Dopamino D1 ir D2 receptorių prieštaravimas žiurkių branduolio accumbens noradrenalino išsiskyrimui (1999)

J Neuroscience. 1999 May 15;19(10):4123-31.

Vanderschuren LJ1, Wardehas G, De Vriesas TJ, Mulderis AH, Schoffelmeer AN.

Abstraktus

Dopamino receptorių vaidmuo moduliuojant nucleus accumbens noradrenalino išsiskyrimą buvo ištirtas superfuzuotų žiurkių smegenų pjūviuose. Esant koncentracijai Šie duomenys rodo, kad nors esant vidutiniam dopaminerginiam tonusui, sukaupto noradrenalino išsiskyrimą daugiausia reguliuoja slopinantys D2 receptoriai, padidėjus dopaminerginiam aktyvumui, ekstrasinapsinių stimuliuojančių D1 receptorių prisitraukimas prisideda prie noradrenalino išsiskyrimo stiprinimo.

Įvadas

Manoma, kad dėl plačių ir abipusių ryšių su limbinėmis ir motorinėmis sistemomis branduolys accumbens (NAcc) yra svarbus motoriniam atsakui į emociškai svarbius aplinkos dirgiklius generuoti.Mogensonas, 1987; Kalivas ir kt., 1993). Šiuo atžvilgiu ypatingas dėmesys buvo skiriamas dopaminerginei projekcijai iš ventralinės tegmentinės srities į NAcc, vadinamosios mezolimbinės dopamino (DA) sistemos dalį. Pavyzdžiui, buvo įrodyta, kad NAcc DA neurotransmisija yra susijusi su tiriamuoju elgesiu, psichomotoriniu ir sustiprinančiu piktnaudžiavimo narkotikais poveikiu, taip pat apetitą skatinančiame ir parengiamajame elgesyje. Tai lėmė bendrą prielaidą, kad mezolimbinė DA sistema vaidina pagrindinį vaidmenį siekiant tikslo ir motyvuojamojo elgesio.Le Moal ir Simon, 1991;Phillips ir kt., 1991; Koob, 1992; Amalric ir Koob, 1993 m; Salamone, 1994; Schultz ir kt., 1997).

Tikimasi, kad įvairių įvesties į NAcc sąveika padės optimizuoti informacijos srautą, reikalingą adaptyvių motorinių reakcijų generavimui. Šiuo atžvilgiu neseniai buvo įrodyta, kad NAcc apvalkalo dalis gauna tankią noradrenalino (NA) turinčią projekciją, pirmiausia kilusią iš nucleus tractus solitarius (NTS) (Berridge ir kt., 1997; Delfs ir kt., 1998). Kadangi yra labai mažai informacijos apie galimą NAcc NA ir DA sistemų sąveiką (Nurse ir kt., 1984 m; Yavich ir kt., 1997 m), čia ištyrėme DA receptorių stimuliacijos vaidmenį elektriškai sukeltam NA išsiskyrimui iš žiurkės NAcc griežinėlių. in vitro.

Tarpląstelinę NAcc DA ir NA koncentraciją didina sistemiškai ir lokaliai vartojami psichostimuliatoriai, tokie kaip amfetaminas ir kokainas.Di Chiara ir Imperato, 1988; Seidenas ir kt., 1993 m; McKittrick ir Abercrombie, 1997 m; Reith ir kt., 1997 m), ir žinoma, kad psichostimuliatorių sukeltas judėjimas priklauso nuo NAcc DA neurotransmisijos padidėjimo.Kelly ir kt., 1975; Pijnenburg ir kt., 1975 m;Delfs ir kt., 1990; Amalric ir Koob, 1993 m). Be to, buvo įrodyta, kad NA dalyvauja psichomotoriniame amfetamino ir kokaino poveikiai.Snoddy ir Tesselis, 1985 m; Dickinson ir kt., 1988;Harris ir kt., 1996). Kalbant apie pakartotinį psichostimuliatorių poveikį, yra daug įrodymų, kad dėl to NAcc DA nervų galūnės tampa pernelyg jautrios (Kalivas ir Stewart, 1991;Nestby ir kt., 1997 m; Pierce ir Kalivas, 1997). Jei NAcc NA neurotransmisiją moduliuoja DA, šis reguliavimas gali būti pakeistas dėl psichostimuliatorių sukelto DA tono padidėjimo. Todėl mes taip pat ištyrėme DA receptorių aktyvacijos poveikį NA išsiskyrimui žiurkių, pakartotinai gydytų amfetaminu, NAcc skiltelėse. Tai ypač svarbu, atsižvelgiant į tai, kad neuroadaptacijos, atsirandančios po pakartotinio psichostimuliatoriaus poveikio, yra susijusios su narkotikų sukelta priklausomybe ir psichoze.Robinson ir Becker, 1986; Robinson ir Berridge, 1993).

MEDŽIAGOS IR METODAI

Gyvūnai ir pirminis gydymas vaistais. Visi eksperimentai buvo patvirtinti Amsterdamo laisvojo universiteto Gyvūnų priežiūros komiteto. Wistar žiurkių patinai (Harlan CPB, Zeist, Nyderlandai), sveriantys 180–200 g atvežimo į laboratoriją metu, buvo laikomi po du kiekviename narve Macrolon narvuose kontroliuojamomis sąlygomis (šviesa dega nuo 7:00 iki 7:00 val. PM) 1 savaitę prieš naudojimą. Maisto ir vandens buvo ad libitum. Gyvūnai, kuriems buvo skirtas išankstinis gydymas vaistais, buvo trumpai gydomi 2 dienas prieš gydymo pradžią. Pirminį gydymą sudarė 2.5 mg/kg (+)-amfetamino arba fiziologinio tirpalo injekcijos į pilvaplėvės ertmę, švirkščiamos vieną kartą per dieną 5 dienas iš eilės. Praėjus trims dienoms po paskutinės injekcijos, gyvūnai buvo nužudyti, o neurotransmiterio išsiskyrimas buvo nustatytas, kaip aprašyta toliau.

Neuromediatorių išsiskyrimo nustatymas. Žiurkių galva buvo nupjauta, jų smegenys buvo greitai pašalintos, o NAcc (įskaitant šerdį ir apvalkalą), medialinė prefrontalinė žievė arba migdolinis kūnas buvo išpjauti iš 1 mm storio vainikinio pjūvio naudojant atlasą Paxinos ir Watson (1986). Pjaustukai (0.3 × 0.3 × 1 mm) buvo paruošti naudojant McIlwain audinių smulkintuvą ir inkubuojami bei supilami, kaip aprašyta anksčiau (Schoffelmeer ir kt., 1994). Trumpai tariant, griežinėliai du kartus plaunami Krebso – Ringerio bikarbonato terpe, kurioje (mm) yra 121 NaCl, 1.87 KCl, 1.17 KH2PO4, 1.17 MgSO4, 1.22 CaCl2, 25 NaHCO3ir 10d-(+)-gliukozės ir po to inkubuojamas 15 min šioje terpėje pastovioje 95 % O atmosferoje.2-5% CO2 37°C temperatūroje. Po išankstinio inkubavimo griežinėliai buvo greitai nuplauti ir 15 minučių inkubuojami 2.5 ml terpės, kurioje yra 5 μCi [3H]NA arba, viename eksperimentų rinkinyje, 5 μCi iš [3H]DA 95 % O atmosferoje2-5% CO2 37°C temperatūroje. Kadangi tirtos smegenų sritys turi ir tankią dopaminerginę, ir noradrenerginę inervaciją, inkubacijos metu į terpę buvo pridėta 1 μm GBR-12909, kad nesikauptų [3H]NA DA nervų galuose arba 3 μm desipramino buvo pridėta inkubacijos metu, kad nesikauptų [3H]DA NA nervų galuose. Paženklinus, griežinėliai buvo greitai nuplauti ir perkelti į kiekvieną iš 24 superfuzijos aparato kamerų (∼ 4 mg audinio 0.2 ml tūrio) ir perfuzuoti (0.20 ml/min.) su terpe, dujomis 95% O.2-5% CO2 37°C temperatūroje. Superfuzatas buvo paimtas kaip 10 minučių mėginiai po 40 minučių superfuzijos (t = 40 min). Ca2+Nuo priklausomas neuromediatorių išsiskyrimas buvo sukeltas superfuzijos metu, veikiant skilteles elektriniais dvifaziais bloko impulsais (1 Hz, 10 mA, 2 msek impulsai, kad sukeltų3H]NA ir 1 Hz, 30 mA, 2 ms impulsai, sukeliantys [3H]DA) 10 min t = 50 min (elektrinio lauko stimuliavimas). (-)-Sulpiridas arba SCH-23390 buvo pridėta prieš 30 min., o DA, SKF-38393, chinpirolis arba N6-ciklopentiladenozinas (CPA) buvo pridėtas 20 minučių prieš elektrinio lauko stimuliavimą. Atliekant eksperimentus, tiriančius DA poveikį [3H]NA išsiskyrimas, perfuzijos metu buvo 3 μm desipramino, kad būtų išvengta DA įsisavinimo į noradrenerginius nervų galus. Narkotikai išliko iki eksperimento pabaigos. Kiekviename eksperimente buvo atlikti keturi stebėjimai.

