Dopamino receptorių aktyvinimas gleivinėje Accumbens skatina sustiprintą sacharozės metodą (2016)

Priekinis Behav Neurosci. 2016 liepos 14; 10: 144. doi: 10.3389 / fnbeh.2016.00144. „eCollection 2016“.

du Hoffmannas J1, Nicola SM1.

Abstraktus

Dopamino receptorių aktyvinimas nucleus accumbens (NAc) skatina alkanas žiurkes energingai ieškoti maisto, kurio reikia aplinkai. Tačiau žiurkės, maitinamos ad libitum, reaguoja į mažiau maisto nuspėjimo signalų, ypač kai atlygio už maistą vertė yra maža. Čia mes ištyrėme, ar šis skirtumas gali atsirasti dėl dopamino receptorių aktyvavimo laipsnio skirtumų NAc. Pirma, mes pastebėjome, kad nors žiurkės, kurioms buvo suteikta ad libitum galimybė valgyti maistą savo namų narvuose, priartėjo prie maisto talpyklos, reaguodamos į atlygio nuspėjamus signalus, tokių metodų skaičius mažėjo, nes gyvūnai kaupė atlygį už maistą. Įdomu tai, kad patariamas požiūris į maistą buvo grupuojamas su keliais atsakymais, po kurių seka neatsakymai.

Šis modelis leido manyti, kad elgesį lėmė perėjimai tarp dviejų būsenų, reaguojančios ir nereaguojančios. D1 arba D2 dopamino receptorių agonistų suleidimas į NAc, priklausomai nuo dozės, padidino atsaką, skatindamas perėjimą į reaguojančią būseną ir užkirsdamas kelią perėjimui į nereaguojančią būseną. Priešingai, D1 arba D2 receptorių antagonistai skatino ilgus nereaguojančius priepuolius, skatindami perėjimą į nereaguojančią būseną ir užkirsdami kelią perėjimui į reaguojančią būseną.

Be to, lokomotorinis elgesys tarpbandinio intervalo metu buvo koreliuojamas su reagavimo būkle, taip pat jį padidino dopamino receptorių agonistai. Šie rezultatai rodo, kad NAc dopamino receptorių aktyvinimas vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant priartėjimo prie maisto tikimybę norminio sotumo sąlygomis.

ŽODŽIAI: priklausomybė; išnykimas; judėjimas; mezolimbinis; nutukimas; atlygio siekiantis elgesys; sotumas

PMID: 27471453

PMCID: PMC4943936

DOI: 10.3389 / fnbeh.2016.00144

Įvadas

Alkanam gyvūnui sprendimas reaguoti į nuspėjamą maistą yra nereikšmingas. Alkani, gerai dresuoti gyvūnai reaguoja į beveik kiekvieną signalą, signalizuojantį apie maisto prieinamumą. Tačiau šių atsakymų tikimybė ir intensyvumas yra mažesnis esant normatyvinei sotumo būsenai. Kokie yra neuroniniai mechanizmai, nustatantys tikimybę, kad tokiomis sąlygomis priartės prie maisto? Kadangi atsakas į nuspėjamus maisto signalus, kai nėra kalorijų poreikio, greičiausiai prisideda prie padidėjusio kalorijų suvartojimo (Boulos ir kt., ; Boylandas ir Halfordas, ), atsakymas į šį klausimą yra svarbus žingsnis siekiant suprasti įprastą kalorijų kiekį ir nereguliuojamą nutukimo suvartojimą.

Pradėjome nuo pastebėjimo, kad dopamino receptorių aktyvinimas branduolyje (NAc) yra labai svarbus norint priartėti prie su maistu susijusių objektų tokiomis sąlygomis, kai žiurkės pradinė padėtis skiriasi nuo bandymo iki bandymo. Esant tokioms sąlygoms, D1 arba D2 dopamino receptorių antagonistų injekcija į NAc šerdį sumažina signalų, į kuriuos gyvūnai reaguoja, dalį padidindami delsą pradėti artėjimą (Nicola, ). Šie poveikiai atsiranda dėl sumažėjusio dopamino priklausomo signalo sukelto sužadinimo dydžio ir paplitimo (du Hoffmann ir Nicola, ). Šie sužadinimai, kurie stebimi beveik pusėje NAc neuronų, yra prieš judesio pradžią ir yra didesni, kai vėlavimas pradėti judėjimą yra trumpesnis (McGinty ir kt., ; du Hoffmannas ir Nicola, ; Morrisonas ir Nicola, ). Viena iš hipotezių, paaiškinančių sumažėjusį atsaką į maitinimą neribojantiems gyvūnams, yra ta, kad mažiau alkaniems gyvūnams išsiskiria mažiau dopamino. Ši idėja paremta elektrocheminiais, mikrodializės ir elektrofiziologiniais įrodymais (Ostlund ir kt., ; Branch ir kt., ; Cone ir kt., ). Todėl santykinio sotumo sąlygomis NAc dopamino receptoriai gali suaktyvėti mažiau, todėl tikimybė reaguoti į su maistu susijusius signalus yra mažesnė.

Norėdami patikrinti šią hipotezę, paklausėme, ar farmakologiškai blokuojantys ir tonizuojantys NAc dopamino receptoriai gyvūnams, kuriems netaikomas maistas, galėtų atitinkamai susilpninti ir paskatinti atsaką į užuominas. Eksperimentinėje fazėje žiurkės turėjo prieigą prie maisto ir vandens ad libitum savo namų narvuose, kad sukeltų santykinio sotumo būseną, o tai labai sumažino tikimybę, kad gyvūnai reaguos į tam tikrą užuominą. Ši mažesnė atsako tikimybė leido mums įvertinti, ar dopamino receptorių agonistai padidina šią tikimybę, o tai neįmanoma išalkusiems gyvūnams, nes jie reaguoja į beveik kiekvieną signalą. Mes nustatėme, kad blokuojant dopamino receptorius sumažėjo atsakas, o tų pačių receptorių aktyvavimas padidino atsaką. Šie rezultatai rodo, kad santykinai sočių gyvūnų atsako tikimybę ir maisto ieškojimą aktyviai reguliuoja NAc dopaminas.

medžiagos ir metodai

Gyvūnai

Aštuoni Long-Evano patinai, sveriantys 275–300 g, buvo įsigyti iš Harlan ir buvo laikomi atskirai 12 valandų šviesos / tamsos ciklu. Visi eksperimentai buvo atlikti šviesos fazėje. Gyvūnų priežiūra buvo identiška anksčiau paskelbtoms paskyroms (Nicola, ; du Hoffmann ir kt., ; McGinty ir kt., ; du Hoffmannas ir Nicola, ; Morrisonas ir Nicola, ). Atvykus žiurkėms buvo suteikta 1 savaitė pailsėti, o po to jos buvo pripratintos, kad eksperimentuotojas su jomis elgtųsi. Po pripratimo gyvūnams maistas buvo apribotas iki ~ 90% laisvo šėrimo kūno svorio prieš pradedant pradinį dresūros etapą. Po ankstyvųjų mokymo etapų gyvūnams buvo suteikta nemokama prieiga prie standartinio laboratorinio maisto savo namų narve. Visos procedūros su gyvūnais atitiko JAV nacionalinius sveikatos institutus Laboratorinių gyvūnų priežiūros ir naudojimo vadovas ir juos patvirtino Alberto Einšteino medicinos koledžo institucinis gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitetas.

Operacinės kameros

Elgesio mokymas vyko operantinėse kamerose (30 × 25 cm), įsigytose iš Med Associates. Eksperimentai buvo atlikti garsą slopinančiose spintelėse su apšviestomis mėlynomis namo lemputėmis. Kameroje buvo leidžiamas nuolatinis baltas triukšmas (65 dB), kad būtų apribotas pašalinis triukšmas. Operacinėse kamerose vienoje sienoje buvo įrengta atlygio talpykla. Fotospindulys, esantis kitoje talpyklos priekyje, matavo talpyklos įėjimo ir išėjimo laiką. Švirkšto siurblys, esantis už kameros, buvo naudojamas skystai sacharozei tiekti į atlygio talpyklą. Elgesio laiko žymos buvo įrašytos 1 ms skiriamąja geba.

2CS užduočių mokymas

Gyvūnų maistas buvo ribojamas pradiniame mokymo etape. Pirmajame mokymo etape gyvūnai turėjo patekti į maisto talpą, o tai paskatino 10% skystos sacharozės tiekimą. Po 10 s vėlavimo, kad būtų galima suvartoti atlygį, gyvūnai turėjo išeiti iš talpyklos ir vėl į ją įeiti, kad gautų papildomą atlygį. Vėlesniuose mokymo etapuose tarp atlygio gavimo buvo įvestas 20 s, o vėliau 30 s vėlavimas. Kriterijus buvo nustatytas 100 atlygių, uždirbtų per 1 val. Nustačius kriterijų atlikus 30 s vėlavimą tarp atlygio gavimo, buvo įvesti du garsiniai signalai, numatantys mažą arba didelį atlygį (150 arba 250 μl 10% sacharozės tirpalo vandenyje). Garsinius signalus sudarė sirenos tonas (kurio dažnis keitėsi nuo 4 iki 8 kHz per 400 ms) ir pertraukiamas signalas (6 kHz tonas įjungtas 40 ms, išjungtas 50 ms); užuominos buvo priskirtos dideliam ir mažam atlygiui atsitiktinai kiekvienai žiurkei, o užuominos ir atlygio dydžio santykis išliko pastovus treniruočių ir eksperimentų metu. Atlygio įteikimas priklausė nuo to, ar žiurkė įeis į atlygio talpyklą užuominos pateikimo metu, o tada užuomina buvo nutraukta. Užrašai buvo įjungti iki 5 s. Intervalas tarp bandymų buvo pasirinktas pseudoatsitiktinai iš sutrumpinto eksponentinio skirstinio, kurio vidurkis yra 30 s. Kai gyvūnai reagavo į > 80 % signalų, gyvūnai buvo šeriami ad libitum savo namų narvuose nuo to momento iki eksperimentų pabaigos. Stabilizavus užduoties atlikimą, skysto atlygio sacharozės koncentracija buvo sumažinta nuo 10% iki 3%; tomai nebuvo pakeisti. Elgesys buvo stebimas kasdien, kol buvo pasiektas asimptotinis užduoties atlikimas.

