyrų, tiek moterų seksualinį funkcionavimą 64. Tačiau šie rezultatai buvo pagrįsti nedideliu atviru tyrimu, o kita galimybė yra šizofrenija ir ED sergančius pacientus gydyti sildenafiliu, tačiau įrodymų vėlgi yra nedaug. 64.

Buspironas

Buspironas yra anksiolitinis vaistas, turintis mažiau lyties funkcijų, palyginti su SSRI, ir gali netgi panaikinti seksualinę disfunkciją, susijusią su gydymu SSRI. 65, 66. Buspironas yra dalinis 5-hidroksitriptamino (1-HT) agonistas.1A receptoriai), tačiau tiek buspironas, tiek pagrindiniai 5 − ir 6 ´ hidroksilmetabolitai jungiasi prie dopamino D3 ir D4 receptoriai, kurių afinitetai panašūs į jungimosi su 5-HT1A receptorius, ir jie veikia kaip antagonistai tiek dopamino D3 ir D4 Receptoriai 67. „5-HT“ suaktyvinimas1A agonistų receptoriai, pavyzdžiui, 8-OH-DPAT, slopina varpos erekciją žiurkėms, tuo tarpu šio receptoriaus antagonistai sustiprina ūminį poodinių poodinių apomorfino ir fluoksetino proerekcinį poveikį. 68. Todėl mažesnis erekcijos funkcijos poveikis buspironui palyginti su SSRI greičiausiai gali būti priskirtas prie buspirono, veikiančio kaip 5-HT antagonistas1A receptorius, tačiau norint sužinoti apie buspirono poveikio mechanizmą, reikės atlikti papildomus tyrimus palyginti su SSRI dėl erekcijos funkcijos.

Vaistai, didinantys sinapsinio dopamino kiekį

Sinapsinis dopamino kiekis gali būti padidintas padidinus dopamino išsiskyrimą, slopinant dopamino reabsorbcijos nešiklį (DAT), arba blokuojant dopamino skilimą slopinant katecholioOB-metiltransferazės (COMT) arba B tipo monoaminooksidazės (MAO) inhibitoriai.

Dopamino išsiskyrimas

Amantadinas

Antivirusinis vaistas amantadinas stimuliuoja dopamino išsiskyrimą iš nervų galų ir slopina dopamino pasisavinimą presinapsiniame neurone. Be to, jis yra silpnas antagonistas NMetil-d-Aspartato (NMDA) receptoriai. Nepaisant ilgo 10–15 val. Žmogaus pusinės eliminacijos periodo, manoma, kad poveikis yra trumpalaikis, nes atsiranda tolerancija vaistui. Keliose atvejų ataskaitose, kai vyrai ir moterys gydėsi antidepresantais, pavyzdžiui, fluoksetinu ir paroksetinu, buvo pranešta, kad papildžius gydymą amantadinu, buvo pakeista seksualinė disfunkcija (anorgazmas, ED). 10, 69. Vis dėlto, norint įvertinti, ar amantadinas iš tikrųjų yra naudingas norint panaikinti seksualinę disfunkciją pacientams, gydomiems antidepresantais, reikės atsitiktinių imčių tyrimų.

Amfetaminas ir metamfetaminas

Geriamasis metamfetaminas yra naudojamas dėmesio deficito hiperaktyvumo sutrikimams gydyti, taip pat kaip rekreacinis narkotikas. Pranešama, kad amfetaminas sukėlė seksualinį elgesį 70. Amfetaminas yra susijęs su padidėjusiu dopamino išsiskyrimu, bet taip pat padidėjusiu noradrenalino išsiskyrimu iš simpatinių nervų, dėl ko varpos arterijos ir cavernosum susiaurėja. 71. Todėl piktnaudžiavimas metamfetaminu ir (arba) lėtinis vartojimas dažnai sukelia ED, tokį poveikį gali sukelti ir žiurkės 72. PDE5i, pavyzdžiui, tadalafilis, pagerina erekcijos funkciją žiurkėms, chroniškai gydomoms metamfetaminu 72, ir tai gali paaiškinti rekreacinį vartojimą derinant metamfetaminą / amfetaminą su vartojamu PDE5i 73, 74.

Klavulano rūgštis

Klavulano rūgštis yra beta laktamazių inhibitorius ir dažnai naudojama kartu su penicilinu siekiant užkirsti kelią penicilino, pavyzdžiui, amoksicilino, suskaidymui iš bakterinės beta laktamazės. Klavulano rūgštis yra aktyvi peroraliai ir stabiliai, o maždaug 25% patenka į smegenų smegenis. Nustatyta, kad nežmoginių primatų tyrimai klavulano rūgštimi padidina seksualinį susijaudinimą 75, todėl vaistas buvo išbandytas su žiurkių patinais, paveiktais žiurkių patelėmis, patekusiomis į seksualinio elgesio rują, suleidžiant 50 μg estradiolio benzoato, ir išmatuotas intromizacijų ir ejakuliacijų skaičius 76. Klavulano rūgšties pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 1 val 77, tačiau vartojant didžiausią dozę, pastebėtas tik nedidelis ūminis seksualinis aktyvumas. Tačiau po 7 gydymo dienų klavulano rūgštis padidino ir ejakuliacijų, ir intromsijų skaičių, o SSRI, paroksetinas, sumažino seksualinį aktyvumą. 76. Matyt, klavulano rūgštis neprisirišo prie daugelio klasikinių neurotransmiterių receptorių 75, tačiau kultivuotose neuronų ląstelių linijose (PC12 ir SH ‐ SY5Y ląstelės) stimuliacija su gana didele klavulano rūgšties koncentracija (100 μM) padidino dopamino išsiskyrimą, tikriausiai prisijungdama prie dviejų baltymų, svarbių neurosekrecijai ir vezikulų transportavimui. 78. Numatoma klavulano rūgšties koncentracija, turinti anksiolitinį ir erekcijos poveikį, yra 1–10 pM 75. Kad šis mechanizmas galėtų atlikti tam tikrą vaidmenį, dar labiau patvirtino pastebėjimai, kad dopaminas D2 receptorių antagonistas antagonizuoja klavulano rūgšties erekcijos poveikį žiurkėms 79. Pastarajame tyrime klavulano rūgšties, įšvirkštos per pilvaplėvės injekciją, poveikis buvo lyginamas su apomorfinu, ir nors nuo apomorfino sukeltas nuo koncentracijos priklausomas savaiminių erekcijų skaičiaus padidėjimas, klavulano rūgšties koncentracijos ir atsako kreivė buvo varpelio formos, maksimalus poveikis 1 mg / kg, o vėliau mažėjant didesnėms dozėms 80. Autoriai pasiūlė, kad klavulano rūgštis, ne tik padidinantis dopamino išsiskyrimą, gali padidinti serotonino, veikiančio 5-HT, išsiskyrimą.2C receptoriai, nes mianserinas taip pat antagonizavo klavulano rūgšties erekciją. Buvo planuojamas II fazės tyrimas klavulano veiksmingumui pacientams ištirti, tačiau jis buvo sustabdytas 11. Reikės išspręsti keletą klavulano rūgšties klausimų, įskaitant tikslą (-us), susijusius (-ius) su erekcijos sukeliamuoju poveikiu, ir paaiškinti varpo formos klavulano rūgšties dozės ir atsako kreivę erekcijos metu.