Išleidimo duomenų apskaičiavimas. Eksperimento pabaigoje likęs radioaktyvumas buvo išgautas iš audinio 0.1 N HCl. Radioaktyvumas superfuzijos frakcijose ir audinių ekstraktuose buvo nustatytas skysčių scintiliacijos skaičiavimu. Radioaktyvumo nutekėjimas per kiekvieną surinkimo laikotarpį buvo išreikštas procentais nuo radioaktyvumo kiekio pjūviuose atitinkamo surinkimo laikotarpio pradžioje. Elektriškai sukeltas neuromediatoriaus išsiskyrimas buvo apskaičiuotas atimant spontanišką radioaktyvumo ištekėjimą iš viso radioaktyvumo perpildymo stimuliacijos metu ir kitas 10 min. Apskaičiuojant spontanišką radioaktyvumo nutekėjimą, buvo daroma prielaida, kad nuo 10 minučių intervalo iki 20–30 minučių po stimuliacijos pradžios jis sumažėjo. Sukeltas išsiskyrimas buvo išreikštas griežinėlių radioaktyvumo kiekio procentais stimuliacijos laikotarpio pradžioje. Vaistų poveikis buvo apskaičiuotas kaip kontrolės procentas ir analizuojamas naudojant vienpusę ANOVA ir, jei reikia, po Studento – Newmano – Keulso testus. Kreivės pritaikymas buvo atliktas netiesine regresine analize.

Radiocheminiai preparatai ir vaistai.[3H]Noradrenalinas (39 Ci/mmol) ir [3H]dopaminas (47 Ci/mmol) buvo nupirktas iš Radiochemijos centro (Amersham, Bakingemšyras, JK). DA ir (-)-sulpiridas buvo įsigyti iš Sigma (St. Louis, MO), o SKF-38393, SCH-23390, chinpirolis, GBR-12909 ir CPA buvo įsigyti iš Research Biochemicals (Natick, MA). Desipraminą padovanojo Ciba-Geigy (Bazelis, Šveicarija). (+)-amfetamino sulfatas buvo įsigytas iš OPG (Utrechtas, Nyderlandai) ir ištirpintas steriliame fiziologiniame tirpale.

REZULTATAI

DA moduliuoja NAcc NA išsiskyrimą per stimuliuojančius D1 ir slopinančius D2 receptorius

DA turėjo dvifazį poveikį elektrai sukeltam [3H]NA leidimas (F (6,142) = 10.78; p < 0.001). 0.3 μm koncentracija šiek tiek padidino ir 1 μm reikšmingai padidino sukeltą [3H]NA iš superfuzuotų žiurkių NAcc gabalėlių ~15%. Esant 3 μm koncentracijai, DA neturėjo įtakos [3H]NA išsiskyrimas, o esant 10 ir 30 μm, DA, atrodo, slopina elektriškai sukeltą [3H]NA 20–25 % (pav.1).

Pav. 1. 

DA poveikis elektra sukeltam [3H]NA iš superfuzuotų žiurkės NAcc. Pjūviai buvo perfuzuoti esant 3 μmdesipramino, kad būtų išvengta DA patekimo į noradrenerginius nervų galus, ir buvo stimuliuojami elektra t = 50 min 10 min. DA buvo pridėta į superfuzijos terpę 20 minučių prieš depoliarizaciją. Kontrolė [3H]NA išsiskyrimas, esant 3 μm desipramino, siekė 5.8 ± 0.4%. Duomenys, išreikšti kontrolinio išsiskyrimo procentais, atitinka 24 stebėjimų vidurkius ± SEM. *p < 0.05, palyginti su kontrolinėmis reikšmėmis (Student–Newman–Keuls testas).

Ištirti D1 ir D2 receptorių indėlį į DA poveikį [3Buvo pritaikyti H]NA atpalaidavimas, selektyvūs D1 ir D2 agonistai ir antagonistai. DA D1 agonistas SKF-38393, priklausomai nuo dozės, padidino elektros sukeliamą [3H]NA leidimas (F (5,46) = 7.06; p < 0.0001). Didžiausia efektyvi SKF-38393 koncentracija (1 μm) padidino [3H]NA išsiskyrimas yra maždaug 35 % didesnis nei kontrolė (XNUMX pav.).2 A). Priešingai, sukeltas [3H]NA, priklausomai nuo dozės, buvo slopinamas D2 agonisto chinpirolio (F (5,63)= 14.52; p < 0.0001); 40% slopinimas buvo pastebėtas esant 1 μm chinpirolio koncentracijai (XNUMX pav.).2 B). Ištyrus D1 ir D2 antagonistų SCH-23390 ir (-)-sulpirido poveikį, paaiškėjo, kad 0.3 μm SCH-23390 buvo linkęs didėti [3H]NA išsiskyrimas ~10 % (F (1,53) = 3.74; p = 0.06) (pav.2 C). (-)-Sulpirido stipriai padidintas sukeltas [3H]NA išsiskyrimas, 65 % didesnis nei kontrolinės vertės, pastebėtos naudojant 1 μm (-)-sulpirido (F (1,39) = 109.00; p < 0.0001) (Pav. 2 C).

Pav. 2. 

D1 agonisto SKF-38393 poveikis (A), D2 agonistas chinpirolis (B), D1 antagonistas SCH-23390 (C; nubrozdintas baras) ir D2 antagonistas (-)-sulpiridas (kryžminė juosta) dėl elektrinio išleidimo [3H]NA iš superfuzuotų žiurkės NAcc. Pjaustukai buvo sulieti ir stimuliuojami elektrat = 50 min 10 min. SKF-38393 ir chinpirolis buvo įpilami į superfuzijos terpę 20 min., o SCH-23390 ir (-) -sulpiridas buvo pridėti 30 minučių prieš depoliarizaciją. Kontrolė [3H]NA išsiskyrimas siekė 4.7 ± 0.3 %. Duomenys, išreikšti kontrolinio išsiskyrimo procentais, reiškia 8–28 stebėjimų vidurkius ± SEM. *p < 0.05 lyginant su kontrolinėmis reikšmėmis (Student–Newman–Keuls testas); **p< 0.001, palyginti su kontrolinėmis reikšmėmis (ANOVA).