Chirurgija

Po to, kai elgesys stabilizavosi, dvišalės kreipiamosios kaniulės, nukreiptos į NAc šerdį, buvo chroniškai implantuotos, kaip aprašyta anksčiau (Nicola, ; Lardeux ir kt., ). Trumpai tariant, gyvūnai buvo anestezuoti izofluoranu ir įdėti į stereotaksinį rėmą plokščia galva. Mažos skylės buvo išgręžtos abipusiai kaukolėje 1.4, 1.5 mm priekyje ir ± 6, 2 mm šone nuo Bregmos. Stereotaksinė ranka buvo naudojama tiksliai įdėti kaniulę į šias skylutes ir nuleisti jas į smegenis iki galutinio 1 mm gylio nuo kaukolės viršaus (1 mm virš NAc). Kaniulės buvo laikomos kauliniais varžtais ir dantų cementu. Du srieginiai stulpeliai buvo pastatyti vertikaliai ant kaukolės ir įterpti į dantų cementą. Šie stulpeliai varžtais buvo susieti su galvos stadija, kurioje yra du šviesos diodai, kurie leido automatizuoti vaizdo stebėjimą eksperimentų metu. Prieš operaciją ir 2 dieną po jos gyvūnai gavo antibiotiko enrofloksaciną. Po operacijos žiurkėms buvo suteikta XNUMX savaitė atsigauti prieš prasidedant trumpam pooperaciniam perkvalifikavimui atlikti XNUMXCS užduotį.

Narkotikai

Vaistai buvo įsigyti iš Sigma ir šviežiai ištirpinti 0.9, 1% steriliame fiziologiniame tirpale tą dieną, kai jie buvo naudojami. Vaistų dozės vienai pusei buvo: „mažas D0.1 agonistas“, 81297 μg SKF1; „D0.4 agonistas didelis“, 81297 μg SKF1; „D1.1 antagonistas“, 23390 μg Schering 2; „Mažas D1 agonistas“, 2 μg chinpirolio; "D10 agonistas didelis", 2 μg chinpirolio; „D2.2 antagonistas“, XNUMX μg rakloprido.

Mikroinjektavimo procedūra

Kaip aprašyta anksčiau (Nicola, ; Lardeux ir kt., ), žiurkės buvo švelniai suvaržytos rankšluosčiu, o 33 ga purkštukai buvo įkišti į kreipiamąsias kaniules taip, kad injektorius išsikištų 2 mm toliau į pilvą nuo kreiptuvo apačios ir pasiektų NAc šerdies centrą. Po 1 minutės tikslaus švirkšto pompa per 0.5 minutes buvo įšvirkščiama 2, 1 μl vaisto tirpalo. Vaistams buvo suteikta XNUMX minutė difuzuoti, o po to gyvūnai buvo nedelsiant patalpinti į operacines kameras. Vaistų injekcijų tvarka buvo atsitiktinai suskirstyta žiurkėms. Injekcijos buvo atliekamos du kartus per savaitę (antradieniais ir ketvirtadieniais arba penktadieniais), o kitą dieną prieš kiekvieną injekciją buvo atliekama neinjekcinė sesija, siekiant užtikrinti, kad elgesys atsigautų po ankstesnės injekcijos.

Vaizdo įrašų sekimas

Bandymo dienomis žiurkės padėtis buvo užfiksuota naudojant viršutinę kamerą (30 kadrų per sekundę) ir automatinę sekimo sistemą (Plexon Cineplex arba Noldus Ethovision). Ši sistema stebėjo raudonų ir žalių šviesos diodų, pritvirtintų prie žiurkės galvos, x ir y padėtis. Kaip aprašyta anksčiau (Nicola, ; McGinty ir kt., ; du Hoffmannas ir Nicola, ; Morrisonas ir Nicola, ), norėdami nustatyti žiurkės padėtį operacinėje kameroje, apskaičiavome centroidą (centrinį tašką) tarp kiekvieno vaizdo kadro šviesos diodų. Trūkstamos pozicijos iki 10 iš eilės kadrų buvo tiesiškai interpoliuotos; jei trūko > 10 iš eilės kadrų, duomenys buvo atmesti. Tada kiekvienam kadrui apskaičiavome centroidų pozicijų atstumų SD 200 ms laiko lange. Kai buvo transformuota logaritmi, šios SD reikšmės buvo paskirstytos bimodaliai, o apatinė smailė reiškė nejudėjimo epochas, o viršutinė smailės judėjimo epochas. Tada šiems skirstiniams pritaikėme dvi Gauso funkcijas, o judėjimo slenkstis buvo nustatytas kaip taškas, kuriame viršutinis ir apatinis skirstiniai sutampa mažiausiai. Judėjimas buvo apibrėžtas kaip 8 kadrai iš eilės, viršijantys šią slenkstį.

Duomenų analizė

Vienai žiurkei po kaniulės implantacijos nepavyko iš naujo pasiekti priešoperacinio efektyvumo lygio, todėl jai nebuvo atlikta mikroinjekcijų. Antrosios žiurkės kaniulės užsikimšusios, todėl kai kurios mikroinjekcijos nebuvo atliktos. Taigi vieniems eksperimentams duomenys buvo gauti iš 7 mikroinjekcijų, o kitiems – 6. Elgsenos laiko žymos ir neapdoroti vaizdo įrašų stebėjimo padėties duomenys buvo eksportuoti, o analizė atlikta naudojant pasirinktines procedūras R statistinio skaičiavimo aplinkoje (R Core Team, ).

Figūrose 1B–E, mes apskaičiavome užuominos atsako santykį, padalydami užuominų, į kurias buvo atsakyta, skaičių iš užuominų, pateiktų per 15 minučių arba 1 val., skaičiaus ir nubrėžėme juos kaip kryžminio seanso vidurkius. Norėdami įvertinti užduočių kintamuosius, turinčius įtakos kiekvieno vaisto veikimui, naudojome pakartotines ANOVA priemones, kurių atsako santykis yra priklausomas nuo dviejų veiksnių: laiko intervalo (1 ir 2 val.) ir užuominos tipo (didelio ir mažo). Post-hoc dviuodegiai suporuoti t- testai buvo naudojami kiekvienoje vaisto būsenoje, siekiant patikrinti, ar seanso laikas ir signalo tipas (didelis ir mažas) reikšmingai paveikė atsako santykį. Dviejų uodegų Welch's t-testai buvo naudojami lyginant kiekvieno vaisto ir fiziologinio tirpalo atsako santykį. P reikšmės post-hoc t-testai buvo pataisyti naudojant Sidak kelių palyginimų korekcijos procedūrą. Buvo nustatyta visų statistinių testų reikšmingumo riba p < 0.05. Visų statistinių testų rezultatus galima rasti lentelėje Table11.

1 pav  

D1 ir D2 receptorių agonistai ir antagonistai atitinkamai skatina ir susilpnina orientuotą požiūrį į atlygį. () 2CS+ užduočių schema. Laikas neribojamas. (B, C) Vidutinis vieno seanso atsako santykis (% atsakytų užuominų) per 15 min. ...
Lentelė 1  

Statistiniai rezultatai.

Figūrose 2F, G, užuominos be atsako pirmiausia buvo pažymėtos, o „pauzės“ buvo apibrėžtos kaip ≥ 2 iš eilės bandymai be atsako. Pauzės trukmė buvo apibrėžta kaip laiko intervalas tarp užuominų su atsakymais. Suvestinis laikas, praleistas pauzėse, vaizduojamas pagal eilės pauzės skaičių (kairysis skydelis), o vidutinis suminis laikas, praleistas pauzėse iki seanso pabaigos, rodomas juostų diagramose (dešinės plokštės). Norint įvertinti, ar pauzių skaičius arba bendras laikas, praleistas pauzėse, skiriasi tarp vaistų, buvo naudojamos vienpusės ANOVA. Post-hoc dviuodegės Sidak koreguotos Welch's t- testai buvo naudojami siekiant palyginti pauzės skaičių ir bendrą laiką, praleistą kiekvieno vaisto ir fiziologinio tirpalo pauzėse.

2 pav  

D1 ir D2 receptorių agonistai sumažina laiką, praleistą nereaguojant. (A–E) Rastrai rodo penkis seansų pavyzdžius, po vieną kiekvienam vaistui (tik didelėms dozėms). Kiekviena eilutė rodo laiką, kai užuomina, numatanti didelį (juodą) arba mažą atlygį (oranžinė) ...

