Eur Urol. Autoriaus rankraštis; pasiekiama PMC 2008 spalio 7 d.
Eur Urol. 2007 m. liepos mėn.; 52(1): 54–70.
Abdulmagedas M. Traishas, ab* Irwinas Goldsteinas, c ir Noelis N. Kimbas
Abstraktus
Misijos
Androgenai yra būtini varpos vystymuisi ir augimui, jie reguliuoja erekcijos fiziologiją įvairiais mechanizmais. Mūsų tikslas yra pateikti glaustą pagrindinių tyrimų apžvalgą ir tai, kaip šias žinias galima paversti nauja klinikine pacientų valdymo paradigma. Be to, ši nauja paradigma gali būti pagrindas konstruktyvioms diskusijoms dėl testosterono vartojimo vyrams ir skatinti naujus, novatoriškus pagrindinius ir klinikinius tyrimus, siekiant geriau suprasti pagrindinius androgenų veikimo mechanizmus atkuriant erekcijos fiziologiją.
Metodai
Literatūros apžvalga atlikta naudojant JAV nacionalinės medicinos bibliotekos PubMed duomenų bazę.
rezultatai
Remdamiesi įrodymais, gautais iš laboratorinių tyrimų su gyvūnais ir klinikiniais duomenimis, teigiame, kad androgenų nepakankamumas sutrikdo ląstelių signalizacijos kelius ir sukelia patologinius pokyčius varpos audiniuose, dėl kurių atsiranda erekcijos disfunkcija. Šioje apžvalgoje aptariame nuo androgenų priklausomus ląstelių, molekulinius ir fiziologinius mechanizmus, moduliuojančius erekcijos funkciją gyvūnų modelyje, ir šių žinių reikšmę testosterono naudojimui klinikinėje aplinkoje gydant erekcijos disfunkciją. Naujoji klinikinė paradigma apima daugelį sutartų požiūrių, aptartų tradiciniuose sutartiniuose algoritmuose, skirtuose išskirtinai vyrams, sergantiems androgenų nepakankamumu. Tačiau ši nauja klinikinė paradigma turi naujų ir novatoriškų skirtumų. Ši paradigma atspindi naujas pastangas pateikti privalomas ir pasirenkamas valdymo strategijas vyrams, turintiems androgenų nepakankamumą ir erekcijos disfunkciją.
Išvados
Naujoji klinikinė paradigma yra pagrįsta įrodymais ir yra vienas iš pirmųjų bandymų sukurti logišką valdymo planą vyrams, turintiems hormoninių ir seksualinės sveikatos problemų.
1. Įvadas
Varpos kraujagyslinių audinių ir tarpvietės bei sėdmenų raumenų, palaikančių proksimalinį varpą, sveikata yra būtina normaliai erekcijos funkcijai.1-4]. Androgenų vaidmuo reguliuojant žmonių erekcijos fiziologiją yra labai svarbus ir nusipelno tolesnio tyrimo. Literatūroje gausu straipsnių ir anekdotų, teigiančių, kad androgenai turi menką arba pasyvų vaidmenį erekcijos funkcijoje. Priešingai, reikšmingas ir besikaupiantis žinių kiekis rodo, kad androgenai atlieka svarbų vaidmenį žmonių erekcijos fiziologijoje. Šie neatitikimai gali atsirasti dėl to, kad didžioji dalis literatūros yra paremta klinikiniais tyrimais su skirtingomis metodikomis ir skirtingomis pacientų grupėmis. Be to, dažniausiai neatsižvelgiama į genetinius, sveikatos ir kultūrinius veiksnius. Nepaisant to, tyrimai su gyvūnais suteikė tam tikrą pagrindą mūsų supratimui apie erekcijos fiziologiją ir androgenų vaidmenį šiame procese. Šioje apžvalgoje aptariame su gyvūnais gautas žinias, kad pateiktume glaustą androgenų ląstelių, molekulinių ir fiziologinių mechanizmų analizę erekcijos fiziologijoje ir kaip tokias žinias galima paversti nauja klinikine androgenų turinčių pacientų gydymo paradigma. trūkumas ir erekcijos disfunkcija (ED). Mūsų tikslas yra įtraukti skaitytojus į konstruktyvias ir skatinančias diskusijas apie testosterono vartojimą vyrams ir skatinti naujus, novatoriškus pagrindinius ir klinikinius tyrimus, siekiant geriau suprasti pagrindinius ląstelinius ir molekulinius androgenų veikimo mechanizmus atkuriant erekcijos fiziologiją.
2. Erekcijos fiziologijos moduliavimas androgenais: ląsteliniai, molekuliniai ir fiziologiniai mechanizmai
2.1. Testosteronas reguliuoja nervų struktūrą ir funkciją
Meusburger ir Keast studijos [5] ir Keast et al [6] pateikė elegantiškų demonstracijų apie galimą androgenų vaidmenį palaikant daugelio dubens ganglijų neuronų struktūrą ir funkcijas. Jie rodo, kad testosteronas yra labai svarbus galutinio aksonų tankio ir neuropeptidų ekspresijos brandinimui ir palaikymui kraujagyslių sienelėse. Giuliano ir kiti [7] teigė, kad testosteronas, veikiantis periferiškai nugaros smegenis, sustiprina kaverninio nervo erekcijos reakciją. Rogers ir kiti [8] parodė, kad kastracija pakeitė žiurkės nugaros nervo ultrastruktūrą ir kartu prarado erekcijos funkciją. Be to, autoriai parodė, kad kastruotų gyvūnų gydymas testosteronu atkūrė nervų skaidulas ir mielino apvalkalo struktūrą, panašią į tą, kuri buvo stebima fiktyvioje (kontrolinėje) grupėje. Baba ir kiti [9,10] pranešė, kad NADPH diaforazės dažytų nervinių skaidulų vientisumas žiurkės akytkūnyje ir nugaros nerve priklauso nuo androgenų. Neseniai ištyrėme kastracijos poveikį kaverninio nervo struktūriniam vientisumui ir funkcijai (Traish ir kt., nepaskelbti stebėjimai). Pastebėjome, kad kastruotų gyvūnų kavernoziniame nerve buvo ryškių struktūrinių pakitimų, palyginti su kontroliniais (fiktyviai operuoti gyvūnai) arba kastruotais gyvūnais, gydytais androgenais.Pav 1). Šie struktūriniai pokyčiai iš dalies gali būti atsakingi už ryškų intrakaverninio slėgio sumažėjimą (susilpnėjusią kraujotaką), pastebėtą eksperimentiniams gyvūnams.11]. Be to, naujausi tyrimai parodė, kad žiurkių varpos erekcija, sukelta stimuliuojant medialinę preoptinę sritį, priklauso nuo testosterono.12]. Taigi testosteronas gali reguliuoti centrinius varpos erekcijos mechanizmus, taip pat periferinius nervinius mechanizmus. Akivaizdu, kad norint nustatyti tikslų androgenų vaidmenį varpos nervų tinkle ir nustatyti, kaip androgenai moduliuoja varpos atsaką į seksualinę stimuliaciją, reikia atlikti išsamesnius tyrimus.
