Prefrontalinė / akumbalinė katecholamino sistema apdoroja aukštą motyvacinį pagarbą (2012)

Priekinis Behav Neurosci. 2012; 6: 31. „Epub 2012“ birželio 27.

Raktiniai žodžiai: motyvacija, emocijos, malonumas, norepinefrinas, dopaminas, priekinė žievė, mezoakumbenai

Skatinamoji motyvacija ir mezoakumbenai

Per pastaruosius du dešimtmečius motyvacijos teorija pasiekė nepaprastai didelę reikšmę psichologijai ir neuromokslui. Skatinamosios motyvacijos teorija buvo esminė kryžkelė pakeliui į tokius svarbius pokyčius. Skatinamosios motyvacijos sąvokos iškilo 1960, kai keletas naujų supratimų apie smegenis ir motyvaciją privertė daugelį psichologų ir elgesio neurologų atmesti paprastas paskatos ir pavaros mažinimo teorijas. Specialiosios alternatyviosios teorijos buvo sukurtos skatinamosios motyvacijos teorijų forma (Bolles, 1972; Bindra, 1978; Toates, 1986, 1994; Panksepp, 1998; Berridge 2001). Trys biopsichologai labai prisidėjo prie jo vystymosi. Bolles (1972) pasiūlė, kad asmenis motyvuotų tikėtinos paskatos, o ne vairavimas ar disko mažinimas. Skatinamosios tikimybės, kurias Bolles vadina S – S^* asociacijos, iš esmės buvo išmoktos hedoninio atlygio lūkesčiai, neatskiriami nuo pažintinių prognozių. Atitinkamai nuspėjamasis neutralus dirgiklis (S), toks kaip šviesa ar garsas, buvo susietas su pakartotiniu poravimu su po to einančiu hedoniniu atlygiu (S).^*), pavyzdžiui, skanaus maisto. Dėl to S laukė^*. S, kalbant apie Pavlovijos mokymosi procesus, buvo sąlygotas dirgiklis (CS arba CS +), o S^* besąlyginis dirgiklis (UCS).

Bindra (1974, 1978) pripažino, kad lūkesčiai gali būti svarbūs kognityvinėms strategijoms siekiant gauti atlygį, tačiau pasiūlė, kad CS už atlygį iš tikrųjų sukelia tą pačią skatinamąją motyvacinę būseną, kurią paprastai sukelia pats atlygis, kaip klasikinio sąlygojimo pasekmė. Išmokta asociacija ne tik sukelia atlygį. Tai taip pat priverčia asmenį suvokti CS kaip hedoninį atlygį ir leidžia CS iškviesti skatinamąją motyvaciją, kaip ir originalus hedoninis atlygis. Tai reiškia, kad CS įgyja specifinių motyvacinių savybių, kurios paprastai priklauso S^* pati, o šios motyvuojančios savybės yra būtent skatinamosios savybės. Atminkite, kad tai buvo teisinga ne tik už atlygį S^*, bet ir dėl skausmingo S^* motyvacija, kuri būtų pagrįsta baime ar bausmės savybėmis. Toates (1986) modifikavo Bolles – Bindra nuomonę, teigdami, kad fiziologinės išsekimo būsenos gali padidinti jų tikslo dirgiklių skatinamąją vertę. Tai lemia dauginamąją fiziologinio deficito ir išorinio dirgiklio sąveiką, kuri nulėmė stimulo skatinamąją vertę. Tačiau fiziologiniai deficito signalai tiesiogiai nevadina motyvuoto elgesio, tačiau jie sugeba padidinti faktinio atlygio hedoninį poveikį ir skatinamąją vertę (S^*), taip pat prognozuojamų atlygio stimulų hedoninę / skatinamąją vertę (CS). Aplink 1990 buvo pasiūlytas paskatinamasis patrauklumo modelis (Berridge et al. 1989; Berridge ir Valenstein, 1991), kuris vadovavosi „Bindra – Toates“ skatinamųjų sąlygų nustatymo taisyklėmis, tačiau nustato atskiriamus smegenų substratus, norint „pamėgti“ atlygį, palyginti su „norinčiu“ tokio paties atlygio. „Mėgstamumas“ iš esmės yra hedoninis poveikis - smegenų reakcija, kuria grindžiamas jutiminis malonumas, sukeliama nedelsiant gaunant atlygį, pavyzdžiui, saldus skonis (besąlygiškai „patinka“).

„Nori“ arba skatinamasis dėmesys yra motyvacinė to paties atlygio vertė (Berridge ir Robinson, 1998), stimulo motyvacinė vertė, o ne hedoninis poveikis. Svarbu yra tai, kad „patinkimas“ ir „norėjimas“ paprastai vyksta kartu, tačiau tam tikromis aplinkybėmis, ypač atliekant tam tikras manipuliacijas smegenimis, juos galima atskirti. Gali būti sukurtas „mėgimas“ be „noro“, taigi ir „norėjimas“ be „patikimo“.

Motyvacija gali būti apibūdinta kaip tęstinumas, kuriuo stimulai gali sustiprinti arba nubausti atsakymus į kitus stimulus. Elgesį skatinantys stimulai yra vadinami atlygintinais, o stimuliuojantieji - bauginančiais (Skinner, 1953). Atlygis ir pasipiktinimas apibūdina stimulo įtaką elgesiui ir motyvacinių savybių suteikimą, tokiu būdu sugebėdami paskatinti motyvuoti.

Paskatinamasis pasitenkinimo modelis pabrėžė pagrindinį dopamino (DA) funkcijos, kaip smegenų motyvacinių procesų mechanizmo, vaidmenį. Iš tikrųjų DA slopinimas beveik neleidžia motyvuoti jokių malonių paskatų: maisto, sekso, vaistų ir pan. (Ikemoto ir Panksepp, 1999; Naranjo ir kt., 2001; Berridge 2004; Salamone ir kt., 2005). Taigi mezolimbinių DA sistemų sutrikimas per neurocheminius DA kelio pažeidimus, atsirandančius dėl kaupimosi branduolyje (NAc), arba receptorius blokuojančius vaistus, dramatiškai sumažina paskatą arba „norą“ suvalgyti skanų atlygį, tačiau nesumažina emocinių veido išraiškų. „patinka“ už tą patį atlygį (Pecina ir kt., 1997; Berridge ir Robinson, 1998).

DA vaidina lemiamą vaidmenį motyvacijos kontrolėje. Vieno tipo DA neuronai užkoduoja motyvacinę vertę, sužadinami atlygį keliančiais įvykiais ir slopinami neigiamų ar stresą keliančių įvykių (Bromberg-Martin et al. 2010; Cabib ir Puglisi-Allegra, 2012, apžvalgoms). Šie neuronai palaiko smegenų sistemas siekiant tikslų, vertinant rezultatus ir vertinant mokymąsi. Iš tikrųjų daugumą DA neuronų suaktyvina atlygio numatymo dirgikliai ir kodo dvikryptės atlygio numatymo klaidos (ty geriau nei tikėtasi / blogesnės, nei tikėtasi) žmonėms, beždžionėms ir žiurkėms (Ikemoto ir Panksepp, 1999; Ikemoto, 2007; Schultz, 2007). Nors atskiri bauginantys dirgikliai, tokie kaip oro pūtimas, hipertoninis fiziologinis tirpalas ir elektros šokas, mažoje DA budų dalyje budinčių gyvūnų (Guarraci ir Kapp, 1999; Joshua ir kt., 2008; Matsumoto ir Hikosaka, 2009), daugumą DA neuronų slopina neigiami dirgikliai (Ungless ir kt., 2004; Jhou ir kt., 2009). Šis atsako kintamumas rodo, kad įrašytos ląstelės yra skirtingų nepriklausomų schemų dalis (Margolis et al. 2006; Ikemoto, 2007; Bromberg-Martin ir kt., 2010). Antro tipo DA neuronas koduoja motyvacinį įspūdį, jį jaudina tiek apdovanojimai, tiek bauginantys įvykiai (Bromberg-Martin et al., 2010).