In 4A, C, F, H paveikslai, kiekvienas bandymas t buvo užkoduotas kaip sukeliantis atsaką (R+) arba nesukeliantis atsako (R−). Tada apskaičiavome empirinę R+ arba R− atsiradimo tikimybę t+1. Šios procedūros rezultatas yra 4 tikimybės matai, kurių kiekvienas yra susijęs su unikaliu atsako modeliu ir jokio atsako per du iš eilės tyrimus, t ir t+ 1: P(R+R+), P(R+R−), P(R–R–), P(R−R+). Kai šios tikimybės išdėstomos taip, kad kiekviena pora, prasidedanti tuo pačiu atsako tipu (R+ arba R−), yra toje pačioje 2 × 2 matricos eilutėje, kiekviena eilutė susumuojama į vieną; ty matrica yra dešinioji stochastinė. Į 4A, C, F, H paveikslai, mes nubraižėme (atskirai kiekvienam vaistui) vidutines tikimybes kiekvienam porui su šių matricų eilučių reikšmėmis toje pačioje ašyje. Pavyzdžiui, P(R+R+), P(R+R−) yra vertikalioje ašyje, nes kiekviena kupė prasideda raide R+. Kadangi kiekvienos matricos eilutės suma yra viena, visos matricos reikšmės yra teigiamos, o žiurkė gali laisvai pereiti iš jautrios (R+) į nereaguojančios būseną (R−), ir atvirkščiai, stochastinė matrica gali apibūdinti Markovo matricą. grandinė, kuriai galima apskaičiuoti stacionarų tikimybės vektorių π. Šie tikimybių vektoriai yra tikimybės rasti jautrią ir nereaguojančią žiurkę esant pastoviai Markovo grandinės būsenai (pav. (Figure3) .3). Norėdami apskaičiuoti π komponentus, perkėlėme kiekvieną matricą, radome kairiąsias perkeltų matricų savąsias reikšmes ir padalinome šias reikšmes iš jų sumos (tai užtikrina, kad π komponentų suma yra 1). Kiekvienos gydymo grupės vidutinis tikimybės vektorius pavaizduotas paveiksluose 4B, D, G, I. Taigi, turime du unikalius elgesio apibūdinimo būdus: stochastinę matricą, kuri grafiškai rodo vidutines perėjimo tikimybes, ir stacionarių tikimybių vektorių, kuris leidžia įvertinti tikimybę, kad žiurkė reaguoja arba nereaguoja. valstybė. Norėdami palyginti šiuos tikimybių vektorius tarp vaistų ir laiko, atėmėme du π komponentus – metodą, kuris išsaugo informaciją apie santykinę tikimybių įverčių poros kryptį. Figūrose 4E, J, mes nubrėžėme šių skirtumų kryžminio seanso medianą ir vidurinį kvartilius kiekviename vaiste atskirai kiekvienai seanso valandai. Norėdami nustatyti, ar šie tikimybės vektoriai skyrėsi kiekvienam vaistui pirmą ir antrą seansų valandą, palyginome jų skirtumus su suporuotais Wilcoxon pasirašyto rango testais. Toliau kiekvieną valandą atlikome nesuporuotus Wilcoxon signed rango testus (fiziologinis tirpalas prieš vaistą) ir pakoregavome 6 p reikšmes (po vieną kiekvienam vaistui, palyginti su fiziologiniu tirpalu) taikydami Sidak korekciją.

3 pav  

Dviejų būsenų Markovo modelio schema. Tam tikro bandymo metu žiurkė gali išlikti reaguojančioje (kairiojo apskritimo ir kilpos rodyklės) arba nereaguojant (dešinysis apskritimas ir kilpa besisukanti rodyklė) arba pereiti į kitą būseną (rodyklės tarp apskritimų). Kiekvienas ...
4 pav  

D1 ir D2 receptorių agonistai skatina perėjimą iš nereaguojančios būsenos į reaguojančią būseną. (A, C, F, H). Šiose diagramose parodytos susijusios perėjimo tikimybės visoms 4 galimoms atsako / jokio atsako poroms, apskaičiuotos pagal lygtį, pateiktą ...

Figūrose 5A, B, signalai, į kuriuos gyvūnas reagavo, pirmiausia buvo atskirti. Paveiksle 5A, 5A pav, buvo apskaičiuotos gyvūno delsos pradėti judėjimą, nukreiptą link talpyklos (kairiosios juostos) ir pasiekti atlygio talpyklą (dešinės juostos), ir pavaizduotos kaip kryžminio seanso vidurkis. Paveiksle 5B, 5B pav, kiekvienam bandymui apskaičiavome kelio ilgį (cm), kurį gyvūnas nuėjo iki talpyklos iš savo padėties signalo pradžioje. Tada apskaičiavome dviejų reikšmių santykį: (A) tiesus atstumas tarp žiurkės padėties signalo pradžioje ir talpyklos ir (B) tikrojo kelio, nueito iki talpyklos, ilgis. Šie A:B santykiai vadinami „kelio efektyvumo“ reikšmėmis; jie svyruoja nuo 0 iki 1, o reikšmės, artimesnės 1, rodo efektyvesnius (mažesnius žiedinius) kelius. Kelio efektyvumas buvo pavaizduotas kaip kryžminio seanso vidurkis kiekvienam vaisto tipui. Norėdami įvertinti, ar kiekviena iš šių delsos verčių arba kelio efektyvumo matas skiriasi tarp vaistų, atlikome vienpusius ANOVA, naudodami vaistą kaip veiksnį. Paveiksle ​5C, 5C pav, kiekviename bandyme su atlyginamu talpyklos įvedimu suskaičiavome talpyklos įėjimų skaičių likus 5 s iki signalo pradžios ir 5 s po signalo pradžios. Tada šie skaičiai buvo konvertuoti į rodiklius (įrašus per s), susumavus juos iš visų sesijos atlyginamų bandymų ir padalijus šią vertę iš atlyginamų bandymų skaičiaus, padauginto iš 5 s (ilgiausia galima bandymo trukmė). Vidutinis kiekvieno vaisto kryžminio seanso dažnis yra parodytas paveikslėlyje esančiuose stulpelių diagramose ​5C.5C pav. Norėdami palyginti šiuos du rodiklius, kiekvienam vaistui naudojome pakartotines ANOVA matavimo priemones su laiko intervalais (intervalais prieš ir po signalo) kaip nepriklausomą kintamąjį. Norėdami palyginti fiziologinio tirpalo ir vaisto patekimo į talpyklą greitį per kiekvieną laiko intervalą, atlikome Sidako koreguotą Welch's. t- testai. Paveiksle 5D, 5D pav, mes surūšiavome bandymus pagal ankstesnį tarpbandinį intervalą (ITI) ir sugrupavome šias reikšmes į 10 s. Tada apskaičiavome atsako santykį tyrimams su ITI, kurie pateko į kiekvieną dėžę, ir apskaičiavome kiekvieno vaisto kryžminio seanso vidurkį. Mes naudojome ITI dėžės numerį kaip veiksnį kartotinių matavimų ANOVA, kad įvertintume, ar kiekvieno vaisto atsako tikimybė skiriasi atsižvelgiant į ITI trukmę. Paveiksle ​5E, 5E pav, kiekvienam bandymui apskaičiavome bendrą nuvažiuotą atstumą (cm) per ITI iki užuominos pradžios. Tada apskaičiavome vidutinį atstumą, nuvažiuotą per seansą per ITI prieš signalus, į kuriuos gyvūnas reagavo, ir panašiai už signalus, į kuriuos gyvūnas nereagavo. Norėdami įvertinti, ar bendras nuvažiuotas atstumas skyrėsi bandymuose su vėlesniu atsaku ir be jo, kiekviename vaiste naudojome pakartotines ANOVA priemones, kurių veiksnys buvo atsako tipas. Toliau mes koncertavome post-hoc Sidak koreguotas Welch's t-testai, skirti palyginti vidutinį kelio ilgį kiekvienam atsako tipui (vaistas ir fiziologinis tirpalas).

5 pav  

Dopamino agonistai padidina judėjimą, tačiau padidėjęs atsakas į signalą nėra susijęs su padidėjusiu judėjimu. (A) Kairėje juostelių grupėje parodytas fiziologinio tirpalo, D1 ir D2 agonistų injekcijos poveikis vidutiniam delsai pradėti judėjimą po ...

Histologija

Gyvūnai buvo giliai anestezuoti Eutasol ir nupjauti giljotina. Smegenys buvo greitai pašalintos iš kaukolės ir pritvirtintos formalinu. Prieš pjaustant kriostatu, smegenys buvo apsaugotos nuo šalčio, panardinant į 30% sacharozę keletą dienų. Pjūviai (50 μm) buvo nudažyti Nissl medžiagai, kad būtų galima vizualizuoti kaniulę ir injektoriaus pėdsakus. Kiekvieno gyvūno injekcijos vietų įvertinimai parodyti paveikslėlyje Figure66.