2.2. Testosteronas reguliuoja azoto oksido sintazės ekspresiją ir aktyvumą
Manoma, kad azoto oksido sintazės/ciklinio guanozino monofosfato (NOS/cGMP) kelias yra labai svarbus erekcijos funkcijai.13]. Azoto oksidas (NO) tarpininkauja kraujagyslių lygiųjų raumenų atpalaidavimui akytkūnio atsparumo arterijose ir trabekulėse, kad palengvintų varpos erekciją. Daugybė įrodymų patvirtina androgenų vaidmenį reguliuojant NOS izoformų ekspresiją ir aktyvumą akytkūnyje gyvūnų modeliuose.14-25]. Kastruotiems gyvūnams testosterono arba 5α-dihidrotestosterono (DHT) vartojimas atkūrė erekcijos atsaką ir NOS ekspresiją varpoje.9-11,16,18,19,21,23,24]. Įdomu tai, kad labai nedaug tyrimų išdrįso viršyti šių pradinių stebėjimų, įrodančių testosterono poveikį NOS ekspresijai. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima apibūdinti NOS genų androgenų receptorių aktyvavimo molekulinį pagrindą ir faktorių, kurie moduliuoja androgenų receptorių aktyvumą varpos audinyje, grupę. Nors dėmesys NOS/cGMP keliui paskatino suprasti erekcijos fiziologiją, daugelis kitų būdų sulaukė mažai dėmesio. Pavyzdžiui, prostanoidų / eikozanoidų ir augimo faktorių vaidmuo reguliuojant erekcijos fiziologiją dar turi būti iki galo ištirtas. Būtina iš naujo įvertinti daugybę būdų, susijusių su šia labai svarbia fiziologine funkcija.
2.3. Testosteronas reguliuoja fosfodiesterazę (tipas) 5
Fosfodiesterazė (tipas) 5 (PDE5) kraujagyslių ir trabekulinių lygiųjų raumenų cGMP hidrolizuoja į GMP. PDE5 aktyvinimas nutraukia NO sukeltą, cGMP sukeltą lygiųjų raumenų atsipalaidavimą, todėl atkuriamas bazinis lygiųjų raumenų susitraukimas ir varpos suglebimas. Varpos audinyje pusiausvyrą tarp cGMP ir GMP ląstelėje pirmiausia reguliuoja NOS ir PDE5 veikla. Taigi tikėtina, kad bet koks šių fermentų ekspresijos ar aktyvumo sutrikimas sukels patofiziologiją. Nustatyta, kad kastracija sumažina triušių ir žiurkių PDE5 ekspresiją ir aktyvumą [11,27,28], o androgenų papildymas padidina PDE5 ekspresijos ir aktyvumo reguliavimą.11,26-28]. Be to, vien PDE inhibitorių skyrimas medicininiu ar chirurginiu būdu kastruotiems gyvūnams turi mažai įtakos intrakaverniniam slėgiui, reaguojant į dubens nervo stimuliaciją.27,29], o tai rodo, kad androgenai yra labai svarbūs ne tik reguliuojant NOS aktyvumą, bet ir moduliuojant PDE5 aktyvumą. Nors šie veiksmai gali būti laikomi paradoksu, kadangi androgenai padidina signalo iniciatorių (NOS) ir signalo terminatorių (PDE5) reguliavimą, mes tai suprantame kaip homeostatinį mechanizmą, kuris palaiko santykinai pastovų šiam keliui svarbių fermentų santykį.Pav 2). Mes teigiame, kad PDE5 ekspresiją gali kontroliuoti NO. Androgenų sukeliamas NOS reguliavimas gali padidinti NO sintezę, o tai padidina PDE5 ekspresijos ir aktyvumo reguliavimą. Ir atvirkščiai, dėl androgenų trūkumo sumažėjęs NOS reguliavimas sumažina PDE5 ekspresiją ir aktyvumą. Atliekami tyrimai, siekiant apibrėžti šį subtilų ir esminį androgenų veikimo mechanizmą.
2.4. Testosteronas reguliuoja ląstelių augimą ir diferenciaciją
Androgenų trūkumas atliekant chirurginę ar medicininę kastraciją žymiai sumažina trabekulinių lygiųjų raumenų kiekį ir žymiai padidina jungiamojo audinio nusėdimą.26,29]. Šie struktūriniai pokyčiai taip pat yra susiję su erekcijos funkcijos praradimu. Naudojant transmisijos elektronų mikroskopiją, kastruotų gyvūnų kavernosiniai lygieji raumenys atrodo neorganizuoti su daugybe citoplazminių vakuolių, o nepažeistų gyvūnų lygiųjų raumenų ląstelės turi normalią morfologiją ir yra išsidėsčiusios grupėmis.1,8]. Shen ir kiti [30] parodė, kad žiurkių tunica albuginea struktūrai taip pat turi įtakos androgenai. Praėjus keturioms savaitėms po kastracijos, tunika buvo plonesnė, su mažiau elastinių skaidulų, o kolagenas atrodė labiau netvarkingas. Elastinių skaidulų išeikvojimas ir pakaitinė fibrozė taip pat buvo pastebėta nepažeistoms žiurkėms, gydomoms finasteridu, nors tunikos storis nesiskyrė nuo nepažeistų kontrolinių. Visi šie rezultatai rodo, kad androgenai turi didelį poveikį ląstelių struktūrai ir akytkūnio organizacijai ir kad šie pokyčiai gali prisidėti prie erekcijos funkcijos praradimo. Tokie tyrimai su žmogaus varpos audiniu nebuvo atlikti.
Be lygiųjų raumenų ir jungiamojo audinio pakitimų, orchiektomizuotų gyvūnų varpos audinių sekcijų subtuninėje srityje buvo pastebėtos riebalų turinčios ląstelės.31]. Kavernozinio audinio sudėties ir struktūros pokyčius lydėjo sumažėjęs erekcijos atsakas į dubens nervo stimuliaciją.11,31]. Įdomu spėlioti, kad riebalinių ląstelių buvimas akytkūnio subtuninėje srityje gali prisidėti prie venų nutekėjimo orchiektomizuotam arba androgenų trūkumo gyvūnui. Nenormalus riebalų turinčių ląstelių nusėdimas ir sumažėjęs atsipalaidavimo atsakas į nitroprusidą ir acetilcholiną taip pat buvo pastebėtas nepažeistų triušių varpos akytkūnyje, kuriems buvo sušvirkšta endokrininę sistemą ardančių medžiagų bisfenolio A ir tetrachlorodibenzodioksino (TCDD).32,33]. Konkrečiai, įrodyta, kad bisfenolis A pagreitina 3T3L1 fibroblastų galutinį diferenciaciją į adipocitus per PI.3 giminystės kelias [34]. Įdomu tai, kad vystymosi tyrimuose Goyal ir kt.35-38] parodė, kad 2 dienų amžiaus žiurkėms skyrus estradiolio valerato arba estrogenų receptorių agonisto dietilstilbestrolio, gyvūnai buvo nevaisingi (120 d.) ir riebalų turinčios ląstelės susikaupė varpos akytkūnyje. Priešingai, gyvūnai, gydyti nešikliu, neturėjo riebalų turinčių ląstelių ir išliko vaisingi. Autoriai įrodė, kad gydymas estrogenais buvo susijęs su žemu testosterono kiekiu plazmoje, o tai galėjo turėti įtakos varpos anatomijos ir morfologijos pakitimams, nevaisingumui ir ED. Kadangi žinoma, kad estrogenai kai kuriuose audiniuose veikia kaip antiandrogenai [39-41], šie tyrimai rodo galimą androgenų svarbą palaikant varpos akytkūnio struktūrą.