Dopamino reabsorbcijos nešiklio slopinimas

kokainas

Manoma, kad priklausomybę sukeliantys vaistai, įskaitant kokainą, padidina dopamino kiekį priekinės smegenų smegenų mezotelincefaliniame apdovanojime / sustiprinimo cirkuliacijoje, daugiausia akumuliatorių branduolyje. 81, tačiau kiti magnetinio rezonanso vaizdais stebimi keliai, įskaitant subcallosalinės žievės caudatą, putameną, bazinę priekinę smegenų dalį, talamą, insulą, hipokampą, parahippocampalinę gyslę, cinguliarą, laikinę žievę, parietalinę žievę, extra-striatal smegenų žieves ir kaulus, taip pat vaidina svarbų vaidmenį piktnaudžiaujant kokainu. 82. Be to, farmakokinetika ir greitas įsiskverbimas į CNS vaidina svarbų vaidmenį piktnaudžiaujant kokainu 83. Kokainas slopina ikisinapsinius noradrenalino (NET), dopamino (DAT) ir serotonino (SERT) pernešėjus, kurie padidina sinapsines noradrenalino, dopamino ir serotonino koncentracijas. Kokainas gali padidinti seksualinį susijaudinimą ir sukelti varpos erekciją 84, tačiau lėtinis kokaino vartojimas žmogui yra susijęs su ED 85. D1/D5 antagonistai, tokie kaip SCH39166 (ekopipamas), gali sušvelninti euforinį kokaino poveikį 86. Centralizuotai vartojamas kokainas, matyt, slopina varpos erekciją žiurkėms per noradrenerginį neurotransmisiją, suaktyvina hipokampo α-adrenoreceptorius. 87. Periferiniame lygmenyje nustatyta, kad kokaino sukelta endotelio disfunkcija padidėjus endotelino-1 formavimui ir sumažinus azoto oksido kiekį bei vazokonstrikcija prisideda prie kokaino sukelto ED 85. Šie duomenys rodo gerą ryšį tarp normalios erekcijos, suaktyvintos smegenyse, ir kokaino, suaktyvintos smegenyse, o tai rodo, kad vaistai, skirti pagerinti erekciją ir paveikti monoamino pernešėjus, turėtų būti selektyvūs dopamino pernešėjo atžvilgiu. Be to, siekiant išvengti piktnaudžiavimo, kaip pastebėta kokainu, turėtų būti siekiama greitai nutraukti dopamino reabsorbcijos slopinimą.

Bupropionas

Antidepresantai nevienodai veikia monoamino pernešėjus. SSRI slopinimas, pvz., Fluoksetinas, yra labai selektyvus, ir šie vaistai dažnai būna susiję su seksualine disfunkcija. Dėl depresijos savaime sunku atskirti ligos poveikį nuo papildomo vaistų poveikio. Nuotaikos sutrikimai gali sukelti susidomėjimo stoką ir emocinį pasitraukimą iš seksualinio partnerio. Antidepresantai gali turėti daug įtakos seksualinei funkcijai, įskaitant sumažėjusį lytinį potraukį, erekcijos sunkumus ir orgazmo problemas. SSRI ir venlafaksinas gali neigiamai paveikti visus vyrų seksualinio atsako ciklo etapus (noras / susijaudinimas - susijaudinimas - orgazmas). Kaip apibendrinta remiantis penkiolika atsitiktinių imčių tyrimų, bupropiono, nefazodono ir mirtazapino seksualinės disfunkcijos dažnis yra mažesnis nei SSRI 9, 88, ir bupropionas gali būti naudojamas siekiant palengvinti seksualinius simptomus, kuriuos sukelia kiti antidepresantai 89, 90. Bupropionas iki šiol yra vienintelis antidepresantas, turintis tam tikrą DAT selektyvumą per NET ir SERT su Ki trijų nešiklių 526, 52,600 ir 9100 vertės (nM). Bupropiono infuzija žiurkėms MPOA padidino dopamino kiekį, išmatuotą atliekant mikrodializę, ir sukėlė varpos erekciją žiurkėms. 91, tačiau norint stebėti efektą, reikėjo taikyti gana didelę bupropiono koncentraciją (10 mM) 91 rodo, kad MPOA nėra pagrindinė vieta, kur veikia bupropionas, arba kad vaistas ūminės infuzijos metu suaktyvina kitus antierektilius kelius. Iš tiesų, ūminis sisteminis bupropiono vartojimas sumažino žiurkių varpos erekciją, tuo tarpu gydymas bupropionu 14 dienų (lėtinis gydymas) nebuvo susijęs su varpos erekcijos pokyčiais žiurkėms, o tai priešingai nei gydymas fluoksetinu arba desipraminu, visų pirma NET inhibitoriumi. 92. Šie atradimai rodo, kad ne tik padidėjęs dopamino reguliavimas sinapsiniame plyšyje yra pakankamas norint paaiškinti erekcijos poveikį. Dopamino kiekio pokyčiai yra susiję su pakitusiomis dopamino receptorių ekspresijomis 35, 93 ir gali paaiškinti centrinio veikimo monoamino pernešėjų inhibitorių ūmaus ir lėtinio poveikio erekcijai skirtumus.

Dopamino skaidymas

Selegilinas

Selegilinas yra selektyvus, negrįžtamas MAO B inhibitorius, vartojamas atskirai arba kartu su levodopa Parkinsono ligai gydyti. MAO B slopinimas atitolins dopamino skaidymąsi ir pailgins jo veikimą. Selegilinas metabolizuojamas iki amfetamino ir metamfetamino, o tai taip pat gali prisidėti prie farmakologinio poveikio erekcijos funkcijai, kaip aprašyta aukščiau amfetamino ir metamfetamino atveju. Selegilinas stiprina žiurkių PVN poveikį PVN 94. Todėl placebu kontroliuojamame kryžminiame tyrime pacientams, gydomiems antipsichoziniais vaistais, seksualinei disfunkcijai gydyti 3 savaites buvo vartojamas selegilinas arba nešiklis. Be selegilino sukelto prolaktino sumažėjimo, seksualinės funkcijos skirtumas nebuvo lyginamas su gydymo placebu laikotarpiu 95.

KatecholioOMetiltransferazės inhibitoriai

COMT inhibitoriai entakaponas ir tolkaponas vartojami kartu su levodopa, kai Parkinsono liga blogėja dozės pabaigoje, ir padidina levodopos prieinamumą smegenyse. Tik tolkaponas prasiskverbia į smegenis ir padidina dopamino kiekį priešpriekinėje žievėje ir ventraliniame hipokampe, tačiau šis poveikis ryškesnis patelėms, palyginti su žiurkių patinais. 96. Vis dėlto neaišku, ar periferinio COMT slopinimas, taip pat didinantis noradrenalino kiekį, neutralizuos pagrindinį padidėjusio dopamino poveikį lytinėms funkcijoms, ir tai dar reikia išsiaiškinti.

