D2 receptorių specifinio susiejimo su nutukusiais ir normaliais svoriais individų palyginimas Naudojant PET su (N- [11C] metil) benperidoliu (2013)

Synapse. Autoriaus rankraštis; galima įsigyti „PMC 2014 Nov 1“.

Sinapsija. 2013 lapkričio; 67 (11): 748 – 756.

Paskelbta internete 2013 Gegužė 30. doi: 10.1002 / syn.21680

PMCID: PMC3778147

NIHMSID: NIHMS511440

Sara A. Eizenšteinas,¹ Jo Ann V. Antenor-Dorsey,¹ Danuta M. Gredysa,¹ Jonathanas M. Kolleris,¹ Emily C. Bihun,¹ Samantha A. Ranck,¹ Ana Maria Arbeláez,² Samuelis Kleinas,³ Joelis S. Perlmutteris,^4,^5,^6,^7,⁸ Steponas M. Moerleinas,^5,⁹ Kevinas J. Blackas,^1,^4,^5,⁶ ir Tamara Hershey^1,^4,⁵

Abstraktus

Ankstesni PET tyrinėjimai parodė, kad nutukusių žmonių, vartojusių nutukusius, dopamino D2 / D3 receptorių prieinamumas yra nevienodas. Nespecifiniai D2 / D3 radioligandai neleidžia atskirai įvertinti D2 receptorių šeimos D2 receptorių (D3R) ir D3 receptorių (D2R), kurie gali atlikti skirtingus elgesio vaidmenis ir yra skirtingai paskirstyti visose smegenyse. Šie radioligandai taip pat gali būti keičiami endogeniniu dopaminu, o tai leidžia supainioti skirtumus tarp receptorių ir skirtingų dopamino išsiskyrimo lygių. Šiame tyrime buvo naudojamas PET vaizdavimas naudojant D2R selektyvų radioligandą (N-[¹¹C] metil) benperidolis ([¹¹C] NMB), kuris yra nepakeičiamas endogeniniu dopaminu, siekiant įvertinti D2R specifinį \ t_ND) ir jo santykis su kūno masės indeksu (KMI) ir amžiumi pagal 15 normalų svorį (vidutinis KMI = 22.6 kg / m²) ir 15 nutukę (vidutinis KMI = 40.3 kg / m²) vyras ir moteris. Neįtraukti asmenys, sergantys ligomis arba vartojantys vaistus, trukdančius dopamino signalizacijai. Striatal D2R BP_ND buvo apskaičiuotas naudojant „Logan“ grafinį metodą su smegenimis kaip pamatiniu regionu. D2R BP_ND apskaičiavimai buvo didesni putamen ir caudate, lyginant su branduolių accumbens, bet nesiskyrė nuo normalaus svorio ir nutukusių grupių. KMI reikšmės neatitiko D2R BP_ND. Amžius buvo neigiamas ryšys su putamen D2R BP_ND abiejose grupėse. Šie rezultatai rodo, kad pakeistas D2R specifinis surišimas nėra susijęs su nutukimo patogeneze per se ir pabrėžia būtinybę atlikti papildomus tyrimus, įvertinančius ryšį tarp D3R, dopamino atpirkimo ar endogeninio dopamino išsiskyrimo ir žmogaus nutukimo.

Raktiniai žodžiai: dopamino, nutukimo, NMB

ĮVADAS

Nutukimas yra didžiausia sveikatos problema visame pasaulyje ir yra susijusi su rimtomis medicininėmis ligomis ir ekonominėmis pasekmėmis (Shamseddeen ir kt., 2011). Nutukimas gali būti neurobiologiškai ir elgsenai panašus į priklausomybę nuo narkotikų, nes abu yra susiję su panašiais dopaminerginės transmisijos pokyčiais graužikų modeliuose (de Jong ir kt., 2012). Žmonių tyrimai rodo, kad priklausomybė nuo narkotikų yra susijusi su sumažėjusiu striatalu D2 / D3 dopamino receptorių, kaip nustatyta in vivo su PET vaizdavimu (Hietala ir kt., 1994; Volkow ir kt., 1996; Volkow ir kt., 2001; Wang et al., 1997). Tačiau ryšys tarp nutukimo ir dopaminerginės sistemos žmonių lieka neaiškus dėl prieštaringų PET tyrimų rezultatų. Pažymėtina, kad kelios grupės (de Weijer ir kt., 2011; Haltia ir kt. 2007; Wang et al., 2001) nustatė, kad nutukimas yra susijęs su sumažėjimu Dunn ir kt. (2012) nustatyta, kad padidėjo striatalo D2 / D3 receptorių prieinamumas.

Striatalų dopaminerginio signalizavimo vertinimo sudėtingumas gali prisidėti prie neatitikimų normalių ir nutukusių žmonių tyrimų rezultatams. PET ir SPECT vaizdų tyrimai D2 / D3 receptorių prieinamumui nutukime buvo naudojami [¹¹C] raclopido (Haltia ir kt., 2007; Wang et al., 2001), [¹⁸F] fallypride (Dunn ir kt., 2012) ir [¹²³I] IBZM (de Weijer ir kt., 2011). Šie radioligandai turi svarbių apribojimų. Pirma, šie radioligandai neatiskiria D2 (D2R) ir D3 (D3R) D2 dopamino receptorių šeimos potipių (Elsinga ir kt., 2006; Mukherjee ir kt., 1999; Videbaek ir kt., 2000). D2R ir D3R skiriasi, nors ir šiek tiek sutampa, pasiskirstymo visame žmogaus smegenyje (Beaulieu ir Gainetdinov, 2011) ir todėl gali turėti atskirus funkcinius vaidmenis elgesio, susijusio su atlygiu, atžvilgiu. Antra, endogeninis dopamino išsiskyrimas sumažina specifinį [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride, arba [¹²³I] IBZM (Dewey ir kt., 1993; Laruelle ir kt., 1995; Riccardi et al., 2006), todėl šie radioligandai yra naudingi, kad būtų galima išmatuoti endogeninį dopamino išsiskyrimą, tačiau ankstesniuose tyrimuose buvo aišku, koks yra D2 / D3 receptorių prieinamumas.