Atnaujintas susidomėjimas suprasti mechanizmus, kuriais androgenai reguliuoja kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių augimą ir diferenciaciją. Bhasin ir kt [42] ir Singh et al [43,44] iškėlė hipotezę, kad androgenai skatina pluripotentinių kamieninių ląstelių įsitraukimą į raumenų liniją ir slopina jų diferenciaciją į adipocitų liniją. Bendras cirkuliuojančių kraujagyslių progenitorinių ląstelių skaičius taip pat gali priklausyti nuo testosterono lygio.45]. Progenitorinių ląstelių diferenciacijos reguliavimas yra sudėtingas procesas, priklausantis nuo daugelio hormonų, augimo faktorių ir specifinio genų ekspresijos kaskados aktyvavimo.42,46-51].Kritiniai adipocitų diferenciacijos reguliatoriai yra C/EBPα (CCAAT/stiprintuvą jungiantis baltymas), PPARγ2 (peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotas receptorius) ir LPL (lipoproteinų lipazė) [47,48,52-57]. Kitu atveju gali įvykti lygiųjų raumenų ląstelių transdiferenciacija į kitus fenotipus.58-61]. 5α-reduktazės aktyvumo slopinimas skatina stromos remodeliavimąsi ir lygiųjų raumenų dediferenciaciją prostatoje, o tai rodo, kad 5α-DHT trūkumas skatina lygiųjų raumenų dediferenciaciją.62]. Nors šie pirmtakų ląstelių diferenciacijos ar lygiųjų raumenų transdiferenciacijos mechanizmai dar neištirti varpos audinyje, norint patikrinti šias hipotezes akytkūnyje esant įvairioms androgenų trūkumo būsenoms, reikia atlikti būsimus tyrimus, kuriuose būtų naudojama biocheminių žymenų ekspresija ir ultrastruktūros pokyčiai. papildymas. Taigi, varpa yra unikali modelių sistema, kurioje yra kelių tipų audiniai su skirtingais androgenų atsakais. Mes teigiame, kad varpos akytkūnyje androgenai yra labai svarbūs skatinant ir palaikant miogeninę liniją (Pav 3).
2.5. Testosteronas atkuria erekcijos funkciją diabetu sergantiems gyvūnams
Zhang ir kiti [63] parodė, kad dėl aloksano sukelto triušių ir streptozotocino sukelto diabeto žiurkėms sumažėjo testosterono kiekis plazmoje ir nuo androgenų priklausomų pagalbinių liaukų atrofija. Testosterono papildymas diabetu sergančioms žiurkėms padidino erekcijos atsaką ir PDE5 bei endotelio ir nervinių NO sintezių ekspresiją. Organų voniose atsipalaidavimas iki acetilcholino buvo sustiprintas diabetu sergančių gyvūnų, gydytų testosteronu, akytkūnio audinių juostelėse. Autoriai padarė išvadą, kad diabetu sergančių gyvūnų plazmos testosterono normalizavimas atkuria NOS ir PDE5 bei atkuria jautrumą atpalaiduojantiems dirgikliams ir reakciją į sildenafilį in vivo.
2.6. Erekcijos funkcija priklauso nuo slenkstinės testosterono dozės
Armagan ir kt [11] parodė, kad žiurkių erekcijos funkciją palaiko platus sisteminis testosterono lygis, net 10–12 % normalios fiziologinės koncentracijos plazmoje. Tačiau žemiau šių koncentracijų erekcijos funkcija žymiai susilpnėja, ir šis susilpnėjimas teigiamai koreliuoja su testosterono koncentracija plazmoje. Testosterono lygis, esantis 10 % normalios fiziologinės koncentracijos plazmoje diapazone, gali būti slenkstinė vertė, žemiau kurios erekcijos funkcija mažėja priklausomai nuo dozės. Šią slenkstinės vertės koncepciją patvirtina naujausi klinikiniai tyrimai [64]. Įdomu tai, kad žiurkėms prostatos audinio masė buvo teigiamai koreliuojama su testosterono kiekiu plazmoje visame tirtų testosterono koncentracijų diapazone. Be to, koreliacijos tarp testosterono plazmoje ir nuo androgenų priklausomo audinių augimo (svorių) reikšmė buvo kintama, o sėklinių pūslelių koreliacija buvo reikšmingiausia. Šie duomenys rodo, kad skirtingi nuo androgenų priklausomi audiniai turi skirtingą jautrumą cirkuliuojančio testosterono lygiui, kuris gali pasireikšti tiek trofinėmis, tiek funkcinėmis reakcijomis.
3. Klinikinė paradigma, skirta kombinuotam androgenų nepakankamumo ir ED gydymui
Androgenai buvo naudojami seksualinėms problemoms gydyti [65] taip pat padidinti vazodilataciją [66-69] pacientams, sergantiems krūtinės angina ir šlubuku daugiau nei šešis dešimtmečius. Atsižvelgiant į nustatytą istorinį androgenų ryšį su seksualinės funkcijos palengvinimu ir kraujagysles plečiančia funkcija, nenuostabu, kad šiuolaikinis senstančių vyrų ir jų seksualinės sveikatos problemų gydymas apima dažną PDE5 inhibitorių vartojimą ir androgenų vartojimą ne pagal paskirtį.70-76]. Šis klinikinis naudojimas iš dalies grindžiamas naujausiu pagrindinių mokslo ir klinikinių duomenų, susijusių su androgenais ir erekcijos fiziologija, sprogimu.1,3,77-83]. Tokie pagrindiniai mokslo ir klinikinių tyrimų duomenys patvirtina įrodymais pagrįstą diagnostikos ir gydymo paradigmą vyrams, sergantiems androgenų nepakankamumu ir ED. Pranešama, kad androgenų nepakankamumas ir ED paplitimas tarp senyvo amžiaus vyrų buvo 1.7 proc.84] į 35% [85], o tai reiškia, kad milijonai vyrų kenčia nuo abiejų sutrikimų. Kitame skyriuje aprašome integruotą požiūrį į vyrų, sergančių androgenų nepakankamumu ir ED, gydymą, įskaitant laipsniškas priežiūros strategijas, apimančias hormoninių ir seksualinių problemų nustatymą, pacientų ir partnerių švietimą, grįžtamų priežasčių keitimą, hormoninį ir nehormoninį gydymą. ir kiti gydymo būdai (Pav 4). Likusios šios apžvalgos dalys apima informaciją iš Europos urologijos asociacijos, Tarptautinės andrologijos draugijos (ISA) ir Tarptautinės senėjimo vyrų tyrimo draugijos (ISSAM) pateiktų gairių.86]. Be to, mes siūlome naują klinikinę pacientų valdymo paradigmą, pagrįstą žiniomis, gautomis iš pagrindinių mokslo tyrimų. Naujoji klinikinė paradigma apima daugelį sutartų požiūrių, aptartų tradiciniuose sutartiniuose algoritmuose, skirtuose išskirtinai vyrams, sergantiems androgenų nepakankamumu. Tačiau yra naujų ir novatoriškų skirtumų, kurie rodo naujas pastangas pateikti privalomas ir neprivalomas valdymo strategijas senstantiems vyrams, turintiems ne tik androgenų nepakankamumą, bet ir vyrams, turintiems androgenų nepakankamumą ir ED.