Remiantis ankstesniu eksperimentu, 1 μm SKF-38393 padidėjo elektriškai sukeltas [3H]NA išsiskyrimas 33%, o 1 μm chinpirolis jį slopino 32% (XNUMX pav.).3, į kairę). Esant 0.3 μm SCH-23390, didėjantis SKF-38393 poveikis [3H]NA išsiskyrimas buvo žymiai susilpnėjęs – nuo ​​33 %, kai jo nebuvo, iki 10 %, kai buvo atitinkamos kontrolinės SCH-23390 reikšmės (F (1,37) = 15.53;p < 0.001) (Pav. 3, vidurinis). Priešingai, 0.3 μm SCH-23390 visiškai neturėjo įtakos chinpirolio poveikiui elektra sukeltam [3H]NA išleidimas; tiek nesant, tiek esant SCH-23390, 1 μmkvinpirolis buvo slopinamas [3H]NA išsiskyrimas 32 % (F (1,35) = 0.02; NS) (Pav. 3,vidurinis). Tiksliai priešingas poveikis buvo nustatytas naudojant (-)-sulpiridą. Esant 1 μm koncentracijai, (-)-sulpiridas reikšmingai priešinosi chinpirolio slopinamajam poveikiui, sukeliamam [3H]NA išleidimas; sumažėjo [3Kvinpirolio sukeltas H]NA išsiskyrimas buvo 32 %, kai nebuvo (-)-sulpirido, ir 11 %, kai yra (-)-sulpirido.F (1,26) = 11.65; p < 0.01) (Pav. 3, teisė). Priešingai, padidėjo [3SKF-38393 sukeltam H]NA išsiskyrimui (-)-sulpiridas įtakos neturėjo (F (1,27) = 0.28; NS) (Pav. 3, teisė).

Pav. 3. 

0.3 μm SCH-23390 poveikis (vidurinis) ir 1 μm (-)-sulpirido (teisė) dėl chinpirolio sukelto sumažėjimo ir SKF-38393 sukelto elektriškai sukelto [3H]NA išsiskyrimas perfuzuotose žiurkės NAcc griežinėliais. Pjaustukai buvo sulieti ir stimuliuojami elektrat = 50 min 10 min. SCH-23390 arba (-)-sulpiridas buvo pridėtas 30 minučių prieš depoliarizaciją, o SKF-38393 arba chinpirolis buvo pridėtas į superfuzijos terpę 20 minučių prieš depoliarizaciją. Kontrolė [3H]NA išsiskyrimas sudarė atitinkamai 4.7 ± 0.3 % viso audinių radioaktyvumo, kai nebuvo antagonistų, 5.1 ± 0.3 %, kai yra SCH-23390, ir 7.7 ± 0.5 %, kai yra (-)-sulpirido. Duomenys, išreikšti atitinkamo kontrolinio išsiskyrimo procentais, reiškia 24 stebėjimų vidurkius ± SEM. Atviri barai atstovauti [3H]NA išsiskyrimas kontroliuojamomis sąlygomis,nubrozdintos juostos reiškia išsiskyrimą, kai yra 1 μm chinpirolio, ir kryžminės juostosreiškia išsiskyrimą, kai yra 1 μm SKF-38393. *p <0.05; **p < 0.001 lyginant su kontrolinėmis reikšmėmis; ##p < 0.001, palyginti su ta pačia būkle be antagonisto (ANOVA).

Esant 1 μm (-)-sulpiridui, DA stipriai padidino elektros sukeliamą [3H]NA leidimas (F (5,91) = 7.85; p < 0.0001). DA dozės ir poveikio kreivė buvo perkelta į kairę, kaip matyti iš išvados, kad mažiausia DA koncentracija, reikšmingai padidinanti NA išsiskyrimą, buvo sumažinta nuo 1 μm iki 30 nm. Be to, DA dozės ir atsako kreivė taip pat buvo pasislinkusi aukštyn, nes maksimalus DA poveikis padidėjo nuo 15%, kai nebuvo, iki 35%, kai yra (-) -sulpirido (XNUMX pav.).4). Pažymėtina, kad padidėjus [3H]NA išsiskyrimas, kurį sukėlė DA, esant (-)-sulpiridui, buvo panašaus dydžio kaip ir SKF-38393 (palyginti Fig. 2 A, 4). Eksperimentai su DA poveikiu, kai yra SCH-23390, davė nenuoseklių rezultatų, tikriausiai dėl to, kad SCH-23390 selektyvumas D1, o ne D2 receptoriams smegenų pjūviuose yra mažesnis nei 10 kartų.Plantjé ir kt., 1984 m). Iš tiesų, SCH-23390 koncentracija > 0.3 μm žymiai padidino [3H]NA išsiskyrimas (duomenys nerodomi), kaip pastebėta naudojant (-)-sulpiridą.

Pav. 4. 

DA poveikis nesant (palyginti su Fig. 1;atviri apskritimai) ir esant 1 μm(-)-sulpirido (uždarieji ratai) ant elektra iššaukto [3Superfuzuotų žiurkių NAcc pjūvių H]NA išsiskyrimas. Pjūviai buvo perfuzuoti esant 3 μm desipramino, kad būtų išvengta DA patekimo į noradrenerginius nervų galus, ir buvo stimuliuojami elektrat = 50 min 10 min. (-) -Sulpiridas buvo pridėtas į superfuzijos terpę 30 minučių prieš depoliarizaciją, o DA buvo pridėtas 20 minučių prieš depoliarizaciją. Kontrolė [3H]NA išsiskyrimas sudarė atitinkamai 5.8 ± 0.4 % viso audinių radioaktyvumo, kai nebuvo (-)-sulpirido, ir 7.2 ± 0.5 %, kai yra (-)-sulpirido. Duomenys, išreikšti kontrolinio išsiskyrimo procentais, reiškia 24 stebėjimų vidurkius ± SEM. *p < 0.05, palyginti su kontrolinėmis vertėmis esant (-)-sulpiridui (Student-Newman-Keuls testas).

D1 receptorių stimuliacijos poveikis NAcc NA išsiskyrimui nėra antrinis dėl ekstraląstelinio cAMP pavertimo adenozinu

D1 receptorių stimuliavimas sustiprina adenilato ciklazės aktyvumą.Stoof ir Kebabian, 1984 m). Neseniai buvo aprašyta, kad tam tikri D1 receptorių stimuliavimo efektai yra ekstraląstelinio cAMP pavertimo adenozinu pasekmė, o tai, stimuliuojant adenozino A1 receptorius, keičia neuronų aktyvumą.Bonci ir Williamsas, 1996 m; Harvey ir Lacey, 1997 m). Ištirti, ar D1 receptorių aktyvacijos poveikis NAcc [3Toks mechanizmas sukėlė H]NA išsiskyrimą, ištirtas adenozino A1 agonisto CPA poveikis. CPA neatkartojo SKF-38393 poveikio. Priešingai, atrodė, kad CPA slopina elektra sukeliamą [3H]NA išsiskiria 13 %, kai koncentracija 0.1 μm, ir 19 %, kai koncentracija 1 μm (F (2,33) = 5.67; p < 0.01; duomenys nerodomi).

DAerginis NA išsiskyrimo reguliavimas nevyksta medialinėje prefrontalinėje žievėje ir migdoliniame kūne

Anksčiau buvo pranešta, kad DA reguliuoja NA išsiskyrimą pagumburyje (Misu ir kt., 1985 m) ir hipokampus (Jackisch ir kt., 1985 m), tačiau tose srityse buvo nustatytas tik D2 sukeltas NA išsiskyrimo slopinimas. Norėdami ištirti, ar priešingas NA išsiskyrimo reguliavimas D1 ir D2 receptoriais taip pat įvyko kitose limbinėse srityse, ištyrėme SKF-38393 ir chinpirolio poveikį NA išsiskyrimui medialinės prefrontalinės žievės ir migdolinės dalies pjūviuose. Medialinės prefrontalinės žievės pjūviuose 1 μm SKF-38393 šiek tiek, bet nežymiai (12 % viršija kontrolę), padidėjo elektriškai sukeltas [3H]NA leidimas (F (1,23) = 2.17; NS). Kvinpirolis, kurio koncentracija 1 μm, neveikė medialinės prefrontalinės žievės.3H]NA leidimas (F (1,23) = 0.05; NS) (Pav.5, į kairę). Žiurkių migdolinio kūno pjūviuose SKF-38393 (1 μm) visiškai nepaveikė elektriškai sukeltos [3H]NA leidimas (F (1,23) = 0.04; NS), o chinpirolis (1 μm) sukėlė nedidelį (12%) nereikšmingą sukeltų [3H]NA leidimas (F (1,22) = 1.19; NS) (Pav. 5,teisė).

