Ann NY Acad Sci. Autoriaus rankraštis; pasiekiama PMC 2011 liepos 22 d.
Paskelbta galutine redaguota forma:
PMCID: PMC3141575
NIHMSID: NIHMS309807
Galutinę leidėjo redaguotą šio straipsnio versiją galite rasti tinklalapyje Ann NY Acad Sci
Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.
Abstraktus
Stresas yra vienas iš pagrindinių piktnaudžiavimo narkotikais veiksnių, ypač atkryčio ir narkotikų ieškančio elgesio. Tačiau mechanizmai, kuriais grindžiama streso ir piktnaudžiavimo narkotikais sąveika, yra neaiškūs. Daugelį metų tyrimai buvo skirti dopaminerginės atlygio sistemos vaidmeniui piktnaudžiaujant narkotikais. Mūsų rezultatai rodo, kad padidėjusį dopaminerginį aktyvumą sukelia sensibilizacija vaistams ir įvairūs stresoriai, stiprinant ventralinį subiculum-nucleus accumbens (NAc) kelią. Nors NE sistemos vaidmuo streso atveju yra gerai žinomas, jos dalyvavimas piktnaudžiaujant narkotikais sulaukė mažiau dėmesio. Šioje apžvalgoje nagrinėjami įvairūs mechanizmai, kuriais stresoriai gali moduliuoti ventralinį subiculum-acumbens kelią, ir kaip šie moduliavimai gali sukelti elgsenos reakcijos į vaistų vartojimą pokyčius. Visų pirma, mes sutelksime dėmesį į du pagrindinius NAc aferentus, bazolateralinę migdolinę dalį ir hipokampo ventralinį subikulumą, ir jų sąveiką su locus coeruleus-norepinefrino sistema.
Piktnaudžiavimo narkotikais patofiziologijos tyrimai tradiciškai buvo skirti dopaminerginei atlygio sistemai, kuriant priklausomybę, ypač daug dėmesio skiriant nerviniams pokyčiams atlygiui jautriuose regionuose, kurie atsiranda priklausomybės, atkryčio ir abstinencijos metu. 1, 2. Manoma, kad pakartotinis piktnaudžiavimo narkotikais vartojimas sukelia patologinį atsaką nervinėje grandinėje, susijusioje su natūralaus atlygio apdorojimu, o mechanizmai, kuriais grindžiami šie alostatiniai pokyčiai, buvo išsamių tyrimų tema. 3. Mezolimbinė sistema, kurią iš dalies sudaro ventralinė tegmentinė sritis (VTA) ir nucleus accumbens (NAc), yra neatskiriama smegenų atlygio grandinės dalis. Mezolimbinis dopaminas yra susijęs su natūralių ir su narkotikais susijusių apdovanojimų apdorojimu, tarpininkauja hedoniniams apdovanojimo stimulų aspektams 4, ir veikia kaip mokymosi signalas, skirtas sustiprinti elgesį 5. Buvo pasiūlytas smegenų pokyčių, atsirandančių besivystant priklausomybei, modelis, paaiškinantis nuolatinį pažeidžiamumą atkryčiui net ir ilgai po narkotikų vartojimo nutraukimo. Iš tiesų, kelių tyrimų dėmesio centre buvo vaistų sukeltos sinapsinio plastiškumo modifikacijos mezolimbinėje sistemoje, ypač VTA ir NAc, ir galimas dopamino receptorių vaidmuo kuriant šias neuroadaptacijas. Įrodyta, kad sužadinimo sinapsinio perdavimo moduliavimas limbinėse srityse vaisto ekspozicijos metu ir po jo vaidina svarbų vaidmenį narkotikų atkryčiui ir atstatymui. 1. Taigi morfologiniai ir sinapsiniai kelių neuronų ląstelių tipų pokyčiai limbinėse smegenų srityse gali būti atsakingi už ilgalaikę priklausomybę nuo elgesio plastiškumo. 6. Dabar jau nusistovėjusi, kad sunkiausias etapas gydant priklausomybę nuo narkotikų yra ne narkotikų atsisakymas, o atkryčio prevencija. 7, 8. Priklausomybės nuo narkotikų pasikartojimas dažniausiai siejamas su potraukiu, kuris lydi narkotikų ieškojimo elgesį. Buvo pasiūlyta, kad net po kelių savaičių, o gal net mėnesių abstinencijos narkomanai tampa jautrūs su narkotikais susijusiems aplinkos požymiams, kurie veikia kaip išoriniai potraukio dirgikliai. 9-11.