Dopaminerginių kelių moduliavimas ir ejakuliacija

Svarstant vaistus ED gydymui, poveikis ejakuliacijai taip pat yra labai svarbus. Ejakuliacijos fiziologija ir farmakologija neseniai buvo plačiai apžvelgta 97, 98, ir čia yra tik trumpas dopaminerginių kelių vaidmens ejakuliacijoje aprašymas. Atrodo, kad cementohipotalaminis kelias, apimantis MPOA, yra susijęs su ejakuliacijos atsako valdymu. Bet kuriuo atveju padidėjęs tarpląstelinio dopamino kiekis MPOA ir apomorfino injekcija į MPOA sukelia ejakuliacijos latencijos sutrumpėjimą, padidėjus ejakuliacijų skaičiui ir bendradarbiaujant žiurkių patinams 97. Dopaminas D3 atrodo, kad receptoriai vaidina svarbų vaidmenį, nes D2/D3 receptorių agonistas 7-hidroksi-N,N‐Di-n-Propil-2-aminotetralinas (7-OH-DPAT) pagerina ejakuliacinį elgesį, tuo tarpu blokuoja dopamino D3 receptoriai su labai selektyviais antagonistais prailgina ejakuliacijos latenciją ir pooperacinį refrakterinį periodą 99. Todėl D3 receptorių antagonistai taip pat buvo pasiūlyti priešlaikinės ejakuliacijos gydymui 97, nors 7-OH-DPAT parodė dalinį ejakuliacinių refleksų atsistatymą stuburo smegenų sumušimo modeliu 100. Manoma, kad polimorfizmas su padidėjusiu DAT1 transporterio geno pasikartojimų skaičiumi susijęs su priešlaikine žmogaus ejakuliacija 101, nors ne taip aišku, ar terapinės koncentracijos DAT inhibitorius bupropionas veikia ejakuliaciją. Dapoksetinas ir SSRI, kurių etiketėse nėra etiketės, yra veiksmingi ir saugūs priešlaikinei ejakuliacijai gydyti, o žmonėms dar reikia ištirti, ar tai turėtų teigiamą dopamino D poveikį.3 receptorių antagonistai. Vis dar nevisiškai suprantami ejakuliacijos keliai 98ir atsižvelgiant į vaistus, kurie ypač keičia dopaminerginius ED gydymo būdus, būtų tikslinga ištirti ir poveikį ejakuliacijai sveikatai ir ligoms, kad būtų užtikrinta bendra lytinė funkcija.

Dopaminerginių kelių moduliavimas ir nepatenkinti poreikiai pacientams, kuriems yra erekcijos disfunkcija

Nepaisant to, kad PDE5 inhibitoriai yra veiksmingi vaistai, vis dar yra daug pacientų, kuriems šis gydymas nėra pakankamas ar gali būti optimizuotas, įskaitant pacientus, sergančius ED, sergančius cukriniu diabetu, metaboliniu sindromu, neurodegeneracinėmis ligomis, ir pacientus, kuriems atlikta radikali prostatektomija, veikianti kaverninius nervus. Toliau mes sutelkėme dėmesį į diabetą ir neurodegeneracines ligas, kai susidomėsime vaistais, moduliuojančiais dopaminerginius kelius. Daugelis su metaboliniu sindromu susijusių svarstymų yra panašūs į diabetą, o nervų pažeidimai, susiję su radikalia prostatektomija ar dubens operacija, reikalauja kitokio požiūrio, ir tai buvo nagrinėjama kitur. 102.

Diabetas ir erekcijos funkcija

Cukrinis diabetas yra susijęs su žymiai didesne ED rizika nei tarp kitų gyventojų 103-105. Klinikose, kurios gydo ED, cukrinis diabetas yra paplitęs kaip 20 – 25% 106. Intensyvi glikemijos kontrolė sumažina ED paplitimą praėjus 10 metų jauniems vyrams, sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu 107. Tačiau trūksta PDE5 inhibitorių veiksmingumo 50% pacientų, kenčiančių nuo diabeto ir ED 8, 108-110. Šie stebėjimai rodo, kad diabetas, be erekcijos metu dalyvaujančių periferinių audinių įtakos, turi įtakos ir sudėtingai jutimo ir autonominių nervų, susijusių su erekcija, sąveikai.

Erekcijos audinių ir periferinių parasimpatinių nervų įtaka diabetui yra gerai aprašyta. Trumpai apibūdinant endotelio ląstelių disfunkciją, lygiųjų raumenų disfunkciją ir autonominę neuropatiją buvo aprašytos žiurkėms, sergančioms cukriniu diabetu, ir izoliuotiems diabeto vyrų audiniams 111, 112 (žr. 5). Be to, hipogonadizmas yra labiau paplitęs pacientams, sergantiems cukriniu diabetu ir ED, palyginti su nediabetikais, sergantiems ED. Dėl PDE5 inhibitorių neefektyvumo buvo tiriamas ir išbandytas papildymas testosteronu ir vaistais, skirtais Rho kinazės keliu, sergantiems ED ir cukriniu diabetu. 113-115.

Mažiau apibūdinamas centrinių erekcijos funkcijų, susijusių su diabetu, poveikis. Tačiau ED paplitimas pacientams, sergantiems diabetine neuropatija, yra artimas 100% 116. Žiurkėms, sergančioms savaiminiu diabeto išsivystymu, buvo nustatyta, kad BB / WOR žiurkės, tiek centrinės, tiek periferinės neuropatijos, dalyvavo seksualinėje disfunkcijoje 117. Buvo manoma, kad sumažėjęs mikrovaskulinis srautas gali turėti įtakos periferinės neuropatijos, susijusios su ED, vystymuisi. 118. Atrodo, kad vaidina ir kiti mechanikai. Streptozotocino sukeltų 1 tipo diabetu sergančių žiurkių NMDA sukelta erekcija buvo tiriama tiesiogine injekcija į PVM. 119. NMDA stimuliuoja tuos pačius oksitocinerginius kelius kaip ir dopaminas, be to, ED buvo ED ir sumažinta neuronų NOS raiška PVM. 119. Autoriai nustatė, kad tiek mankšta, tiek gydymas angiotenzino II tipo 1 (AT1) receptorių antagonistai pagerina erekcijos funkciją streptozocino sukeltos diabetinės žiurkės modelyje 120, 121, tačiau dopaminerginių vaistų poveikį erekcijos funkcijai dar reikia ištirti gyvūnų, sergančių diabetu, modeliuose.

Yra duomenų, patvirtinančių, kad diabetas veikia centrinius dopaminerginius kelius ir sukelia ligas. Parkinsono ligos rizika tarp pacientų, sergančių cukriniu diabetu, buvo ~ 40% didesnė nei tarp diabetu nesergančių pacientų 122ir atsparumas insulinui smegenyse specifiniam insulino receptoriaus išmušimui smegenyse sukelia padidėjusį B tipo monoaminoksidazės lygį, padidintą dopamino apykaitą ir sumažintą dopamino išsiskyrimą. 123. Pelėms, sergančioms dideliu riebalų sukeltu diabetu, netenkama dopaminerginių neuronų 124. Šie duomenys rodo, kad dopaminerginės ligos, susijusios su diabetu, taip pat gali turėti įtakos ED. Tačiau 130 pacientams, sergantiems cukriniu diabetu ir ED, centriniu būdu veikiantis dopaminerginis agonistas apomorfinas sukėlė tik tą patį poveikį, kuris buvo lyginamas su placebu, o tipiškas atsakas buvo jaunas ir gerai kontroliuojamas glikemijos. 125. Norint suprasti, ar dopaminerginių kelių moduliavimas ne tik centriniu, bet ir periferiniu lygmeniu gali atkurti erekcijos funkciją diabetu, reikės papildomų tyrimų.