3.1. 1 priežiūros žingsnis: androgenų nepakankamumo ir ED nustatymas
Androgenų nepakankamumas [82,83] yra laikomas sindromu, kuriam būdingi 1) nespecifiniai požymiai ir simptomai, tokie kaip mažas seksualinis susidomėjimas, raumenų silpnumas, liūdesys ir melancholija arba nepakankamas erekcijos atsakas į PDE5 inhibitorius ED ir ( 2) biocheminio kraujo tyrimo vertės, įtartinos dėl mažo fiziologiškai svarbių androgenų kiekio. ED yra nuolatinis arba nuolatinis nesugebėjimas pasiekti ir (arba) išlaikyti pakankamą erekciją patenkinamai seksualinei veiklai.87]. Simptomai būdingi keletui kitų sindromų ir labai skiriasi tarp asmenų. Taigi reikalingas išsamus medicininis patikrinimas [4].
3.1.1. Seksualinė, psichosocialinė ir vaistų istorija
Seksualiniai androgenų nepakankamumo simptomai yra įvairūs ir apima sumažėjusį seksualinį susidomėjimą; sumažėjusi erekcijos kokybė, ypač naktinės erekcijos; prislopintas, uždelstas ar visai neįvykęs orgazmas; sumažėjęs lytinių organų pojūtis; ir sumažėjęs seksualinis malonumas [82,83,86,88-90]. Be to, seksualinė disfunkcija gali turėti įtakos paciento savigarbai, gebėjimui susidoroti, taip pat profesiniams ir socialiniams vaidmenims.4]. Androgenų nepakankamumas yra susijęs su nuotaikos pokyčiais, pablogėjusia savijauta, sumažėjusia motyvacija, erdvinės orientacijos pokyčiais, sumažėjusiais intelektiniais gebėjimais, nuovargiu, depresija ir pykčiu / dirglumu.82,83,86,88-90].
Nesugebėjimas reaguoti į maksimalią geriamojo PDE5 dozę ir didžiausią erekcijos kietumą gali būti pirmasis androgenų nepakankamumo požymis.70-76]. Ši perspektyva grindžiama pastebėjimu, kad androgenai gali tiesiogiai kontroliuoti NOS ekspresiją ir aktyvumą žmogaus akytkūnyje.91-94]. Atrodo, kad klinikinis PDE5 inhibitorių atsakas yra stipriai susijęs su NOS aktyvumu kraujagyslių audiniuose.70-76].
3.1.2. Atrankos klausimynai
Atrankos klausimynai gali būti naudojami klinikinei androgenų nepakankamumo diagnozei padėti. Senstančio vyro androgenų trūkumas (ADAM) yra naudingas nustatant androgenų nepakankamumo simptomų buvimą ar nebuvimą.95,96], tačiau senstančių vyrų specifiškumas menkas. Vyrų senėjimo skalė (AMS) yra platesnė, patvirtinta priemonė [97]. Smitho ir kolegų žemo testosterono kiekio tikrintojas [98] taip pat naudinga norint patikimai nustatyti androgenų nepakankamumą. Panašiai, ANDROTEST yra struktūrinis interviu, skirtas nustatyti androgenų nepakankamumą vyrams, turintiems seksualinės disfunkcijos.99]. Tačiau reikia pažymėti, kad patvirtinti klausimynai negali pakeisti išsamios istorijos ir fizinės apžiūros [4,82,83]. Klausimynai yra atskiri ir unikalūs naujosios klinikinės paradigmos „identifikavimo“ aspektai. Kai kurie klausimynai yra psichometriškai patvirtinti ir skirtingi bei naudojami rezultatams įvertinti.
3.1.3. Medicininė apžiūra
Tikslus fizinis patikrinimas, įskaitant endokrinologinį tyrimą, turi būti atliktas kiekvienam pacientui, ypač jei atsakas į PDE5 inhibitorių nėra tvirtas. Androgenų nepakankamumas yra susijęs su mažomis, mažiau tvirtomis sėklidėmis; sumažėjęs barzdos ir kūno plaukų augimas; odos plonėjimas; liesos kūno masės sumažėjimas; kūno riebalų padidėjimas ir raumenų masės bei jėgos sumažėjimas; ir krūties audinio vystymasis [82,83]. Mažos, ne tokios tvirtos sėklidės atitinka hipergonadotrofinį hipogonadizmą (pirminį sėklidžių nepakankamumą). Tačiau šios savybės gali nebūti hipogonadotropinio hipogonadizmo atveju.
3.1.4. Privalomas laboratorinis tyrimas
Šioje naujoje klinikinėje paradigmoje laboratoriniai tyrimai yra suskirstyti į privalomus ir neprivalomus vyrams, sergantiems androgenų nepakankamumu ir ED. Šiame skyriuje aprašome privalomus laboratorinius tyrimus (Pav 4).
3.1.4.1. Testosteronas
Vyrų androgenų nepakankamumo diagnozė yra pagrįsta klinikiniu vaizdu ir biocheminiu androgenų trūkumo įrodymu. Nenormalios bendros testosterono vertės [82,83] vien nėra pakankama priežastis pradėti gydymą. Vyrams, kurių simptomai yra minimalūs ir kurių testosterono kiekis yra labai sumažėjęs (pvz., <200 ng/dl), su pacientu reikia aptarti gydymo riziką ir naudą. Reikėtų pažymėti, kad įvairūs laboratoriniai rodikliai, šiuo metu laikomi normaliais vyrų androgenams, ne visada yra patikimi.82,83] ir geriausiu atveju yra androgenų būsenos apytikslis rodiklis. Juose neatsižvelgiama į lokalizuotą, specifinį androgenų metabolizmą į bioaktyvius metabolitus (intrakrininius mechanizmus) arba jautrumo androgenams skirtumus, kai tikslinių organų atsakas į tam tikrą androgenų koncentraciją skirtingiems asmenims skirsis.82,83].
Nėra visuotinai priimtos bendro testosterono kiekio ribinės vertės, kuri vienareikšmiškai apibrėžia androgenų nepakankamumo būklę.64,86,100,101]. Kadangi bendros testosterono vertės mažėja su amžiumi ir kinta kartu su cirkadiniu ritmu, idealus laikas kliniškai išmatuoti bendrą testosterono kiekį yra ankstyvas rytas. Dėl pulsuojančių pagumburio funkcijų praradimo senstant, pradedant nuo 40 metų [100], senstančių vyrų kraujo tyrimus galima išmatuoti bet kuriuo metu [82,83,102].
Bendras testosterono matavimas gali būti klaidinantis, nes tik neprisijungęs testosteronas gali veikti ląstelėse reguliuoti genų ekspresiją. Normalių vyrų organizme 2 % testosterono yra laisvas (nesusijungęs), 30–60 % su lytinius hormonus surišančiu globulinu (SHBG) yra surištas su dideliu afinitetu, o likusi dalis yra daug mažesniu avidiniu ryšiu su albuminu ir kitais baltymais.103]. SHBG turi didesnį afinitetą testosteronui nei estradioliui, o SHBG pokyčiai sumažina arba sustiprina hormoninę aplinką. Taigi SHBG iš dalies reguliuoja androgenų funkciją, todėl kliniškai svarbu kiekvienam pacientui, kuriam įtariamas androgenų nepakankamumas, žinoti SHBG reikšmę. Didelės SHBG vertės sumažins nesurišto fiziologiškai prieinamo testosterono kiekį [82,83].