Įrodymai rodo, kad skirtingos DA neuronų grupės perduoda motyvacinius signalus skirtingais būdais (Matsumoto ir Hikosaka, 2009) ir mezokortikolimbinę DA sistemą gali sudaryti skirtingos grandinės, kiekviena iš jų modifikuota atskirais motyvacijai svarbių dirgiklių aspektais, pagrįstais DA projekcijomis į NAc medialinį apvalkalą, perduodantį teigiamus dirgiklius, DA projekcijomis į mpFC, paveiktiems aversyvių dirgiklių, ir projekcijomis į NAc šonines. lukštas, kurį paveikė tiek apdovanojantys, tiek bauginantys dirgikliai, kurie greičiausiai atspindi sūrumą (Lammel et al. 2011). Parodyta, kaip VTA DA neuronai gali naudoti konvergencinę kodavimo strategiją tiek teigiamam, tiek neigiamam patyrimui apdoroti, glaudžiai integruodamiesi su užuominomis ir aplinkos kontekstu (Wang ir Tsien, 2011).

Mezolimbolinė dopaminerginė sistema, išsikišusi iš ventralinės taktinės srities (VTA) neuronų ląstelių kūnų į rėžį į NAc, yra pagrindinė atlygio kelio grandis (Išminčius, 1996, 2004). Tačiau DA išleidimas nėra būtinas visoms atlygio formoms mokytis ir ne visada gali būti „mėgiamas“ teikiant malonumą, tačiau labai svarbu, kad tikslai būtų „norimi“ motyvuojančių veiksmų jiems pasiekti prasme ( Robinsonas ir Berridge'as, 1993, 2003; Berridge ir Robinson, 1998; Palmiteris, 2008).

Įrodymų, patvirtinančių DA vaidmenį stimuliuojančių motyvų savybėse, yra iš vietos kondicionavimo paradigmos (Mucha ir Iversen, 1984; van der Kooy, 1987; Carr ir kt. 1989). Ši paradigma laiko praleidimo aplinkoje, susietoje su UCS (narkotikų ar natūralių stipriklių), padidėjimą traktuoja kaip stimulo atlygio savybių indeksą. Priešingai, jei gyvūnai bus pakartotinai patekę į aplinką, susietą su atgrasomuoju dirgikliu, jie išvengs aplinkos. Pirmuoju atveju kalbame apie sąlyginės vietos pageidavimą (CPP), antruoju - sąlygotos vietos vengimą (CPA). DA antagonistai, vartojami prieš kiekvieną kondicionavimo seansą su amfetaminu, blokuoja amfetamino sąlygotas vietos pirmenybes (Nader ir kt., 1997 peržiūrai). Šie rezultatai nėra aiškinami atsižvelgiant į bendrą mokymosi deficitą, nes buvo įrodyta, kad gyvūnai gali sudaryti įprastas CS ir JAV asociacijas, rengdami kondicionavimą su kitomis JAV (Shippenberg ir Herz, 1988). Šie duomenys rodo, kad normalus DA perdavimas yra būtinas, kad atsirastų teigiamos dirgiklių savybės.

Jei dopaminerginis kelias nuo VTA iki NAc yra pagrindinė grandis keliuose, tarpininkaujančiuose dirgiklių motyvacinėse savybėse (Tsai et al. 2009; Adamantidis ir kt., 2011), tada nuo DA nepriklausomo atlygio pavyzdžių neturėtų būti. Tačiau yra daugybė stimulų, turinčių stiprinamųjų savybių, nepriklausančių nuo DA, pavyzdžių. Taigi elgsenos farmakologiniai eksperimentai rodo, kad nors didėjantis mezolimbinis DA perdavimas vaidina svarbų vaidmenį stiprinant piktnaudžiaujamų medžiagų poveikį, taip pat yra ir nuo DA nepriklausančių procesų, kurie reikšmingai prisideda prie šių junginių stiprinamojo poveikio (Joseph et al., 2003; Pierce ir Kumaresan, 2006 peržiūrai). Pavyzdžiui, pranešta, kad NAc antagonistinis išankstinis gydymas arba NAN 6-OHDA pažeidimai neturi jokio poveikio savaiminiam morfino ar heroino vartojimui (Ettenberg et al. 1982; Pettit ir kt., 1984; Dworkin ir kt., 1988) ir savarankiškai vartojant etanolį (Rassnick et al. 1993). Dopaminerginio įsitraukimo į kokaino pasirinkimą stoka (Spyraki et al. 1982; Mackey ir van der Kooy, 1985) buvo pranešta po sisteminio ar vidinio akumulbenų vartojimo (Koob ir Bloom, 1988; Hemby ir kt., 1992; Kainas ir Koobas, 1993). Tam tikromis sąlygomis buvo įrodyta, kad nuo DA nepriklausomos opiatų vietos (Mackey ir van der Kooy, 1985; Bechara ir kt., 1992; Nader ir kt. 1994). Be to, pelėms, turinčioms DA trūkumą, specifinės eksperimentinės sąlygos lemia tvirtą sąlygą su morfinu (Hnasko ir kt. 2005), o DA nedalyvauja niaurioje opiatų būsenoje (Laviolette et al., 2004; Vargas-Perezas ir kt., 2009). Parodytas nuo DA nepriklausomas atlygio už kofeiną mechanizmas (Sturgess ir kt., 2010).

Dopamino D2 receptorių nokautų mutacija pelėms C57BL / 6 nesugebėjo užblokuoti etanolio sąlygotų vietų pasirinkimo pelėms, priklausomoms nuo etanolio ir pašalintoms pelėms (Ting-A-Kee et al., 2009). Natūralistinėmis sąlygomis D1 ar D2 receptorių antagonistai nepadarė įtakos veikiančiam pelių patinų chemoterapijos sąlyčiui su sąlyga, kad jie nebuvo veikiami (Agustin-Pavon et al. 2007). Verta paminėti, kad buvo įrodytas teigiamas VTA tarpininkavimas, tačiau nepriklausomas nuo DA (Fields et al., 2007).

Šie nuo DA nepriklausomo motyvuoto elgesio pavyzdžiai rimtai abejoja originalia DA hipoteze, pagal kurią DA buvo paskutinis bendras kelias į tarpininkavimo procesus.

Prefrontalinė-akumuliacinė katecholamino sistema

Maždaug prieš porą dešimtmečių atlikti tyrimai parodė prefrontalinį katecholamino (CA) mezoakumbenų DA pernešimo reguliavimą reaguojant į malonius ar bauginančius dirgiklius (Le Moal ir Simon, 1991). Visų pirma, DA perdavimas subkortikinėse struktūrose, tokiose kaip NAc, atrodo, kad DA mezokortikinė sistema yra slopinama (Ventura et al. 2004, peržiūrai), todėl tvirtai teigiama, kad mezoakkumbenų DA atsakas yra atvirkščiai susijęs su mezokortikinio DA atsaku.

Mesoaccumbens DA transmisiją buvo siūloma reguliuoti prefrontaliniu perdavimu per glutamatergines projekcijas (Carr ir Sesack, 2000, peržiūrai), suaktyvinant sužadinamąją prieš frontalinę-žievinę projekciją į VTA (Sesack ir Pickel, 1990) ir (arba) suaktyvinus kortikoakumbenų glutamaterginę projekciją (Taber ir Fibiger, 1995). Taigi, be galimos tiesioginės žievės žievės, yra kortikos (VTA) - akumuliacinis DA tinklas, apimantis skirtingas smegenų sritis, tokias kaip amygdala (Džeksonas ir Moghaddamas, 2001; Mahleris ir Berridge'as, 2011), buvo pasiūlyta atlikti svarbų vaidmenį kaupiant DA moduliaciją.

Devintojo dešimtmečio pabaigoje atliktas prancūzų tyrimas (Darracq ir kt. 1998) parodė, kad prefrontalinis žievės norepinefrinas (NE) turėjo lemiamą reikšmę padidėjusiam akumuliaciniam DA išsiskyrimui, kurį sukėlė sisteminis amfetamino skyrimas. Iki to laiko smegenų noradrenerginės sistemos dalyvavimas kontroliuojant elgesį daugiausia buvo nukreiptas į Locus Coeruleus (LC) funkcijas (Aston-Jones ir kt., 1999) arba emocinės atminties reguliavimą amigdala (McGaugh, 2006). Pradinis „Darracq“ ir bendradarbių darbas netiesiogiai suponavo, kad DA plitimą NAc gali kontroliuoti ir tiesiogiai sieti su NE medialinėje priešfrontalinėje žievėje (mpFC). Šis požiūris, kartu su nustatytu prefrontalinio DA slopinančiu vaidmeniu dopaminerginiu aktyvumu akumuliatoriuose, rodo galimą priešingą dviejų aminų, veikiančių prefrontalinėje žievėje, poveikį subkortikiniam DA perdavimui.