Neurodegeneracinė liga ir erekcijos disfunkcija

Neseniai kiti apžvelgė neurodegeneracinių ligų, Parkinsono ligos ir Alzheimerio ligos poveikį seksualinei disfunkcijai ir rekomenduojamam gydymui. 126. Seksualinė disfunkcija yra būdinga pacientams, sergantiems šiais sutrikimais, o ED laikoma viena labiausiai nerimą keliančių susijusių negalių 127. PDE5i ir apomorfinas yra veiksmingi daugumai pacientų, sergančių Parkinsono liga ir ED 42, nors reikės didesnių dozių, nei rekomenduojama apomorfino 127. Kaip minėta skirtinguose dopaminerginiuose vaistuose aukščiau esančiuose skyriuose, taip pat reikia kovoti su narkotikų sukeltu hiperseksualumu, kad būtų užtikrintas optimalus gydymas dopaminerginiais vaistais sergant Parkinsono liga.

Išvados ir perspektyvos

Mes sutelkėme dėmesį į dopaminerginio kelio, skirto ED gydymui, moduliavimą. Dopaminerginių agonistų serija turi įtakos graužikų erekcijos funkcijai, centriniam dopamino D aktyvinimui.2Panašūs receptoriai ir daugiausia D1Panašūs receptoriai erekcijos audinyje. Bendrojo dopamino agonisto apomorfino terapinis langas yra siauras ir jis daugiausia veikia centrinius dopamino receptorius. Todėl nustatyta, kad apomorfino vartojimas ED ir diabetu sergantiems pacientams neveiksmingas ir yra mažiau efektyvus, palyginti su PDE5 inhibitoriais. Dabartinėje „MiniReview“ literatūroje teigiama, kad dopaminerginių kelių moduliavimas suteikia galimybę pagerinti ED gydymą. Tačiau tam gali prireikti naujoviško požiūrio į dopaminerginį kelią keliuose varpos reflekso arkos lygiuose. Be to, būtų tikslinga atlikti papildomus dopaminerginių vaistų bandymus su gyvūnų modeliais, sergant diabetu, metaboliniu sindromu ir (arba) neurodegeneracine liga.

Padėka

Ulfas Simonsenas yra MEMBRANES, Orhuso universiteto dalis, o Simonas Comerma Steffensenas buvo remiamas Orhuso universiteto daktaro laipsnio stipendija.

Interesų konfliktas

Autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.