Pav. 5.

SKF-38393 (1 μm) ir chinpirolio (1 μm) poveikis elektra sukeltam [3H]NA iš perfuzuotų žiurkės medialinės prefrontalinės žievės pjūvių (MPFC; į kairę) arba migdolinis kūnas (teisė). Pjaustukai buvo sulieti ir stimuliuojami elektra t = 50 min 10 min. SKF-38393 ir chinpirolis buvo pridėti prie superfuzijos terpės likus 20 minučių prieš depoliarizaciją. Kontrolė [3H]NA išsiskyrimas siekė 4.1 ± 0.3 % medialinės prefrontalinės žievės pjūviuose ir 3.0 ± 0.2 % migdolinio kūno pjūviuose. Duomenys, išreikšti kontrolinio išsiskyrimo procentais, reiškia 11–12 stebėjimų vidurkius ± SEM.Atviri barai atstovauti [3H]NA išsiskyrimas kontroliuojamomis sąlygomis, nubrozdintos juostos reiškia išsiskyrimą, kai yra 1 μm chinpirolio, irkryžminis juostos rodo išsiskyrimą, kai yra 1 μm SKF-38393.

Pakeistas DA NAcc NA išsiskyrimo moduliavimas amfetaminu iš anksto apdorotų žiurkių griežinėliais

Iš anksto amfetaminu apdorotų gyvūnų NAcc gabalėliuose elektriškai sukeltas [3H]DA padidėjo 73 % (F (1,15) = 61.25; p < 0.0001) (Pav. 6 A), ir elektra sukeltas [3H]NA išsiskyrimas padidėjo 22 % (F (1,23) = 7.34; p < 0.05) (Pav. 6 B). Tuo tarpu žiurkių, iš anksto apdorotų fiziologiniu tirpalu, gabalėliuose 1 μm (-)-sulpiridas sukėlė 46 % padidėjimą sukeltų NAcc [3H]NA leidimas (duomenys nerodomi, bet žr. 2 C), iš anksto amfetaminu gydytų žiurkių gabalėliuose, 1 μm (-)-sulpirido padidintas [3H]NA išsiskyrimas 92 %. Taigi, esant 1 μm (-)-sulpirido, santykinis sustiprėjimas sukelia [3H]NA išsiskyrimas amfetaminu gydytų žiurkių griežinėliais buvo 60 % (F (1,45) = 74.37; p < 0.0001) (Pav. 6 C), palyginti su 22%, kai nėra sulpirido (XNUMX pav.). 6 B), rodantis sustiprintą D2 receptorių aktyvavimą amfetaminu iš anksto apdorotų žiurkių griežinėliais. SCH-23390 (0.3 μm) šiek tiek padidintas sukeltas [3H]NA išsiskyrimas NAcc skiltelėse fiziologiniu tirpalu anksčiau apdorotų gyvūnų, bet amfetaminu iš anksto apdorotų žiurkių griežinėliais SCH-23390 buvo slopinamas [3H]NA išsiskyrimas 20 % (duomenys nerodomi). Tačiau šių duomenų negalima aiškinti vienareikšmiškai, nes 0.3 μm SCH-23390 gali iš dalies blokuoti D2 receptorius (Plantjé ir kt., 1984 m). Todėl SCH-23390 poveikis buvo tiriamas esant 1 μm (-)-sulpirido. Įdomu tai, kad D2 receptorių blokados sąlygomis 0.3 μm SCH-23390 sumažino NAcc padidėjimą.3H]NA išsiskyrimas po ankstesnio gydymo amfetaminu iki 15 % (F (1,22) = 6.20;p < 0.05) (Pav. 6 D). Taigi, SCH-23390 beveik panaikino elektriškai sukeltų [3H]NA išsiskyrimas pastebėtas žiurkių, iš anksto paveiktų amfetaminu, griežinėliais.

Pav. 6.

A, Elektriniu būdu išleidžiamas [3H]DA iš superfuzuotų NAcc skiltelių žiurkių, iš anksto apdorotų amfetaminu (5 × 2.5 mg/kg, ip; nubrozdintas baras) arba fiziologinis tirpalas (atidaryti juostą) praėjus 3 dienoms po gydymo. [3H]DA išsiskyrimas siekė 1.0 ± 0.1 % fiziologiniu tirpalu apdorotų žiurkių griežinėliais. B, Elektriniu būdu išleidžiamas [3H]NA iš superfuzuotų NAcc skiltelių žiurkių, iš anksto apdorotų amfetaminu (5 × 2.5 mg/kg, ip; nubrozdintas baras) arba fiziologinis tirpalas (atidaryti juostą) praėjus 3 dienoms po gydymo. [3H]NA išsiskyrimas siekė 4.1 ± 0.2 % žiurkių, iš anksto apdorotų fiziologiniu tirpalu, griežinėliais. C, Elektriniu būdu išleidžiamas [3H]NA iš superfuzuotų NAcc skiltelių žiurkių, iš anksto apdorotų amfetaminu (5 × 2.5 mg/kg, ip; nubrozdintas baras) arba fiziologinis tirpalas (atidaryti juostą), esant 1 μm (-)-sulpirido, praėjus 3 dienoms po apdorojimo. [3H]NA išsiskyrimas siekė 6.0 ± 0.3 % žiurkių, iš anksto apdorotų fiziologiniu tirpalu, griežinėliais. D, Elektriniu būdu išleidžiamas [3H]NA iš superfuzuotų NAcc skiltelių žiurkių, iš anksto apdorotų amfetaminu (5 × 2.5 mg/kg, ip;nubrozdintas baras) arba fiziologinis tirpalas (atidaryti juostą) esant 1 μm (-)-sulpirido ir 0.3 μmSCH-23390 praėjus 3 d. po apdorojimo. [3H]NA išsiskyrimas sudarė 7.8 ± 0.4 % žiurkių, iš anksto apdorotų fiziologiniu tirpalu, griežinėliais. NAcc skiltelės buvo perfuzuotos ir stimuliuojamos elektrat = 50 min 10 min. (-)-Sulpiridas ir SCH-23390 buvo pridėti į superfuzijos terpę likus 30 minučių prieš depoliarizaciją. Atkreipkite dėmesį, kad duomenys išreiškiami atitinkamo kontrolinio išsiskyrimo procentais fiziologiniu tirpalu apdorotų žiurkių griežinėliais. Pagrindinis (-)-sulpirido ir SCH-23390 poveikis (XNUMX pav.). 2 C) todėl nerodomi. Duomenys reiškia 8–23 stebėjimų vidurkius ± SEM. *p <0.05; ***p < 0.0001, palyginti su išankstiniu apdorojimu fiziologiniu tirpalu (ANOVA).