C57BL / 6 (C57) ir DBA / 2 (DBA) įgimtų padermių eksperimentiniai duomenys, gauti iš mūsų laboratorijos pelių, patvirtino šią hipotezę. Lyginamieji neurotransmiterių aktyvumo ir elgesio skirtinguose genetiniuose sluoksniuose tyrimai suteikia pagrindinę strategiją tiriant narkotikų poveikio neuronams pagrindus, susijusius su individualiais skirtumais. Įrodyta, kad DBA fono pelės silpnai reaguoja į sustiprinantį tarpląstelinį DA, kurį sukelia NAc (apvalkale) esantis psichostimuliatorius, taip pat į stimuliuojantį / stiprinantį amfetamino poveikį, kuris priklauso nuo padidėjusio akumuliacinio DA išsiskyrimo. C57 fono pelėms, priešingai, įrodyta, kad jos stipriai reaguoja į stimuliuojantį ar stiprinantį amfetamino poveikį, kaip rodo padidėjęs lokomotorinis aktyvumas arba amfetamino sukeltas CPP (Zocchi et al. 1998; Kabibas ir kt., 2000). C57, amfetaninas gamina žemą mpFC DA, o NAc - aukštą, DA būna pelėms, kurių lokomotorinis aktyvumas yra mažesnis nei C57, ir be CPP ar net CPA. Be to, selektyvus DA išeikvojimas DBA pelių mpFC daro šį kamieną panašų į labai reaguojančias C57 peles, sukeldamas didelį DA nutekėjimą NAc ir hipermobilumą. Nepaisant to, nepranešta apie DA transporterio struktūros ar išraiškos skirtumus NAc tarp C57 ir DBA padermių (Womer et al. 1994). Šie rezultatai parodė, kad skirtingas amfetamino poveikis akumuliaciniam DA nutekėjimui dviejuose sluoksniuose nepriklauso nuo DAT susijusių mechanizmų skirtumų. Tačiau mikrodializės eksperimentai parodė, kad amfetaminas padidino NE ir DA nutekėjimą C57 ir DBA pelių mpFC skirtingai. Nors C57 parodė didesnį NE padidėjimą nei DA, DBA pelės rodo priešingą modelį, tai rodo, kad amfetamino sukeltas NE / DA santykis yra didesnis C57, palyginti su DBA. Kadangi DA slopina DA NAc, tuo tarpu NE buvo pasiūlyta jį įjungti (Darracq et al. 1998), mes iškėlėme hipotezę, kad nesubalansuotas NE / DA mpFC kontroliuojamoje DA dalyje NAc ir susijusiuose elgesio rezultatuose, todėl C57 padermė reaguoja labiau nei DBA. Tokia hipotezė buvo patvirtinta vėlesniais eksperimentais, parodančiais, kad selektyvus prieš frontalinis žievės NE išsekimas panaikino amfetamino poveikį DA akumuliatoriuose ir CPP C57 pelėms (Ventura et al. 2003), o selektyvus prefrontalinis DA išeikvojimas (saikingas NE) sąlygojo DAc nutekėjimą NAc ir elgesį su DBA pelėmis, visiškai panašius į C57 (Ventura et al., 2004, 2005).

Šie duomenys tvirtai rodo, kad NAc NA yra kontroliuojama prefrontalinio žievės NE, kuris tai leidžia, ir DA, kuris ją slopina. Be to, mūsų duomenys parodė, kad prefrontalinis NE perdavimas yra labai svarbus motyvacinio susikaupimo priskyrimui, tai įrodo amfetamino sukeltos CPP sumažėjimas mpFC NE, kuris sunaikino C57 peles (Ventura et al. 2003).

Tačiau įrodymai literatūroje (Ventura ir kt. 2002 peržiūrai) ir C57 bei DBA pelių laboratorijoje gauti streso rezultatai parodė, kad tai pasakytina ir apie bauginančią patirtį (suvaržymas, priverstinis plaukimas), bent jau kalbant apie prieš frontalinę DA kontrolę DA srityje NAc. Iš tiesų, mes nustatėme, kad ribojamasis stresas slopina mezoakumbenų DA išsiskyrimą, lydimas labai greito ir stipraus mezokortikinio DA metabolizmo C57 pelėse, atvirkščiai - DBA padermės pelėse, parodantis genetinę mezokortikso ir mezoakumbenų pusiausvyros kontrolę. DA atsakai į stresą (Ventura ir kt., 2001). Be to, C57 pelės, bet ne DBA padermės pelės, parodė nepaprastai didelį nejudrumą per savo pirmąjį priverstinio plaukimo testą (FST), taip pat nedelsdamos ir stipriai suaktyvindamos mezokortikinę DA metabolizmą bei slopindamos mezoakumbenų DA metabolizmą ir išsiskyrimą. Be to, C57 pelių elgesio ir mezoakumbenų DA reakcijos į FST buvo sumažintos ir atitinkamai pakeistos selektyviu dopamino DA trūkumu mpFC (Ventura et al. 2002).

Buvo žinoma, kad prefrontalinis NE perdavimas vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant daugelį žievės funkcijų, įskaitant susijaudinimą, dėmesį, motyvaciją, mokymąsi, atmintį ir elgesio lankstumą (Sara ir Segal, 1991; Tassin, 1998; Feenstra ir kt., 1999; Arnsten, 2000; Robbins, 2000; Bouret ir Sara, 2004; Dalley ir kt. 2004; Mingote ir kt., 2004; Tronel ir kt., 2004; Aston-Jones ir Cohenas, 2005; Rossetti ir Carboni, 2005; Lapizas ir Morilakas, 2006; van der Meulen ir kt., 2007; Robbins ir Arnsten, 2009). Be to, įrodyta, kad tiek apdovanojimas / stiprinimas, tiek bauginantys dirgikliai padidina NE išsiskyrimą pFC (Finlay et al. 1995; Dalley ir kt. 1996; Goldstein ir kt. 1996; Jedema ir kt., 1999; Kawahara ir kt. 1999; McQuade ir kt., 1999; Feenstra ir kt., 2000; Page ir Lucki, 2002; Morilak ir kt., 2005; Feenstra, 2007). Šie įrodymai rodo, kad CA priešfrontalinis perdavimas galėjo kontroliuoti DA kiekį akumuliatoriuose taip pat esant stresinėms sąlygoms - hipotezę, kurią reikėjo įvertinti. Tai padarė dvi nepriklausomos laboratorijos ir paskelbė 2007. Šie tyrimai parodė, kad nauji stresiniai išgyvenimai padidina DA išsiskyrimą NAc, nes suaktyvinami prefrontaliniai žievės alfa-1 adrenerginiai receptoriai (AR) dėl didelio išsiskiriančio NE (Nicniocaill ir Gratton, 2007; Pascucci ir kt. 2007). Iš tikrųjų naujojo stresoriaus patirtis skatina greitą, didžiulį ir laikiną NE išsiskyrimo padidėjimą mpFC, kuris yra lygiagretus mezoakkumbenų DA išsiskyrimo padidėjimui (Pascucci et al. 2007). Atrenkant prefrontalinės žievės NE išeikvojimą, užkertamas kelias žievės NE atsakui ir kaupiamojo DA padidėjimui, nepaliekant įtakos streso sukeltam prefrontalinės žievės DA išsiskyrimo padidėjimui, taip pat baziniam CA lygiui (Pascucci et al. 2007). Be to, selektyvaus alfa-1 AR antagonisto benoksatijo panaudojimas mpFC slopina streso sukeltą DA išsiskyrimą NAc priklausomai nuo dozės (Nicniocaill ir Gratton, 2007). Pascucci ir kt. (2007) taip pat patvirtino, kad streso sukeltas padidėjęs NAc DA išsiskyrimas yra ribojamas aktyvinant mpFC DA. Iš tiesų, arba DA išeikvojimas (Deutch et al. 1990; Doherty ir Gratton, 1996; King et al. 1997; Pascucci ir kt. 2007) arba D1 receptorių blokada, infuzuojant selektyvų antagonistą mpFC (Doherty ir Gratton, 1996) sustiprina streso sukeltą DA išsiskyrimą NAc. Yra žinoma, kad DA, esantis mpFC, slopina DA išsiskyrimą NAc, o mezokortikinės DA išeikvojimas palengvina streso sukeltą mezoakumbenų DA išsiskyrimo aktyvaciją (Deutch et al. 1990; Doherty ir Gratton, 1996; King et al. 1997). Tačiau mūsų rezultatai parodė, kad naujų stresinių išgyvenimų metu mpFC nustato mezoakumbenų DA atsaką per priešingą NE ir DA įtaką. Mūsų duomenys galėtų paaiškinti, kodėl stresas gali būti susijęs su skirtingomis patologinėmis sąlygomis. Iš tiesų, norint tinkamai išgyventi, gali prireikti subalansuoto dviejų CA mpFC veikimo, o nesubalansuotas veikimas gali skatinti hiper- arba hipoatsakymą iš mezoakumbenų DA, sukeldamas skirtingus ir netgi priešingus elgesio sutrikimus.