  1. 1Andersson KE. Varpos erekcijos mechanizmai ir erekcijos disfunkcijos farmakologinio gydymo pagrindas. Pharmacol Rev 2011;63: 811-59.
  2. 2Melis MR, Argiolas A. Centrinė varpos erekcijos kontrolė: pakartotinis oksitocino vaidmens ir jo sąveikos su dopaminu ir glutamo rūgštimi patikrinimas žiurkių patinams. Neurosci Biobehav Rev 2011;35: 939-55.
  3. 3Giuliano F, Bernabe J, Jardin A, Rousseau JP. Antiektilinis simpatinės nervų sistemos vaidmuo žiurkėms. J Urol 1993;150: 519-24.
  4. 4„Dail WG“, „Barba V“, „Leyba L“, „Galindo R.“ Neuroninio ir endotelio azoto oksido sintazės aktyvumas žiurkių varpos erekcijos audinyje. Cell Tissue Res 1995;282: 109-16.
  5. 5„Gratzke C“, „Angulo J“, „Chitaley K“, „Dai YT“, Kim NN, „Paick JS“ ir kt. Erekcijos disfunkcijos anatomija, fiziologija ir patofiziologija. J Sex Med 2010;7: 445-75.
  6. 6Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH, Karlin GS, Bowden CH, Peterson CA ir kt. „Avanafil“ erekcijos disfunkcijai gydyti: daugiacentris atsitiktinių imčių dvigubai aklas tyrimas su cukriniu diabetu sergantiems vyrams. „Mayo Clin Proc“ 2012;87: 843-52.
  7. 7„Porst H“, „Burnett A“, „Brock G“, „Ghanem H“, „Giuliano F“, „Glina S“ ir kt. SOP konservatyvus (medicininis ir mechaninis) erekcijos disfunkcijos gydymas. J Sex Med 2013;10: 130-71.
  8. 8Nehra A, Jackson G, Miner M, Billups KL, Burnett AL, Buvat J ir kt. Prinstono III konsensuso rekomendacijos, kaip gydyti erekcijos disfunkciją ir širdies bei kraujagyslių ligas. „Mayo Clin Proc“ 2012;87: 766-78.
  9. 9Tayloras MJ, Rudkinas L, Hawtonas K. Antidepresantų sukeltos seksualinės disfunkcijos valdymo strategijos: atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų sisteminė apžvalga. J Poveikis disordui 2005;88: 241-54.
  10. 10Moll JL, Brown CS. Monoamino farmakologinių agentų naudojimas gydant seksualinę disfunkciją: įrodymai literatūroje. J Sex Med 2011;8: 956-70.
  11. 11„Peak TC“, „Yafi FA“, „Sangkum P“, „Hellstrom WJ“. Atsirandantys vaistai erekcijos disfunkcijai gydyti. Ekspertų nuomonė „Emerg Drugs“ 2015;20: 263-75.
  12. 12Melis MR, Argiolas A, Gessa GL. Apomorfino sukelta varpos erekcija ir pageltimas: veikimo vieta smegenyse. Smegenų raiška 1987;415: 98-104.
  13. 13Argiolas A, Hedlundas H. Apomorfino SL farmakologija ir klinikinė farmakokinetika. BJU Int 2001;88("3"): 18-21.
  14. 14Argiolas A, Melis MR, Mauri A, Gessa GL. Paraventrikulinis branduolio pažeidimas apsaugo nuo žandikaulio pageltimo ir varpos erekcijos, kurią žiurkėms sukelia apomorfinas ir oksitocinas, bet ne AKTH.. Smegenų raiška 1987;421: 349-52.
  15. 15Chen KK, Chan JY, Chang LS. Dopaminerginis neurotransmisija paraventrikuliniame pogumburio branduolyje centriniu būdu reguliuojant varpos erekciją žiurkėms. J Urol 1999;162: 237-42.
  16. 16Korpuso EM, „Muschamp JW“, Sato S. Dopaminas ir serotoninas: įtaka vyrų seksualiniam elgesiui. Physiol Behav 2004;83: 291-307.
  17. 17Bjorklundas A, Lindvallas O, Nobinas A. Įrodyta, kad hipotalaminei dopamino neuronų sistemai nustatyta žiurkė. Smegenų raiška 1975;89: 29-42.
  18. 18Skagerberg G, Lindvall O. Diencephalic dopamino neuronų, išsikišančių į nugaros smegenis, organizmas. Smegenų raiška 1985;342: 340-51.
  19. 19Skagerberg G, Bjorklund A, Lindvall O, Schmidt RH. Diencephalo-stuburo dopamino sistemos atsiradimas ir pabaiga žiurkėms. Brain Res Bull 1982;9: 237-44.
  20. 20„Ridet JL“, „Sandillon F“, „Rajaofetra N“, „Geffard M“, „Privat A“. Žiurkės stuburo dopaminerginė sistema: šviesos ir elektronų mikroskopinis tyrimas, naudojant antiserumą prieš dopaminą, ypač pabrėžiant sinapsinį dažnį. Smegenų raiška 1992;598: 233-41.
  21. 21Holstege JC, Van DH, Buijs RM, Goedknegt H, Gosens T, Bongers CM. Dopamino imunoreaktyvumo pasiskirstymas žiurkių, kačių ir beždžionių nugaros smegenyse. J Comp Neurol 1996;376: 631-52.
  22. 22Van DH, Dijk J, Voom P, Holstege JC. Dopamino D2 receptoriaus lokalizacija žiurkės nugaros smegenyse, nustatyta imunocitochemijos ir in situ hibridizacijos būdu. Eur J Neurosci 1996;8: 621-8.
  23. 23Giuliano F, Allard J. Dopamino ir vyro lytinė funkcija. Eur Urol 2001;40: 601-8.
  24. 24Giuliano F, Allard J, Rampin O, Droupy S, Benoit G, Alexandre L ir kt. Apomorfino stuburo proerectile poveikis anestezuotai žiurkei. Int J Impot Res 2001;13: 110-5.
  25. 25„Hurt KJ“, „Musicki B“, „Palese MA“, „Crone JK“, „Becker RE“, „Moriarity JL“ ir kt. Endotelio azoto oksido sintazės fosforilinimas, priklausantis nuo akto, skatina varpos erekciją. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99: 4061-6.
  26. 26Simonsenas U, „Garcia Sacristan A“, „Prieto D.“ Varpos arterijos ir erekcija. J Vasc Res 2002;39: 283-303.
  27. 27Schjorring O, Kun A, Flyvbjerg A, Kirkeby HJ, Jensen JB, Simonsen U. Zucker diabetinėmis riebiosiomis žiurkėmis varpos arterijose pasitaiko kraujagyslių išsiplėtimas. J Sex Med 2012;9: 1789-800.
  28. 28Lue TF, Tanagho EA. Erekcijos fiziologija ir impotencijos farmakologinis valdymas. J Urol 1987;137: 829-36.
  29. 29„El Din MM“, „Senbel AM“, „Daabees TT“, „Sharabi FM“. Periferinis dopaminerginių receptorių moduliavimas paveikia žiurkių erekcijos reakcijas. Pagrindinis klinikinis „Pharmacol Toxicol“ 2007;100: 225-32.
  30. 30Hyun JS, Bivalacqua TJ, Baig MR, Yang DY, Leungwattanakij S, Abdel-Mageed A ir kt. Periferinių dopamino D1 ir D2 receptorių lokalizavimas žiurkės korpuso kavernose. BJU Int 2002;90: 105-12.
  31. 31d'Emmanuele di Villa Bianca R, Sorrentino R, Roviezzo F, Imbimbo C, Palmieri A, De Dominicis G ir kt. Apomorfino ir selektyvaus D1 receptoriaus agonisto periferinis atpalaiduojamasis poveikis žmogaus kūno kavernos juostelėms. Int J Impot Res 2005;17: 127-33.
  32. 32Han DH, Chae MR, Taigi aš, Park JK, Lee SW. Dopamino receptorių agonistų poveikis BK Ca kanalams ir signalo perdavimo mechanizmui korpuso kavernos lygiųjų raumenų ląstelėse. Int J Impot Res 2008;20: 53-9.
  33. 33Mignini F, Traini E, Tomassoni D, Amenta F. Dopamino plazminės membranos pernešėjas (DAT) žiurkės užkrūčio liaukoje ir blužnyje: imunocheminis ir imunohistocheminis tyrimas. „Auton Autacoid Pharmacol“ 2006;26: 183-9.