Sveikatos priežiūros paslaugų teikėjas turėtų įvertinti visų pacientų laisvąjį testosteroną. Tačiau reikia pabrėžti, kad naudojant skirtingus tyrimo metodus galima gauti skirtingus matavimus. Antikūnų pagrindu atlikti laisvo testosterono tyrimai, naudojant testosterono analogą, laikomi nepatikimais. Pusiausvyros dializė, auksinis standartas, paprastai yra sudėtinga ir atimanti daug laiko, todėl nėra plačiai naudojama kliniškai [104]. Biologiškai prieinamas testosteronas matuoja laisvąsias ir su albuminu susijusias testosterono frakcijas, yra patikimas ir prieinamas. Biologinio prieinamumo testosterono vertės mažėja su amžiumi, ypač kai mažėja bendras testosterono kiekis ir didėja SHBG vertės.82,83].
Šiuolaikinė sveikatos priežiūros paslaugų teikėjo valdymo strategija yra nustatyti bendro testosterono (ng/dl), SHBG (nmol/l) ir albumino (g/dl) koncentraciją. Tada šios vertės gali būti naudojamos laisvo testosterono kiekiui nustatyti naudojant skaičiuotuvą [82,83,86], kurį galima rasti ISSAM tinklalapyje (www.issam.ch/freetesto.htm). Naudojimasis šiuo skaičiuotuvu yra nemokamas ir gaunamos vertės, kurios gerai koreliuoja su laisvu testosteronu, nustatytu taikant pusiausvyros dializę. Daugeliu atvejų „sveikiems“ vyrams galima daryti prielaidą, kad albumino vertė yra 4.3 g/dl. Tačiau atliekant klinikinius tyrimus arba vyresnio amžiaus vyrams, turintiems lėtinių sutrikimų, patartina nustatyti tikrąją žmogaus albumino vertę. Apskaičiuota laisvojo testosterono vertė, mažesnė nei 5 ng/dl, laikoma nenormalia. Kai bendra testosterono vertė yra ribinė, apskaičiuotos laisvo testosterono vertės yra naudingos, siekiant patvirtinti androgenų nepakankamumą [105]. Atliekant tyrimus taikant šį metodą, 17.6% vyrų, sergančių ED, turėjo androgenų nepakankamumo kriterijus.106]. Be to, hipertenzija, senėjimas, naktinės erekcijos nebuvimas ir žemi erekcijos funkcijos rodikliai buvo susiję su žemu apskaičiuotu laisvojo testosterono kiekiu.106].
3.1.4.2. Prostatos specifinis antigenas
Vyrams, sergantiems arba įtariamiems prostatos karcinoma, androgenų vartojimas yra visiškai kontraindikuotinas.82,83,86]. Prostatos specifinio antigeno (PSA) nustatymas serume [107,108] ir skaitmeninis tiesiosios žarnos tyrimas (DRE) yra privalomi kaip pradiniai prostatos sveikatos matavimai prieš gydymą androgenais. Daugelis sveikatos priežiūros paslaugų teikėjų dabar mano, kad 0–2.5 ng/ml PSA yra mažas, o didesnes nei 2.6–10 ng/ml – padidintas. Tiek PSA, tiek DRE tyrimai turėtų būti kartojami kas 3–6 mėnesius pirmuosius 12 mėnesių, o vėliau – kasmet. Transrektinė prostatos biopsija nurodoma, jei DRE arba PSA yra nenormalūs arba jei PSA per vienerius kalendorinius metus padidėja 0.75 ng/ml.107-110]. Jei androgenų terapijos metu PSA padidėja, o biopsija yra neigiama dėl prostatos vėžio, androgenų terapija gali būti tęsiama kartotiniais PSA tyrimais ir DRE kas 3–6 mėn. Nors nėra įrodymų, kad androgenų terapija sukelia prostatos vėžį, ji gali paspartinti esamą pagrindinį prostatos vėžį.107-110].
3.1.5. Neprivalomas laboratorinis tyrimas
3.1.5.1. Dihidrotestosteronas
Serumo dihidrotestosterono (DHT) nustatymas gali būti naudingas, nes kai kurioms nuo androgenų priklausomoms funkcijoms testosteronas yra prohormonas, periferiškai paverčiamas DHT per fermentą 5-alfa reduktazę. Suprafiziologinis DHT lygis gali būti stebimas po vietinio testosterono gelio vartojimo, kuris yra susijęs su spuogais ir galvos plaukų slinkimu.111]. Numanomas mechanizmas yra susijęs su didelėmis 5-alfa reduktazės fermento koncentracijomis odoje ir daug didesniu testosterono odos paviršiaus plotu, naudojant gelius, palyginti su pleistru. Sėkmingas šalutinio poveikio valdymas gali būti pasiektas naudojant mažas 5-alfa reduktazės fermento inhibitorių dozes.
Subfiziologinis DHT lygis gali atsirasti gydant apatinių šlapimo takų simptomus (AŠTS), kai klinikiniu būdu naudojami 5-alfa reduktazės inhibitoriai ir cirkuliuojantis DHT lygis sumažėja net 80 %.112]. Pranešama, kad 5-alfa reduktazės inhibitoriai finasteridas ir dutasteridas yra susiję su didesne ED, ejakuliacijos disfunkcijos ir sumažėjusio lytinio potraukio rizika, palyginti su placebu.113,114]. Atliekant tyrimus su gyvūnais, gydymas finasteridu lėmė žymiai mažesnį DHT lygį ir daugybę ultrastruktūrinių pakitimų albuginea tunica ir varpos erekcijos audiniuose.30]. Taip pat buvo įrodyta, kad DHT yra nepriklausomas hormonų dažnio vyrų orgazmų prognozė.115].
3.1.5.2. Prolaktinas
Hiperprolaktinemija yra reta androgenų nepakankamumo ir ED priežastis.82,83]. Tačiau, jei pacientui pasireiškia sumažėjusio seksualinio susidomėjimo ir ginekomastijos požymių ir simptomų bei biocheminiai androgenų trūkumo požymiai, rekomenduojama nustatyti prolaktino koncentraciją serume.116]. Buvo pasiūlytas tiesioginis prolaktino vaidmuo vyrų libido.117]. Nors ir retai, padidėjęs prolaktino kiekis serume yra susijęs su galimai didelio sergamumo ligomis ir hipofizės navikais.