Remiantis įrodymais dėl sumažėjusio striatalinio D2R specifinio prisijungimo ir sumažėjusio D2 / D3 receptorių prieinamumo nutukusiems graužikams (de Jong ir kt., 2012) ir sumažėjęs D2 / D3 receptorių kiekis nutukusiems žmonėms (\ tde Weijer ir kt., 2011; Haltia ir kt., 2007; Wang et al., 2001), mes hipotezėme, kad striatalus D2R specifinis surišimas nutukusių žmonių organizme sumažėtų, palyginti su normaliu svoriu vyrams ir moterims. Mes atidžiai stebėjome amžių ir neįtraukėme tų, kurie turėjo psichikos ir diabetinių ligų, susijusių su dopaminergine disfunkcija (Blum ir kt., 2012; DeFronzo, 2011). Mes naudojome radioligandą (N-[¹¹C] metil) benperidolis ([¹¹C] NMB), kuri turi unikalių receptorių surišimo savybių. NMB yra daugiau nei 200 kartų, kaip selektyvus D2R, nei D3R (Karimi ir kt., 2011) ir yra būdinga D2R kitiems smegenų receptorių tipams (Arnett ir kt., 1985; Moerlein ir kt., 1995, 1997; Suehiro ir kt., 1990). Be to, NMB yra nepakeičiamas išskiriant endogeninį dopaminą (Moerlein ir kt., 1997), kuris leidžia įvertinti D2R specifinį prisijungimą, nesusijusią su sinaptine dopamino koncentracija. Atkreipkite dėmesį, kad NMB gali būti pažymėtas ir su ¹¹C arba ¹⁸F nekeičiant D2 ligando molekulinės struktūros (Moerlein ir kt., 1992; Moerlein ir kt., 2004). Taigi, [¹¹C] NMB ir [¹⁸F] NMB nėra analogai, bet yra chemiškai (ir todėl farmakologiškai) identiški ir skiriasi tik ženklinant ¹¹C arba ¹⁸F, atitinkamai.

MEDŽIAGOS IR METODAI

Dalyviai

Penkiolika normalaus svorio (BMI 18.9 - 27.7 kg / m²; 22.4 - 39.9 metų amžius; 4 vyrai) ir 15 nutukę (BMI 33.2 - 47 kg / m²; 25.4 - 40.9 metų amžius; 3 vyrai) šiame tyrime dalyvavo vyrai ir moterys (Lentelė 1). Visi potencialūs dalyviai atliko išsamų medicininį įvertinimą, įskaitant medicininę istoriją ir fizinę apžiūrą, įprastinius kraujo tyrimus, hemoglobino A1C ir geriamojo gliukozės tolerancijos testą (OGTT). Asmenys, kuriems anksčiau buvo pranešta apie diabetą, A1C ≥ 6.5% (48 mmol / mol), arba OGTT rezultatai, kurie parodė, kad gliukozė neveikia nevalgius, sutrikusi geriamoji gliukozės tolerancija arba diabetas (≥ 200 mg / dl,Amerikos diabeto asociacija, 2010)). Neurologiniais ir psichikos sutrikimais dalyviai taip pat buvo tikrinami neurologiniais ir psichikos sutrikimais, psichiatrijos interviu (struktūrizuota klinikinė interviu DSM-IV (SCID), Steiner ir kt., 1995), Beck depresijos inventorius (BDI-II, Beck ir kt., 1996), Wechsler sutrumpintas intelekto mastas (WASI, Wechsler, 1999) ir suaugusiųjų ADHD savarankiško pranešimo skalės simptomų A dalies (ASRS-v1.1, Kessler ir kt., 2005). Asmenims, kuriems diagnozuota viso gyvenimo psichozė, manija, priklausomybė nuo medžiagų, didelė depresija, socialinė fobija, valgymo sutrikimai ir panikos sutrikimas, parkinsonizmas, IQ <80 arba kurie sirgo kokia nors psichine ar neurologine liga (pvz., Piktnaudžiavimu narkotikais, Parkinsono liga, Tourette sindromu, insultu) įtakos duomenų interpretavimui, nebuvo įtraukti į tyrimą. Asmenys, kurie rūkė, buvo nėščios ar maitinančios krūtimi, buvo po menopauzės, vartojo vaistus, kurie galėjo turėti įtakos tyrimo rezultatams, pvz., Gydymas dopamino agonistais ar antagonistais (pvz., Antipsichotikai ar metoklopramidas). Visi dalyviai prieš dalyvaudami tyrime, kurį patvirtino Vašingtono universiteto Žmogaus tyrimų apsaugos biuras, pasirašė informuotus sutikimus.

Dalyvių charakteristikos

Radiofarmacinis preparatas

[¹¹C] NMB yra automatizuotas paskelbto metodo pritaikymas (Moerlein ir kt., 2004, 2010). [¹¹C] CO₂ buvo pagaminta per ¹⁴N (p, α)¹¹C reakcija į Vašingtono universitetą JSW BC-16 / 8 ciklotroną ir konvertuojama į [¹¹C] CH₃Aš naudoju „GE PETtrace MeI MicroLab“ (Sandell ir kt., 2000). [¹¹C] CH₃I, benperidolis ir bazė 90 minučių buvo kaitinamos iki 10 ° C ir [¹¹C] NMB, izoliuotas naudojant atvirkštinės fazės preparato HPLC. Narkotikų pertvarkymas naudojo kietosios fazės ekstrakcijos technologiją, kad [¹¹C] NMB, 10% etanolio natrio chlorido injekcijoms, USP. Produktas buvo galutinai sterilizuotas (0.2 μm filtras) ir jo radocheminis grynumas ≥ 95% ir specifinis aktyvumas ≥ 1066 Ci / mmol (39 TBq / mmol).

PET įsigijimas

[¹¹C] NMB (6.4–18.1 mCi) buvo leidžiamas į veną per 20 s per plastikinį kateterį, įkištą į rankos veną. Kiekvienam tiriamajam buvo suleista <7.3 μg nepaženklinto NMB. PET skenavimas buvo atliktas naudojant „Siemens / CTI ECAT EXACT HR +“, kuris turi 32 BGO detektoriaus elementų žiedus ir vienu metu gauna 63 pjūvius su 2.4 mm atstumu, o ašinis FOV yra 15.5 cm. Trys ištraukiami ⁶⁸Ge rodikliai naudojami perdavimo skenavimui, kad būtų galima įvertinti individualius silpninimo faktorius. Transaxialinė ir ašinė erdvinė skiriamoji geba segmento centre yra 4.3 mm ir 4.1 mm pilno pločio pusiau maksimalus (FWHM) 3D režimu (Brix ir kt., 1997). Emisijos duomenys buvo surinkti 3D režimu 2 valandoms iš viso 30 kadrų: 3 @ 1 min, 4 @ 2 min, 3 @ 3 min, 20 @ 5 min. PET nuskaitymai buvo rekonstruoti su filtruotu atgaliniu projekcija su rampos filtru, kuris buvo išjungtas Nyquist dažniu ir įtrauktas slopinimas, sklaidos ir randų korekcija.

MRT įsigijimas

Visi dalyviai atliko MRT skenavimą „Siemens MAGNETOM Tim Trio 3T“ skaitytuve, naudodami 3-D MPRAGE seką (TR = 2400 ms, TE = 3.16 ms, apversti kampą = 8, 176 sagittally orientuotus kadrus, FOV = 256 mm; voxels = 1 mm; × 1 × 1 mm).