Priešinga mpFC NE ir DA įtaka DA perdavimui NAc, patiriant stresą, rodo galimą priešingą priekinio žievės glutamato (GLU) moduliavimą dviem CA. Kadangi mpFC alfa-1 AR arba D1 receptorių blokada turi priešingą poveikį streso sukeltam GLU padidėjimui (Lupinsky et al. 2010), tikėtina, kad priekinė žievės žievė NE ir DA daro priešingą poveikį mpFC išsiskyrimui, galbūt per gputamaterginę GABA interneturonų stimuliaciją mpFC (Del Arco ir Mora, 1999; Homayounas ir Moghaddamas, 2007).

Alfa1-AR dalyvavimas NAf prefrontalinio NE kontroliavimo metu NAc streso metu atitinka įrodymus, kad nuolatinis prefrontalinės žievės NE (kaip tą sukelia stresas) padidėjimas gali suaktyvinti šiuos mažo afiniteto receptorių potipius, nors nedidelis padidėjimas gali suaktyvinti didelio afiniškumo alfa2 arba beta1-AR (Ramos ir Arnsten, 2007). Tačiau pagrindinis alfa1-AR vaidmuo mezoakumbenų DA aktyvacijoje streso arba amfetamino dėka (Darracq et al. 1998; Ventura ir kt. 2003; Nicniocaill ir Gratton, 2007) ir lemiamą prefrontalinio NE vaidmenį priskiriant motyvacinį polinkį į stimulus, susijusius su amfetaminu, kaip parodė CPP tyrimas su pelėmis (Ventura et al. 2003), nurodo pagrindinį šių receptorių vaidmenį motyvuotame elgesyje ir susidorojime. mpFC ir NAc gauna DA afferentus iš skirtingų VTA DA ląstelių populiacijų ir juos kontroliuoja skirtingos grandinės (Joelis ir Weineris, 1997; Carras ir Sesackas, 2000; Lewisas ir O'Donnellas, 2000; Margolis ir kt. 2006; Lammel ir kt. 2008; Tierney ir kt., 2008). VTA taip pat priima afferentus iš centrinio amigdalos branduolio (CeA); CeA slopinimas, taigi ir jo slopinimas VTA, sukelia NAc DA (Ahn ir Phillips, 2003; Phillips ir kt. 2003a), teigdama, kad ši įvestis yra dvigubo slopinimo mechanizmo dalis (Fudge ir Haber, 2000; Ahn ir Phillips, 2002; Floresco ir kt., 2003; Fudge ir Emiliano, 2003). NE afferentai mpFC yra kilę iš palyginti nedidelės LC ląstelių grupės (Aston-Jones et al. 1999; Valentino ir van Bockstaele, 2001; Berridge ir Waterhouse, 2003). LC gauna stiprias konvergencines projekcijas iš orbito-priekinės ir cinguliuotosios žievės, kurioms buvo pasiūlyta paskatinti perėjimus tarp fazinio ir toninio režimų NE neuronuose, kad elgesio / pažinimo būsenos atitiktų aplinkos sąlygas (Aston-Jones ir Cohen, 2005). LC aktyvumą taip pat keičia CeA (Curtis ir kt., 2002) įsiskverbiant į periferinį šarvo regioną (Berridge ir Waterhouse, 2003) ir per sužadinantį kortikotropiną atpalaiduojantį hormoną (Van Bockstaele et al., 2001; Bouret ir kt., 2003; Jedema ir malonė, 2004). NE daro skirtingą poveikį tikslinėms žievės sritims, atsižvelgiant į jo koncentraciją ir į alfa1 bei alfa2 receptorių pasiskirstymą (Briand et al. 2007; Arnsten, 2009). Iš tikrųjų skirtingi toninio neuromoduliatoriaus išsiskyrimo lygiai veikia receptorius, kurie yra skirtingai tarp žievės sluoksnių, taigi neuromoduliatorius gali skirtingai paveikti savo tikslinius subregionus, priklausomai nuo receptorių, kuriuos jis suaktyvina.

Iki šiol nagrinėti įrodymai rodo, kad prefrontalinė CA sistema kontroliuoja DA išsiskyrimą NAc - subkortikinėje srityje, kuri, kaip žinoma, dalyvauja visuose motyvuotuose elgesiuose, nepriklausomai nuo stimulų ar išgyvenimų galios. Taigi buvo įrodytas panašus prefrontalinis-akumuliacinis reguliavimas dėl apdovanojimų (amfetamino) ar aversyvių (streso) dirgiklių. Tolesni tyrimai rimtai patvirtino šį požiūrį, pateikdami eksperimentinius įrodymus, kad prieškaulinė žievės NE yra labai svarbi kitų priklausomybę sukeliančių vaistų, skanaus maisto ir neigiamų farmakologinių ar fizinių dirgiklių poveikiui. Be to, jie pademonstravo, kad prefrontalinis NE per savo veiksmus su NAc DA yra būtinas, norint priskirti motyvacinį polinkį konkrečiomis sąlygomis, kaip tai bus parodyta kitoje pastraipoje.

Prefrontalinis NE-akumuliacinis DA motyvacinio pasitenkinimo priskyrimu tiek apetitą sukeliantiems, tiek su baime susijusiems stimulams

Kiti priklausomybę sukeliantys vaistai, be amfetamino, padidina DA išsiskyrimą NAc per prefrontalinę NE, kaip parodė eksperimentai, pagrįsti pelės intracerebrine mikrodialize ir selektyviu NE mažinimu mpFC. Atrankinį NE skaičiaus mažinimą atliko neurotoksinas 6-hidroksidopaminas ir išankstinis gydymas selektyviu DA transporterių blokatoriumi GBR-12909, kuris sukėlė maždaug 90 NE NE afferento sunaikinimą ir neturėjo reikšmingo poveikio DA. Norint išvengti esminių receptorių reguliavimo pokyčių, per savaitę nuo operacijos buvo atlikti neurocheminiai ir elgesio tyrimai. Morfinas (Ventura ir kt., 2005), Kokaino (Ventura ir kt., 2007), etanolio (Ventura et al., 2006buvo parodyta, kad sukelia mpFC NE nuo dozės priklausomą padidėjimą ir lygiagretų DA padidėjimą NAc. Atrankinis prefrontalinis NE sumažėjimas panaikino tiek prefrontalinio NE, tiek DA nutekėjimą į NAc, tokiu būdu patvirtindamas lemiamą NE vaidmenį mpFC atliekant akumuliacinę DA aktyvaciją, sukeltą skirtingų klasių narkotikų. Verta paminėti, kad visi įvertinti vaistai padidino DA nutekėjimą į mpFC, tam neturėjo įtakos NE išeikvojimas. Vis dėlto galima kelti hipotezę, kad remiantis žinomu prefrontalinio DA slopinimo vaidmeniu DA išsiskyrimui NAc, stebimam gyvūnams, vartojantiems vaistus (pvz., Amfetaminą), ar stresui, DA mNN padidėjimas nesėkmingų NE mpFC turinčių asmenų, kurie vartoja narkotikus, atžvilgiu. atsirado dėl vyraujančio prefrontalinio DA slopinimo, nesant NE. Tokia nuomonė patvirtintų lemiamą „skatinamąjį“ prefrontalinio NE vaidmenį kaupiamojo DA srityje, tačiau atkreiptų dėmesį į papildomą DA vaidmenį mpFC, kuris atliktų slopinančią funkciją, sukeliančią akumuliacinės DA „nuleidimą“, kai žievės NE yra išeikvota. Ši galimybė buvo atmesta atliekant papildomus eksperimentus, rodančius, kad tuo pačiu metu NE ir DA išeikvojimas mpFC nekeičia sutrikusio akumuliacinio DA išsiskyrimo pelėms, gaunančioms AMPH, palyginti su gyvūnais, kuriems pasireiškė selektyvus NE išeikvojimas. Daugybė įrodymų rodo, kad DA prefrontalinėje žievėje kartu su NE išsiskiria iš noradrenerginių galūnių (Devoto ir kt., 2001, 2002). Be to, buvo pranešta, kad DA šioje smegenų srityje paprastai pašalinama NE pernešėjo (Tanda et al. 1997; Moronas ir kt., 2002). Skirtingi duomenys, gauti tiek su pelėmis, tiek su žiurkėmis, parodė, kad NE išeikvojimas nedaro įtakos baziniam tarpląsteliniam DA. Tai rodo, kad galimą DA, išsiskiriančio iš sunaikintų noradrenerginių terminalų, sumažėjimą kompensuoja padidėjęs DA prieinamumas dėl sumažėjusio jo įsisavinimo iš šie terminalai (Ventura et al., 2005; Pascucci ir kt. 2007). Tačiau pelėms, kurioms trūko NE, morfino sukeltas DA išsiskyrimas padidėjo panašiai kaip šamams, taigi tai rodo, kad prefrontalinės noradrenerginės ir dopaminerginės projekcijos yra funkciškai nesujungtos. Sutikdamas su šiuo pastebėjimu, selektyvus prefrontalinis NE sumažėjimas žiurkėms neturėjo įtakos streso sukeltam DA išsiskyrimui, o selektyvus DA sumažėjimas neturėjo įtakos streso sukeltam NE išsiskyrimui. Visi šie duomenys rodo, kad tiek sustiprinančiomis (morfino injekcija), tiek ir baisiausiomis (stresinę situaciją) sąlygomis NE ir DA išsiskyrimas mpFC yra nepriklausomi.