3.1.5.3. Estradiolis
Vyrams, kuriems taikomas egzogeninis testosterono gydymas, gali būti naudingas estradiolio koncentracijos serume nustatymas. Estradiolis sintezuojamas vyrų periferiniuose organuose metabolizuojant testosteroną per fermentą aromatazę. Senstant ir nutukusiems vyrams estradiolio vertės laikui bėgant didėja [118]. Basar ir kolegos [119] ištyrė ryšį tarp vyrų senėjimo simptomų ir lytinių steroidų koncentracijos serume ir nustatė, kad estradiolio kiekis buvo didesnis vyrams, turintiems senėjimo simptomų. Kadangi androgenai yra estrogenų pirmtakai, eksogeninio testosterono vartojimas gali padidinti estradiolio kiekį. Gera medicinos praktika yra periodiškai registruoti estradiolio reikšmes vyrams, gydomiems egzogeniniu testosteronu. Įrodyta, kad estradiolis slopina liuteinizuojančio hormono (LH) sekreciją vyrams (mažina endogeninio testosterono sintezę) ir padidina SHBG sintezę kepenyse (mažina laisvo nesurišto fiziologiškai prieinamo testosterono kiekį).82,83]. Manoma, kad didelės estradiolio vertės kenkia vyrų seksualinei funkcijai. Pastebėta, kad estradiolio vertės yra žymiai didesnės ED pacientams, kuriems yra venų nutekėjimas, nei kontrolinių grupių pacientams, o tai patvirtina hipotezę, kad estradiolio kiekis gali neigiamai paveikti varpos lygiųjų raumenų funkciją.120].
3.1.5.4. Dehidroepiandrosteronas
Fiziologinis dehidroepiandrosterono (DHEA) ir DHEA sulfato (DHEA-S) vaidmuo nėra gerai ištirtas. DHEA gali būti susijęs su pažinimo, atminties, medžiagų apykaitos, kraujagyslių, imuninėmis ir seksualinėmis funkcijomis.121]. DHEA yra androgenų pirmtakas, kurį gamina antinksčiai, kuris veikia vėliau virsdamas testosteronu ir estradioliu.122]. Pranešama, kad vyrų DHEA trūkumas siejamas su įvairiais vaistais, endokrininiais, nehormoniniais ir su amžiumi susijusiais sutrikimais (DHEA nuolat mažėja nuo 40 metų amžiaus). Tarptautinio erekcijos funkcijos indekso (IIEF) balu DHEA-S lygis buvo žymiai mažesnis vyrams, turintiems seksualinės disfunkcijos.119]. Pacientams, sergantiems ED ir 1 tipo cukriniu diabetu, buvo mažesnis DHEA ir DHEA-S lygis, palyginti su diabetu be ED.123]. Be to, mažas DHEA ir DHEA-S kiekis, bet ne laisvas ar bendras testosteronas, buvo stipriai susijęs su ED. Jokie gerai suplanuoti klinikiniai tyrimai galutinai nepatvirtino DHEA vaidmens atliekant šias funkcijas žmonėms ar net DHEA terapijos saugumo ir veiksmingumo.124]. Nedideliame tyrime Reiteris ir jo kolegos [125] įvertino DHEA pakeitimo veiksmingumą gydant ED ir nustatė, kad jis buvo susijęs su aukštesniais vidutiniais balais visose penkiose IIEF srityse ir neturėjo įtakos vidutiniam PSA ar testosterono kiekiui serume.
3.1.5.5. Skydliaukę stimuliuojantis hormonas
Nustatyta, kad tiek hipertiroidizmas, tiek hipotirozė neigiamai veikia lytinę funkciją [126,127]. Tikėtina, kad androgenų terapija nebus sėkminga, kol skydliaukės funkcija nebus normalizuota. Tiriant pacientų klinikinius ir hormoninius profilius, atliekama patikra, nustatant skydliaukę stimuliuojančio hormono (TSH) kraujo vertę dėl pirminės hipotirozės. Įtarus centrinę hipotirozę, tiroksinas be serumo (T4) laikomas geriausiu rodikliu.128]. Vyrų, kuriems buvo atliktas pradinis ED įvertinimas ir gydymas, TSH padidėjo 4.0 %.129].
3.1.5.6. Folikulus stimuliuojantis hormonas ir LH
Serumo LH ir folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) nustatymas taip pat gali būti naudingas vyrams, sergantiems ED ir androgenų nepakankamumu. Žinios apie šias gonadotropinų reikšmes nustatys, ar androgenų nepakankamumas atsirado dėl hipogonadotropinio hipogonadizmo, palyginti su hipergonadotropiniu hipogonadizmu.82,83].
3.2. 2 priežiūros etapas: paciento ir partnerio mokymas
Partnerio seksualinę sveikatą gali paveikti paciento seksualinė disfunkcija [130-134]. Taigi esminis androgenų nepakankamumo ir ED valdymo komponentas yra pacientų ir partnerių mokymas, kuris yra unikaliai pritaikytas individualiems poreikiams.4]. Mokomieji dalykai apima atitinkamos anatomijos ir fiziologijos apžvalgą, atitinkamą patofiziologiją, išsamų rizikos ir naudos atskleidimą bei tinkamą gydymo lūkesčių aptarimą. Jei įmanoma, anamnezės rinkimo, fizinės apžiūros ir laboratorinių tyrimų rezultatus stengiamasi paversti suprantamomis valdymo strategijomis dalyvaujant pacientui ir partneriui, jei įmanoma, atsižvelgiant į paciento ir partnerio pageidavimus valdyti.4].
3.3. 3 priežiūros veiksmas: grįžtamųjų priežasčių keitimas
Tiek androgenų nepakankamumas, tiek ED gali būti grįžtami, jei galima pašalinti konkrečius galimai grįžtamus etiologinius veiksnius. Pavyzdžiui, buvo įrodyta, kad svorio metimas pagerina testosterono lygį, sumažina riebalų masę ir estrogenų kiekį.135,136]. Modifikacija gali būti taikoma keičiant receptinių ar nereceptinių vaistų vartojimą ir (arba) keičiant psichosocialinius veiksnius [4].
3.4. 4 priežiūros etapas: Hormoninis ir nehormoninis farmakologinis gydymas
Galima įsigyti saugių ir veiksmingų vyriausybės patvirtintų farmakologinių medžiagų, skirtų androgenų nepakankamumui ir ED gydyti atskirai. Farmakologinis gydymas skiriamas atsižvelgiant į kainą ir vartojimo paprastumą. Jei būtų atliktas neprivalomas hormoninis kraujo tyrimas ir įtarus nenormalius hormonų kraujo tyrimus, su pacientu reikia aptarti hormoninio gydymo svarstymus. Hormoniniai agentai [82,83] apima testosteroną, DHEA, klomifeno citratą, aromatazės inhibitorius, 5-alfa reduktazės inhibitorius, dopamino agonistus ir skydliaukės terapiją.82,83]. Esant androgenų nepakankamumui, androgenų tiekimo sistemos, išvardytos chronologiškai, apima geriamąjį testosteroną [137], injekcijos į raumenis depo [138], kapšelio transderminių pleistrų sistemos [139], negenitalinės odos transderminių pleistrų sistemos [140], hidroalkoholiniai testosterono geliai, [141,142], lipnios žandikaulio tabletės [143], o pastaruoju metu ilgai veikiančios depo injekcijos į raumenis [144]. Nehormoninis gydymas apima kraujagysles plečiančius vaistus, tokius kaip PDE5 inhibitoriai ir intrakaverniniai / intrauretriniai vaistai.145]. Prieš pradėdamas gydyti androgenų nepakankamumą, pacientas turi turėti androgenų nepakankamumo požymius ir simptomus bei biocheminį patvirtinimą, PSA ir DRE, kurie neatitinka prostatos vėžio, arba neigiama prostatos biopsija, ir nesirgo krūties vėžiu.82,83]. Pacientas taip pat turi atitikti ED apibrėžimą [4].