  34. 34Pfeil U, Kuncova J, Bruggmann D, Paddenberg R, Rafiq A, Henrich M ir kt. Vidinis kraujagyslių dopaminas - pagrindinis hipoksijos sukelto kraujagyslių išsiplėtimo moduliatorius.. J Physiol 2014;592: 1745-56.
  35. 35Beaulieu JM, Espinoza S, Gainetdinov RR. Dopamino receptoriai - IUPHAR apžvalga 13. Br J Pharmocol 2015;172: 1-23.
  36. 36„Kebabian JW“. Kelios dopamino receptorių klasės žinduolių centrinėje nervų sistemoje: dalyvavimas dopaminui jautrioje adenililciklazėje. Life Sci 1978;23: 479-83.
  37. 37Heatonas JP. Pagrindiniai klinikinių apomorfino SL tyrimų klausimai. Pasaulio J Urol 2001;19: 25-31.
  38. 38Hsieh GC, Hollingsworth PR, Martino B, Chang R, Terranova MA, O'Neill AB ir kt. Centriniai mechanizmai, reguliuojantys varpos erekciją sąmoningoms žiurkėms: dopaminerginės sistemos, susijusios su apomorfino proerektiliniu poveikiu. J Pharmacol Exp Ther 2004;308: 330-8.
  39. 39„Baskerville TA“, Douglas AJ. Dopamino ir oksitocino sąveika kontroliuojant seksualinį elgesį. Prog Brain Res 2008;170: 277-90.
  40. 40Matsumoto K, Yoshida M, Andersson KE, Hedlund P. Apomorfino poveikis in vitro ir in vivo žiurkių corpus cavernosum. Br J Pharmocol 2005;146: 259-67.
  41. 41Heaton JP, Morales A, Adams MA, Johnston B, el Rashidy R. Erekcijos funkcijos atstatymas išgėrus apomorfino. Urologija 1995;45: 200-6.
  42. 42„Heaton JP“, „Altwein JE“. Apomorfino SL vaidmuo gydant vyrų erekcijos disfunkciją. BJU Int 2001;88("3"): 36-8.
  43. 43Maclennan KM, Boshier A, Wilton LV, Shakir SA. Anglijos bendrojoje praktikoje paskirto apomorfino saugumo ir vartojimo kaip erekcijos disfunkcijos gydymo tyrimas. BJU Int 2006;98: 125-31.
  44. 44Schulze A, Oehler B, Urban N, Schaefer M, K kalnas. Apomorfinas yra bimodalinis TRPA1 kanalų moduliatorius. Mol Pharmacol 2013;83: 542-51.
  45. 45„Senbel AM“. Azoto oksido ir dopaminerginio perdavimo sąveika atliekant periferinę varpos erekcijos kontrolę. Fundam Clin Pharmacol 2011;25: 63-71.
  46. 46Sharifzadeh M, Dehpour AR, Samini M, Hassan-Mazandarani H, Samadian T, Asghari GR. Bromokriptino sukeltos varpos erekcijos pokyčiai žiurkėms dėl lėtinio ličio. J Psychopharmacol 1996;10: 157-61.
  47. 47Baskerville TA, Allard J, Wayman C, Douglas AJ. Dopamino ir oksitocino sąveika varpos erekcijos metu. Eur J Neurosci 2009;30: 2151-64.
  48. 48Radosavljevic M, Pajovic B, Radunovic M, Radojevic N, Bjelogrlic B. Dihidroergotoksino, bromokriptino ir ergotamino įtaka varpos erekcijai Wistar žiurkėms. J Androl 2012;33: 866-71.
  49. 49„Le FB“, „Collo G“, „Rabiner EA“, „Boileau I“, „Merlo PE“, „Sokoloff P“. Dopamino D3 receptorių ligadai, skirti gydyti priklausomybę nuo narkotikų: atnaujinti naujausius duomenis. Prog Brain Res 2014;211: 255-75.
  50. 50„Sokoloff P“, „Diaz J“, „Le FB“, „Guillin O“, „Leriche L“, „Bezard E“ ir kt. Dopamino D3 receptorius: terapinis taikinys neuropsichiatrinių sutrikimų gydymui. CNS Neurol Disord narkotikų tikslai 2006;5: 25-43.
  51. 51De La Peña Zarzuelo E, Hernández Cañas V, Llorente AC. [Priapizmas, atsirandantis dėl kabergolino gydymo: pirmasis šios asociacijos aprašymas]. Actas Urol Esp 2010;34: 487-8.
  52. 52„Cannas A“, „Meloni M“, „Mascia MM“, „Solla P“, „Orofino G“, „Farris R“ ir kt. Priapizmas ir hiperseksualumas, susijęs su rotigotinu senyviems pacientams, sergantiems parkinsonizmu: atvejo ataskaita. Klinikinis neurofarmakolis 2016;39: 162-3.
  53. 53„Spagnul SJ“, „Cabral PH“, „Verndl DO“, „Glina S.“ Adrenoreceptorių alfa adrenoblokatoriai: reta ir nepastebima priapizmo priežastis. Int J Impot Res 2011;23: 95-8.
  54. 54Worthington JJ III, Simon NM, Korbly NB, Perlis RH, Pollack MH. Ropinirolis dėl antidepresantų sukeltos seksualinės disfunkcijos. Int Clin Psychopharmacol 2002;17: 307-10.
  55. 55Melis MR, Succu S, Sanna F, Melis T, Mascia MS, Enguehard-Gueiffier C ir kt. Du selektyvūs dopamino D3 receptorių agonistai PIP168077EA ir PD-4 sukelia patinų erekciją žiurkių patinams: vieta ir veikimo mechanizmas smegenyse. Eur J Neurosci 2006;24: 2021-30.
  56. 56Melis MR, Succu S, Mascia MS, Argiolas A. PD-168077, selektyvusis dopamino D4 receptorių agonistas, sukelia varpos erekciją, kai švirkščiamas į žiurkių patinų paraventrikulinį branduolį. Neurosci Lett 2005;379: 59-62.
  57. 57„Brioni JD“, „Moreland RB“, „Cowart M“, „Hsieh GC“, „Stewart AO“, „Hedlund P“ ir kt. Dopamino D4 receptorių aktyvinimas naudojant ABT-724 sukelia žiurkių varpos erekciją. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101: 6758-63.
  58. 58„Patel MV“, „Kolasa T“, „Mortell K“, „Matulenko MA“, „Hakeem AA“, „Rohde JJ“ ir kt. 3-metil-N- (1-oxi-3 ′, 4 ′, 5 ′, 6′-tetrahidro-2′H- [2,4′-bipiridinas] −1′-ilmetil) benzamo ide (ABT-670), geriamasis biologinis tirpalas. erekcijos disfunkcijai gydyti. J Med Chem 2006;49: 7450-65.
  59. 59„Meador-Woodruff JH“, „Mansour A“, „Grandy DK“, „Damask SP“, „Civelli O“, „Watson SJ Jr“. D5 dopamino receptorių mRNR pasiskirstymas žiurkių smegenyse. Neurosci Lett 1992;145: 209-12.
  60. 60Khan ZU, Gutierrez A, Martin R, Penafiel A, Rivera A, de la Calle A. Žiurkių ir žmogaus smegenų dopamino D5 receptoriai. Neurologijos 2000;100: 689-99.
  61. 61„Kudwa AE“, „Dominguez-Salazar E“, „Cabrera DM“, „Sibley DR“, „Rissman EF“. Dopamino D5 receptoriai modifikuoja vyrų ir moterų lytinį elgesį su pelėmis. Psichofarmakologija 2005;180: 206-14.
  62. 62„Young SL“, Taylor M, Lawrie SM. „Pirmiausia nepadaryk žalos“. Sisteminė antipsichozinių neigiamų padarinių paplitimo ir valdymo apžvalga. J Psychopharmacol 2015;29: 353-62.
  63. 63Jeong HG, Lee MS, Lee HY, Ko YH, Han C, Joe SH. Lytinių funkcijų ir lytinių liaukų ašies hormonų pokyčiai pereinant prie aripiprazolo vyrams, sergantiems šizofrenija: perspektyvinis bandomasis tyrimas. Int Clin Psychopharmacol 2012;27: 177-83.
  64. 64Schmidt HM, Hagen M, Kriston L, Soares-Weiser K, Maayan N, Berner MM. Lytinės funkcijos sutrikimo dėl antipsichozinių vaistų terapija. Cochrane duomenų bazė Syst red 2012;11: CD003546.
  65. 65Landen M, Eriksson E, Agren H, Fahlen T. Buspirono poveikis seksualinei disfunkcijai pacientams, sergantiems depresija, gydytiems selektyviais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais. J Clin Psychopharmacol 1999;19: 268-71.