6 pav  

Histologinė injekcijos vietų rekonstrukcija. Paveikslėlyje pavaizduotos dvi vainikinės žiurkės smegenų dalys, apimančios didžiąją dalį priekinės ir užpakalinės NAc dalies (0.8–2.8 mm į priekį nuo Bregmos). Juodi taškai rodo vietos įvertinimus ...

rezultatai

Atsakymo tikimybė

Išmokėme 8 žiurkes reaguoti į skirtingus klausos signalus, kurie numatė mažą arba didelį atlygį nuo sacharozės (pav. (Figure1A) .1A). Nors gyvūnams maistas nebuvo ribojamas, jie reagavo į beveik kiekvieną signalą, numatantį 10% skystos sacharozės (paveikslai 1B, C, juodos linijos), iš esmės neskiriant didelių (Pav (Figure1B) 1B) ir mažas (pav (1C pav.)1C) atlygio prieinamumas. Priešingai, nuo pirmos dienos, kai sacharozės atlygio koncentracija buvo sumažinta nuo 10 % iki 3 %, per 2 bandymo valandas buvo pastebėtas ryškus atsakų sumažėjimas (pav. 1B, C, pilkos linijos). Yra bent du galimi šio poveikio paaiškinimai. Pirma, tai gali būti dėl sotumo būsenos, kai gyvūnai kaupia maistines medžiagas nuosekliai reaguodami. Tačiau tai mažai tikėtina, nes maistinės medžiagos kaupiasi greičiau, kai yra 10 %, nei 3 % tokio paties tūrio sacharozės, tačiau 3 % sacharozės sumažėjimas buvo daug ryškesnis. Antroji galimybė, kuriai mes pritariame, yra ta, kad nors 10 % sacharozės yra pakankamai sustiprina, kad išlaikytų atsaką per visą seansą, lygiaverčiai 3 % sacharozės kiekiai nėra tokie. Kad ir kokia būtų priežastis, susilpnėjęs poveikis leido mums paklausti, ar dopamino receptorių aktyvinimas naudojant egzogeninius agonistus padidina atsako santykį. Į šį klausimą negalima atsakyti naudojant 10% sacharozės atlygį arba gyvūnams, kuriems ribojamas maistas, nes pradinis atsakas tokiomis sąlygomis yra beveik 100%, todėl jo negalima padidinti.

Kai našumas stabilizavosi, praėjus 4 dienoms po perėjimo prie 3% sacharozės atlygio, seanso pradžioje buvo akivaizdus skirtumas reaguojant į didelius ir mažus atlygio signalus (palyginti pav. Figure1B1B su paveikslu ​1C pav.);1C); šis skirtumas mažėjo seansui įsibėgėjus, o atsakymas į abiejų tipų signalus sumažėjo. Šis reikšmingas skirtumas tarp atsako į didelius ir mažus signalus taip pat akivaizdus vidutiniame atsako santykyje per pirmąją seanso valandą po fiziologinio tirpalo (transporto priemonės valdymo) injekcijų į NAc: tiriamieji reagavo į 54 ± 5 ​​% didelių su atlygiu susijusių signalų ir 33 ± 3 % mažų su atlygiu susijusių ženklų (paveikslai 1D, E, paliko juodus apskritimus). Tikimybė reaguoti į abu signalus buvo mažesnė antrą valandą; be to, atsako santykis į didelius ir mažus ženklus per šį laikotarpį buvo statistiškai neatskiriamas (paveikslai 1D, E, dešinieji juodi apskritimai; žr. lentelę Table11 statistiniams rezultatams). Todėl gyvūnai labiau reagavo į užuominas, kurios numato didelį nei mažą atlygį, tik pirmoje sesijos pusėje.

Norėdami išsamiau ištirti laikiną atsako modelį, sukūrėme rastrinius grafikus, kuriuose parodytas kiekvieno užuominos pateikimo laikas ir tai, ar gyvūnas reagavo (viršutinis rastras, pav. Fig. 2A) 2A) ar ne (rastras apačioje). Kaip parodyta seanso pavyzdyje, prieš kurį buvo sušvirkštas fiziologinis tirpalas, ir atsakymai, ir atsako nebuvimas paprastai pasireikšdavo kelių nuoseklių signalų grupėse (pav. (Figure2A) .2A). Tai rodo, kad yra dvi būsenos, kurios diktuoja atsako tikimybę: reaguojanti ir nereaguojanti. Be to, sesijai įsibėgėjus, atsako tikimybė sumažėjo dėl ilgesnio laiko, praleisto nereaguojant (pav. (2A, 2A pav, viršutinis rastras). Norėdami kiekybiškai įvertinti besikeičiančią nereaguojančių būsenų trukmę, kiekvienam seansui nubraižėme bendrą laiką, praleistą pristabdytoje (nereaguojančioje) būsenoje, palyginti su nuosekliu pauzės skaičiumi. Iš esmės visose fiziologinio tirpalo injekcijos sesijose šios linijos tapo statesnės seanso pabaigoje, o tai rodo, kad atskiros nereaguojančios būsenos ilgėjo seansams progresuojant (paveikslai 2F, G, juodos linijos).

Norėdami įvertinti NAc šerdies dopamino indėlį priimant sprendimą reaguoti į nuspėjamus atlygio signalus, farmakologiškai padidinome arba sumažinome D1 arba D2 dopamino receptorių signalizaciją mikroinjektuodami D1 receptorių agonistą SKF 81297 arba antagonistą SCH 23390, arba D2 receptorių agonistą chinpirolį arba antagonistas raklopridas. Mes nustatėme, kad tiek D1, tiek D2 agonistai žymiai padidino atsaką į užuominas (Pav (Pav. 1D, 1D, šviesiai raudoni kvadratai; Paveikslas ​1E, 1E pav, šviesiai mėlyni kvadratai); visų pirma, maža kiekvieno agonisto dozė padidino atsaką tik antrą valandą, o didelės dozės padidino atsaką per visą seansą (pav. (Pav. 1D, 1D, šviesiai atviri raudoni kvadratai; Paveikslas ​1E, 1E pav, šviesiai atviri mėlyni kvadratai). Paprastai atsakas į didelius ir mažus atlygio signalus buvo padidintas iki maždaug lygiaverčio lygio, ir tai buvo tiek D1, tiek D2 receptorių agonistų atveju (paveikslai 1D, E ir lentelė Table11).

Šį atsako santykio padidėjimą lydėjo kitoks atsako modelis, palyginti su fiziologiniu tirpalu gydytiems gyvūnams (paveikslai 2B, C). Skirtingai nuo kontrolinės būklės, kai seanso eigoje laikas, praleistas nereaguojant, ilgėjo, agonistais gydytų gyvūnų atsakas buvo palyginti pastovus per visą seansą, trumpai, bet gana dažnai pereinant į nereaguojančią būseną. (Pav (2F, 2F pav, D1 agonistas, šviesiai raudonos linijos; Paveikslas ​2G, 2G pav, D2 agonistas, šviesiai mėlynos linijos). Abu agonistai žymiai sumažino bendrą laiką, praleistą nereaguojant pauzės būsenoje, ir iš esmės užkirto kelią staigiam kumuliacinio laiko, praleisto pauzėse, padidėjimui, kuris įvyko antrąją seanso valandą fiziologiniu tirpalu gydytiems gyvūnams.

D1 ir D2 receptorių antagonistai turėjo priešingą poveikį nei agonistai. Antagonistai labai sumažino atsaką į užuominas pirmoje seanso pusėje, o antroje pusėje reagavimas nepakito (tikriausiai dėl grindų efekto) (pav. (1D pav.), 1D), tamsiai raudoni trikampiai; (Pav (1E, 1E pav, tamsiai mėlyni trikampiai). Abu antagonistai taip pat žymiai pailgino bendrą laiką, praleistą nereaguojant (paveikslai 2D, E, F, G).

Perėjimo tikimybės

D1 ir D2 agonistų sukeltų atsakymų padidėjimą, taip pat ilgesnį laiką, praleistą reaguojančioje būsenoje nei nereaguojant, galima paaiškinti padidėjusia tikimybe pereiti iš nereaguojančios į jautrią būseną, arba atvirkščiai, sumažėjusi tikimybė pereiti iš reaguojančios į nereaguojančią būseną (arba abiejų). Norėdami nustatyti, kuris iš jų buvo atvejis, įdiegėme paprastą dviejų būsenų Markovo modelį (Pav (Figure3) 3) apskaičiuojant empirines perėjimo tikimybių matricas 4 galimoms nuoseklių įvykių poroms: du vienas po kito einantys atsakymai (R+R+), atsakas į užuominą, po kurio seka nereagavimas į kitą signalą (R+R−), ne -atsakymas, po kurio seka atsakymas (R-R+), ir neatsakymas, po kurio seka neatsakymas (R-R-). Atkreipkite dėmesį, kad R+R+ ir R−R− atitinka likimą reaguojančioje ir nereaguojančioje būsenose; ir kad R+R− ir R−R+ atitinka perėjimą iš vienos būsenos į kitą. Kiekvienos iš šių rezultatų porų tikimybė buvo apskaičiuota padalijus skaičių, kiek kartų pora įvyko tam tikrame laiko lange (pvz., pirmą seanso valandą) iš to, kiek kartų įvyko pirmasis poros narys (pvz., P(R+R−) = N(R+R−) / N(R +); žr. skyrių Metodai Duomenų analizė). Atkreipkite dėmesį, kad tikimybė pereiti iš būsenos yra 1 atėmus tikimybę likti būsenoje (pvz., P(R+R−) = 1 - P(R+R+)). Taigi, paveiksluose 4A, C, F, HKairiųjų grafikų vertikalios ašies duomenys rodo vidutinę (skersinės žiurkės) tikimybę išlaikyti jautrią būseną arba pereiti iš jos, o horizontalios ašies duomenys rodo tikimybę išlaikyti nereaguojančią būseną arba išeiti iš jos. .