DISKUSIJA

Šie duomenys rodo, kad NA išsiskyrimas žiurkės NAcc yra priešingas stimuliuojančių DA D1 ir slopinančių DA D2 receptorių įtaka. Manoma, kad šie NA išsiskyrimą moduliuojantys DA receptoriai yra lokalizuoti NA neuronų, kilusių iš NTS, nervų galuose. (Delfs ir kt., 1998). Nors iš tiesų buvo įrodyta, kad centriniuose nervų galuose yra presinapsinių receptorių (Fisher et al., 1994; Sesack ir kt., 1994; Hersch ir kt., 1995), negalima atmesti netiesioginio ar transsinapsinio neuromediatorių išsiskyrimo reguliavimo, net jei smegenų gabalai yra perfuzuoti. ašTodėl įmanoma, kad DA netiesiogiai veikia NAcc NA išsiskyrimą, moduliuodamas sužadinančią arba slopinančią neurotransmisiją. Šiuo atžvilgiu elektrofiziologiniai eksperimentai parodė, kad NAcc presinaptinių D1 receptorių stimuliavimas slopina ir slopinamąjį, ir sužadinamąjį perdavimą. (Pennartz ir kt., 1992; Harvey ir Lacey, 1996 m;Nicola ir Malenka, 1997 m, 1998), tuo tarpu presinapsinių D2 receptorių aktyvinimas slopina sužadinimo perdavimą (O'Donnell ir Grace, 1994). Mikrodializės tyrimai parodė, kad D1 receptorių stimuliavimas iš tikrųjų padidina NAcc GABA išsiskyrimą, o D2 receptorių stimuliacija slopina glutamato išsiskyrimą NAcc.Kalivas ir Duffy, 1997). Taigi, atrodo, kad kai kurie iš šių duomenų atitinka dabartinius D1 receptorių stimuliuojamojo poveikio ir D2 receptorių stimuliavimo slopinamąjį poveikį, tačiau kiti ne. Todėl šių duomenų negalima paaiškinti vien remiantis DA poveikiu sužadinantiems ir slopinantiems įvestims į NAcc, o ne tiesioginiu DA poveikiu NA varikozėms. Neurotransmisiją moduliuojantis D1 receptorių stimuliavimo poveikis taip pat gali būti netiesiogiai susijęs su adenozino išsiskyrimu.Bonci ir Williamsas, 1996 m; Harvey ir Lacey, 1997 m), tačiau selektyvusis adenozino A1 receptorių agonistas CPA neatrodo stimuliuojantis D1 receptorių stimuliavimo poveikis, bet netgi šiek tiek sumažino NAcc.3H]NA leidimas. Tai rodo, kad nors NAcc NA nervų galūnėse gali būti išsiskyrimą slopinančių adenozino A1 receptorių, stimuliuojantis D1 receptorių aktyvacijos poveikis nėra netiesiogiai tarpininkaujamas aktyvinant adenozino receptorius. Kartu, nors negalima atmesti galimo netiesioginio D1 ir D2 receptorių stimuliavimo poveikio, labiausiai tikėtina, kad išsiskyrimą moduliuojantys DA receptoriai yra ant NAcc NA varikozės.

Kalbant apie toninį šių DA receptorių aktyvavimą, D2 antagonistas (-)-sulpiridas stipriai padidino NAcc NA išsiskyrimą, o D1 antagonistas SCH-23390 nesumažino NA išsiskyrimo. Taigi, išsiskyręs endogeninis DA toniškai slopina NAcc NA išsiskyrimą stimuliuodamas D2 receptorius, tuo tarpu stimuliuojantys D1 receptoriai šiuo metu nėra aktyvuojami. in vitro sąlygos. Kadangi vienas iš mūsų ankstesnių tyrimų parodė, kad perfuzuotose žiurkės striatalinėse pjūviuose egzogeninis ir endogeninis DA turi identišką akivaizdų afinitetą D1 ir D2 receptoriams (Schoffelmeer ir kt., 1994), tariamo afiniteto DA skirtumai negali paaiškinti šių išvadų. Labiau tikėtinas paaiškinimas yra tas, kad D1 ir D2 receptoriai yra skirtingai išsidėstę NA nervų galuose arba šalia jų. Manome, kad D2 receptoriai yra šalia aktyvių zonų, kurias sudaro DA ir NA nervų galūnės, o D1 receptoriai yra labiau nutolę nuo DA išsiskyrimo vietos (XNUMX pav.). 7, viršų). Iš tiesų, tokią diferencinę D1 ir D2 receptorių lokalizaciją patvirtina ultrastruktūriniai tyrimai, rodantys, kad NAcc D1 receptoriai daugiausia lokalizuoti ekstrasinaptiškai (Smiley ir kt., 1994 m; Hersch ir kt., 1995;Caillé ir kt., 1996 m), tuo tarpu D2 receptorių galima rasti šalia DAerginių nervų galūnių (Fisher et al., 1994; Sesack ir kt., 1994;Hersch ir kt., 1995; Delle Donne ir kt., 1996 m). Įdomu tai, kad voltamperiniai sinapsinio DA ištekėjimo matavimai parodė, kad ekstrasinapsinė DA neurotransmisija vyksta NAcc (Garris ir kt., 1994) ir kad sužadinimo signalus gali perduoti ekstrasinaptiniai D1 receptoriai, aktyvuojami atpalaiduoto DA, išsklaidantys iki 12 μma atstumu nuo išsiskyrimo vietų (Gononas, 1997). NAcc NA išsiskyrimo DA moduliavimo atveju tai reikštų, kad iš mezolimbinių neuronų išsiskyręs DA pirmiausia sąveikauja su D2 receptoriais, esančiais netoli išsiskyrimo vietos. D1 receptoriai, esantys toliau, gali būti stimuliuojami esant didesniam išsiskyrimo greičiui ir (arba) vėlesnėse neurotransmisijos fazėse DA, kuri pasklido nuo sinapsės (XNUMX pav.). 7, dugnas). Egzogeniškai taikomo DA dvifazis poveikis, aktyvuojantis ir D1, ir D2 receptorius (Schoffelmeer ir kt., 1994), gali būti tokio skirtingo D1 ir D2 receptorių vaidmens pasekmė. Pavyzdžiui, kai naudojamos mažos egzogeninės DA koncentracijos, galimas šio egzogeninio DA slopinamasis poveikis gali būti užmaskuotas tonizuojančiu D2 receptorių sukeltu NA išsiskyrimo slopinimu, dėl kurio vyrauja D1 receptorių sukeliamas didinamasis poveikis (XNUMX pav.). 1). Taip pat verta paminėti, kad esant (-)-sulpiridui, kai DA stimuliuos tik D1 receptorius, DA dozės ir atsako kreivė buvo pasislinkusi aukštyn, taip pat į kairę, labai panašiai į SKF- dozės ir atsako kreivę. 38393 (palyginti Fig. 4, 2 A).

Pav. 7.

Hipotetinis NAcc NA išsiskyrimo DA moduliavimo modelis ir jo pokyčiai po pakartotinio amfetamino poveikio. DA (●), išsiskiriantis iš mezolimbinių projekcijų, gali moduliuoti NA (▪) išsiskyrimą dviem kryptimis: stimuliacija per D1 receptorius ir slopinimas per D2 receptorius.. Gyvūnams, kurie anksčiau nevartojo vaistų, išsiskyręs DA toniškai slopins NA išsiskyrimą stimuliuodamas slopinančius D2 receptorius, tuo tarpu neatrodo, kad D1 receptoriai dalyvauja toniniame DAerginiame NA išsiskyrimo reguliavime. Manome, kad taip yra dėl skirtingos D1 ir D2 receptorių lokalizacijos ant NA varikozės ar šalia jos (viršų). Esant padidėjusiam DA perpildymui (pvz., dėl pakartotinio amfetamino poveikio in vivo), padidės D2 receptorių sukeltas NA išsiskyrimo slopinimas. Be to, DA perteklius išsisklaidys toliau nuo išsiskyrimo vietos ir taip pat stimuliuos D1 receptorius, todėl sustiprės NA išsiskyrimas (dugnas).