IG pagrįsta analizė

Kiekvienam dalyviui dinaminiai PET vaizdo rėmeliai buvo registruojami vienas kitam ir dalyvio MPRAGE vaizdui, kaip aprašyta (Eisenšteinas ir kt., 2012). MR apibrėžtos ROI ir PET duomenys buvo perrašyti Talairacho atlaso erdvėje iki (2 mm)³ (Hershey ir kt., 2003).

Kiekvienos dalelės MPRAGE, naudojant „FreeSurfer“ (galima rasti tinklalapyje), buvo nustatyti trys dvišaliai dominančios striato regionai (IG) (putamenas, uodegos ir branduolio ataugos) ir smegenėlės (pamatinis regionas). http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Siekiant sumažinti dalinį tūrio poveikį, putamen ir caudate regionai buvo nuvalyti vienu paviršiaus vožtuvu, naudojant gauso lyginimo filtrą kartu su slenksčiu, todėl 2 mm buvo pašalintas iš šių regionų paviršių.Eisenšteinas ir kt., 2012). Nucleus accumbens buvo nepakankamai didelė, kad jis eroduotų.

ROI buvo perskaičiuotos tame pačiame Talairacho atlaso erdvėje kaip PET vaizdai. Po to iš dinaminių PET duomenų kiekvienam dalyviui buvo išskirti koreguoti audinių aktyvumo kreivės. D2R specifinis surišimo potencialas (BP_ND) buvo apskaičiuota kiekvienai IG, naudojant Logan grafinį metodą su smegenimis kaip atskaitos regionu (Logan ir kt., 1996) kaip anksčiau patvirtinta [¹⁸F] NMB su 3 sekcijos žymeklio kinetiniu modeliu ir grafiniu metodu, reikalaujančiu arterinės įvesties (Antenor-Dorsey ir kt., 2008; Eisenšteinas ir kt., 2012). Logan metodas yra tinkamas šiai analizei, nes smegenys turi nedidelį specifinį NMB surišimą sveikiems asmenims (Antenor-Dorsey ir kt., 2008) ir mažai tikėtina, kad nutukę asmenys išsivystytų specifines smegenų susiliejimo vietas. Be to, net jei nutukę pacientai yra skirtingi vartojant [¹¹C] NMB į smegenis, pvz., Vietinio kraujo srauto, kraujo smegenų barjero pralaidumo arba nespecifinio surišimo pokyčius, pagrindinė Logan orientacinio regiono metodo prielaida reiškia, kad šie pokyčiai, panašūs į nespecifinį įpareigojimą, taip pat vyksta tikslinei ROI tiems dalykams ar asmenims. Taigi apskaičiuotas BP_ND atsižvelgia į šį skirtumą. Šlaitai buvo gauti iš „Logan“ apskaitos taškų už duomenis, gautus 60 – 120 min.¹¹C] NMB injekcija. BP_NDVidutinis kairiojo ir dešiniojo uodegos, putameno ir nucleus accumbens vidurkis, siekiant kuo labiau sumažinti regioninį palyginimą ir nesant įrodymų, kad šios išvados būtų asimetriškos.

Vokselio analizė

Buvo atlikta vokselio analizė, siekiant nustatyti galimus D2R specifinio prisijungimo skirtumus tarp normalaus svorio ir nutukusių grupių, kurios nebuvo nustatytos naudojant ROI analizes, kaipHaltia ir kt., 2007). Laisvai prieinama PVEOUT programinė įranga (https://nru.dk/pveout/index.php) ir bendrai registruoti kiekvieno objekto struktūriniai MR vaizdai buvo panaudoti dalinio tūrio efekto (PVE) koregavimui naudojant paskelbtą metodą (Quarentelli ir kt., 2004; Harri ir kt., 2007). [¹¹C] NMB PET vaizdai, patikslinti pagal PVE, buvo nustatyti kiekvienam asmeniui. BP_ND vokselio žemėlapiai buvo parengti kiekvienam subjektui, naudojant šiuos vaizdus, ir palygintos pagal normalaus svorio ir nutukusias grupes vokselio lygiu naudojant SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

Statistinės analizės

Nuolatinių kintamųjų pasiskirstymo normalumas buvo įvertintas naudojant D'Agostino ir Pearsono visuminio normalumo testus normalaus svorio ir nutukusių grupėse atskirai. Etniškumas ir lyčių pasiskirstymas tarp normalaus svorio ir nutukusių grupių buvo vertinamas atliekant Chi kvadrato testus. Norint atmesti galimybę, kad skirtingas etniškumo pasiskirstymas normalaus svorio ir nutukusiose grupėse turėtų įtakos rezultatams, dalyvių charakteristikoms ir striatajam AK_ND įverčiai buvo lyginami tarp nutukusių kaukaziečių ir afroamerikiečių ir tarp studentų t-testai arba vienfunkciniai bendrieji linijiniai modeliai (GLM), naudojant amžių kaip kovariaciją. KMI, amžius, išsilavinimo lygis, BDI ir ASRS A dalies balai buvo lyginami tarp grupių ir tarp studentų t-testai, arba, jei tai yra neoriginalus pasiskirstymas, ne parametrinis Mann-Whitney U-testai. BP_ND Putameno, caudato ir branduolių accumbens skaičiavimai buvo lyginami tarp grupių su pakartotiniais GLM metodais, naudojant amžių kaip kovariaciją. Siekdama atitikti IG panašių tyrimų metu (Volkow ir kt., 2008; Wang et al., 2001) mes taip pat palyginome kombinuotą striatalų BP_ND IG (vidutinis putamen ir caudate BP_ND reikšmių) tarp grupių, turinčių vienmatę GLM, kontroliuojančią amžių. KMI, amžiaus ir D2R BP santykiai_ND buvo apskaičiuoti naudojant Pearsono r arba ietis rho kiekvienai IG. Vokselio pagrindu atliktai SPM8 analizei grupės buvo lyginamos su Studentų grupėmis t- atliekant amžių kaip kovariaciją. Rezultatai buvo laikomi reikšmingais esant α ≤ 0.05.

Galios analizė

Mūsų tyrimo galia nustatyti D2R BP skirtumus_ND įvertinimai tarp normalaus svorio ir nutukusių grupių, taip pat nustatyti koreliacijas tarp D2R BP_ND Apskaičiavimai ir KMI svorio grupėje buvo apskaičiuoti remiantis ankstesnių D2 / D3 receptorių tyrimų duomenimis (de Weijer ir kt., 2011; Dunn ir kt., 2012; Wang et al., 2001) ir mūsų pačių naudojant „G * Power 3“, prieinamą adresu http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (Faul ir kt., 2007). Stiatrijos D2 / D3 receptorių skirtumų poveikis tarp nutukusioms ir nutukusioms grupėms naudojant [¹¹C] raclopido (Wang et al., 2001) ir [¹²³I] IBZM (de Weijer ir kt., 2011) buvo įvertinta 1.35 ir 1.13 (Coheno d), atitinkamai. Darant prielaidą, kad tyrime panašus poveikis, mūsų grupės 15 mėginių skaičius kiekvienoje grupėje turėjo galią tarp 0.85 ir 0.95, kad nustatytų šių efektų skirtumus tarp normalaus svorio ir nutukusių grupių. Ryšys tarp striatalo D2 / D3 receptorių ir KMI nutukusioje grupėje buvo –0.84, naudojant [¹¹C] raclopido (Wang et al., 2001) ir 0.5 – 0.6, naudojant [¹⁸F] fallypride (Dunn ir kt., 2012). Mūsų mėginio dydis turėjo 0.5 – 0.97 galią aptikti šiuos vidutinius ir didelius efektus.