Vienas iš daugelio veiksnių, kurie, kaip žinoma, prisideda prie piktnaudžiavimo narkotikais atkryčio, yra stresas. Iš tiesų, daugybė klinikinių ir tyrimų su gyvūnais parodė, kad stresas turi vyraujantį vaidmenį piktnaudžiaujant narkotikais ir atkrytį. 12. Tačiau šio ryšio mechanizmai lieka neaiškūs. Stresas ir psichostimuliatoriai sukelia kryžminį jautrumą, o stresas padidina reakciją į psichostimuliatorius ir atvirkščiai. Vienas bendras bruožas, būdingas stresui ir jautrumui vaistams, yra jų stipri priklausomybė nuo konteksto. Iš tiesų, gyvūnai, patyrę stresorių konkrečiame kontekste, rodo elgesio pokyčius tame pačiame kontekste 13, 14o psichostimuliatorių jautrumas yra didesnis, kai gyvūnai tiriami toje pačioje aplinkoje, kurioje buvo pristatytas vaistas 15, 16. Regionas, kuris buvo įtrauktas į nuo konteksto priklausančius procesus, yra hipokampo ventralinis subikulas (vSub). vSub dalyvauja nuo konteksto priklausomoje baimės sąlygoje 17 taip pat kitus su kontekstu susijusius procesus 18-20. vSub taip pat yra pagrindinė su stresu susijusio fiziologinio atsako struktūra 21 ir hiperdopaminerginis atsakas į amfetaminą 22, 23. Kita svarbi struktūra, susijusi su stresu, yra bazolateralinė migdolinė dalis (BLA). Neuronų aktyvumą migdoliniame kūne stipriai veikia ūmūs stresoriai, lėtinis streso poveikis ir sąlyginiai aversiniai dirgikliai. 24, 25. Migdolinio kūno sinapsinis plastiškumas taip pat turi įtakos streso poveikiui 26. Svarbu tai, kad BLA taip pat dalyvauja narkotikų atkryčio procese, ypač integruodama streso įtaką su narkotikais susijusiai atminčiai. 27. Be to, BLA suteikia galingą įvestį į vSub 28. Šioje apžvalgoje dėmesys bus sutelktas į šiuos du pagrindinius NAc aferentus ir apibūdins galimą jų vaidmenį narkotikų atkryčio, narkotikų paieškos elgsenoje ir jų santykį su stresu.
Dopamino atlygio sistema
Dabar gerai žinoma, kad mezolimbiniai dopaminerginiai neuronai turi skirtingą aktyvumo būseną. Dopaminerginius neuronus pagal jų aktyvumą galima suskirstyti į dvi grupes: spontaniškai aktyvius, atitinkančius DA neuronų populiacijos aktyvumą, ir neaktyvius neuronus. 29. Iš DA neuronų, kurie šaudo spontaniškai, šaudymo schema yra dviejų aktyvumo modelių: lėto, netaisyklingo „toninio“ šaudymo modelio ir trūkinėjančio „fazinio“ modelio. 30, 31. Plyšusį šaudymo modelį sukelia išoriniai su atlygiu susiję dirgikliai budriems gyvūnams arba aferentų stimuliavimas. 5, 22. Vienas iš pagrindinių mezolimbinės DA sistemos efektų yra NAc. Taigi, nereguliarus šaudymo aktyvumas moduliuos toninį DA lygį NAc, o sprogdinimo modelis tarpininkauja dideliam faziniam, laikinam dopamino pikui sinapsėje. 32. Šiuos du šaudymo modelius sukelia skirtingi VTA aferentai. Sprogimo aktyvumą lemia glutamato išsiskyrimas VTA, kurį sukelia pedunkulopontino tegmentum (PPTg) 32, 33, kadangi populiacijos šaudymas, tarpininkaujantis toniniam dopamino išsiskyrimui, yra sukeltas netiesioginio kelio, susidedančio iš vSub-NAc-ventral pallidum-VTA, aktyvavimo.1 pav). Šis būdas buvo patvirtintas kinurenicacido, švirkščiamo į NAc, gebėjimu ir vietine muscimolio / baklofeno (specifinių GABA agonistų) injekcija.A / B receptoriai) ventraliniame blyškiame kūne, kad blokuotų vSub aktyvacijos poveikį DA neuronų uždegimui 32. Įdomu tai, kad buvo įrodyta, kad šie du šaudymo modeliai veikia sinergiškai, kad sukeltų tinkamą elgesio reakciją. Taigi, mes parodėme, kad spontaniškai suveikiančių DA neuronų skaičius lemia ląstelių, kurios gali būti nukreiptos į sprogimą, skaičių. 22. Todėl dirgikliai, didinantys vSub aktyvumą, padidina DA sistemos atsako į tam tikrą fazinį įvykį amplitudę.