Tiek medialinė prefrontalinė žievė, tiek migdolinis kūnas yra limbinės smegenų sritys, kurios, panašiai kaip NAcc, gauna tankią DA ir NA inervaciją. (Ungerstedt, 1971; Moore'as ir Bloomas, 1978 m, 1979; Le Moal ir Simon, 1991). Tačiau [3Atrodo, kad DA nemoduliuoja H]NA išsiskyrimo šių sričių pjūviuose. Galimas šio skirtumo paaiškinimas yra tas, kad NA projekcija į NAcc daugiausia kilusi iš NTS (Delfs ir kt., 1998), tuo tarpu medialinė prefrontalinė žievė ir migdolinis kūnas gauna NA inervaciją iš locus ceruleus (Ungerstedt, 1971; Moore'as ir Bloomas, 1979 m). Panašūs reiškiniai buvo pastebėti dėl opioidų receptorių NA išsiskyrimo moduliavimo, kuris taip pat skiriasi skirtinguose kilmės regionuose (Heijna ir kt., 1991 m). Šie duomenys papildo vis daugiau įrodymų, kad NAcc NA išsiskyrimas gali būti moduliuojamas unikaliu būdu. Pavyzdžiui, neseniai parodėme, kad, skirtingai nei daugelyje kitų smegenų sričių, į kurias patenka NA, NAcc NA išsiskyrimas nėra slopinamas α.2- autoreceptoriai (Schoffelmeer ir kt., 1998).

Dar reikia išsiaiškinti priešingo NAcc NA išsiskyrimo reguliavimo D1 ir D2 receptoriais fiziologinę reikšmę. Koordinuotas NAcc NA ir DA neurotransmisijos aktyvumas gali būti reikalingas norint tinkamai apdoroti motyvacinius, visceralinius ir autonominius dirgiklius į elgesio reakcijas (Le Moal ir Simon, 1991; Phillips ir kt., 1991; Salamone, 1994; Schultz ir kt., 1997; Delfs ir kt., 1998). Todėl subtilus NAcc NA ir DA išsiskyrimo tarpusavio reguliavimas rodo, kad egzistuoja katecholaminerginis koregavimo mechanizmas, moduliuojantis adaptyvių elgesio atsakymų generavimą. Šiuo atžvilgiu įdomu pažymėti, kad naujausi elektrofiziologiniai eksperimentai parodė, kad nors NAcc DA, per D1 receptorius, slopina tiek sužadinimo, tiek slopinimo perdavimą; NA per α receptorius slopino tik sužadinimo, bet ne slopinamąjį perdavimą (Nicola ir Malenka, 1998 m). Tai rodo, kad DA ir NA neurotransmisijos pusiausvyra NAcc gali lemti, ar vyraus sužadinimo ar slopinimo įvestis į NAcc neuronus. Be to, NAcc DA ir NA sistemų susipynimas gali būti susijęs su tam tikrais reiškiniais, susijusiais su piktnaudžiavimu narkotikais, pvz., sensibilizacija psichostimuliatoriams ir opiatų abstinencija.Harris ir Aston-Jones, 1994). Lygiagrečiai su čia aprašytu poveikiu NAcc NA išsiskyrimui, buvo įrodyta, kad D2 agonistų įvedimas į NAcc apvalkalą slopina, o D1 agonisto vartojimas sustiprina naloksono sukeltą opiatų abstinencijos poveikį, tuo tarpu intra-NAcc D2. antagonistas sukėlė opiatų abstinencijos reiškinius (Harris ir Aston-Jones, 1994). Kadangi padidėjęs NA aktyvumas lydi opiatų abstinenciją (Akaoka ir Aston-Jones, 1991 m; De Vries ir kt., 1993), tikėtina, kad NAcc viduje vartojamų DAerginių vaistų poveikis opiatų abstinencijai yra susijęs su NAcc NA išsiskyrimo moduliavimu.

Iš anksto amfetaminu apdorotų žiurkių NAcc gabalėliuose elektriškai sukeltas abiejų [3H]NA ir [3H]DA buvo patobulintas. Be to, padidėjo [3D2 receptorių blokados su (-)-sulpiridu sukeltas H]NA išsiskyrimas buvo sustiprintas, o tai rodo, kad padidėjo toninis D2 sukeltas NA išsiskyrimo slopinimas. Pažymėtina, kad SCH-23390 pirmiausia priešinosi šiam NAcc NA išsiskyrimo padidėjimui, kurį sukėlė išankstinis amfetamino poveikis. Šie duomenys rodo, kad esant skirtingam dopaminerginiam tonui accumbenuose, NA išsiskyrimą skirtingai reguliuoja DA receptoriai. Be to, jie atitinka mūsų hipotezę, kad D1 receptoriai yra ekstrasinapsiniai receptoriai, ypač stimuliuojami padidėjusio DA išsiskyrimo sąlygomis. Taigi, esant vidutinio sunkumo DA tonusui, išsiskyręs DA, stimuliuojantis D2 receptorius, toniškai slopina NAcc NA išsiskyrimą, tuo tarpu ekstrasinapsiškai išsidėstę D1 receptoriai vaidina ne tokį svarbų vaidmenį reguliuojant NA išsiskyrimą (XNUMX pav.). 7, viršų). Kai padidėja DA tonas, pvz., amfetaminu iš anksto apdorotose žiurkėse, padidėjęs DA išsiskyrimas iš mezolimbinių galų padidina toninį D2 receptorių sukeltą NA išsiskyrimo slopinimą. Be to, padidintas DA išsiskyrimas taip pat stimuliuos ekstrasinapsinius D1 receptorius, todėl padidės grynasis NAcc NA išsiskyrimas (XNUMX pav.). 7, dugnas). Darant prielaidą, kad pusiausvyra tarp NAcc DA ir NA aktyvumo yra svarbi formuojant adekvačius adaptyvius elgesio atsakymus, šis amfetamino sukeltas katecholamino neurotransmisijos disbalansas gali būti iškreipto motyvacinio ir emocinio elgesio, būdingo narkotikų sukeltai priklausomybei ir psichozei, substratas.

Išnašos

  • Gavo lapkričio 23, 1998.
  • Peržiūrėta ataskaita vasario 22, 1999.
  • Priimta kovo 2, 1999.

  • Šį darbą parėmė Nyderlandų mokslinių tyrimų organizacijos (NWO) dotacija 903–42-007.

    Louk JMJ Vanderschuren, Neurosciences Vrije Universiteit, Farmakologijos katedra, Laisvojo universiteto Medicinos fakultetas, Van der Boechorststraat 7, 1081 BT Amsterdam, Nyderlandai.

NUORODOS

  1. ↵
    1. Akaoka H,
    2. Aston-Jones G

    (1991) Opiatų abstinencijos sukeltas locus coeruleus neuronų hiperaktyvumas iš esmės yra susijęs su padidintu sužadinamųjų aminorūgščių įvedimu. J Neuroscience 11: 3830-3839.

  2. ↵
    1. Amalrikas M,
    2. Koob GF

    (1993) Funkciškai selektyvūs neurocheminiai aferentai ir mezokortikolimbinės ir nigrostrialinės dopamino sistemos aferentai. Prog Brain Res 99: 209-226.

  3. ↵
  • ↵
    1. Bonci A,
    2. Williams JT

    (1996) Bendras mechanizmas tarpininkauja ilgalaikiams sinapsinio perdavimo pokyčiams po lėtinio kokaino ir morfijaus. Neuronas 16: 631-639.

  • ↵
    1. Caille I,
    2. Dumartin B,
    3. Bloch B

    (1996) Ultrastruktūrinė D1 dopamino receptorių imunoreaktyvumo lokalizacija žiurkių striatonigraciniuose neuronuose ir jo ryšys su dopaminerginiu inervavimu. Smegenų raiška 730: 17-31.

  • ↵
    1. De Vries TJ
    2. Tjon Tien Ril GHK,
    3. Van der Laanas JW,
    4. Mulder AH,
    5. Schoffelmeer ANM

    (1993) Lėtinis morfino ir naltreksono poveikis sukelia katecholaminerginės neurotransmisijos pokyčius žiurkės smegenyse, nekeičiant μ-opioidų receptorių jautrumo. Life Sci 52: 1685-1693.