3.4.1. Testosteronas
Isidori ir jo kolegos [146] nustatė, kad egzogeninis testosteronas pagerino naktinės erekcijos ir sėkmingų lytinių santykių skaičių, seksualines mintis, erekcijos funkcijos rodiklius ir bendrą seksualinį pasitenkinimą vyrams, kurių testosterono kiekis buvo mažas, tačiau neturėjo jokio poveikio eugonadiniams vyrams. Jie padarė išvadą, kad testosterono poveikis laikui bėgant mažėjo ir palaipsniui mažėjo, didėjant pradiniam T lygiui, o ilgalaikio saugumo duomenų nėra.146]. Santykinės kontraindikacijos, į kurias reikia atsižvelgti, yra padidėjęs hematokritas, nenormalūs kepenų funkcijos tyrimai, LUTS ir miego apnėja. Retas nepageidaujamas reiškinys yra prostatos padidėjimas, kurio galima išvengti skiriant finasterido [147,148]. Taip pat buvo pasiūlyta, kad daugeliui vyrų, kurių testosterono lygis yra žemas arba normalus, būtų naudinga atlikti testosterono patikrą, kai jie bus įvertinti dėl ED, ir kad testosterono terapija gali pagerinti atsaką į PDE5 inhibitorius.70,71,73].
3.4.2. Dehidroepiandrosteronas
Daugelis vyrų vartoja DHEA be gydytojo priežiūros, nes jis parduodamas be recepto. Saadas ir kolegos [122] pažymėjo, kad DHEA papildai turėjo teigiamą poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai, kūno sudėčiai, kaulų mineralų tankiui, odai, centrinei nervų sistemai, imuninei sistemai ir seksualinei funkcijai. DHEA vartojimas gali būti pateisinamas senstantiems vyrams, periodiškai tikrinant, kad serumo koncentracija būtų fiziologinėje srityje.149]. Naujausi įrodymai rodo, kad DHEA atlieka fiziologinį vaidmenį sąveikaujant su specifiniais endotelio membranos receptoriais.150].
3.4.3. Klomifeno citratas
Egzogeninis testosteronas gali būti žalingas vyrams, turintiems santykinį nevaisingumą, nes jis slopina gonadotropinus.82,83]. Arba klomifeno citratas padidina gonadotropinų kiekį.133] ir gali būti naudinga, kai androgenų nepakankamumas atsiranda dėl hipogonadotropinio hipogonadizmo. Guay ir kiti [152] ir Shabsigh et al [153] skyrė netinkamą klomifeno citratą vyrams, sergantiems hipogonadotropiniu hipogonadizmu, ir nustatė reikšmingą LH ir laisvojo testosterono padidėjimą bei pagerėjusią lytinę funkciją. Erekcijos pagerėjimas buvo mažesnis vyrams, sergantiems senėjimu, diabetu, hipertenzija, vainikinių arterijų liga ir vartojantiems kelis vaistus. Kitame tyrime ED pacientų, vartojusių ribotus parametrus klomifeną, pagerėjo seksualinė funkcija jaunesniems ir sveikesniems ED vyrams.154].
3.4.4. Aromatazės inhibitoriai
Egzogeninio testosterono vartojimas padidins estradiolio kiekį aromatizuojant. Anastrozolas yra stiprus, labai selektyvus aromatazės inhibitorius, neturintis steroidinių hormonų agonistų ar antagonistų.155]. Neseniai atliktame tyrime anastrozolo vartojimas padidino biologinio prieinamumo ir bendro testosterono kiekį serume vyresnio amžiaus vyrams, sergantiems lengvu hipogonadizmu, o estradiolio koncentracija išliko normali.156]. Apie aromatazės inhibitorių terapijos seksualinę naudą buvo pranešta atvejo ataskaitoje, kurioje aromatazės inhibitorių vartojimas normalizavo testosterono lygį ir pagerino seksualinę veiklą, galbūt dėl centrinio testosterono ir estrogeno santykio pokyčių.157].
3.4.5. 5-alfa reduktazės inhibitoriai
Dažnas, varginantis androgenų terapijos šalutinis poveikis yra hirsutizmas ir spuogai [158]. Veiksmingiausias farmakologinis DHT mažinimo būdas yra 5-alfa reduktazės slopinimas. Taip pat galimi mechaniniai hirsutizmo gydymo būdai ir vietinis bei sisteminis spuogų gydymas.
3.4.6. Dopamino agonistai
Buvo pranešta, kad dopamino agonistai pagerina lytinę funkciją [159] remiantis tyrimais, rodančiais, kad seksualinę motyvaciją moduliuoja daugybė centrinės nervų sistemos neurotransmiterių ir receptorių pokyčių, kuriuos iš dalies sukelia lytinių steroidų ir centrinio neurotransmiterio dopamino poveikis. Dopamino neuromediatorių sistemos gali atlikti svarbų tarpinį vaidmenį reguliuojant centrinį seksualinį susijaudinimą ir susijaudinimą, nuotaiką ir su paskatomis susijusį seksualinį elgesį, ypač motyvuojant reakciją į sąlyginius išorinius dirgiklius.160-164]. Nors jų naudojimas yra prieštaringas, reikia daugiau tyrimų su dopamino agonistais vyrams, sergantiems androgenų nepakankamumu ir ED.
3.4.7. Skydliaukės hormonai
Jei pacientui, sergančiam androgenų nepakankamumu ir ED, kartu yra skydliaukės sutrikimų, tikėtina, kad androgenų terapija nebus sėkminga, kol skydliaukės būklė nebus normalizuota. Vyrams, kuriems buvo diagnozuoti skydliaukės funkcijos ir seksualinės funkcijos sutrikimai (sumažėjęs lytinis potraukis, ED, priešlaikinė ar uždelsta ejakuliacija), gydymas metimazolu (nuo hipertirozės) arba tiroksinu (nuo hipotirozės) 8 savaites be kartu vartojamo PDE5 inhibitorių pagerėjo. seksualinėje funkcijoje [126]. Tyrimų su gyvūnais metu hipotirozė sukėlė autonominę neuropatiją ir endotelio disfunkciją, neigiamai paveikdama NO išsiskyrimą arba sintezę iš nitrerginių nervų ir endotelio.127].
3.4.8. Fosfodiesterazės inhibitoriai
Geriamieji PDE5 inhibitoriai yra patvirtinti vartoti pagal poreikį ir yra veiksmingi palengvinant ir sustiprinant erekciją po seksualinės stimuliacijos.145]. Neseniai paskelbtoje apžvalgoje [165], buvo parodytas sinergetinis poveikis testosterono terapijai ir PDE5 inhibitorių terapijos veiksmingumas vyrams, sergantiems androgenų nepakankamumu ir ED. Pacientams, sergantiems androgenų nepakankamumu, kuriems gydymas vien testosterono papildais buvo nesėkmingas, derinamas gydymas PDE5 inhibitoriumi ir testosterono geliu pagerino erekcijos funkciją.72]. Panašiai senstantiems vyrams, sergantiems androgenų nepakankamumu, kuriems nepavyko pirmos eilės geriamųjų PDE5 inhibitorių gydymo ir kuriems androgenai nebuvo kontraindikuotini, pagerėjo erekcijos funkcija ir gyvenimo kokybė, kai buvo gydomi testosterono ir PDE5 inhibitorių deriniu.74-76]. Šios išvados suteikia klinikinę paramą eksperimentinėms žinioms apie androgenų svarbą reguliuojant lygiųjų raumenų funkciją. Įdomu tai, kad ilgalaikis seksualinės funkcijos pagerėjimas po 12 mėnesių PDE5 inhibitorių vartojimo buvo susijęs su padidėjusiu testosterono ir estradiolio santykiu, daugiausia susijusiu su estradiolio kiekio sumažėjimu.166].