Per pirmąją elgsenos tyrimo valandą fiziologiniu tirpalu gydomos žiurkės buvo linkusios sugrupuoti savo užuominas: jei jos reagavo į vieną signalą, atsako į kitą signalą tikimybė buvo didesnė nei nereagavimo (P(R+R+) > P(R+R−); Pav 4A, 4A pav, vertikali ašis); ir atvirkščiai, jei jie nereagavo į signalą, tikimybė, kad į kitą signalą nereaguos, buvo didesnė nei atsakymo (P(R–R–) > P(R−R+); Pav 4A, 4A pav, horizontalioji ašis). Gydymas nei D1, nei D2 agonistu, palyginti su fiziologiniu tirpalu, stipriai nepakeitė tikimybės likti reaguojančioje būsenoje (R+R+) [arba, lygiavertiškai, tikimybės pereiti į nereaguojančią būseną (R+R−)]. injekcijos (pav (4A, 4A pav, vertikali ašis). Tačiau agonistais gydyti gyvūnai žymiai dažniau pereidavo iš nereaguojančios į jautrią būseną (ir lygiai taip pat rečiau išlikdavo nereaguojančios būsenos; pav. 4A, 4A pav, horizontalioji ašis).

Antrą seanso valandą fiziologiniu tirpalu gydytų žiurkių tikimybė, kad jos pereis iš nereaguojančios į jautrią būseną, žymiai sumažėjo, palyginti su pirmąja valanda (pav. (Figure4C4C prieš figūrą 4A, 4A pav, horizontalioji ašis). Be to, jie buvo labiau linkę pereiti iš reaguojančios į nereaguojančią būseną antrą valandą nei pirmąją (pav. (Figure4C4C prieš figūrą 4A, 4A pav, vertikali ašis). Todėl sesijai progresuojant kontroliuojamomis sąlygomis atsako mažėjimas (paveikslai 1B, D) lėmė ir ilgesnės nereaguojančios būsenos, ir trumpesnės reaguojančios būsenos. Gydymas D1 arba D2 agonistais pakeitė atsako tikimybę antrą valandą išilgai abiejų ašių (pav. (Figure4C) .4C). Todėl, jei pirmą valandą agonistai padidino tikimybę pereiti iš nereaguojančios būsenos, nepaveikdami perėjimų iš reaguojančios būsenos, antrą valandą agonistai padidino perėjimą iš nereaguojančios būsenos ir sumažino perėjimus. iš reaguojančios būsenos - tai reiškia, kad agonistai padidino reaguojančių būsenų ilgį ir sumažino nereaguojančių būsenų ilgį. Pažymėtina, kad dėl šio agonistų poveikio antrosios valandos perėjimo tikimybė buvo panaši į pirmąją valandą kontrolinės būklės. Tai reiškia, kad agonistai užkirto kelią reagavimo sumažėjimui antrą valandą, užkirsdami kelią įprastam perėjimui prie perėjimo tikimybių, palankių nereaguojančiai būsenai.

Tiek D1, tiek D2 antagonistai per pirmąją valandą pasislinko reaguodami išilgai abiejų ašių, o tai rodo, kad jie skatino perėjimą į nereaguojančią būseną, taip pat užkirto kelią perėjimui į reaguojančią būseną (pav. (4F pav.).4F). Įdomu tai, kad antrą valandą antagonisto ir fiziologinio tirpalo perėjimo tikimybė buvo beveik identiška (pav. (4H pav.), 4H), o antagonistais gydytų gyvūnų perėjimo tikimybė pirmą ir antrą valandą reikšmingai nesiskyrė (pav. (4F4F pav prieš figūrą ​4H paveikslas).4H). Šie rezultatai rodo, kad D1 ir D2 antagonistai per pirmąją valandą sukelia perėjimo tikimybių rinkinį, kuris yra beveik identiškas tai, kuri paprastai vyksta antroje seanso pusėje kontrolinėmis sąlygomis, atitinkančias ilgus nereaguojančius į signalus. .

Norėdami statistiškai palyginti šias perėjimo tikimybes vaistu ir fiziologiniame tirpale, kiekvieną matricą išskirstėme į tikimybių vektorius; ty iš pereinamųjų matricų įvertinome tikimybę, kad kiekviena žiurkė kiekvienoje būsenoje bus jautri ir nereaguoja esant pastoviai Markovo grandinės būsenai (žr. Metodai, skyrių Duomenų analizė ir pav. Figure3) .3). Figūrose 4B, DAkivaizdu, kad kontrolinėje (fiziologinio tirpalo) būsenoje jautrios ir nereaguojančios būsenos tikimybių pasiskirstymas stipriai pasislenka link nereaguojančios būsenos antrą valandą. Priešingai, šios tikimybės yra gana stabilios abiem agonistams per visą seansą. Antagonistai (pav 4G, I), kiekvienos būsenos tikimybių pasiskirstymas yra stipriai pasislinkęs link nereaguojančios būsenos abiem valandomis ir šios tikimybės yra beveik identiškos antrą valandą fiziologiniu tirpalu gydytiems gyvūnams. Figūrose 4E, J iš kiekvienos seanso valandos ir kiekvieno vaisto atėmėme tikimybių vektorių komponentus, parodytus paveiksluose 4B, D, G, I. Taigi, reikšmės, didesnės ir mažesnės už nulį, rodo didesnę tikimybę būti atitinkamai reaguojančioje ir nereaguojančioje būsenoje. Pirmą valandą fiziologiniame tirpale buvo beveik vienoda tikimybė būti reaguojančios ir nereaguojančios būsenos. Antrą valandą šis būsenos tikimybių pasiskirstymas gerokai pasislinko link nereaguojančios būsenos (pav. (4E, 4E pav, juodi taškai kairėje ir juodi taškai dešinėje). Vartojant dideles bet kurio agonisto dozes, tikimybė, kad per pirmąją valandą bus jautri, žymiai padidėjo, palyginti su fiziologiniu tirpalu (pav. (4E, 4E pav, kairieji taškai) ir tai buvo išlaikyta antrąją seanso valandą (Pav (4E, 4E pav, dešinieji taškai). Taigi konstitucinio dopamino receptorių aktyvavimo pakanka, kad būtų skatinama ir palaikoma reagavimo būsena norminio sotumo sąlygomis. Antagonistai turėjo priešingą poveikį; jie stipriai ir reikšmingai perkėlė būsenos tikimybių pasiskirstymą link nereaguojančios būsenos tiek pirmą, tiek antrą seanso valandą. Be to, antrąją seanso valandą statistiškai nesiskyrė tarp antagonisto ir fiziologinio tirpalo būsenos tikimybių pasiskirstymo. Taigi, dopamino receptorių aktyvacijos blokavimas sukelia nereaguojančią būseną, kurios efektyvumas yra toks pat, kaip ir užduoties patirtis laikui bėgant kontrolinėje būsenoje. Be to, tų pačių receptorių aktyvinimas stipriai skatina perėjimą į reagavimo būseną į užuominas, kurios numato atlygį už maistą net ir nesant kalorijų poreikio.

Nurodytas ir nepažymėtas judėjimas

Gali būti, kad agonistų poveikis atsirado dėl didesnių nekrypčių talpyklos įvedimų dėl nespecifinio judėjimo padidėjimo, o ne dėl padidėjusio į talpyklą nukreipto artėjimo atsako. Norėdami palyginti šias hipotezes, naudojome vaizdo stebėjimo duomenis, kad ištirtume judėjimo parametrus po signalo, kai gyvūnas reagavo į signalą. Nebuvo statistiškai reikšmingo skirtumo tarp kontrolinio ir agonistų gydymo seansų delsos pradėti judėjimą po signalo pradžios (pav. (5A, 5A pav, kairiosios juostos) arba delsą pasiekti talpyklą (Pav (5A, 5A pav, dešinės juostos). Be to, agonistų gydymas nepakeitė judesio veiksmingumo (tiesios linijos tarp gyvūno ir talpyklos ilgio ir kelio, kuriuo gyvūnas iš tikrųjų ėjo) ilgio santykis (pav. (Figure5B) .5B). Kadangi tikimasi, kad nenukrypti, atsitiktiniai judesiai, dėl kurių indas patenka, bus mažiau tiesioginiai (todėl mažiau veiksmingi) ir (arba) įvyks ilgesniu latentiniu laikotarpiu, šie stebėjimai rodo, kad agonistais gydyti gyvūnai atliko nukreiptus judesius link atlygio talpyklos. užuominos pradžią panašiai kaip jų judesiai priartėti fiziologiniame tirpale.

Toliau įvertinome, ar agonistų sukeltas žymių įrašų padidėjimas galėjo atsirasti dėl nespecifinio padidėjimo. Nagrinėdami tik bandymus su atsaku, palyginome talpyklos įvedimo dažnį likus 5 s iki signalo pradžios su įėjimo greičiu per 5 sekundes po signalo pradžios. Agonistai reikšmingai nepadidino nei spontaniškų, nei patariamų įrašų vidutinio dažnio (Pav (5C pav.)5C), o tai rodo, kad talpyklos įėjimas tebėra kontroliuojamas agonisto. Kartu rezultatai skaičiais 5A – C parodyti, kad agonistų sukeltas signalo priartėjimo tikimybės padidėjimas nėra susijęs su nespecifiniais veiksniais, tokiais kaip netiesioginio judėjimo padidėjimas arba nepastebimų talpyklų įėjimų dažnis.