REZULTATAI

Normalumo vertinimas

Visos nepertraukiamai veikiančios priemonės abiejose grupėse buvo normalios.p ≥ 0.07 visiems testams), išskyrus BDI (p = 0.01) ir ASRS A dalis (p <0.05) balai normalaus svorio grupėje ir nutukusių žmonių amžius (p = 0.05). Todėl tolesniuose tyrimuose šie kintamieji buvo traktuojami kaip paprastai nepaskirstyti.

Dalyvio charakteristikos ir striatalo BP_ND etninės ir lyties vertinimai

Etninių pasiskirstymų tarp normalaus svorio ir nutukusių grupių reikšmingai skyrėsi (χ²(2) = 6.2, p = 0.05, Lentelė 1), o lyčių pasiskirstymas nebuvo (χ²(1) = 0.19, p = 0.67). KMI, amžius ir išsilavinimo metai nesiskiria nuo nutukusių Kaukazo ir Afrikos amerikiečių dalykų (p ≥ 0.2). Kontroliuojant amžių, veiksnys, kuris, kaip žinoma, neigiamai koreliuoja su striatrijos dopamino receptorių prieinamumu ir specifiniu surišimu (Antonini ir Leenders, 1993; Brucke ir kt., 1993; Eisenšteinas ir kt., 2012; Wang et al., 2001), striatalo BP_ND nesiskyrė tarp baltųjų ir afrikiečių amerikiečių, sergančių nutukusiomis \ tp ≥ 0.14 visiems palyginimams). Toliau nustatyti, ar skirtumai tarp lyties ir etninės priklausomybės slopina ryšį tarp nutukimo ir striatalo BP_NDvienvandenis GLM analizuoja pasiskirstymo amžių kiekvienam moteriško kaukazo striatrijos regionui. Normalus svoris ir nutukę kaukazo moterys nesiskyrė striatų BP_ND bet kuriam regionui (p ≥ 0.19 visoms analizėms). Be to, KMI neatitiko BP_ND bet kuriam regionui, kurio svoris yra normalus (p ≥ 0.29, kontroliuojantis amžių) arba nutukę (p ≥ 0.11, kontroliuojantis amžių) Kaukazo moterys. Todėl likusioje analizėje lytis ir etninė priklausomybė nebuvo kontroliuojama.

Dalyvio charakteristikos

Nutukę ir normalaus svorio dalyviai nesiskyrė pagal amžių (U₂₈ = 78, p = 0.16), švietimo lygis (t₂₈ = −1.58, p = 0.13), BDI (U₂₈ = 78, p = 0.16), WASI IQ (t₂₈ = −1.82, p = 0.08) arba ASRS A dalis (U₂₈ = 93.5, p = 0.44) balai.

[¹¹C] NMB BP_ND

Normalios ir nutukusios grupės nesiskyrė pagal bendrą D2R BP_ND įvertinimai (pagrindinis grupės poveikis, F_1,27 = 0.12, p = 0.73; 1A, C, Lentelė 2). Kaip tikėtasi (Eisenšteinas ir kt., 2012), buvo pagrindinis regiono poveikis (F_2,54 = 30.88, p <0.0001), kuriame putamen BP_ND apskaičiavimai buvo didesni nei \ tp <0.05) ir branduolio accumbens (p <0.0001). Caudate BP_ND apskaičiavimai taip pat buvo didesni už tuos, kurie \ tp <0.0001, 1A). Nebuvo sąveikos tarp grupės ir regiono (grupės × regiono sąveika, F_{2, 54} = 0.86, p = 0.43, 1A, C). Kombinuotas striatalo vidurkis BP_ND D2R prieinamumo įvertinimai nesiskyrė nuo normalaus svorio ir nutukusių grupių (F_1,27 = 0.23, p = 0.63; 1B, C, Lentelė 2). Putamenas ir vidutinis striatalus BP_NDs vienam nutukusiam dalyviui 2.42 ir 2.24 standartiniai nuokrypiai buvo didesni už vidutinius. Todėl pirmiau aprašytos analizės buvo atliktos be šio subjekto ir panašiai neparodė skirtumų striatų BP_ND tarp normalaus svorio ir nutukusių grupių (pagrindinis grupės \ t F_1,26 = 0.05, p = 0.82 pakartotinių matavimų GLM atveju; F_1,26 = 0, p = 0.98 vienam kintamajam GLM).

1 pav

Specialaus striacinio D2R surišimo nesiskiria nuo nutukusių ir normalių svorio asmenų

Striatalus BP_ND Prognozės

Vokselio analizė

D2R BP grupėse nebuvo skirtumų_ND po daugkartinių palyginimų, neatsižvelgiant į tai, ar į analizę buvo įtrauktas galimas šalutinisp > 0.05 visoms grupėms).

[¹¹C] NMB BP_ND KMI

KMI neatitiko D2R BP_ND kiekvienos individualios striatūros ROI arba kombinuoto striatum skaičiavimai įprastinės masės grupėje (\ tp ≥ 0.46) arba nutukusiai grupei (p ≥ 0.27; 2, A – D, Lentelė 3). Išskyrus potencialų neigiamą poveikį, caudate BP_ND teigiamai koreliavo su KMI nutukusioje grupėje (r₁₁ = 0.58, p <0.05, 95% pasikliautinasis intervalas, nuo 0.08 iki 0.85), tačiau reikšmingo ryšio tarp KMI ir kitų striato regionų nebuvo (p ≥ 0.1).

Striatalus D2R specifinis surišimas nesusijęs su KMI nutukusiems ar normalaus svorio asmenims

Dalinės Pearsono koreliacijos (r) Tarp KMI ir Striatal BP_ND, Kontroliuojant amžių

[¹¹C] NMB BP_ND visame amžiuje

Pacientams, sergantiems normaliu svoriu ir nutukimu, amžius buvo neigiamai koreliuojamas su D2R BP_ND apskaičiavimai (p <0.05 kiekvienai koreliacijai), bet ne uodeginis, branduolys ar kombinuotas striatumas (p ≥ 0.09, 3A – D pav, Lentelė 4). Išskyrus nutukusį pacientą, aprašytą ankstesniame skyriuje kaip potencialų pašalinį, amžius nebuvo reikšmingai koreliuojamas su striatalu BP_ND nutukusioje grupėje (p ≥ 0.07).