Šie įrodymai rodo, kad NE yra bendras reguliavimo elementas, reaguojantis į skirtingas dirgiklių klases, sukeliančias DA aktyvaciją NAc, neatsižvelgiant į specifines dirgiklių farmakologines ar fiziologines savybes. Galimi tinklo elementai buvo paminėti anksčiau ir bus toliau svarstomi. Čia verta pabrėžti, kad skirtingos malonių dirgiklių klasės ir aversyviniai potyriai gali suaktyvinti bendrą priekinės žievės-subkortikinį tinklą.

Mezokumbenų DA sistemos vaidmuo motyvacijoje yra gerai žinomas. Vis dėlto, ar sistema, apimanti priešfrontalinę NE ir akumuliacinę DA, turi tam tikrą vaidmenį, reikia eksperimentinės paramos. Norint ištirti skatinamąjį mokymąsi ir skatinamąją motyvaciją, vietos nustatymas dažniausiai naudojamas žiurkėms ir pelėms, tačiau pastarosios rūšys yra paplitusios, nes operatyvios procedūros, kurios dažniausiai naudojamos tiriant vaistų savarankišką vartojimą žiurkėms, sukelia daug sunkumų pelėms. Šiaip ar taip, šis metodas leidžia motyvacinį polinkį priskirti dirgikliams, susijusiems arba su maloniais (apetitiniais), arba su baimingais dirgikliais (JAV). Pirmuoju atveju poros tarp dirgiklių ir aplinkos (CS) lemia vietos pasirinkimą (CPP), o antruoju atveju sukelia vietos norą (CPA). Motyvacinio išskirtinumo priskyrimo procesas matuojamas pasirenkama pirmenybe (arba baime), parodyta, kai subjektas turi pasirinkti aplinką, anksčiau suplanuotą su JAV, ir neutralią aplinką (Tzschentke, 1998; Muelleris ir Stewartas, 2000). Šis metodas taip pat naudingas norint įvertinti atkrytį prieš buvusį pasirinkimą (arba baimę) po išnykimo ir yra pasirinktas metodas modeliuojant priklausomybę (Lu et al. 2003; Shahamas ir kt., 2003). Iš tiesų, anksčiau minėtas tyrimas parodė, kad selektyvusis priešfrontalinis žievės NE išsekimas ne tik mažina amfetamino sukeltą DA nutekėjimą į NAc padidėjimą, bet ir stimuliatoriaus sukeltą CPP. Šis poveikis atsirado ne dėl motorikos sutrikimų ar mokymosi sutrikimų, nes išsekę gyvūnai motorinės elgsenos metu nesiskyrė nuo fiktyvios kontrolės ir, svarbiausia, sugebėjo asociatyviai mokytis, kaip parodė vengimo testas (Ventura et al. 2003).

Be to, šie rezultatai rodo, kad nepažeistas prefrontalinis žievės NE yra būtinas morfino, kokaino ar etanolio sukeltai CPP, taip pat norint atkurti (atkrytį) užgesusio morfino sukeltą CPP ir etanolio vartojimui pasirinkto bandymo metu. Taigi jie parodo, kad prefrontalinis NE yra labai svarbus DA išsiskyrimui NAc, kurį sukelia priklausomybę sukeliantys vaistai, ir motyvacijos jautrumui priskirti prie narkotikų susijusių stimulų.

Tačiau rezultatai, susiję su bauginančiąja patirtimi, rodo, kad noradrenerginė kaupiamojo DA aktyvacijos kontrolė akivaizdi ir streso atveju. Tai rodo bendrą tinklą, kuriame apdorojami ir malonūs (apdovanojantys), ir bauginantys dirgikliai. Norėdami įvertinti šią hipotezę, planavome du eksperimentus. Pirmajame mes pastebėjome, kad farmakologinis baimingas dirgiklis, toks sistemiškai pelėms sušvirkštas ličio chloridas, sukėlė akivaizdų NE padidėjimą mpFC ir DA akumuliatoriuose, kurį pašalino selektyvus prieš frontalinis NE išeikvojimas. Be to, ličio sukeltas CPA, kuris buvo panaikintas dėl priekinės frontalinės NE išeikvojimo, patvirtina, kad prefrontalinis NE yra labai svarbus motyvacinio polėkio priskyrimui stimulams, susijusiems su bauginančia patirtimi (Ventura et al. 2007).

Kitas žingsnis buvo pasiūlytas remiantis preliminariais rezultatais, gautais nusprendus įvertinti prefrontalinės-akumuliacinės CA sistemos vaidmenį priskiriant motyvacinį įspūdį natūraliems nefarmakologiniams dirgikliams. Ankstesni literatūros duomenys leido kelti hipotezę, kad apetitiniai ar bauginantys dirgikliai sukelia laipsnišką prefrontalinio noradrenerginio perdavimo suaktyvinimą, taigi labiau pastebimas yra stimulas, tuo stipresnis prefrontalinis NE išsiskyrimas (Feenstra et al. 2000; Ventura ir kt. 2008 peržiūrai). Jei taip būtų, priešfrontalinis NE išsiskyrimas galėtų būti laikomas dirgiklių pasitenkinimo indeksu. Norėdami dar labiau patvirtinti, kad prefrontalinė NE-akumuliacinė DA sistema yra labai svarbi priskiriant motyvacinį pobūdį, taip pat ir aversyviems stimulams, kuriuos mes panaudojome kaip aversyvią nefarmakologinę patirtį, stresorių (periodiškai veikiančias lemputes), kurį būtų galima įvertinti taip, kad lygiagretus poveikis būtų malonus ( apdovanojimas) stimulai, pavyzdžiui, skanus maistas prieš tai aprašyti. Atlikdami preliminarius kondicionavimo bandymus, kuriuose buvo lyginami du stresoriai, mes pastebėjome, kad jie skiriasi sąlygotu neigiamu poveikiu, nes pulsuojantys pertraukiamieji žibintai yra labiau atidūs nei pertraukiamieji be pulsuojančių. Šis rezultatas sutapo su dviejų priešingų sąlygų poveikiu prefrontalinei žievės NE išsiskyrimui. Abi apšvietimo sąlygos padidino priešfrontalinį NE išsiskyrimą, tačiau pulsuojantis apšvietimas padidino labiau nei pulsuojantis apšvietimas. Be to, noradrenerginį atsaką į mpFC lygiagrečiai didino DA padidėjimas NAc (Ventura ir kt., Ruošiant).