  • ↵
    1. Delfs JM,
    2. Schreiberis L,
    3. Kelley AE

    (1990) Kokaino mikroinjekcija į nucleus accumbens sukelia žiurkės judėjimo aktyvumą. J Neuroscience 10: 303-310.

  • ↵
    1. Delfs JM,
    2. Zhu Y,
    3. Druhanas JP
    4. Aston-Jones GS

    (1998) Noradrenerginių aferentų kilmė branduolio branduolio apvalkalo subregionui: anterogradinio ir retrogradinio trakto atsekimo tyrimai su žiurkėmis. Smegenų raiška 806: 127-140.

  • ↵
  • ↵
    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

    (1988) Narkotikai, kuriais piktnaudžiauja žmonės, pirmiausia padidina sinapsinio dopamino koncentraciją laisvai judančių žiurkių mezolimbinėje sistemoje. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274-5278.

  • ↵
    1. Dickinson SL,
    2. Gadie B,
    3. Tulloch IF

    (1988) α1- ir α2-Adrenoreceptorių antagonistai skirtingai veikia lokomotorinį ir stereotipinį elgesį, kurį sukelia d-amfetaminas ir apomorfinas žiurkėms. Psichofarmakologija 96: 521-527.

  • ↵
    1. Fisher RS,
    2. Levine MS,
    3. Sibley DR,
    4. Ariano MA

    (1994) D2 dopamino receptorių baltymo vieta: žiurkės neostriatumo Golgi impregnavimas - aukso atspalvio ir ultrastruktūrinė analizė. J Neurosci Res 38: 551-564.

  • ↵
    1. Garrisas PA,
    2. Ciolkowski EL,
    3. Klebonas P,
    4. Wightman RM

    (1994) Dopamino ištekėjimas iš sinapsinio plyšio žiurkės smegenų branduolyje. J Neuroscience 14: 6084-6093.

  • ↵
    1. Gononas F

    (1997) Ilgalaikis ir ekstrasinapsinis sužadinamasis dopamino poveikis, kurį sukelia D1 receptoriai žiurkės striatumoje in vivo. J Neuroscience 17: 5972-5978.

  • ↵
    1. Harris GC,
    2. Aston-Jones G

    (1994) D2 dopamino receptorių dalyvavimas nucleus accumbens sergant opiatų abstinencijos sindromu. Gamta 371: 155-157.

  • ↵
    1. Harris GC,
    2. Hedaya MA,
    3. Pan WJ,
    4. Kalivas P

    (1996) β-adrenerginis antagonizmas keičia elgesio ir neurochemines reakcijas į kokainą. Neuropsychopharmacology 14: 195-204.

  • ↵
    1. Harvey J,
    2. Lacey MG

    (1996) Endogeninis ir egzogeninis dopaminas slopina EPSC žiurkių branduolio accumbenuose in vitro per D1 receptorių aktyvacija. J Physiol (Londonas) 492: 143-154.

  • ↵
    1. Harvey J,
    2. Lacey MG

    (1997) Postsinapsinė sąveika tarp dopamino D1 ir NMDA receptoriai skatina presinapsinį slopinimą žiurkės branduolyje, išskirdami adenoziną. J Neuroscience 17: 5271-5280.

  • ↵
    1. Heijna MH,
    2. Padt M,
    3. Hogenboom F
    4. Schoffelmeer ANM,
    5. Mulderis AH

    (1991) Opioidų receptorių sukeltas slopinimas [3H]dopaminas, bet ne [3H]noradrenalino išsiskyrimas iš žiurkės vidurinio bazinio pagumburio griežinėlių. Neuroendokrinologija 54: 118-126.

  • ↵
    1. Hersch SM,
    2. Ciliax BJ,
    3. Gutekunst CA,
    4. Rees HD,
    5. Heilmanas CJ,
    6. Yung KKL,
    7. Bolam JP,
    8. Ince E,
    9. Sveiki, H,
    10. Levey AI

    (1995) D1 ir D2 dopamino receptorių baltymų elektroninė mikroskopinė analizė nugaros striatume ir jų sinaptiniai ryšiai su motorinėmis kortikoskopinėmis afferentais. J Neuroscience 15: 5222-5237.

  • ↵
    1. Jackisch R,
    2. Molis S,
    3. Feuersteinas TJ,
    4. Herttingas G

    (1985) Dopaminerginis hipokampo noradrenalino išsiskyrimo moduliavimas: α įrodymai2-antagonistinis kai kurių dopamino receptorių agonistų ir antagonistų poveikis. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 330: 105-113.

  • ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1997) Ekstraląstelinio glutamato dopamino reguliavimas nucleus accumbens. Smegenų raiška 761: 173-177.

  • ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Stewart J

    (1991) Dopamino perdavimas pradedant ir ekspresuojant vaisto ir streso sukeliamą motorinio aktyvumo jautrinimą. Brain Res Rev 16: 223-244.

  • ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Churchill L
    3. Klitenick MA

    (1993) Schema, tarpininkaujanti motyvacinių dirgiklių vertimui į adaptyvias motorines reakcijas. Limbinėse motorinėse grandinėse ir neuropsichiatrijoje, eds Kalivas PW, Barnes CD (CRC, Boca Raton, FL), p. 237–287.

  • ↵
    1. Kelly PH,
    2. Seviour PW,
    3. Iversen SD

    (1975) Amfetamino ir apomorfino atsakai žiurkėms po 6-OHDA pažeidimų nucleus accumbens septi ir corpus striatum. Smegenų raiška 94: 507-522.

  • ↵
    1. Koob GF

    (1992) Piktnaudžiavimo narkotikais: anatomija, farmakologija ir atlygio būdų funkcija. Trends Pharmacol Sci 13: 177-184.

  • ↵
    1. Le Moal M,
    2. Simonas H

    (1991) Mesokortikolimbinis dopaminerginis tinklas: funkciniai ir reguliavimo vaidmenys. Physiol Rev 71: 155-234.

  • ↵
    1. McKittrick CR,
    2. Abercrombie ED

    (1997) Nucleus accumbens polaukių identifikavimas in vivo pagal ekstraląstelinį katecholamino profilį: vyraujantis norepinefrino vaidmuo apvalkale. Soc Neurosci Abstr 23: 2040.

  • ↵
    1. Misu Y,
    2. Goshima Y,
    3. Ueda H,
    4. Kubo T

    (1985) Presinapsiniai slopinantys dopamino receptoriai ant noradrenerginių nervų galūnių: dopamino ir apomorfino dvifazio poveikio endogeninio norepinefrino išsiskyrimui žiurkės pagumburio griežinėliais analizė. J Pharmacol Exp Ther 235: 771-777.

  • ↵
    1. Mogensonas GJ

    (1987) Limbinė-motorinė integracija. Psichobiologijos ir fiziologinės psichologijos pažanga, red. Epstein AN, Morrison AR (Academic, Niujorkas), p. 117–170.

  • ↵
    1. Moore RY,
    2. Bloom FE

    (1978) Centrinės katecholamino neuronų sistemos: dopamino sistemų anatomija ir fiziologija. Annu Rev Neurosci 1: 129-169.

  • ↵
    1. Moore RY,
    2. Bloom FE

    (1979) Centrinės katecholamino neuronų sistemos: norepinefrino ir epinefrino sistemų anatomija ir fiziologija. Annu Rev Neurosci 2: 113-168.

  • ↵
    1. Nestby P,
    2. Vanderschuren LJMJ,
    3. De Vries TJ
    4. Hogenboom F
    5. Wardeh G,
    6. Mulder AH,
    7. Schoffelmeer ANM

    (1997) Etanolis, kaip ir psichostimuliatoriai ir morfinas, sukelia ilgalaikį žiurkių nucleus accumbens dopamino ir acetilcholino neuronų hiperreaktyvumą: galimas vaidmuo jautrinant elgesį. Psichofarmakologija 133: 69-76.