Judėjimas ITI metu

Nors agonistų sukeltas atsako į signalą padidėjimas nebuvo siejamas su netiesioginio judėjimo padidėjimu, ši išvada neatmeta galimybės, kad agonistai vis dėlto kartu padidino judėjimą, nukreiptą ne į talpyklą. Norėdami kiekybiškai įvertinti judėjimą ITI metu, pirmiausia paklausėme, ar užuominos atsako tikimybė skiriasi priklausomai nuo ITI ilgio. Kaip parodyta paveiksle 5D, 5D pav, atsako santykis (sugriuvo per didelius ir mažus signalus) buvo gana pastovus visame ITI ilgio diapazone tiek agoniste, tiek fiziologiniame tirpale. Tada apskaičiavome vidutinį atstumą, nuvažiuotą per s ITI kiekvienai gydymo grupei, ir palyginome šį judėjimo greitį bandymuose, kuriuose žiurkės reagavo ir nereagavo į vėlesnį signalą. Įdomu tai, kad kontrolinės (fiziologinio tirpalo) būklės metu ITI metu buvo žymiai daugiau judėjimo, o po to buvo priartėta prie talpyklos (pav. (5E, 5E pav, dešinioji juoda juosta), nei tada, kai gyvūnai nesugebėjo vėlesnio priartėjimo prie talpyklos (pav (5E, 5E pav, kairioji juoda juosta). Šie rezultatai rodo, kad kai gyvūnas reaguoja, nejudantis judėjimas vyksta dažniau.

Norėdami nustatyti, ar šis procesas apima dopamino receptorių aktyvavimą NAc, įvertinome dopamino agonistų poveikį judėjimui ITI metu. D1 agonistas reikšmingai padidino judėjimą ITI metu tiek su vėlesniu atsaku, tiek be jo; panašiai, D2 agonistas sukėlė arba reikšmingą padidėjimą (neatsako bandymai), arba padidėjimo tendenciją (atsako bandymai) (pav. (5E pav.).5E). Taigi, dopamino agonistai sukėlė bendrą judėjimo padidėjimą ITI metu. Esant agonistams, šis judėjimas pasireiškė panašiai, nepaisant to, ar gyvūnas vėliau reagavo, ar ne, o tai rodo, kad ITI judėjimas yra jautresnis dopamino receptorių aktyvacijai nei atsakas. Apibendrinant, rezultatai parodyti paveiksle Figure55 rodo, kad per NAc mechanizmą dopamino receptorių aktyvacija pakreipia gyvūnus didesnei atsako į signalus tikimybei ir didesniam spontaniško judėjimo greičiui, ir kad nors dopaminas turi abu šiuos efektus, didesnė dopamino sukeliama atsako tikimybė nėra klaidinga didesnio spontaniško judėjimo dažnio pasekmė.

Diskusija

NAc dopaminas yra būtinas ir pakankamas taksiniam požiūriui

Užuominos sukeltas metodas labai priklauso nuo mezolimbinės dopamino projekcijos iš VTA į NAc tik labai konkrečiomis aplinkybėmis: tomis, kai atsakas apima „lankstų požiūrį“ (Nicola, ) [taip pat vadinamas „taksiniu“ (Petrosini ir kt., ) arba „gaires“ (O'keefe ir Nadel, ) metodas; čia bus vartojamas terminas „taksinis požiūris“]. Taksinis požiūris reiškia judėjimą, nukreiptą į matomą objektą iš pradinių vietų, kurios skiriasi priklausomai nuo privažiavimo atvejų. Svarbu tai, kad taksinis metodas reikalauja, kad smegenys apskaičiuotų naują judėjimo kelią kiekvienam artėjimo įvykiui [skirtingai nuo „praktinio“, „orientacijos“ ar „nelanksčios“ metodo, kuris atsiranda, kai pradžios ir pabaigos vietos yra pastovios visuose artėjimo įvykiuose (O'keefe). ir Nadelis, ; Petrosini ir kt., ; Nikola, )]. Šis tyrimas išplečia išvadą, kad NAc dopaminas reikalingas taksiniam požiūriui keturiais būdais. Pirma, kadangi taksinio požiūrio priklausomybė nuo mezolimbinio dopamino pirmiausia buvo nustatyta naudojant diskriminacinio stimulo (DS) užduotį, pagal kurią gyvūnas turėjo priartėti prie operando (svirties ar nosies kišimo), kad gautų sacharozės atlygį, įneštą į netoliese esančią talpyklą (Yun ir kt. , ,; Ambroggi ir kt., ; Nikola, ), atliekant šią užduotį, gyvūnai turėjo tiesiog priartėti prie pačios atlygio talpyklos. Kaip ir atliekant DS užduotį, užuominos buvo pateikiamos ilgais ir kintamais intervalais, todėl signalo pradžioje atsirado skirtingos pradžios vietos dėl gyvūno judėjimo aplink kamerą per tarpinį intervalą (neparodyta) - sąlygos, kuriomis artėjimo elgesys būtinai yra taksi. Mūsų pastebėjimas, kad D1 ir D2 dopamino receptorių antagonistų injekcija į NAc šerdį sumažino signalų, į kuriuos gyvūnas reagavo, dalį, lygiagrečiai ankstesniems stebėjimams su DS užduotimi (Yun ir kt., ,; Ambroggi ir kt., ; Nikola, ). Panašūs į ankstesnius atradimus, susijusius su progresuojančia vėlavimo užduotimi (Wakabayashi ir kt., ), mūsų rezultatai patvirtina, kad atliekant daug paprastesnę užduotį, aiškaus operantinio atsitiktinumo įtraukimas į vietą, kuri skiriasi nuo atlygio pristatymo vietos, nėra esminė užduoties ypatybė, dėl kurios taksi elgesys priklauso nuo NAc dopamino.

Antra, nors ankstesni tyrimai buvo atlikti su gyvūnais, kuriems ribojamas maistas, šis darbas rodo, kad NAc dopamino antagonisto injekcija net ir gyvūnams, kuriems buvo sušvirkštas dopamino antagonistas, pablogina taksi požiūrį. ad libitum prieiga prie čiau. Todėl taksinio požiūrio priklausomybė nuo mezolimbinio dopamino nėra maistinių medžiagų trūkumo ar subjekto alkio būklės funkcija. Iš tiesų, dabartiniai rezultatai patvirtina mezolimbinio dopamino vaidmenį skatinant užuominų sukeltą požiūrį į kaloringą maistą, net jei nėra homeostatinio kalorijų poreikio, ir patvirtina hipotezę, kad ši grandinė prisideda prie persivalgymo ir nutukimo (Berridge ir kt., ; Kenny, ; Stice ir kt. ; Meye ir Adanas, ).

Trečia, nors ankstesniuose tyrimuose buvo naudojami dopamino antagonistai, siekiant parodyti, kad NAc dopaminas yra būtinas taksiniam požiūriui, šiame darbe parodome, kad padidinus NAc D1 arba D2 dopamino receptorių aktyvavimą suleidžiant šių receptorių agonistus pakanka padidinti tikimybę, kad užuomina paskatins taksi požiūrį. Daugumoje ankstesnių tyrimų šis eksperimentas nebuvo įmanomas, nes žiurkės, kurių maistas buvo ribojamas, reaguoja į beveik 100% užuominų, kurios patikimai numato maistines medžiagas, o tai apriboja galimą agonistų poveikį. Tačiau kai sacharozės prognozė buvo mažiau patikima atliekant „tikimybinio stimulo“ (PS) užduotį, kai PS prognozavo 10 % sacharozės atlygį tik 15 % tyrimų, atsako tikimybė buvo mažesnė, o farmakologinė dopamino reabsorbcijos blokada padidino šią tikimybę. (Nicola ir kt., ). Šiame tyrime žiurkės buvo šeriamos čiaudu ad libitum ir atlygis už atsakymą buvo 3%, o ne 10% sacharozės. Esant tokioms sąlygoms, nors užuominos patikimai numatė atlygį, gyvūnai reagavo į mažesnę užuominų dalį nei ribojamo maisto arba 10 % sacharozės sąlygomis, todėl buvo pašalintas lubų efektas ir leido įvertinti agonistų poveikį taksiko metodui. Remiantis PS užduoties rezultatais, dopamino agonisto injekcija į NAc šerdį smarkiai padidino atsaką į užuominas. Todėl dabartiniai rezultatai rodo, kad NAc šerdies dopamino receptorių aktyvinimas yra būtinas ir pakankamas, kad būtų skatinamas taksi metodas, patvirtinantis mūsų ankstesnę išvadą, kad mezolimbinis dopaminas yra taksinio požiūrio inicijavimo priežastinio mechanizmo dalis (du Hoffmann ir Nicola, ).