Tada įvertinome, ar apetitiniams nefarmakologiniams dirgikliams, naudojamiems kaip JAV kondicionieriams, reikalingas nepažeistas prefrontalinis NE-akumuliacinis DA, kuris veiktų motyvacinį norą. Mes pastebėjome, kad pelės laisvo pasirinkimo teste pirmenybę teikė baltajam šokoladui (WCh), o ne pienui (MCh) - šokoladui. Tai buvo patvirtinta CPP paradigmoje, kai pelės pasirinko aplinką, suporuotą su WCh, palyginti su aplinka, suporuota su MCh-šokoladu. . Nuosekliai atlikta intracerebrinė mikrodializė parodė, kad dėl WCh suvartojimo padidėja NE išsiskyrimas mpFC nei MCh (Ventura ir kt. 2008, ruošiantis), lydimas nuolatinio DA nutekėjimo NAc. Šie rezultatai rodo, kad priešfrontalinis NE ir akumuliacinis DA reaguoja į skirtingus malonius ar bauginančius skirtingus akivaizdžius dirgiklius.

Skatinamosios motyvacijos teorija nurodė svarbiausią organizmo motyvacinės būklės (alkanas, ištroškęs, pavargęs, budrus ir tt) vaidmenį, kai jis susiduria su stimulu ar patirtimi. Stresas sulaukė daug dėmesio su motyvacija susijusiuose tyrimuose, ypač susijusiuose su priklausomybės modeliais. Tai gali sukelti smegenų sistemose, reaguojančiose į narkotikų vartojimą, skatinamąjį mokymosi procesą ir atkrytį. Pasidomėjome, ar išankstinis stresinės patirties poveikis gali paveikti „suvokiamą“ dirgiklio akivaizdumą ir prieš frontalinę-akumuliacinę CA sistemos reakciją, ir ar tokie pokyčiai gali turėti įtakos motyvacinio polinkio priskyrimui mūsų eksperimentinėms sąlygoms. Mes vartojome maisto ribojimo režimą kaip lėtinį stresą, kuris taip pat parodė, kad keičia elgesio reakciją į amfetaminą ir daro įtaką pelių motyvacinio polinkio priskyrimui (Cabib et al., 2000; Guarnieri ir kt., 2011). Maisto ribojimas (FR) lėmė didesnį NE išsiskyrimą mpFC ir didesnį DA išsiskyrimą NAc, palyginti su kontrolinėmis pelėmis. Šis padidėjimas buvo panašus į tą, kurį parodė pelės, maitinamos laisvai maitinamomis (ne-FR) pelėmis, paveiktomis WCh, taigi parodyta, kad, kaip ir tikėtasi, organizmo būklė turėjo įtakos atsakui į apetitinius dirgiklius. Šis poveikis akivaizdžiai gali būti priskiriamas maisto nepritekliui, dėl kurio jis būtų skanesnis. Tačiau mūsų duomenys rodo, kad FR režimas yra aplinkos sąlyga, daranti įtaką suvokiamam sūrumui, nepriklausomai nuo su maistu susijusio mechanizmo. Iš tiesų, mes pastebėjome, kad FR padarė poveikį, kurį sukelia mažiau pastebimas stresorius (pertraukiama šviesa), panašų į poveikį, kurį ne FR pelėms sukelia labiau pastebimas stresorius (pulsuojanti pertraukiama šviesa). Tai reiškia, kad FR geba padidinti tiek malonių (apdovanojančių; maistui), tiek baisių (stresą sukeliantį apšvietimą) dirgiklių patrauklumą, neatsižvelgiant į su badu susijusius mechanizmus. Atkreipkite dėmesį, kad papildomuose eksperimentuose pelės, kurių organizmas išsigydė ir NE, išstūmė skirtingai nei su maistu nesusijusią lėtinę stresinę patirtį (socialinę izoliaciją), parodė panašų poveikį kaip ir FR gyvūnai, taip parodydami, kad prefrontalinio NE sumažėjimo poveikis MCh sukeltai CPP negali būti įrodytas. priskirtinas homeostatiniam atsakui į dietos ribojimą (Ventura ir kt., 2008). Maisto ribojimas taip pat gali būti laikomas sukeliančiu bendrą vaisto poveikį (Niv ir kt., 2006; Phillips ir kt. 2007), kuris „suaktyvintų“ motyvaciją. Atrodo, kad šis mechanizmas priklauso nuo nepritekliaus būsenų. Tačiau mūsų rezultatai rodo, kad bendras maisto vartojimo ribojimo efektas, kurį sukelia specifinių dirgiklių veikimas, veikia ne tik apetitą sukeliančius maistinius dirgiklius, bet ir bauginančius dirgiklius. Tiesą sakant, neigiamas pertraukiamos šviesos poveikis yra stipresnis riboto maisto vartojimo atveju, nei pelėms, kurias maitina laisvai. Taigi, apibendrintas vairavimo efektas turėtų apimti bendrus neuroninius mechanizmus, reguliuojančius ir apetitą, ir bauginančią patirtį.

Visi šie rezultatai rodo, kad priešfrontalinė-akumuliacinė CA reakcija yra skirtingai pastebimų dirgiklių emocinio / motyvacinio poveikio rodiklis, priklausomai nuo dirgiklio savybių ar organizmo būklės. Įvertinta prefrontalinio NE reakcija atitiko ankstesnius rezultatus ir mums pasiūlė išsiaiškinti prefrontalinės-akumuliacinės CA sistemos vaidmenį priskiriant motyvacinį pasitenkinimą, susijusį su skirtingai pastebimais dirgikliais. Naudodamiesi eksperimentinėmis kitų tyrimų tomis pačiomis temomis paradigmomis, mes įvertinome selektyvaus prefrontalinio NE išeikvojimo poveikį CA atsakui ir motyvacinio polinkio priskyrimui, išmatuotam pagal vietos nustatymą. Keista, bet, kaip ir ankstesniuose eksperimentuose, NE išeikvojimas panaikino prefrontalinės žievės NE išsiskyrimo ir akumuliacinės DA padidėjimą. Tačiau tai užkirto kelią vietos pasirinkimui (CPP) gyvūnams, paveiktiems WCh, ir riboto maisto (FR) gyvūnams, paveiktiems pieno šokoladu (MCh; abi sąlygos yra labai malonios), bet ne tiems, kurie nėra FR (laisvai šeriami) gyvūnams, paveiktiems MCh (mažas dėmesys). Be to, tai užkerta kelią vietinės baimės (CPA) atsiradimui gyvūnams, veikiamiems su pertrūkiais pulsuojančia šviesa (IPL), ir FR gyvūnams, veikiamiems su pertraukiama šviesa (IL; didelis salientas), bet ne tiems, kurie nėra FR gyvūnams, paveiktiems IL (mažas dėmesingumas; pav.) Figūra11).

 

1 pav

Prefrontalinio žievės norepinefrino išeikvojimo poveikis sąlygotai vietos preferencijai (CPP), kurią sukelia šokoladas (kontroliuojamas pieno šokoladas, MCh; pieno šokoladas maiste ribotas MCh + FR; baltasis šokoladas kontroliuojamame maiste, MCh) ir sąlygotos vietos norėjimas ...

Šie rezultatai rodo, kad pFC NE išeikvojimas daro įtaką motyvacinio pasitenkinimo priskyrimui tik tada, kai UCS yra pakankamai didelis, kad suaktyvintų nuolatinį CA aktyvavimą, taip parodydami, kad prefrontalinė-akumuliacinė CA sistema atrankiniu būdu apdoroja motyvacinį susikaupimą, kai yra intensyvus motyvacinis pasitenkinimas. perdirbti. Salientas reiškia dirgiklių gebėjimą kelti pavojų (Horvitz, 2000). Dėl akivaizdžių stimulų reikia perskirstyti turimus pažinimo išteklius, kad būtų galima pakeisti dėmesį ar elgesį (Zink ir kt., 2006). Kuo stimulesnis dirgiklis, tuo didesnė tikimybė, kad jis pakeis dėmesį ar pakeis elgesį. Naujausi pranešimai apie žmones parodė, kad striatum vaidina svarbų vaidmenį skatinant išteklių perskirstymą pagal svarbiausius dirgiklius (Zink et al. 2003, 2006). Tačiau prefrontalinė žievė dėl savo „priežiūros“ funkcijų turi neginčijamą pagrindinį vaidmenį atliekant dėmesį ir motyvuojant svarbiausių dirgiklių apdorojimą.