  66. 66Landen M, Bjorling G, Agren H, Fahlen T. Atsitiktinis, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas buspirono derinio su SSRI tyrimas pacientams, sergantiems ugniai atsparia depresija.. J Clin psichiatrija 1998;59: 664-8.
  67. 67„Bergman J“, „Roof RA“, „Furman CA“, „Conroy JL“, „Mello NK“, Sibley DR ir kt. Kokaino savarankiško vartojimo modifikavimas naudojant buspironą (buspar (R)): galimas D3 ir D4 dopamino receptorių dalyvavimas. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16: 445-58.
  68. 68„Protais“ P, „Windsor M“, „Mocaer E“, „Comoy E“. Apomorfino, fizostigmino ir mCPP sukeltas žiurkių pageltimas ir varpos erekcija po sinapsinio 5-HT1A receptoriaus. Psichofarmakologija 1995;120: 376-83.
  69. 69Balogh S, Hendricks SE, Kang J. Fluoksetino sukeltos anorgazmos gydymas amantadinu. J Clin psichiatrija 1992;53: 212-3.
  70. 70Angristas B, Geršonas S. Klinikinis amfetamino ir L-DOPA poveikis seksualumui ir agresijai. Kompr. Psichiatrija 1976;17: 715-22.
  71. 71„Rothman RB“, „Baumann MH“, „Dersch CM“, „Romero DV“, „Rice KC“, „Carroll FI“ ir kt. Amfetamino tipo centrinės nervų sistemos stimuliatoriai norepinefriną atpalaiduoja stipriau, nei jie išskiria dopaminą ir serotoniną. Synapse 2001;39: 32-41.
  72. 72Tar MT, Martinez LR, Nosanchuk JD, Davies KP. Metamfetamino poveikis gyvūno erekcijos funkcijos modeliui. Andrologija 2014;2: 531-6.
  73. 73Mansergh G, Shouse RL, Marks G, Guzman R, Rader M, Buchbinder S ir kt. Vyrų, turinčių lytinių santykių su vyrais, metamfetamino ir sildenafilio (Viagra) vartojimas yra susijęs atitinkamai su neapsaugotu receptyviu ir intarpiniu analiniu seksu. Užkrėsti lytinius santykius 2006;82: 131-4.
  74. 74Presentacija G, Jin F, Kippax S, Zablotska I, Imrie J, Grulich A. Neteisėtų narkotikų ir erekcijos sutrikimų turinčių vaistų vartojimas ir vėlesnė ŽIV infekcija tarp gėjų vyrų Sidnėjuje, Australijoje. J Sex Med 2009;6: 2311-20.
  75. 75Kim DJ, King JA, Zuccarelli L, Ferris CF, Koppel GA, Snowdon CT ir kt. Klavulano rūgštis: konkurencingas beta laktamazių inhibitorius, pasižymintis nauju anksiolitinį poveikį sukeliančiu poveikiu ir minimaliu šalutiniu poveikiu.. Pharmacol Biochem Behav 2009;93: 112-20.
  76. 76Chan JS, Kim DJ, Ahn CH, Oosting RS, Olivier B. Klavulano rūgštis stimuliuoja seksualinį žiurkių patinų elgesį. EUR J Pharmocol 2009;609: 69-73.
  77. 77Nakagawa H, Yamada M, Tokiyoshi K, Miyawaki Y, Kanayama T. [Kalio klavulanato / tikarcilino natrio skverbimasis į cerebrospinalinį skystį neurochirurginiais pacientais]. Jpn J Antibiotas 1994;47: 93-101.
  78. 78„Kost GC“, „Selvaraj S“, „Lee YB“, „Kim DJ“, „Ahn CH“, „Singh BB“. Klavulano rūgštis padidina dopamino išsiskyrimą neuronų ląstelėse per mechanizmą, susijusį su padidėjusia pūslelių prekyba. Neurosci Lett 2011;504: 170-5.
  79. 79Sanna F, Succu S, Hubner H, Gmeiner P, Argiolas A, Melis MR. Dopamino D2 tipo receptorių agonistai sukelia varpos erekciją žiurkių patinams: skirtingas D2, D3 ir D4 receptorių vaidmuo paraventrikuliniame pogumburio branduolyje.. Behav Brain Res 2011;225: 169-76.
  80. 80Sanna F, Melis MR, Angioni L, Argiolas A. Klavulano rūgštis sukelia varpos erekciją ir pageltimą žiurkių patinams: palyginimas su apomorfinu. Pharmacol Biochem Behav 2013;103: 750-5.
  81. 81Robinsonas TE, Berridge KC. Neuroninis narkotikų potraukio pagrindas: priklausomybės skatinamojo jautrumo teorija. Brain Res Brain Res Rev 1993;18: 247-91.
  82. 82„Breiter HC“, „Gollub RL“, „Weisskoff RM“, Kennedy DN, Makris N, Berke JD ir kt. Ūmus kokaino poveikis žmogaus smegenų veiklai ir emocijoms. Neuronas 1997;19: 591-611.
  83. 83„Chow HS“, „Chen Z“, „Matsuura GT“. Po intranazalinio kokaino vartojimo žiurkėms tiesioginis kokaino pernešimas iš nosies ertmės į smegenis. J Pharm Sci 1999;88: 754-8.
  84. 84„Cregler LL“, Markas H. Medicininės kokaino vartojimo komplikacijos. N Engl J Med 1986;315: 1495-500.
  85. 85Kendirci M, Pradhan L, Trost L, Gur S, Chandra S, Agrawal KC ir kt. Periferiniai erekcijos disfunkcijos mechanizmai žiurkių lėtinio kokaino vartojimo modelyje. Eur Urol 2007;52: 555-63.
  86. 86Skrandžio MK, Klijai P, Kampman K, Kaplan HL, Somer GR, Poole S ir kt. Difamino D1 / D5 antagonisto ekopipamo (SCH 39166) euforinio kokaino poveikio silpninimas. Arka Gen Psichiatrija 1999;56: 1101-6.
  87. 87Chang AY, Chan JY, Chan SH. Hipokampinės noradrenerginis neurotransmisija kartu atliekant EEG deinchronizaciją ir kokaino sukeltos varpos erekcijos slopinimas žiurkėje. Br J Pharmocol 2000;130: 1553-60.
  88. 88Colemanas CC, karalius BR, Boldenas-Watsonas C, knyga MJ, „Segraves RT“, Richardas N ir kt. Placebu kontroliuojamas bupropiono ilgalaikio atpalaidavimo ir fluoksetino poveikio seksualiniam funkcionavimui palyginimas. Clin Ther 2001;23: 1040-58.
  89. 89„Gitlin MJ“, „Suri R“, „Altshuler L“, „Zuckerbrow-Miller J“, „Fairbanks L“. Nuolatinis bupropiono atpalaidavimas kaip SSRI sukeltų seksualinių šalutinių reiškinių gydymas. J Sex Marital Ther 2002;28: 131-8.
  90. 90Taylor MJ, Rudkin L, „Bullemor-Day P“, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. Antidepresantų sukeltų seksualinės disfunkcijos valdymo strategijos. Cochrane duomenų bazė Syst red 2013;5: CD003382.
  91. 91Adachi H, Sato Y, Kato R, Hisasue S, Suzuki K, Masumori N ir kt. Tiesioginis įrodymas, kad dopaminas palengvina medialinę preoptinę sritį refleksinės ir nekontaktinės erekcijos metu žiurkėms. J Urol 2003;169: 386-9.
  92. 92Sukoff Rizzo SJ, Schechter LE, Rosenzweig-Lipson S. Naujas požiūris į antidepresantų sukeltų lytinių disfunkcijų prognozę žiurkėms. Psichofarmakologija 2008;195: 459-67.
  93. 93Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Dopamino receptorių fiziologija, signalizacijos ir farmakologija. Pharmacol Rev 2011;63: 182-217.
  94. 94Allard J, Bernabe J, Derdinger F, Alexandre L, McKenna K, Giuliano F. Selegilinas padidina erekcijos aktyvumą, kurį sukelia dopamino injekcija į anestezuotų žiurkių paraventrikulinį pogumburio branduolį.. Int J Impot Res 2002;14: 518-22.
  95. 95Kodesh A, Weizman A, Aizenberg D, Hermesh H, Gelkopf M, Zemishlany Z. Selegilinas gydant šizofrenija sergančių pacientų seksualinę disfunkciją, palaikomą neuroleptikų: bandomasis tyrimas. Klinikinis neurofarmakolis 2003;26: 193-5.