Ventrinis subikulumas ir streso / narkotikų atkrytis
vSub yra pagrindinė hipokampo išvestis, siunčianti projekcijas į daugelį su limbiniu susijusių regionų, ypač į NAc. 34. vSub dalyvauja įvairiuose nuo konteksto priklausančiuose procesuose, pvz., baimės sąlygojimuose 17, 19, išnykimas 35, jautrinimas vaistams 12 ir stresas 36.
Tyrimai parodė, kad vSub inaktyvavimas sumažina kokaino ir užuominų sukeltą atkūrimą, o tai pabrėžia vSub svarbą ieškant narkotikų. 37. Jautrinimas vaistams buvo pasiūlytas siekiant modeliuoti narkotikų troškimą, atsirandantį priklausomybės proceso metu 38 ir gali atlikti svarbų vaidmenį atkuriant ir atkuriant narkotikų abstinentus asmenis. Iš tiesų, žinoma, kad kontekstas vaidina didelį vaidmenį recidyvui ir narkotikų vartojimui 37. Jautrinimas vaistams apibūdinamas kaip pakartotinis psichostimuliatorių, tokių kaip kokainas ar amfetaminas, vartojimas, dėl kurio sustiprėja atsakas į vėlesnį vienkartinį vaisto vartojimą. 39. Šis elgsenos jautrinimas buvo lyginamas su padidėjusiu narkotikų troškimu, pastebėtu piktnaudžiaujantiems narkotikais 38. Elgesio jautrinimas amfetaminui bent iš dalies yra susijęs su padidėjusiu mezolimbiniu DA neuronų potraukiu, kuris priklauso nuo vSub-NAc kelio. Tiesą sakant, vSub inaktyvavimas amfetaminui jautriose žiurkėse atkuria DA populiacijos aktyvumą iki bazinio lygio ir pašalina pernelyg didelį elgsenos jautrumą amfetaminui. 23. Be to, kokaino jautrinimas sukelia ilgalaikį vSub-NAc kelio potenciją, priklausomai nuo D1 receptorių aktyvacijos. 40. Visi šie tyrimai patvirtina svarbų vSub vaidmenį jautrinant vaistus.
Piktnaudžiavimo vaistais veikia panašios smegenų sritys, kaip ir reaguojant į stresą. Stresą galima apibrėžti kaip grėsmę homeostatinės pusiausvyros palaikymui ir atsaką į stresą, sukeliantį prisitaikančius pokyčius, kuriuos moduliuoja aplinkos veiksniai. 41. Daugelis tyrimų parodė, kad vSub vaidmuo skirtingose streso reakcijose didėja 42. Taigi, hipokampo pažeidimas yra susijęs su padidėjusiu adrenokortikotropinio hormono (AKTH) ir kortikosterono kiekiu plazmoje esant stresinėms sąlygoms. 43ir sumažėjęs gyvūnų streso slenkstis 44. Vienas iš pagrindinių vSub reakcijų į stresą yra sumažinti pagumburio-hipofizės-antinksčių (HPA) ašies reakciją į stresą, naudojant multisinapsinius kelius. 45. Be to, įrodyta, kad kiti su limbine sistema susiję regionai, tokie kaip prefrontalinė žievė, migdolinis kūnas ir NAc, reguliuoja HPA ašį. 45. Tai rodo, kad limbinė informacija gali turėti įtakos homeostatinių sistemų veiklai, o disfunkcinė streso integracija gali sukelti šios grandinės reguliavimo sutrikimus.
Locus coeruleus-norepinefrino (LC-NE) sistema yra viena iš pagrindinių sistemų, susijusių su stresu. Tiesą sakant, buvo įrodyta, kad kortikotropiną atpalaiduojantis faktorius, hormonas, sukeliantis AKTH išsiskyrimą streso metu, aktyvuoja LC-NE sistemą reaguodamas į specifinius iššūkius. 46. Taigi, in vivo 47 ir in vitro 48 tyrimai parodė, kad CRF vartojimas padidino LC degimo greitį kartu su padidėjusiu NE ištekėjimu 47. vSub gauna ryškią NE inervaciją iš LC 49, o NE gali suaktyvinti vSub neuronus 50. Apibūdinama, kad žiurkėms vSub turi didžiausią beta adrenerginių receptorių tankį hipokampo formavime. 51. Taigi, beta adrenerginių receptorių aktyvavimas dėl NE išsiskyrimo į vSub gali sukelti stiprų moduliacinį poveikį, padidindamas atsaką į glutamaterginį aferentinį įvestį į vSub. 52, 53.