Be to, duomenys rodo, kad ventralinis striatum (arba NAc) ir prefrontalinė žievė yra įprastas substratas, kuris apdoroja ir apdovanojamuosius, ir bauginamuosius dirgiklius (Berridge ir Robinson, 1998; Darracq ir kt., 1998; Becerra ir kt., 2001; Jensen ir kt., 2003; Kensingeris ir Schacteris, 2006; Borsook ir kt., 2007), o neurovizualiniai tyrimai su žmonėmis rodo, kad skirtingos prefrontalinės žievės sritys (O'Doherty ir kt., 2001; Mažas ir kt., 2001; Killgore ir kt., 2003; Wang et al. 2004) ir striatum (Jensen ir kt., 2003; Zink ir kt., 2006; Borsook ir kt., 2007) aktyvuojami natūraliais teigiamais ar neigiamais pagrindiniais dirgikliais. Vėlgi, mes anksčiau įrodėme, kad nepažeistas NE prieš frontalinis perdavimas yra būtinas norint motyvuotai priskirti tiek natūralius (gyvūnams, kuriems maistas yra ribotas), tiek su farmakologiniu atlygiu susijusius dirgiklius, tiek su farmakologiniu baimėjimu susijusius dirgiklius moduliuojant DA NAc (Ventura et al. , 2007). Todėl tikėtina, kad prefrontalinio NE išeikvojimo poveikis CPP ir CPA gyvūnams, kuriems veikiami labai sekinantys dirgikliai, priklauso nuo sutrikusios prefrontalinės-akumuliacinės CA sistemos reakcijos, kurios aktyvacija besąlygiškai teikiant atlygį ir pasibaisėtinomis labai staigiais dirgikliais yra motyvacijos pagrindas. malonumas. Tačiau greičiausiai bus įtrauktos kitos smegenų sritys ir neuromediatoriai. Taigi, kadangi amygdala dalyvauja pavloviniame emocinių reakcijų kondicionavime ir atlieka specifinį vaidmenį moduliuojant atmintį, kad sužadintų išgyvenimus (Balleine, 2005; „Balleine“ ir „Killcross“, 2006; McGaugh, 2006) ir atsižvelgiant į sudėtingus anatominius ir funkcinius ryšius tarp šios smegenų srities ir prefrontalinės žievės (Cardinal et al., 2002; Olandija ir Gallagheris, 2004; Roozendaal ir kt., 2004) reikia išnagrinėti prefrontalinės žievės-amygdalos sistemos vaidmenį labai pastebimų dirgiklių poveikiui, apie kurį pranešta (Belova et al., 2007).

Išvados

Motyvacinio pasitenkinimo priskyrimas yra susijęs su UCS (Dallman ir kt., 2003; Pecina ir kt. 2006). Taigi, kuo akivaizdesnis UCS, tuo labiau tikėtina, kad neutralus (sąlygojamas) dirgiklis bus su juo susijęs per motyvacinį susijaudinimo priskyrimą. Ankstesnė patirtis yra pagrindinis bet kurio stimulo motyvacinio poveikio veiksnys (Borsook et al. 2007) ir motyvacinių dirgiklių sukeliamas emocinis susijaudinimas padidina dėmesį dirgikliams, darantiems įtaką pradiniam suvokimo kodavimui ir konsolidacijos procesui (Anderson et al., 2006; McGaugh, 2006). Pateikėme įrodymų, kad prefrontalinis-akumuliacinis CA perdavimas yra būtinas motyvaciniam susijaudinimui tiek su atlygiu, tiek su baime susijusiais dirgikliais, tik esant tokioms sąlygoms, kurios gali paskatinti stipresnį CA nutekėjimo padidėjimą reaguojant į labai druskingus nesąlygiškus natūralius dirgiklius, nepriklausomai nuo valentingumo.

Taigi atrankiniu priešfrontaliniu NE sumažėjimu buvo panaikinta vieta, kurią sąlygojo kontroliuojantiems gyvūnams labai svarbūs dirgikliai (ty, WCh ir IPL) ir silpnai pastebimi dirgikliai (ty, MCh ir IL) stresinėse grupėse, tačiau neturėjo reikšmingo poveikio kontroliuojamiems gyvūnams. iki lengvų pastebimų dirgiklių. Šie rezultatai rodo, kad prefrontalinis-akumuliacinis CA perdavimas yra būtinas norint gauti sąlygines stimulų savybes, susietas su labai pastebimais natūraliais apdovanojimais ar bauginančiais įvykiais vietos kondicionavimo procedūroje. Motyvuotame elgesyje svarbų vaidmenį vaidina daugelis skirtingų veiksnių, įskaitant vidinius organizmo kintamuosius (ty motyvacinę būseną, reakciją į stresą) ir stimulo savybes (ty, jautrumą ar intensyvumą), kurie abu turi įtakos motyvacinio susikaupimo procesams (Berridge ir Robinson). , 1998; Richardas ir Berridge'as, 2011). Neseniai buvo pasiūlyta, kad apetitinės ir bauginančios smegenų sistemos veikia „suderinamai“ procesams, jautriems emociniam intensyvumui (jautrumui), bet ne valentingumui “(Belova et al., 2007), taigi, galima daryti išvadą, kad bendra nervų sistema gali būti naudojama stimuliuojant dirgiklius, neatsižvelgiant į valentingumą. Be to, siekiant padidinti dėmesį ir atminties formavimąsi įprastu būdu, kuris nejautrus valentingumui, buvo pasiūlyta kelti malonius ar bauginančius dirgiklius, sukeliančius specifinę valentinę reakciją (Belova et al., 2007) ir priešfrontalinė žievė dalyvavo apdorojant tiek apdovanojimus teikiančius, tiek ir bauginančiuosius dirgiklius (ritinėliai, 2000; O'Doherty ir kt. 2001; Killgore ir kt., 2003; Ventura ir kt. 2007).

Manoma, kad dopaminerginis perdavimas NAc viduje yra tarpininkas hedoniniam atlygio poveikiui ar kai kuriems atlygio mokymosi aspektams (Everitt ir Robbins, 2005 peržiūrai). Mūsų rezultatai, sutinkant su kitokiu požiūriu (Berridge ir Robinson, 1998), parodyti, kad DA perdavimas NAc vaidina teigiamą ir neigiamą motyvacijos pobūdį; tačiau svarbiausia, tačiau jie parodo, kad šį motyvacijos procesą reguliuoja priekinės žievės NE.

Norepinefrinas, esantis mpFC, gali suaktyvinti mezoakumbenų DA išsiskyrimą, sužadindamas prefrontalinę žievės projekciją į VTA DA ląsteles (Sesack ir Pickel, 1992; Shi ir kt., 2000) ir (arba) per kortikoakumbalines glutamatergines projekcijas (Darracq et al. 2001). Be to, gali būti numatytas mpFC projekcijų LC vaidmuo darant sužadinimo įtaką, nes įrodyta, kad šis branduolys aktyvina VTA DA neuronus (Grenhoff et al. 1993; Jodo ir kt., 1998; Liprando ir kt., 2004), dėl kurio gali padidėti DA išsiskyrimas NAc. Tačiau kadangi amygdala yra susijusi su Pavlovian emocinių reakcijų kondicionavimu ir atlieka specifinį vaidmenį moduliuojant atmintį, kad sužadintų išgyvenimus (Balleine ir Killcross, 2006; McGaugh, 2006) ir atsižvelgiant į sudėtingus anatominius ir funkcinius ryšius tarp šios smegenų srities ir prefrontalinės žievės (Cardinal et al., 2002; Roozendaal ir kt., 2004), turi būti apsvarstytas prefrontalinės žievės ir amigdalos sistemos poveikis čia aprašytų labai pastebimų dirgiklių poveikiui (Belova et al. 2007; Mahleris ir Berridge'as, 2011).