3.4.9. Tolesnės veiklos strategijos
Pacientai, kuriems taikomas hormoninis androgenų nepakankamumo ir ED gydymas, turėtų būti reguliariai tikrinami pakartotinai, kad būtų užtikrintas optimalus paciento ir gydytojo bendravimas, siekiant įvertinti gydymo eigą ir paciento bei partnerio seksualinę, bendrąją medicininę ir psichosocialinę būklę.4]. Bendras testosteronas, SHBG, albuminas (jei reikia), PSA ir DRE turėtų būti atliekami kas 3–6 mėnesius, kol vertės bus stabilios ir pasieks atitinkamą diapazoną. Kasmet reikia stebėti hematokritą ir hemoglobuliną, kepenų funkcijos tyrimus, kaulų tankį ir lipidų profilį. Tolesni veiksmai taip pat suteikia galimybę kritiškai tęsti mokymąsi, sprendžiant bet kokius svarbius pacientų susirūpinimą dėl gydymo, įskaitant dozės titravimą ar vaistų keitimą. Nepageidaujamos reakcijos į vaistus arba vaistų sąveikos poveikis turi būti atidžiai stebimas [82,83].
3.5. Priežiūra 5: kiti gydymo būdai
Vyrai, sergantys androgenų nepakankamumu ir ED, gali nereaguoti į anksčiau aptartas intervencijas ir gali tekti apsvarstyti tokias galimybes kaip vakuuminis erekcijos prietaisas, alprostadilio ar kitų vazoaktyvių medžiagų įvedimas į šlaplę arba intrakavernozinis, arba chirurginė intervencija naudojant varpos protezus arba rekonstrukcinė chirurgija, pvz., varpos. revaskuliarizacija [4].
4. Santrauka, išvados ir ateities kryptys
Nuo androgenų priklausomi mechanizmai, reguliuojantys lytinių organų audinių remodeliavimą suaugusiesiems, buvo menkai apibrėžti. Molekulinių ir ląstelinių mechanizmų, kuriais androgenai reguliuoja lytinių organų audinių struktūrą ir funkcijas, apibūdinimas suteiktų daug žinių ir supratimo apie svarbius patogeninius procesus. Šiuos mechanizmus reikia ištirti naudojant nusistovėjusius eksperimentinius metodus, siekiant įvertinti varpos hemodinamikos, audinių struktūros ir specifinių ląstelių biomarkerių pokyčius. Tokie gyvūnų modelių tyrimai inicijuotų naują genitalijų fiziologijos tyrimų liniją ir galėtų pateikti tolesnį mokslinį pagrindimą protingam androgenų naudojimui gydant vyrų ED vyrams, kuriems yra androgenų nepakankamumas. Atsižvelgiant į sisteminių ir varpos kraujagyslių ligų panašumus ir adipogenezės vaidmenį metaboliniame sindrome, ši tyrimo kryptis taip pat gali paskatinti būsimą darbą dėl androgenų vaidmens sisteminėse metabolinėse ir kraujagyslių ligose. Nors NO/cGMP kelias vaidina pagrindinį vaidmenį erekcijos fiziologijoje, mūsų žinios apie tolesnius įvykius, reguliuojančius genų ekspresiją varpoje, geriausiu atveju yra tik pradinės. Norint geriau suprasti PDE5 ekspresijos ir NO / cGMP kelio aktyvavimo sąveiką, reikia naujų metodų. Androgenų poveikis kavernoziniams ir nugaros nervams taip pat nusipelno tolesnio tyrimo, o androgenų poveikio neuromediatorių sintezei ir išsiskyrimui apibrėžimas būtų mokslinės ir klinikinės vertės. Galiausiai, audinių remodeliavimas kraujagyslių, trabekulinių ir tunica albuginea lygiu yra nepaprastai svarbus, jei norime suprasti ryšį tarp androgenų trūkumo ir venų nutekėjimo bei jo atstatymo gydant androgenais.
Tiek androgenų nepakankamumo, tiek ED būklės yra labai paplitę senyvo amžiaus vyrų medicininiai sutrikimai, susiję su keliais rizikos veiksniais. Gerai klinikinei praktikai reikia taikyti tinkamas laipsniško gydymo strategijas, skirtas paciento ir į tikslą nukreiptam valdymui. Ateityje greičiausiai bus atlikti nauji pagrindiniai mokslo tyrimai, kurie padės sukurti naujas gydymo strategijas. Tokiu būdu valdymas gali būti teikiamas saugesniu ir veiksmingesniu būdu daugumai sergančių pacientų (ir partnerių). Vertinama, kad kai kurie teigia, kad androgenų vaidmuo valdant ED yra mažas arba visai nėra. Iš tiesų, sveikas skepticizmas yra pagrįstas, tačiau priimdami tokį svarbų mokslinį sprendimą turite būti atviri ir pasverti įrodymus. Klinikinių duomenų, gautų iš gerai suplanuotų tyrimų, atsiradimas turėtų būti įrodymais pagrįstos medicinos pagrindas. Turime pripažinti, kad žmonės turi daug būdų, kaip generuoti androgenus ne tik endokrininėse liaukose, bet ir periferijoje. Reikėtų pažymėti, kad tik neseniai buvo pranešta apie „užpakalinių durų“ biosintezės būdą 5α-DHT gamybai iš progesterono.167]. Galiausiai bendras ir įpareigojantis gydytojų ir mokslininkų tikslas yra geriau suprasti androgenų ir erekcijos funkcijos vaidmenį žmonių sveikatai ir suteikti geriausias galimas gydymo strategijas pacientams, kenčiantiems nuo androgenų trūkumo ir ED.
Namo žinutė
Tiek androgenų nepakankamumo, tiek ED būklės yra labai paplitę senyvo amžiaus vyrų medicininiai sutrikimai, susiję su keliais rizikos veiksniais. Gerai klinikinei praktikai reikia taikyti tinkamas laipsniško gydymo strategijas, skirtas paciento ir į tikslą nukreiptam valdymui. Ateityje greičiausiai bus atlikti nauji pagrindiniai mokslo tyrimai, kurie padės sukurti naujas, saugias ir veiksmingas gydymo strategijas. Klinikinių duomenų, gautų iš gerai suplanuotų tyrimų, atsiradimas turėtų būti įrodymais pagrįstos medicinos pagrindas. Turime pripažinti, kad žmonės turi daug būdų, kaip generuoti androgenus ne tik endokrininėse liaukose, bet ir periferijoje. Galiausiai bendri ir įpareigojantys gydytojų ir mokslininkų tikslai yra geriau suprasti androgenų vaidmenį žmonių sveikatai ir suteikti geriausias galimas gydymo strategijas pacientams, kenčiantiems nuo androgenų trūkumo.
Išnašos
atskleidimas
Šis darbas buvo remiamas Nacionalinių sveikatos institutų dotacijų. Autoriai neturi ką atskleisti.
Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.