  96. 96„Laatikainen LM“, „Sharp T“, „Harrison PJ“, „Tunbridge EM“. Seksualiai dimorfinis katecholio poveikisOMetiltransferazės (COMT) slopinimas dopamino metabolizme daugelyje smegenų sričių. PLoS ONE 2013;8: e61839.
  97. 97Giuliano F, Clementas P. Farmakologija priešlaikinei ejakuliacijai gydyti. Pharmacol Rev 2012;64: 621-44.
  98. 98Clementas P, Giuliano F. Ejakuliacijos fiziologija ir farmakologija. Pagrindinis klinikinis „Pharmacol Toxicol“ 2015; doi: 10.1111 / bcpt.12546.
  99. 99Clement P, Pozzato C, Heidbreder C, Alexandre L, Giuliano F, Melotto S. Selektyvaus dopamino D277011 receptorių antagonisto SB-3 sukeltos ejakuliacijos vėlavimas žiurkėms. J Sex Med 2009;6: 980-8.
  100. 100Kozyrev N, Staudt MD, Brown A, Coolen LM. Lėtinis nugaros smegenų sumušimas sutrikdo žiurkių patinų ejakuliacijos refleksus: dalinis pasveikimas sisteminėmis dopamino D3 receptorių agonistų 7OHDPAT infuzijomis.. J Neurotrauma 2016;33: 943-53.
  101. 101„Safarinejad MR“. Ryšys tarp priešlaikinės ejakuliacijos ir dopamino transporterio geno genetinių polimorfizmų (SLC6A3). BJU Int 2011;108: 292-6.
  102. 102El-Sakka AI. Koks yra intrakaverninės injekcijos vaidmuo valdant erekcijos disfunkciją? Int J Impot Res 2016;28: 88-95.
  103. 103Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Impotencija ir jos medicininės bei psichosocialinės koreliacijos: Massachusetts vyrų senėjimo tyrimo rezultatai. J Urol 1994;151: 54-61.
  104. 104Johanesas CB, AB „Araujo“, „Feldman HA“, „Derby CA“, „Kleinman KP“, „McKinlay JB“. Erekcijos disfunkcijos dažnis vyrams nuo 40 iki 69 metų: išilginiai Masačusetso vyrų senėjimo tyrimo rezultatai. J Urol 2000;163: 460-3.
  105. 105Martin ‐ Morales A, Sanchez ‐ Cruz JJ, Saenz de Tejada I, Rodriguez ‐ Vela L, Jimenez Cruz JF, Burgos Rodriguez R. Erekcijos disfunkcijos paplitimas ir nepriklausomi rizikos veiksniai Ispanijoje: Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina tyrimo rezultatai. J Urol 2001;166: 569-74.
  106. 106„Sairam K“, „Kulinskaya E“, „Boustead GB“, „Hanbury DC“, „McNicholas TA“. Ne diagnozuoto cukrinio diabeto paplitimas vyrų erekcijos disfunkcijos metu. BJU Int 2001;88: 68-71.
  107. 107Wessells H, Penson DF, Cleary P, Rutledge BN, Lachin JM, McVary KT ir kt. Intensyvaus glikemijos terapijos poveikis erekcijai vyrams, sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu. J Urol 2011;185: 1828-34.
  108. 108Behrend L, Vibe-Petersen J, Perrild H. Sildenafilis gydant erekcijos disfunkciją vyrams, sergantiems cukriniu diabetu: poreikis, veiksmingumas ir pacientų pasitenkinimas. Int J Impot Res 2005;17: 264-9.
  109. 109Israilov S, Shmuely J, Niv E, Engelstein D, Livne P, Boniel J. Pacientų, sergančių cukriniu diabetu, progresuojančios erekcijos disfunkcijos gydymo programos įvertinimas. Int J Impot Res 2005;17: 431-6.
  110. 110Porst H, Gacci M, Buttner H, Henneges C, Boess F. Tadalafilis vieną kartą per parą erekcijos disfunkciją turintiems vyrams: integruota duomenų, gautų iš 1913 pacientų iš šešių atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, analizė.. Eur Urol 2014;65: 455-64.
  111. 111„Saenz de Tejada I“, „Goldstein I“, „Azadzoi K“, „Krane RJ“, „Cohen RA“. Sutrikus neurogeniniam ir endotelio sukeltam varpos lygiųjų raumenų atpalaidavimui diabetikams, kuriems yra impotencija. N Engl J Med 1989;320: 1025-30.
  112. 112Xie D, Odronic SI, Wu F, Pippen A, Donatucci CF, BH priedas. Pelės erekcijos disfunkcija dėl dietos sukelto cukrinio diabeto. Urologija 2007;70: 196-201.
  113. 113„Sopko NA“, „Hannan JL“, „Bivalacqua TJ“. Rho kinazės kelio erekcijos disfunkcijos supratimas ir taikymas. Nat Rev Urol 2014;11: 622-8.
  114. 114„Corona G“, „Mannucci E“, „Petrone L“, „Ricca V“, „Balercia G“, „Mansani R“ ir kt. Vyrams, lankantiems ambulatorinę erekcijos disfunkcijos kliniką, hipogonadizmo ir II tipo diabeto asociacija. Int J Impot Res 2006;18: 190-7.
  115. 115„Gur S“, „Peak TC“, „Kadowitz PJ“, „Sikka SC“, „Hellstrom WJ“. Erekcijos disfunkcijos apžvalga diabeto gyvūnų modeliuose. Sergančiojo diabetu red 2014;10: 61-73.
  116. 116„Matfin G“, „Jawa A“, „Fonseca VA“. Erekcijos disfunkcija: sąsajos su metaboliniu sindromu. „Curr Diab Rep“ 2005;5: 64-9.
  117. 117„McVary KT“, „Rathnau CH“, „McKenna KE“. Lytinės funkcijos sutrikimas sergant diabetu sergančiomis BB / WOR žiurkėmis: centrinės neuropatijos vaidmuo. Am J Physiol 1997;272: R259 – 67.
  118. 118Cellek S, Cameron NE, Cotter MA, Muneer A. Diabetinės erekcijos disfunkcijos patofiziologija: galimas vasar nervorum ir pažangių glikacinių galūnių produktų poveikis. Int J Impot Res 2013;25: 1-6.
  119. 119Zheng H, Bidasee KR, Mayhan WG, Patel KP. Centrinio azoto oksido trūkumas sukelia erekcijos sutrikimus sergant diabetu. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292: R1158 – 64.
  120. 120Zheng H, Liu X, Patel KP. Centralizuota erekcijos disfunkcija žiurkėms, sergančioms 1 tipo cukriniu diabetu: angiotenzino II ir superoksido vaidmuo. J Sex Med 2013;10: 2165-76.
  121. 121Zheng H, Mayhan WG, „Patel KP“. Treniruotės pagerina I tipo cukriniu diabetu sergančių žiurkių, turinčių silpną, centrinę erekcijos reakciją. J Sex Med 2011;8: 3086-97.
  122. 122Xu Q, Y parkas, Huang X, Hollenbeck A, Blair A, Schatzkin A ir kt. Diabetas ir Parkinsono ligos rizika. Diabetas priežiūra 2011;34: 910-5.
  123. 123Kleinridders A, Cai W, Cappellucci L, Ghazarian A, Collins WR, Vienberg SG ir kt. Smegenų atsparumas insulinui keičia dopamino apykaitą ir sukelia elgesio sutrikimus. Proc Natl Acad Sci USA 2015;112: 3463-8.
  124. 124Khang R, C parkas, Shin JH. Parkinio, esančio db / db ir riebalų dietos pelėse, pagrindinė nigra. Neurologijos 2015;294: 182-92.
  125. 125Gontero P, D'Antonio R, Pretti G, Fontana F, Panella M, Kocjancic E ir kt. Klinikinis apomorfino SL veiksmingumas gydant vyrų, sergančių diabetu, erekcijos sutrikimus. Int J Impot Res 2005;17: 80-5.
  126. 126Bronner G, Aharon-Peretz J, Hassin-Baer S. Seksualumas pacientams, sergantiems Parkinsono liga, Alzheimerio liga ir kitomis demencijomis. Rankinė Clin Neurol 2015;130: 297-323.
  127. 127„Bronner G“, „Vodusek DB“. Seksualinės disfunkcijos gydymas sergant Parkinsono liga. Neurolo sutrikimas 2011;4: 375-83.