Atkreipkite dėmesį, kad laikoma, kad NAc ir dopaminerginis perdavimas vaidina svarbų vaidmenį motyvacijos procesuose, be vaidmens, kurį DA atlieka ir kituose skatinamosios motyvacijos ir instrumentinio mokymosi aspektuose (Salamone et al. 2005). Iš tiesų, remiantis abejotinu požiūriu, ar akumuliatoriai DA atlieka tik vieną funkciją, svarūs įrodymai patvirtina hipotezę, kad DA dalyvauja atliekant pastangas ar priimant su jomis susijusius sprendimus (Salamone et al., 2007; Bardgett ir kt., 2009), tai nėra nesuderinama su šios sistemos įsitraukimu į instrumentinį mokymąsi, skatinamąją motyvaciją ar pavlovistinį-instrumentinį perkėlimą. Atrodo, kad tyrimai su gyvūnais ir žmonėmis susilieja tuo, kad kartu su gyvūnais atliktais tyrimais, susijusiais su su pastangomis susijusiomis kaupiamosios DA funkcijomis, klinikiniai atradimai atitinka hipotezę, kad DA sistemos yra susijusios su elgesio aktyvinimu, nurodant ryškią smegenų sistemų, susijusių su su pastangomis susiję procesai gyvūnams ir tiems, kurie turi energijos sutrikimų žmonėms (Salamone et al., 2007). Remiantis šia nuomone, NAc funkcionavimas kartu su priekinės žievės žieve ir amygdala turi būti laikomas smegenų grandinės komponentu, reguliuojančiu su pastangomis susijusias funkcijas. Šioje srityje mūsų įsivaizduojama prefrontalinė / akumuliacinė CA sistema gali būti įsivaizduojama kaip sudėtinio tinklo, apimančio žievės ir subortikines smegenų sritis, dalis, susijusi su su pastangomis susijusių funkcijų, kontroliuojančių motyvacijos rezultatus, reguliavimas ir, galbūt, susiejanti blaivumo intensyvumą su pastangų intensyvumu. Mūsų nuomone, svarbiausių stimulų poveikis yra labai svarbus procesuose, kurie lemia motyvacinio susikaupimo atsiradimą dėl suvokiamo išprusimo. Tai reiškia, kad dirgiklių poveikis sukelia emocinę reakciją, kuri suderina asociacijos procesus, vedančius į motyvacijos baigtį, ir tai parodo pagrindinį emocinio pasitenkinimo vaidmenį, kai asmuo patiria UCS. Prefrontalinė / akumuliacinė sistema, kurią mes siūlome kontroliuoti motyvacinio pasitenkinimo procesais, priklausomai nuo to, koks yra glamonių intensyvumas, turėtų būti laikoma įtraukta į sudėtingus tinklus, reguliuojančius suvokiamą emociją (Phillips et al., 2003b). Emocijų suvokimas, remiantis vertinimo teorijomis (Arnoldas, 1960; Lozorius, 1991) buvo pasiūlyta iš trijų procesų: stimulo emocinės reikšmės nustatymo, emocinės būsenos susidarymo reaguojant į stimulą ir emocinės būsenos reguliavimo. Kaip parodė literatūra apie žmones ir gyvūnus (Phillips et al. 2003b peržiūrai), šie procesai priklauso nuo skirtingų smegenų emocinių sistemų, apimančių smegenų sritis, įskaitant mezencefalines, žievės ir subkortikines, tokias kaip amygdala, insula, ventralinis striatum, ventralinis ir dorsalinis priekinis cingulate gyrus, septo-hipokampo sistema, prefrontalinė žievė, visiems būdingas abipusis funkcinis ryšys (Salzmanas ir Fusi, 2010). Septo-hipokampo sistema buvo laikoma bendrosios paskirties palyginimu, atliekančia pagrindinį vaidmenį nustatant konflikto mastą tarp skirtingo į tikslą nukreipto elgesio (Grey ir McNaughton, 2000). Amygdala vaidina gerai žinomą vaidmenį emocijose ir atminties stiprinimo procesuose, atsižvelgiant į emocinį susijaudinimą. Neseniai buvo numatytas šios srities vaidmuo priimant sprendimus. Iš tiesų, amygdala gali sukelti sąlygotas reakcijas, galinčias daryti dominuojančią įtaką pasirinkimui, o suvoktas emocines vertybes Pavlovijos sąlygose išnaudoja instrumentiniai (įpročiai pagrįsti ir į tikslą orientuoti) mokymosi mechanizmai per ryšį su kitais smegenų regionais, tokiais kaip striatum ir prefrontalinė žievė (Seymour ir Dolan, 2008).

Verta paminėti, kad „vertybėms“ įtakos turi streso hormonų, tokių kaip gliukokortikoidai, poveikis amygdalai, ir šie poveikiai kontroliuoja atminties konsolidaciją, nurodydami ryšį tarp emocinio polėkio ir prisiminimų stiprumo (Roozendaal, 2000; Setlow ir kt., 2000; McGaugh, 2005). Be to, įrodyta, kad gliukokortikoidai yra biologinis naudos substratas (Piazza ir Le Moal, 1997) ir svarbūs įrodymai rodo, kad jie vaidina vaidmenį apetitinių ir bauginamųjų emocinių prisiminimų moduliavime, parodantį, kad apetitinio ir aversiškojo diskretinio lavinimo moduliavimas gali būti pakenktas bendru mechanizmu (Zorawski ir Killcross, 2002).

Mes pateikėme įrodymų, kad prefrontalinė-akumuliacinė CA sistema yra susijusi su motyvacinio susijaudinimo priskyrimu selektyviai, kai yra apdorojamas intensyvus motyvacinis pasipriešinimas, taigi nurodome tariamai skirtingą nervų sistemą, priskirtą motyvacinio pasitenkinimo, susijusio su švelniai pastebimais dirgikliais, priskyrimui. Mūsų rezultatai atitinka tuos, kurie parodė, kad DA perdavimas ne visada susijęs su motyvacija (Nader ir kt., 1997, peržiūrai). Dešimtojo dešimtmečio pabaigoje, priešingai nei DA hipotezė, pagrįsta vienkartine atlygio sistema, buvo pasiūlytas nepriteklius / nepriteklius, teigiantis, kad dvi atskiros neurobiologinės atlygio sistemos gali būti dvigubai atskirtos, kiekviena iš jų sudaro reikšmingas indėlis į motyvuotą elgesį priklausomai nuo nepritekliaus būklės. Atkreipkite dėmesį, kad šis modelis paremtas eksperimentais, kai negydomi gyvūnai laikomi panašiais į maistą sotus (t. Y. Nepriteklius), skirtingai nei nuo narkotikų priklausomi gyvūnai, pasitraukiantys iš rinkos, arba gyvūnai, kuriems trūksta maisto, kurie laikomi nepritekliais (Nader ir kt., 1997; Laviolette ir kt., 2004). Modelis turi dvi svarbias pasekmes. Pirma, atrodo, kad dviejų sistemų santykiai vienas kitą paneigia. Nepritekliaus būklė slopina nepasiturinčią sistemą [įtraukiančią peduncolo-pontine branduolį (TPP)]. Taigi, skirtingas abiejų sistemų aktyvavimas priklauso nuo to, ar gyvūnai, pavyzdžiui, yra pasitraukę, ar ne (Nader ir kt., 1997). Antrasis reiškinys yra tas, kad nepritekliaus būsena susijusi su antrąja neurobiologiškai skirtinga motyvacine sistema, kurios sudedamoji dalis yra DA.

Dėl šio modelio kyla akivaizdus klausimas, ar galima laikyti, kad visi motyvuoti elgesiai turi nepriteklių ir nepriteklių. Kaip tam suabejojo ​​šalininkai (Nader et al. 1997, peržiūrai): „Ar kai kurie dirgikliai veikia tik per vieną iš dviejų sistemų?“ Nors ši diskusija neatitinka mūsų dabartinio darbo tikslo, negalime nepamiršti, kad mūsų išvados dėl prefrontalinės-accumbalinės CA sistemos ir nepriteklių / nepriteklių sistemos yra lygiagretios, nes mūsų sistema yra labai svarbi priskiriant motyvacinį aiškumą kai dirgiklių dėmesingumas yra didelis ir būdingas didelis emocinis poveikis (teigiamas arba neigiamas). Šiuo atveju kita sistema, susijusi su mažo sąžiningumo apdorojimu, yra sustabdyta arba „neprisijungusi“, ir ši sistema, veikianti internetu, kai apdorojamas mažas dėmesys (ir to mes dar nenumatėme), lygiagreti nepriteklių neturinčiai sistemai, būdingas mažas emocinis poveikis. Mūsų rezultatai taip pat tvirtai rodo, kad, kaip siūloma nepriteklių / nepriteklių turinčiam modeliui, sistema, apdorojanti didelį dėmesį (prefrontal-accumbal CA sistema), ir tariama, susijusi su mažu pastebimumu, yra viena kitą išskiriančios. Kalbant apie neuroninę dinamiką, susijusią su selektyviu ir išskirtiniu šių sistemų įsitraukimu, galime preliminariai teigti, kad laipsniškas NE nuotėkio padidėjimas mpFC, atsižvelgiant į žemą ar aukštą dirgiklių ryškumą, gali apimti skirtingus AR potipius, o tai savo ruožtu , priklausomai nuo tam tikro išleisto NE ribinio lygio, įjungs skirtingas grandines ir, esant dideliam išryškėjimui, įskaitant DA į NAc. Tai yra tęstinių eksperimentų, kurie galbūt išaiškins šį kritinį klausimą, tikslas.

Padėka

Nuorodos