3 pav

Striatalus D2R specifinis surišimas yra susijęs su amžiumi normaliems ir nutukusiems asmenims

„Spearmano koreliacijos“ (rho) Tarp amžiaus ir Striatal BP_ND

DISKUSIJA

Mes nenustatėme skirtumo tarp striatalų D2R specifinio įpareigojimo, kaip apskaičiavo [¹¹C] NMB BP_ND, tarp normalaus svorio ir nutukusių žmonių. Mes naudojome unikalų PET radioligandą [¹¹C] NMB, todėl šie matavimai nebuvo suklaidinti D3R surišimu arba endogeniniu dopamino išskyrimu (Karimi ir kt., 2011; Moerlein ir kt., 1997). Be to, mūsų rezultatai nebuvo painiojami su išimtinėmis susijusiomis sąlygomis, kurios gali paveikti specifinį dopamino receptorių prisijungimą, pvz., Diabeto, neurologinės ligos ar psichikos ir piktnaudžiavimo psichikos sutrikimais (Blum ir kt., 2012, DeFronzo, 2011).

Mažai tikėtina, kad dėl nepakankamo mėginio dydžio nepavyko rasti D2R specifinio prisijungimo tarp normalaus svorio ir nutukusių grupių skirtumo. Remiantis ankstesnių tyrimų rezultatais (de Weijer ir kt., 2011; Dunn ir kt., 2012; Wang et al., 2001), tyrime dalyvavusių asmenų skaičius suteikė pakankamai galios, kad būtų galima nustatyti vidutinio ir didelio poveikio dydžius tiek tarp grupių palyginimų, tiek D2R specifinio surišimo su KMI koreliacijomis. Pažymėtina, kad mūsų grupės dydžiai yra didesni arba lygūs kelioms ankstesnėms D2 / D3 PET nutukimo studijoms.de Weijer ir kt., 2011: n = 15 / grupė; Dunn ir kt., 2012: n = 8 – 14 / grupė; Wang et al., 2001: n = 10 / grupė). Mūsų išvados rodo, kad, jei neįtraukiamos atitinkamos ligos, D2 receptorių specifinis ryšys neatsako už anksčiau pastebėtus D2 / D3 prieinamumo nutukimo skirtumus (de Weijer ir kt., 2011; Dunn ir kt., 2012; Haltia ir kt., 2007; Wang et al., 2001). Reikėtų ištirti kitus dopamino signalizacijos aspektus, tokius kaip D3R receptoriai, endogeninis dopamino išsiskyrimas, pakartotinis įsisavinimas per dopamino transporterį arba antrosios pasiuntinių sistemos.

[¹¹C] NMB D2 receptoriaus šeimos D2R grupei virš D3R (Karimi ir kt., 2011) gali paaiškinti skirtumus tarp mūsų rezultatų ir ankstesnių tyrimų. PET radioligandai, naudojami ankstesniuose nutukimo tyrimuose, tokiuose kaip:¹¹C] raclopido (Haltia ir kt., 2007; Wang et al., 2001) ir [¹⁸F] fallypride (Dunn ir kt., 2012) ir SPECT radioligandą [¹²³I] IBZM (de Weijer ir kt., 2011) gerai neišskiria D2 ir D3 potipių (Elsinga ir kt., 2006; Mukherjee ir kt., 1999; Videbaek ir kt., 2000). Jei nutukimo metu keičiasi specifinis D3R jungimasis, tai galėtų paaiškinti skirtumą tarp mūsų radinių ir kitų tyrimų su nespecifiniais D2 / D3 radioligandų tyrimais. D2R susidaro dideliame lygyje nugaros striatumoje, branduolio branduolyje, ekstratimaliame subkortikiniame ir žievės regione, tuo tarpu D3R yra aukšto lygio ventriniame (priešingai nei šoniniame) kaudate ir putamene, akumuliacinio branduolio apvalkale ir kituose limbiniuose regionuose (Beaulieu ir Gainetdinov, 2011) ir todėl gali atlikti didesnį vaidmenį atlygio funkcijoje. Nors D3R yra akivaizdus narkotikų paieškos ir priklausomybės nuo graužikų ir nežmoginių primatų veiksnys (Newman ir kt., 2012) su keletu įtartinų įrodymų žmonėms (Boileau ir kt., 2012), duomenų apie strijaus D3R vaidmenį graužikams yra nedaug ir nedaug.Thanos ir kt., 2008) ir žmogaus (Dodds ir kt., 2012; Nathan ir kt., 2012) nutukimas. Mūsų tyrimo ir ankstesnių ataskaitų duomenys pabrėžia galimą D3R svarbą nutukime ir poreikį ateityje atlikti tyrimus naudojant D3R selektyvų PET radioligandą.

PET radioligandų pakeičiamumas endogeniniu dopaminu taip pat gali prisidėti prie skirtumų tarp mūsų ir ankstesnių tyrimų rezultatų. [¹¹C] NMB negali pakeisti endogeninis dopaminas (Moerlein ir kt., 1997), bet [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride ir [¹²³I] IBZM yra (Dewey ir kt., 1993; Laruelle ir kt., 1995; Riccardi et al., 2006). Taigi, jei nutukimas susijęs su padidėjusiu tarpląstelinio dopamino kiekiu striatoje dėl padidėjusio dopamino išsiskyrimo ar sumažėjusio jo įsisavinimo, tada [¹¹C] raclopridas, [¹⁸F] fallypride, ir [¹²³I] IBZM tyrimais gali būti sumažintas D2 / D3 receptorių prieinamumas striatumoje dėl poslinkio, o [¹¹C] NMB to nepadarys. Tarpląstelinio dopamino lygio pokyčiai nutukimo srityje netiesiogiai ištirti žmonėms. FMRI tyrimų, atliktų su žmonėmis, duomenys rodo didesnį striatūros aktyvavimą reaguojant į maistą užuominas (ty labai kaloringo maisto vaizdiniai vaizdai) nutukusiems nei ne nutukusiems asmenims (Stoeckel ir kt., 2008), bet neryškus striatos aktyvinimas, reaguojant į vartojimas labai skanaus maisto, kuris buvo neigiamai koreliuojamas su nutukusių asmenų KMI (Stice ir kt., 2010). Todėl tyrimų su žmonėmis duomenys rodo, kad antsvorio ir nutukusių žmonių striatos sistema yra per daug suaktyvinta reaguojant į maisto stimulus, tačiau neveiksminga skanaus maisto vartojimo metu. Pagrindinis privalumas naudojant [¹¹C] NMB, esantis PET, norint išmatuoti D2R, yra tas, kad jis nėra jautrus trumpalaikiams sinapsinės dopamino koncentracijos pokyčiams. Tačiau šie pokyčiai gali būti susiję su nutukimu. Atsižvelgiant į tai, kad striatūros aktyvacija yra labai dinamiška ir priklauso nuo asmens elgesio laikui bėgant (pvz., Reakcija į maistą dirgiklius palyginti su maistu gavimas), būsimuosiuose tyrimuose reikia išnagrinėti šias galimybes išmatuojant endogeninio dopamino išsiskyrimą skirtingomis sotumo sąlygomis, naudojant .ligaus, kuriuos gali pakeisti endogeninis dopaminas (pvz., [¹¹C] raclopridas)] ..