  • ↵
    1. Nicola SM,
    2. Malenka RC

    (1997) Dopaminas slopina sužadinimo ir slopinimo sinapsinį perdavimą skirtingais mechanizmais nucleus accumbens. J Neuroscience 17: 5697-5710.

  • ↵
    1. Nicola SM,
    2. Malenka RC

    (1998) Dopamino ir norepinefrino sinapsinio perdavimo moduliavimas ventraliniame, bet ne nugaros striatum. J neurofiziolas 79: 1768-1776.

  • ↵
    1. Slaugytoja B,
    2. Raselas VA,
    3. Taljaardas JJ

    (1984) α2– ir β-adrenoreceptorių agonistai moduliuoja [3H]dopamino išsiskyrimas iš žiurkės branduolio accumbens griežinėlių: reikšmės depresijos tyrimams. Neurochem Res 9: 1231-1238.

  • ↵
    1. O'Donnell P,
    2. Grace AA

    (1994) Tonikas D2- užregistruotas branduolinių akimirkų neuronų nervinis žievės slopinimas in vitro. Smegenų raiška 634: 105-112.

  • ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

    (1986) Žiurkės smegenys stereotaksinėmis koordinatėmis. (Academic, Orlando, FL).

  • ↵
    1. Pennartz CMA,
    2. Dolleman-Van der Weel MJ,
    3. Kitai ST,
    4. Lopes da Silva FH

    (1992) Presinapsiniai dopamino D1 receptoriai susilpnina sužadinimo ir slopinimo limbinius įėjimus į tirto žiurkės branduolio apvalkalo sritį. in vitro. J neurofiziolas 67: 1325-1334.

  • ↵
    1. Phillips AG
    2. Pfaus JG,
    3. Blaha CD

    (1991) Dopaminas ir motyvuotas elgesys in vivo analizes. knygoje „Mezolimbinė dopamino sistema: nuo motyvacijos iki veiksmų“, red. Willner P, Scheel-Krüger J (Wiley, Chichester, JK), p. 199–224.

  • ↵
    1. Pierce RC
    2. Kalivas PW

    (1997) Elgesio jautrinimo amfetamino tipo psichostimuliatoriams išraiška. Brain Res Rev 25: 192-216.

  • ↵
    1. Pijnenburg AJJ,
    2. Honigas WMM,
    3. Van Rossum JM

    (1975) Slopinimas d-ampetamino sukeltas lokomotorinis aktyvumas injekuojant haloperidolį į žiurkės branduolį. Psichofarmakologija 41: 87-95.

  • ↵
    1. Plantjé JF,
    2. Dausas FJ,
    3. Hansenas HA,
    4. Stoofas JC

    (1984) SCH 23390 blokuoja D-1 ir D-2 dopamino receptorius žiurkės neostriatumoje in vitro. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 327: 180-182.

  • ↵
    1. Reith MEA,
    2. Li MY,
    3. Yan QS

    (1997) Ekstraląstelinis dopaminas, norepinefrinas ir serotoninas laisvai judančių žiurkių ventralinėje tegmentalinėje srityje ir šerdies branduoliuose intracerebrinės dializės metu po sisteminio kokaino ir kitų įsisavinimo blokatorių vartojimo. Psichofarmakologija 134: 309-317.

  • ↵
    1. Robinson TE,
    2. Becker JB

    (1986) Nuolatiniai smegenų ir elgesio pokyčiai, kuriuos sukelia lėtinis amfetamino vartojimas: amfetamino psichozės gyvūnų modelių peržiūra ir įvertinimas. Brain Res Rev 11: 157-198.

  • ↵
    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (1993) Vaistų troškimo nervų pagrindas: skatinamojo jautrumo priklausomybės teorija. Brain Res Rev 18: 247-291.

  • ↵
    1. Salamone JD

    (1994) Nucleus accumbens dopamino dalyvavimas apetito ir aversyvios motyvacijos procese. Behav Brain Res 61: 117-133.

  • ↵
    1. Schoffelmeer ANM,
    2. Hogenboom F
    3. Mulder AH,
    4. Ronken E,
    5. Stoofas JC,
    6. Drukarchas B

    (1994) Dopaminas turi identišką akivaizdų afinitetą funkciniam dopaminui D1 ir D2 receptoriai žiurkės striataliniuose pjūviuose: galimas poveikis D reguliavimo vaidmeniui2 receptorius. Synapse 17: 190-195.

  • ↵
    1. Schoffelmeer ANM,
    2. Vanderschuren LJMJ,
    3. Van Royen DE,
    4. Wardeh G,
    5. Hogenboom F
    6. Mulderis AH

    (1998) α trūkumas2- noradrenalino išsiskyrimo adrenoreceptorių autoreguliavimas žiurkės nucleus accumbens griežinėliais. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 357: 87-90.

  • ↵
    1. Schultz W
    2. Dayan P,
    3. Montague PR

    (1997) Nervinis prognozavimo ir atlygio substratas. Mokslas 275: 1593-1599.

  • ↵
    1. Seiden LS,
    2. Sabol KE,
    3. Ricaurte GA

    (1993) Amfetaminas: poveikis katecholaminų sistemoms ir elgesiui. Annu Rev Pharmacol Toxicol 32: 639-677.

  • ↵
    1. Sesack SR
    2. Aoki C,
    3. Pickel VM

    (1994) Ultrastruktūrinė D lokalizacija2 į receptorius panašus imunoreaktyvumas vidurinių smegenų dopamino neuronuose ir jų striataliniuose taikiniuose. J Neuroscience 14: 88-106.

  • ↵
    1. Smiley JF,
    2. Levey AI,
    3. Ciliax BJ,
    4. Goldman-Rakic ​​PS

    (1994) D1 dopamino receptorių imunoreaktyvumas žmogaus ir beždžionių smegenų žievėje: vyraujanti ir ekstrasinapsinė lokalizacija dendritiniuose stuburuose. Proc Natl Acad Sci USA 91: 5720-5724.

  • ↵
    1. Snoddy AM,
    2. Tessel RE

    (1985) Prazosinas: poveikis psichomotorinių stimuliatorių signalams ir pelių judėjimo aktyvumui. EUR J Pharmocol 116: 221-228.

  • ↵
    1. Stoofas JC,
    2. Kebabian JW

    (1984) Du dopamino receptoriai: biochemija, fiziologija ir farmakologija. Life Sci 35: 2281-2296.

  • ↵
    1. Ungerstedt U

    (1971) Stereotaksinis monoamino kelių žiurkių smegenyse kartografavimas. Acta Physiol Scand Suppl 367: 1-48.

  • ↵
    1. Javičius L.
    2. Lappalainen R,
    3. Sirviö J,
    4. Haapalinna A,
    5. MacDonaldas E

    (1997) α2- Adrenerginė dopamino perpildymo ir metabolizmo kontrolė pelės striatumoje. EUR J Pharmocol 339: 113-119.

    • Straipsniai, kuriuose minimas šis straipsnis

    • Nucleus Accumbens dopamino / glutamato sąveika perjungia režimus, kad sukeltų norą ir baimę: D1 vienas apetitą sukeliančiam valgymui, bet D1 ir D2 kartu su baime „Neuroscience“ žurnalas, 7, rugsėjo 2011, 31 (36): 12866-12879
    • Savaiminio uodegos brūkštelėjimo indukcija žiurkėms, blokuojant N-metil-D-aspartato receptorių perdavimą: kelių monoaminerginių receptorių vaidmuo, susijęs su antipsichozinių medžiagų veikimu Farmakologijos ir eksperimentinės terapijos žurnalas, 1 m. vasario 2000 d., 292(2):672-683