Stresas ir piktnaudžiavimas narkotikais turi daug bendrų bruožų; ypač gebėjimas sukelti dopamino ir norepinefrino išsiskyrimą limbinėse srityse 54 ir jų stiprus ryšys su kontekstu, susijęs su vSub. Be to, stresas kryžmiškai jautrinamas psichostimuliatoriais. Taigi gyvūnas, veikiamas stresoriaus, padidins reakciją į amfetaminą, kai bus veikiamas vėlesnio vaisto vartojimo, ir atvirkščiai. 16. Mes parodėme, kad ūmus stresas, kurį sukėlė 2h suvaržymo streso protokolas, padidino populiacijos aktyvumą VTA ir kad šis padidėjimas yra panaikintas infuzuojant natrio kanalo inhibitorių tetrodotoksiną (TTX) į vSub. 55. Buvo aprašyta, kad ankstesniame tyrime naudotas 2 valandų suvaržymo protokolas sukelia elgesio jautrumą amfetaminui 56. Taigi, padidėjęs VTA populiacijos aktyvumas vyksta kartu su įjautrintu elgsenos atsaku į amfetaminą; atsakas, kurį taip pat atšaukia „vSub“ inaktyvavimas 55.
Apibendrinant, šie duomenys rodo, kad DA hiperaktyvumas, aprašytas po streso poveikio ar psichostimuliatoriaus jautrinimo, atsiranda dėl padidėjusio VTA DA neuronų toninio uždegimo ir priklauso nuo hiperaktyvumo vSub-NAc kelyje. vSub aktyvinimas norepinefrinu galėtų būti vienas iš galimų mechanizmų, lemiančių hiperaktyvumą vSub eferentiniame kelyje į NAc.
Norepinefrino ir streso / narkotikų atkryčio
Norepinefrinas (NE) yra vienas gausiausių neuromediatorių smegenyse ir vaidina svarbų vaidmenį atrankiniam dėmesiui. 57 bendras susijaudinimas 58ir stresas59, 60. Norepinefrino sistema daugiausia kilusi iš locus coeruleus ir, kaip aprašyta aukščiau, atlieka pagrindinį vaidmenį reaguojant į stresorius. Taigi, daugybė stresorių padidins LC neuronų aktyvumą 61 taip pat padidinti NE apyvartą daugelyje projekcinių LC regionų 62. NE vaidmuo piktnaudžiaujant narkotikais ilgą laiką buvo ignoruojamas, nes daugumoje šios srities tyrimų dėmesio buvo skiriama dopamino atlygio sistemai. Nepaisant to, pranešama, kad NE išleidimas turi įtakos narkotikų ieškojimo elgesio atkūrimui 63. Taigi buvo įrodyta, kad LC-NE sistema suaktyvėja nutraukus vaistus 64 ir buvo pasiūlyta, kad dalis priklausomybę sukeliančio vaisto morfino stiprinamųjų savybių iš dalies kyla dėl jo gebėjimo sumažinti streso sukeltą NE išsiskyrimą ir su šiuo išsiskyrimu susijusį nerimą. 65. Be to, farmakologiniai tyrimai, naudojant alfa2 adrenerginių autoreceptorių agonistus, išryškino NE vaidmenį streso sukeltame atkuriant narkotikų ieškojimą. 66o alfa-2 adrenerginiai antagonistai skatina nuo dopamino priklausomą lokomotorinį aktyvumą 67.