Galimas šio tyrimo apribojimas yra tas, kad kaip tiriamieji buvo įtraukti vyrai ir moterys iš kelių etninių grupių. Gali būti, kad kintamumas dėl šių veiksnių galėjo turėti įtakos čia nurodytoms išvadoms. Tyrimas nebuvo sukurtas ar jo paskirtis nebuvo nustatyti, ar yra statistiškai reikšmingų D2R specifinių surišimo lygių skirtumų tarp vyrų ir moterų ar tarp skirtingų etninių grupių. Tačiau D2R specifinis surišimo lygis nesiskyrė tarp nutukusių grupių kaukazo ir afroamerikiečių bei tarp normalaus svorio ir nutukusių kaukazo moterų. Ankstesniuose PET tyrimuose apie D2 / D3 receptorių prieinamumą nutukus (Haltia ir kt., 2007; Wang et al., 2001) arba didesniame [¹¹C] NMB PET tyrimas su sveikais vyrais ir moterimis (Eisenšteinas ir kt., 2012). Todėl mažai tikėtina, kad etniniai ir lyčių skirtumai prisidėjo prie mūsų išvadų. .Be to, mažai tikėtina, kad mūsų ir kitų tiriamųjų charakteristikų skirtumai (pvz., KMI, lytis ar amžius) paaiškina rezultatų skirtumus. Mūsų tyrimas skirtas nutukusiems asmenims, kurių KMI yra 30 – 50 kg / m², siekiant užtikrinti, kad asmenys atitiktų nutukimo kriterijus, tačiau taip pat būtų išvengta rimtų sveikatos ir amžiaus gretutinių susirgimų ir tebėra skenerių ribose (vidutinis nutukęs KMI = 40.3 kg / m²; diapazonas = 33.2 - 47 kg / m²). Kituose tyrimuose dalyvavo asmenys su panašiais (Dunn ir kt., 2012: vidutinis nutukęs KMI = 40 kg / m², diapazono nėra) arba mažesnis KMI (Haltia ir kt., 2007: vidutinis antsvorio / nutukimas KMI = 33 kg / m², diapazonas nėra), tačiau vieno tyrimo KMI buvo didesnis ir tik iš dalies sutampa (de Weijer ir kt., 2011: vidutinis nutukęs KMI = 46.8 kg / m^2, diapazonas = 38.7 - 61.3 kg / m²; Wang et al., 2001: vidutinis nutukęs KMI = 51 kg / m², diapazonas = 42 – 60 kg / m²). D2R specifinio jungimosi skirtumai gali būti aptinkami tik sunkiau nutukusiems asmenims. Tačiau rezultatai Haltia ir kt. (2007) ir Dunn ir kt. (2012) ginčytųsi su šia mintimi. Įdomu, kaip ir Dunn ir kt. (2012) tačiau priešingai Wang ir kt. (2001), specifinis caudate D2R jungimasis teigiamai koreliavo su nutukusių asmenų KMI, kontroliuojant amžių ir neįtraukiant galimo pašalinio poveikio. Gali būti, kad sumažėjęs endogeninio dopamino kiekis ir padidėjęs KMI nutukusiems asmenims prisideda prie padidėjusio D2R kaudato, kaip pastebėta Dunn ir kt. (2012).

Pagaliau mūsų normalaus svorio ir nutukę dalyviai buvo jaunesni (normalaus svorio amžius: 22.4 - 39.9 metai; nutukę: 25.4 - 40.9 metai) nei Wang ir kt., (2001) (diapazonas: 25 – 54 metai), de Weijer ir kt. (2011) (diapazonas = 20 - 60 metai) ir Dunn ir kt. (2012) (vidutinis amžius = 40 metai, diapazonas negalimas). Amžius neigiamai susijęs su strijaus D2 / D3 receptorių prieinamumu, matuojant [¹¹C] raclopridas, [¹⁸F] fallypride ir [¹²³I] IBZM (Antonini ir Leenders, 1993; Brucke ir kt., 1993; Wang et al., 2001) ir su D2R specifiniu surišimu, išmatuotu [¹¹C] NMB (Eisenšteinas ir kt., 2012), kuris buvo rastas dabartiniame tyrime abiejose putamen grupėse. Atvirkščiai, mes neradome reikšmingo ryšio tarp specifinio D2R surišimo ir amžiaus kitiems striagos regionams. Tai greičiausiai lemia šiek tiek siauras tirtas amžiaus diapazonas, kuris buvo pasirinktas tyčia, kad būtų neįtrauktas amžius kaip esminis BP veiksnys_ND sąmatos.

Mūsų išvados atskleidė striatos dopaminerginių signalų reikšmę nutukime, parodydamos, kad pradinis specifinis D2 receptorių šeimos striačio D2 receptorių potipio surišimas nesiskiria tarp normalaus svorio ir nutukusių suaugusiųjų. Kadangi pacientai, sergantys cukriniu diabetu, nebuvo įtraukti į šį tyrimą, vis dar nežinoma, ar D2R gali turėti įtakos diabeto ir nutukimo ryšiui. Reikia papildomų tyrimų, norint atsakyti į šį klausimą ir geriau suprasti striatomos dopaminerginio perdavimo ir specifinio D3R jungimosi indėlį į dopaminerginį signalizavimą normalaus svorio ir nutukusiems asmenims.

PATVIRTINIMAI

Šį tyrimą rėmė Nacionalinis sveikatos institutas - NIDDK Grant R01 DK085575-03 (SAE, ECB, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 (Mitybos nutukimo tyrimų centras). ), NS41509, NS075321, NS058714 ir UL1 TR000448 (Klinikinio ir vertimo mokslo premija).

Autoriai dėkoja Heather M. Lugar, MA, Jerrel R. Rutlin, BA ir Johanna M. Hartlein, MSN už jų indėlį į tyrimą.

Išnašos

Autoriai praneša apie interesų konfliktus.