Ketvirta, mūsų pastebėjimas, kad D1 ir D2 agonistai turi labai panašų poveikį, kuris yra priešingas D1 ir D2 antagonistų poveikiui, turi didelę reikšmę išvadoms apie vaistų poveikio specifiškumą. Daugumoje ankstesnių tyrimų mikroinjekciniai D1 ir D2 antagonistai elgėsi labai panašiai (Hiroi ir White, ; Ozer ir kt., ; Koch ir kt. ; Yun ir kt. ; Eiler ir kt., ; Pezze ir kt., ; Leksas ir Hauberis, ; Liao, ; Nikola, ; Shin ir kt., ; Haghparast ir kt., ; Steinberg ir kt., ) ir elektrofiziologiniai (du Hoffmann ir Nicola, ) efektai. Kadangi suleidžiamų antagonistų koncentracija, reikalinga poveikiui stebėti, yra daug didesnė nei šių vaistų prisijungimo prie jų tikslinių receptorių konstantos, D1 ir D2 antagonistų poveikio panašumas verčia suabejoti jų specifiškumu: gali būti, kad vaistai jungiasi su tuo pačiu. dopamino receptorius arba į trečią receptorių klasę, kuri visai nėra dopamino receptoriai. Pirmuoju atveju vieno iš receptorių aktyvinimas neturėtų sukelti elgesio poveikio; pastaruoju atveju nei vieno receptoriaus aktyvinimas neturėtų sukelti elgesio efekto. Tačiau mes pastebime, kad D1 ir D2 agonistai sukelia elgesio poveikį ir kad jų poveikis yra identiškas vienas kitam ir tiksliai priešingas antagonistų poveikiui. Būtų nuostabu, jei visi 4 skirtingi vaistai veiktų tuos pačius netaikinius receptorius. Todėl labiau tikėtinas scenarijus, kad visi vaistai veikia konkrečiai savo tikslinius receptorius.

Dopamino agonistų poveikis nėra dėl bendro judėjimo padidėjimo

Galima komplikacija aiškinant, kad dopamino agonistai skatino reakciją į užuominas, yra ta, kad poveikis galėjo atsirasti dėl bendro judėjimo padidėjimo, dėl kurio atsirado klaidingų talpyklų įvedimų, kurie būtų įvykę neatsižvelgiant į tai, ar užuomina būtų pateikta, ar ne. Iš tiesų, kontrolinės būklės metu seanso metu gauti vaizdo stebėjimo duomenys atskleidė, kad judėjimo greitis tarpinio intervalo metu buvo koreliuojamas su talpyklos patekimo tikimybe vėlesnio užuominos pateikimo metu. Be to, agonistai padidino judėjimą tarp bandymų ir atsako į signalą tikimybę. Vienas iš būdų atmesti apibendrintą motorinį efektą yra naudoti neatlygintiną nuspėjamąjį stimulą (NS), kad būtų parodyta, kad agonistai nepadidina atsako į NS pateikimą. Į savo dizainą neįtraukėme NS. Manome, kad jei tai padarytume, būtume pastebėję judėjimo padidėjimą NS metu (kaip įvyko per bandymų intervalą), bet ne talpyklos įėjimų padidėjimą. Ši hipotezė pagrįsta keliais pastebėjimais, rodančiais, kad padidėjusi įėjimo tikimybė po užuominos pateikimo nebuvo padidėjusio apibendrinto judėjimo rezultatas. Pirma, agonistų sukeltas judėjimo padidėjimas per bandymų intervalą buvo atsietas nuo atsako į užuominą padidėjimo, kuris pasireiškė net tais intervalais, po kurių buvo nereaguojama į signalą (pav. (5E pav.).5E). Antra, agonistai nepadidino tikimybės, kad per ITI patekimo į indą be signalo (pav. (Figure5C) .5C). Galiausiai, lyginant su nukreiptais įvedimais, tikimasi, kad įvedimai, atsirandantys dėl bendro judėjimo padidėjimo, įvyks ilgesniu latentiniu laikotarpiu po signalo pradžios, o gyvūnas eis vingiu nuo savo vietos signalo pradžioje iki talpyklos; tačiau agonistai nepadidino signalų įvedimo delsos (pav (Figure5A) 5A) nei sumažėjęs judėjimo kelio efektyvumas (pav (Figure5B) .5B). Kartu šie rezultatai rodo, kad agonistų sukeltas signalų talpyklos įvadų padidėjimas nėra susijęs su tuo pačiu padidėjusiu judėjimu. Labiau tikėtinas paaiškinimas yra tas, kad kai kurie spontaniški lokomotoriniai įvykiai buvo taksi priartėjimas prie kameroje esančių objektų, o agonistai padidino tokių priėjimų tikimybę, kaip ir taksinio priartėjimo tikimybė, reaguojant į mūsų aiškiai pateiktas užuominas.

Trūksta ryškaus skirtumo reaguojant į signalus, numatančius didelį ir mažą atlygį

Kitas skirtumas tarp dabartinės užduoties ir mūsų ankstesnių tyrimų, naudojant DS ir PS užduotis, yra tas, kad mes pateikėme du atlygį nuspėjančius ženklus, kurie numatė didelį ir mažą sacharozės kiekį, o ne vieną atlygį nuspėjantį užuominą ir vieną ne atlygį nuspėjantį stimulą ( NS). Į užduoties projektą įtraukėme dvigubus atlygio nuspėjimo ženklus, kad įvertintume, ar manipuliacijos NAc dopamino receptoriais skirtingai veikia elgesį, kurį sukelia skirtingo atlygio dydžio užuominos. Tačiau negalėjome atlikti tokios analizės, nes gyvūnai tvirtai neatskyrė šių dviejų ženklų. Kai atlygis buvo 10 % sacharozės, didelio ir mažo atlygio nuspėjamųjų užuominų atsako santykis reikšmingų skirtumų nebuvo; o kai atlygis buvo 3% sacharozės, nedidelis (~20%) skirtumas buvo pastebėtas tik pirmą seanso valandą (pav. (Figure1) .1). Šie stebėjimai prieštarauja tipiškam elgesiui atliekant DS užduotį, naudojant lygiai tuos pačius klausos dirgiklius, kai gyvūnai reaguoja į >80% DS pristatymų ir <10% NS pristatymų (Nicola, ). Visai neseniai mes nustatėme, kad atliekant panašią į dabartinę užduotį, naudojant tuos pačius du klausos dirgiklius, bet su vienu užuomina, numatančiomis atlygį, priklausantį nuo įėjimo į talpyklą, ir vieną NS, atsakas į NS buvo gana didelis (> 20 %; neparodyta). ). Šis didelis atsakas (palyginti su mažu NS atsako santykiu DS užduotyse, kuriose yra aiškus operantinis reikalavimas) greičiausiai atsiranda dėl tam tikro apibendrinimo tarp nuspėjamųjų ir nenuspėjamųjų ženklų, taip pat dėl ​​operantinio atsako atsitiktinumo nebuvimo. Tokio atsitiktinumo nebuvimas reiškia, kad atsakymas į užuominą yra ne toks sudėtingas ir reikalauja mažiau pastangų nei atsakymas į užuominą atliekant DS užduotį, o tai gali paaiškinti NS atsako tikimybės skirtumą. Jei > 20 % atsako koeficientas NS yra įprastas, tada jie turėtų būti dar didesni, kai pagal užuominas numatomas nedidelis atlygis, tiksliai kaip pastebėta šiame tyrime.

Sumažėjęs atsakas laikui bėgant gali būti panašus į išnykimą

Ryškus elgesio bruožas, pastebėtas mūsų ad libitum Maitinamiems gyvūnams per 2 valandas sumažėjo atsako į užuominą tikimybė, o tai buvo daug ryškesnė, kai atlygis buvo 3% sacharozės, nei 10% sacharozės. Žiurkėms, kurioms buvo suteikta laisva prieiga prie sacharozės, nuo seanso pradžios panašus laižymo dažnio sumažėjimas, kuris yra susijęs su sotumu: maistinių medžiagų aptikimo mechanizmai po nurijimo signalizuoja smegenims, todėl sumažėja suvartojimas (Smith, ). Tačiau mažai tikėtina, kad pasisotinimas bus susijęs su čia pastebėto atsako sumažėjimu, nes vartojant daugiau maistinių medžiagų, kai atlygis buvo 10 % sacharozės, atsakas sumažės greičiau nei tada, kai buvo pristatyta 3 % sacharozės, tačiau atsitiko priešingai. (Pav (Figure1) .1). Kitas galimas paaiškinimas yra tas, kad nuosmukis yra panašus į išnykimą, atsirandantis dėl to, kad tiekiami stiprintuvai, kurių masto nepakanka, kad būtų galima reaguoti į užuominas vėlesniuose bandymuose. Nors neturime tiesioginių įrodymų, kad taip yra, tiesiog nustojus tiekti sacharozę taip pat sumažėja atsakas (nerodomas). Nors šis tikrasis išnykimo efektas yra greitesnis nei čia pastebėtas, šiuo atveju būtų galima tikėtis lėtesnio išnykimo laiko, nes buvo pristatytas nedidelis sacharozės kiekis. Be to, kai buvo pristatyta didesnė sacharozės koncentracija (10%), nuosmukio beveik nepastebėta, o tai atitinka idėją, kad 3% sacharozės stiprintuvų nepakako reakcijai palaikyti.

Tai, kad 3 % sacharozės stiprina mažiau nei 10 %, vargu ar stebina, turint omenyje ne tik tai, kad 3 % sacharozės yra mažiau pageidaujama nei 10 % (Sclafani, ), bet ir tai, kad 10% sacharozės greičiausiai aktyviau suaktyvins procesus po nurijimo, kurie nustato maistinių medžiagų suvartojimą, o tai gali padėti sustiprinti net ir nesant skonio (de Araujo ir kt., ; Sclafani ir Ackroffas, ; Sclafani, ; de Araujo, ). Šie procesai skatina dopamino signalizaciją ir, atrodo, yra atsakingi už maistinių sacharozės stiprintuvų gebėjimą išlaikyti progresyvų santykio užduočių atlikimą daug labiau nei saldūs nemaistiniai stiprintuvai (Beeler ir kt., ). Iš tiesų, sacharozės prognozės sukelia daugiau dopamino išsiskyrimo NAc nei užuominos, nuspėjančios apie nemaistinį saldiklį (McCutcheon ir kt., ) ir tam tikromis sąlygomis pati sacharozė išskiria daugiau dopamino nei saldiklis (Beeler ir kt., ). Šie rezultatai rodo, kad susilpnėjęs dopamino signalas per 3 % sacharozės seansų (palyginti su 10 %) gali būti atsakingas už į išnykimą panašų atsako sumažėjimą, kai buvo naudojama mažesnė sacharozės koncentracija.