Be tiesioginio LC-NE sistemos aktyvavimo, stresoriai gali suaktyvinti ir kitas struktūras, kurios projektuojasi į LC, pvz., BLA. Svarbu tai, kad viena struktūra, kuri vaidina svarbų vaidmenį emociniame atsako į stresą komponente, yra BLA 68. Taigi, stresą sukeliantys dirgikliai, tokie kaip smūgis iš kojos ar uodegos suspaudimas, skatina migdolinio kūno suaktyvėjimą 69, 70. Be to, migdolinio kūno sinapsinį plastiškumą taip pat veikia įvairūs stresoriai 24, 26. Be to, lėtiniai ir ūmūs stresoriai padidino BLA neuronų aktyvumą 71. Tačiau LC neuronų aktyvumo moduliavimas BLA yra netiesioginis, aktyvuojant centrinį migdolinio kūno branduolį (CeA) ir stria terminalis (BNST) lovos branduolį, kuris sukels CRF išsiskyrimą dendritrinėse pericoerulear srityse. 72. Taigi, BLA siunčia sužadinimo įvestis į CeA 70, struktūra, kuri tada suaktyvins LC-NE sistemą išleisdama CRF 48. Ryšys tarp LC-NE sistemos ir BLA yra abipusis. Taigi, be netiesioginės projekcijos siuntimo į LC, BLA gauna tiesiogines aferentines projekcijas iš locus coeruleus, o NE išleidimas iš LC moduliuoja BLA neuronų alfa ir beta adrenerginių receptorių aktyvumą. 73 (2 pav).
BLA taip pat atlieka svarbų vaidmenį atkuriant narkotikų ieškojimo elgesį, nes šio branduolio inaktyvavimas paveikia sąlyginį atkūrimą, nekeičiant vaisto vartojimo poveikio. 74. Be to, atjungimo tyrimas parodė, kad tarp dopaminerginės sistemos ir BLA yra stipri sąveika, sukelianti užuominų sukeltą neuronų šaudymą iš NAc, o tai skatins atlygio siekimo elgesį. 75.
Buvo aprašyta, kad įėjimai iš BLA ir vSub susilieja į tuos pačius NAc neuronus 28. Taip pat buvo aprašyti abipusiai ryšiai tarp BLA ir vSub 28 tai rodo, kad BLA ir vSub gali sąveikauti vienas su kitu nepriklausomai nuo jų ryšio NAc. Kaip minėta pirmiau, siūloma vSub tarpininkauti streso poveikiui iš dalies per vSub-NAc kelią. Be to, vSub gauna daugybę įvesties iš su stresu susijusių regionų, tokių kaip LC-NE sistema, taip pat BLA 28. Neseniai nustatėme, kad LC-NE sistemos ir BLA stimuliavimas suaktyvina vSub neuronų aktyvumą 50, ir tiek ūmūs, tiek lėtiniai stresoriai padidina šių dviejų įėjimų aktyvumą 24, 76. Taigi viena hipotezė, kuria grindžiamas jautrinimas vaistams ir jo moduliavimas stresoriais, gali būti susijęs su vSub-NAc kelio aktyvavimu LC-NE sistema ir (arba) BLA, dėl kurio padidėja DA populiacijos aktyvumas, o tai tarpininkauja padidėjusiam elgesio atsakui į psichostimuliatorius. .
Išvada
Narkotikų ieškojimo elgesio atkrytis priklauso nuo daugybės veiksnių: aplinkos konteksto, įtraukiančio vSub, užuominų sukelto atkūrimo, apimančio BLA, ir stresinių įvykių, suaktyvinančių plačiai paplitusią nervų grandinę, įskaitant vSub ir BLA. Stresiniai įvykiai ir piktnaudžiavimas narkotikais turi bendrų substratų. Jie abu sukelia jautrinimą, kuris yra nuo konteksto priklausomas įvykis, susijęs su mezolimbinės DA sistemos hiperaktyvavimu. vSub yra pagrindinė struktūra, kuri atlieka svarbų vaidmenį koordinuojant atsaką į stresinius įvykius ir narkotikų ieškojimo elgesį. Mes supratome, kad vSub, ypač vSub-NAc kelias, yra atsakingas už DA sistemos hiperaktyvumą reaguojant į stresorių ir įjautrinimą vaistams. Ši struktūra gauna dvi pagrindines įvestis, kurias, kaip žinoma, suaktyvina įvairūs stresoriai ir kurios yra susijusios su narkotikų paieškos elgesiu: LC-NE sistema ir BLA.
Norint geriau suprasti, kaip vaistų vartojimas gali sukelti narkotikų atkrytį ir narkotikų ieškojimo elgesį, svarbu ištirti patofiziologinius pokyčius, atsirandančius streso-vSub-limbinės sistemos grandinėje. Tokia informacija yra svarbi nustatant būsimą farmakoterapiją ir priklausomybės gydymą, atliekant farmakologinę intervenciją į vieną ar kelias šios grandinės struktūras, tokias kaip vSub arba BLA.
Nuorodos
;