NUORODOS

Amerikos diabetikų asociacijos medicininės priežiūros diabetu standartai - 2010. Cukrinio diabeto priežiūra. 2010; 33: S11 – S61. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Antenor-Dorsey JA, Markham J, Moerlein SM, Videen TO, Perlmutter JS. Etaloninio audinio modelio, skirto įvertinti dopaminerginį D2 receptorių jungimąsi su [18F] (N-metil) benperidoliu žmonėms, įvertinimas. „Nucl Med Biol“. 2008; 35: 335 – 341. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Antonini A, Leenders KL. Dopamino D2 receptoriai normaliose žmogaus smegenyse. Amžiaus poveikis matuojamas pozitronų emisijos tomografija (PET) ir [11C] -raclopridu. Ann NY Acad Sci. 1993; 695: 81 – 85. [PubMed]
Arnett CD, Shiue CY, Wolf AP, Fowler JS, Logan J, Watanabe M. Trijų babuino 18F žymėtų butirofenono neuroleptikų palyginimas naudojant pozitronų emisijos tomografiją. J Neurochem. 1985; 44: 835 – 844. [PubMed]
Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Dopamino receptorių fiziologija, signalizacija ir farmakologija. X-NUMX: 2011 - 63. [PubMed]
„Beck AT“, „Steer RA“, Brownas G. Beko depresijos aprašo II vadovas. Psichologinė korporacija; San Antonijus, Teksasas: 1993.
Blum K, Chen AL, Giordano J, Borsten J, Chen TJ, Hauser M, Simpatico T, Femino J, Braverman ER, Barth D. Priklausomybės smegenys: Visi keliai veda į dopaminą. J psichoaktyvūs vaistai. 2012; 44: 134 – 143. [PubMed]
„Boileau I“, „D“ mokėtojas, „Houle S“, „Behzadi A“, „Rusjan PM“, „Tong J“, „Wilkins D“, „Selby P“, „George TP“, „Zack M“, „Furukawa Y“, „McCluskey T“, „Wilson AA“, „Kish SJ“. Didesnis dopamino D3 receptorius jungiančio ligando [11C] - (+) - propil-heksahidro-nafto-oksazino jungimasis tarp metamfetamino narkotikų vartotojų: pozitronų emisijos tomografijos tyrimas. J Neurosci. 2012; 32: 1353 – 1359. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Brix G, Zaers J, Adam LE, Bellemann ME, Ostertag H, Trojan H, Haberkorn U, Doll J, Oberdorfer F, Lorenz WJ. Viso kūno PET skaitytuvo veikimo įvertinimas naudojant NEMA protokolą. Nacionalinė elektros gamintojų asociacija. J Nucl Med. 1997; 38: 1614 – 1623. [PubMed]
Brucke T, Wenger S, Asenbaum S, Fertl E, Pfafflmeyer N, Muller C, Podreka I, Angelberger P. Dopamino D2 receptorių vaizdavimas ir matavimas naudojant SPECT. Adv Neurol. 1993; 60: 494 – 500. [PubMed]
„DeFronzo RA“. Bromokriptinas: simpatolitinis D2-dopamino agonistas, skirtas 2 tipo diabetui gydyti. Cukrinio diabeto priežiūra. 2011; 34: 789 – 794. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
de Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. Kuriant gyvūnų priklausomybės nuo gyvūnų modelį. „Obes“ faktai. 2012: 5: 180 – 195. [PubMed]
de Weijer BA, van de Giessen, van Amelsvoort TA, Boot E, Braak B, Janssen IM, van de Laar A, Fliers E, Serlie MJ, Booij J. Apatinių striatos dopamino D2 / D3 receptorių prieinamumas nutukusiems, palyginti su ne nutukusiais tiriamieji. EJNMMI Res. 2011; 1: 37. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Fowler JS, Wolf AP. Sintetinį PET ligando 11C-racloprido jungimąsi keičia vaistai, kurie keičia sinapsinį dopamino kiekį. Sinapsė. 1993; 13: 350 – 356. [PubMed]
Doddsas CM, O'Neillas B, Beaveris J, Makwana A, Bani M, Merlo-Pichas E, „Fletcher PC“, Kochas A, „Bullmore ET“, Nathanas PJ. Dopamino D3 receptorių antagonisto GSK598809 poveikis smegenų atsakams į atlyginamus maisto vaizdus, turintiems antsvorio ir nutukusių besaikių valgytojų. Apetitas. 2012; 59: 27–33. [PubMed]
Dunn JP, Kessler RM, Feurer IK, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN. Dopamino tipo 2 receptorių jungimosi su nevalgius neuroendokrininiais hormonais ir jautrumo insulinui ryšys su žmonių nutukimu. Cukrinio diabeto priežiūra. 2012; 35: 1105 – 1111. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Eisenstein SA, Koller JM, Piccirillo M, Kim A, Antenor-Dorsey JA, Videen TO, Snyder AZ, Karimi M, Moerlein SM, Black KJ, Perlmutter JS, Hershey T..¹⁸F] (N-metil) benperidolis, naudojant PET. Sinapsė. 2012; 66: 770 – 780. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
„Elsinga PH“, Hatano K, Ishiwata K. PET žymikliai dopaminerginės sistemos vaizdavimui. „Curr Med Chem. 2006; 13: 2139 – 2153. [PubMed]
Faul F, Erdfelder E, Lang AG, Buchner A. G * Galia 3: lanksti statistinės galios analizės programa, skirta socialiniams, elgesio ir biomedicinos mokslams. „Behav Res“ metodai. 2007; 39: 175 – 191. [PubMed]
Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Nagren K, Kaasinen V. Intraveninės gliukozės poveikis dopaminerginei žmogaus smegenų funkcijai in vivo. Sinapsija. 2007: 61: 748 – 756. [PubMed]
Harri M, Mika T, Jussi H, Nevalainen OS, Jarmo H. Smegenų pozitronų emisijos tomografijos dalinio tūrio efekto korekcijos metodų įvertinimas: kiekybinis įvertinimas ir atkuriamumas. J Med. 2007; 32: 108 – 117. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Hershey T, Black KJ, Carl JL, McGee-Minnich L, Snyder AZ, Perlmutter JS. Ilgalaikis gydymas ir ligos sunkumas keičia smegenų reakciją į levodopą sergant Parkinsono liga. J Neurol neurochirurginė psichiatrija. 2003; 4: 844–851. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Hietala J, West C, Syvalahti E, Nagren K, Lehikoinen P, Sonninen P, Ruotsalainen U. Striatal D2 dopamino receptorių jungimosi savybės in vivo pacientams, turintiems priklausomybę nuo alkoholio. Psichofarmakologija (Berl) 1994; 116: 285 – 290. [PubMed]
„Karimi M“, „Moerlein SM“, „Videen TO“, „Luedtke RR“, „Taylor M“, „Mach RH“, „Perlmutter JS“. Sumažėjęs striatos dopamino receptorių jungimasis pirminės židininės distonijos metu: D2 ar D3 defektas? „Mov Disord“. 2011; 26: 100 – 106. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
„Kessler RC“, „Adler L“, „Ames M“, „Demler O“, „Faraone S“, „Hiripi E“, „Howes MJ“, „Jin R“, „Secnik K“, „Spencer T“, „Ustun TB“, „Walters EE“. Pasaulio sveikatos organizacijos suaugusiųjų ADHD savianalizės skalė (ASRS) Psychol Med. 2005; 35: 245 – 256. [PubMed]
„Laruelle M“, „Abi-Dargham A“, „van Dyck CH“, „Rosenblatt W“, „Zea-Ponce Y“, „Zoghbi SS“, „Baldwin RM“, „Charney DS“, „Hoffer PB“, „Kung HF“, „Innis RB“. SPECT vaizdų tyrimas apie striatos dopamino išsiskyrimą po amfetamino vartojimo. J Nucl Med. 1995; 36: 1182 – 1190. [PubMed]
Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Pasiskirstymo tūrio santykiai be kraujo mėginių paėmimo iš grafinių PET duomenų analizės. J Cereb kraujo srauto metab. 1996: 16: 834 – 840. [PubMed]
Moerlein SM, Banks WR, Parkinson D. Fluoro-18 ženklu pažymėto (N-metil) benperidolio gamyba PET tyrimams dėl smegenų dopaminerginių receptorių prisijungimo. Taikyti „Radiat Isot“. 1992; 43: 913 – 917. [PubMed]
Moerlein SM, LaVenture JP, Gaehle GG, Robben J, Perlmutter JS, Mach RH. Automatizuota N - (¹¹C] metil) benperidolis, skirtas naudoti klinikoje. Eur J „Nucl Med Mol“ atvaizdas. 2010; 37: S366.
Moerlein SM, Perlmutter JS, Markham J, Welch MJ. In vivo [18F] (N-metil) benperidolio kinetika: Naujas PET žymiklis, įvertinantis į dopaminerginį D2 panašų receptorių prisijungimą. J Cereb kraujo tėkmės metabolizmas. 1997; 17: 833 – 845. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Specifinis, grįžtamasis [18F] benperidolio prisijungimas prie babuino D2 receptorių: patobulinto 18F pažymėto ligando PET įvertinimas. „Nucl Med Biol“. 1995; 22: 809 – 815. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. (N- [¹¹C] metil) benperidolis D2 receptorių surišimo PET tyrimui. „Radiochem Acta“. 2004; 92: 333 – 339.
Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M. Preliminarus ekstratimalių dopamino D-2 receptorių surišimo graužikų ir nežmoginių primatų smegenyse įvertinimas naudojant aukštą afinitetinis radioligandas, 18F-fallypride. „Nucl Med Biol“. 1999; 26: 519 – 527. [PubMed]
Nathan PJ, O'Neill BV, Mogg K, Bradley BP, Beaver J, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Swirski B, Koch A, Dodds CM, Bullmore ET. D dopamino D poveikis₃ receptorių antagonistas GSK598809, atkreipdamas dėmesį į malonų maisto žymėjimą antsvorio ir nutukimo atvejais. Int J neuropsichofarmakolis. 2012; 15: 149 – 161. [PubMed]
Newman AH, Blaylock BL, Nader MA, Bergman J, Sibley DR, Skolnick P. Medikamentinis atradimas priklausomybei gydyti: Dopamino D3 receptoriaus hipotezės vertimas. Biochem Pharmacol. 2012; 84: 882 – 890. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
„Quarentelli M“, „Berkouk K“, „Prinster A“, „Landeau B“, „Svarer C“, „Balkay L“, „Alfano B“, „Brunetti A“, „Baron JC“, „Salvatore M.“. Integruota programinė įranga smegenų PET / SPECT tyrimams analizuoti su dalinio tūrio ir efekto korekcija. J Nucl Med. 2004; 45: 192 – 201. [PubMed]
Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Amfetamino sukeltas [18F] fallypride poslinkis striatumoje. ir žmonių ekstratimalūs regionai. Neuropsichofarmakologija. 2006; 31: 1016 – 1026. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, Crouzel C, Halldin C. Patobulintas PET radioligando specifinis aktyvumas [¹¹C] FLB 457 naudojant GE medicinos sistemas „PETtrace MeI“ mikrolabą. „J Lab Comp Radiopharm“. 2000; 43: 331 – 338.
Shamseddeen H, Getty JZ, Hamdallah IN, Ali MR. Nutukimo ir 2 tipo diabeto epidemiologinis ir ekonominis poveikis. Surg klinika Šiaurės Am. 2011; 91: 1163 – 1172. [PubMed]
Steiner JL, Tebes JK, Sledge W, Walker ML. DSM-III-R struktūrinio klinikinio pokalbio ir klinikinių diagnozių palyginimas. J Nerv Ment Dis. 1995; 183: 365 – 369. [PubMed]
„Stice E“, „Yokum S“, „Blum K“, „Bohon C.“ Svorio padidėjimas yra susijęs su sumažėjusia striatos reakcija į skanų maistą. J Neurosci. 2010; 30: 13105 – 13109. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Plačiai paplitęs atlygio sistemos aktyvinimas nutukusioms moterims, reaguojant į aukštos kalorijų turinčios maisto nuotraukas. Neuroimage. 2008: 41: 636 – 647. [PubMed]
Suehiro M, Dannals RF, Scheffel U, Stathis M, Wilson AA, Ravert HT, Villemagne VL, Sanchez-Roa PM, Wagner HN., Jr. Dopamino D2 receptorių žymėjimas in vivo N-11C-metil-benperidoliu. J Nucl Med. 1990; 31: 2015 – 2021. [PubMed]
Thanos PK, Michaelides M, Ho CW, Wang GJ, Newman AH, Heidbreider CA, Ashby CR, Jr, Gardner EL, Volkow ND. Dviejų labai selektyvių dopamino D3 receptorių antagonistų (SB-277011A ir NGB-2904) poveikis savarankiškam maisto vartojimui graužikų nutukimo modelyje. „Pharmacol Biochem Behav“. 2008; 89: 499 – 507. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
„Videbaek C“, „Toska K“, „Scheideler MA“, „Paulson OB“, „Moos Knudsen G.“. SPECT tracer [(123) I] IBZM turi panašų afinitetą kaip dopamino D2 ir D3 receptoriai. Sinapsė. 2000; 38: 338 – 342. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Žemas smegenų dopamino D lygis₂ piktnaudžiaujančių metamfetaminu receptoriai: asociacija su metabolizmu orbitofrontalinėje žievėje. Am J psichiatrija. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Sumažėjęs dopamino D2 receptorių prieinamumas yra susijęs su sumažėjusiu priekinio metabolizmo poveikiu kokaino vartojantiems asmenims. Sinapsija. 1993: 14: 169 – 177. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D, Ding YS, Wong C, Ma Y, Pradhan K. Mažai dopamino vartojami strijaus D2 receptoriai yra susiję su prefrontaline metabolizacija nutukusiems asmenims. Neuro vaizdas. 2008; 42: 1537 – 1543. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, Pappas NS, Pascani K. Dopamino D2 receptorių prieinamumas priklausomiems nuo opiatų pacientams prieš ir po naloksono nusodinimo nutraukimo. Neuropsichofarmakologija. 1997; 16: 174 – 182. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Smegenų dopaminas ir nutukimas. Lancet. 2001: 357: 354 – 357. [PubMed]
Wechsler D. Wechsler sutrumpintas intelekto skalės (WASI) Harcourt įvertinimas; San Antonijus, Teksasas: 1999.