Remiantis šia hipoteze, dopamino receptorių aktyvinimas ir slopinimas sąveikavo su išnykimo efektu. D1 arba D2 dopamino receptorių agonisto injekcija padidino pradinį (pirmą valandą) atsako greitį ir labai sumažino normalaus atsako sumažėjimo mastą nuo pirmos iki antros valandos, palyginti su kontroline būkle (pav. 1D, E), iš esmės užkertant kelią išnykimo efektui. Priešingai, D1 arba D2 antagonisto injekcija sumažino atsako dažnį pirmąją seanso valandą iki verčių, kurios nesiskiria nuo tų, kurios paprastai stebimos antrąją valandą, iš esmės imituodamos ir (arba) pagreitindamos išnykimą. Viena iš galimybių yra ta, kad NAc šerdies dopaminas yra sustiprinimo mechanizmo, užkertančio kelią išnykimui, dalis. Ši idėja atitinka siūlomą dopamino, kaip atlygio prognozavimo klaidos signalo, vaidmenį, kuris, kaip manoma, yra išmoktų dirgiklių nuspėjamos vertės nervinio vaizdavimo pokyčių pagrindas (Montague ir kt., ; Schultz ir kt. ; Schultz, ). Tai taip pat atitinka dopamino vaidmenį „atgaivinant“ tokias vertybes (Berridge, ). Kita vertus, turėtų būti tikimasi, kad dopamino agonistai iš esmės aktyvins dopamino receptorius, taip imituodami vadinamąjį „tonizuojantį“ dopaminą; nors agonistai suaktyvintų dopamino receptorius tuo metu, kai gaunamas atlygis, jie taip pat aktyvuotų receptorius panašiu laipsniu visais kitais atvejais. Sunku įsivaizduoti, kaip toks pastovus signalas gali būti interpretuojamas kaip numatymo klaida arba kaip „perkrovimo“ signalas, rodantis, kad įvyko atskiras sustiprinantis įvykis.

Alternatyvi hipotezė yra ta, kad dopamino vaistai netrukdė sustiprinimui, o neuroniniam mechanizmui, kuris tiesiogiai aktyvuoja nukreipto požiūrio elgesį. Šį pasiūlymą patvirtina mūsų ankstesni tyrimai, rodantys, kad didelę dalį (beveik pusę) NAc neuronų sužadina signalai atliekant DS užduotį (Ambroggi ir kt., ; McGinty ir kt., ; du Hoffmannas ir Nicola, ; Morrisonas ir Nicola, ); be to, atliekant panašią į čia naudojamą užduotį su talpyklomis (ty be operantinio atsako atsitiktinumo), sužadinama panaši NAc neuronų dalis (Caref ir Nicola, ). Naudodami vaizdo stebėjimą nustatėme, kad šie sužadinimai vyksta prieš artėjant judėjimui ir numato delsą, kada ji įvyks (McGinty ir kt., ; du Hoffmannas ir Nicola, ; Morrisonas ir Nicola, ). Be to, dopamino antagonistų injekcija į NAc sumažino šių sužadinimų mastą, tuo pačiu pablogindama gebėjimą inicijuoti signalą (du Hoffmann ir Nicola, ). Šie rezultatai rodo, kad dopaminas tiesiogiai palengvina NAc neuronų, kurie skatina artėjimą, sužadinimą, galbūt padarydamas juos labiau jaudinamus reaguojant į glutamaterginį įvestį (Nicola ir kt., , ; Hopfas ir kt., ). Taigi, NAc neuronų gydymas dopamino receptorių agonistais galėjo padidinti signalinio požiūrio tikimybę, imituodamas endogeninio dopamino sužadinimo neuromoduliacinį poveikį ir taip padidindamas užuominų sukeltų sužadinimų mastą.

Klasterinio atsako modelis gali atsirasti dėl toninio dopamino lygio svyravimų

Kitas gyvūnų užduočių atlikimo bruožas yra tas, kad atsakymai ir neatsakymai į užuominas nebuvo pasiskirstę atsitiktinai, bet atrodė, kad buvo suskirstyti į kelių iš eilės atsakymų arba neatsakymų serijas. Kontrolinėmis sąlygomis (transporto priemonės įpurškimas arba be injekcijos) atsakymų grupės buvo ilgesnės ir dažnesnės seanso pradžioje, o sesijos pabaigoje trumpėjo ir retėjo; ir būtinai atvirkščiai – neatsakomų grupių atveju. Šis modelis rodo, kad yra dvi būsenos: reaguojanti ir nereaguojanti (Pav (Figure3), 3), kurios svyruoja minutėmis ir pereina nuo pradinio poslinkio link reaguojančios būsenos į vėlesnį poslinkį į nereaguojančią būseną. Dopamino agonisto injekcija skatino jautrią būseną, sumažindama tikimybę pereiti į nereaguojančią būseną (pailginti atsako grupes) ir padidindama tikimybę pereiti į reaguojančią būseną (sutrumpinti nereaguojančius klasterius), o antagonistai turėjo priešingą poveikį. Ryškiausios agonistų poveikio pasekmės pasireiškė antrąją seanso valandą, kai atrodo, kad vaistai užkirto kelią normaliam padidėjusiam polinkiui į nereaguojančią būseną: antrosios valandos perėjimo tikimybė ir toliau buvo panaši į pirmąją valandą, o ne pereinant prie nereaguojančios būsenos palankumo. Priešingai, antagonistai turėjo didžiausią poveikį pirmąją valandą, kai dėl jų perėjimo tikimybės buvo palankios nereaguojančios būsenos, panašios į perėjimo tikimybes, paprastai vykstančias antrą valandą.

Dopamino agonistų ir antagonistų poveikis perėjimo tikimybei atitinka hipotezę, kad atsako būsena priklauso nuo dopamino receptorių užimtumo. Taigi, kai NAc dopamino lygis pasiekia ir viršija slenkstį, gyvūnas yra jautrios būsenos; žemiau šios slenksčio gyvūnas nereaguoja. Norint patikrinti šią hipotezę, gyvūnams atliekant šią ar panašią užduotį reikėtų išmatuoti tonizuojantį dopamino kiekį; hipotezė numato, kad atsako grupių metu dopamino kiekis turėtų būti didesnis nei nereaguojančių grupių. Nors mūsų žiniomis, ankstesniuose mikrodializės tyrimuose nebuvo ištirta, ar dopamino lygio svyravimai koreliuoja su vietinio taksi metodo tikimybe, ankstesnis tyrimas parodė, kad NAc dopamino lygis buvo didesnis, kai maisto granulės buvo pilamos į talpyklas kas 45 s arba 4 minutes (tikėtina, kad abi sąlygos kai reikia naudoti taksi, norint gauti maistą kiekvieno bandymo metu), nei tada, kai maistas buvo laisvai prieinamas (ši situacija sumažina taksi metodo poreikį) (McCullough ir Salamone, ). Tyrimai, kurių metu buvo nustatyti skirtingi operantinio atsako dažnio reikalavimai, davė šiek tiek prieštaringų rezultatų, kai kurie pastebėjo teigiamą koreliaciją tarp operantinio atsako greičio ir dopamino lygio (McCullough ir kt., ; Sokolowski ir kt., ; Cousins ​​ir kt., ) ir kiti, radę šio siūlomo ryšio išimčių (Salamone ir kt., ; Pusbroliai ir Salamonė, ; Ahn ir Phillips, ; Ostlundas ir kt., ). Galimas šio neatitikimo paaiškinimas yra tas, kad skirtingos operacinės užduotys skirtingai apima taksi metodo poreikį (Nicola, ); koreliacijos su dopamino kiekiu gali būti tvirtesnės taksinio priartėjimo tikimybei nei operantinio atsako dažniui.

Susijęs pasiūlymas yra tas, kad tonizuojantis dopamino kiekis ne tik paskatintų greitesnį atsaką (arba galbūt didesnę taksi metodo tikimybę), bet ir kad dopamino lygis būtų nustatomas pagal sustiprinimo greitį (Niv ir kt., , ), idėja, kuri neseniai sulaukė eksperimentinio palaikymo (Hamid ir kt., ). Atitinkamai, dopamino lygis gyvūnams, dirbantiems su mitybos stiprintuvais, turėtų būti mažesnis ad libitum- šeriami nei alkani gyvūnai [kaip iš tikrųjų yra (Ostlund ir kt., )], ir mažesnis, kai stiprintuvas yra 3 % sacharozės, nei tada, kai lygiavertis tūris yra 10 % sacharozės. Siūlomas mažas dopamino kiekis 3 % sacharozės gali sukelti grandininę reakciją, o mažas dopamino kiekis lemia mažą tikimybę reaguoti į bet kurį nurodytą signalą; Nesugebėjimas reaguoti savo ruožtu skatina sustiprinimo greitį, taigi ir dopamino lygį, dar mažesnį, taigi ir atsako tikimybė kito užuominos pateikimo metu. Rezultatas būtų laipsniškas atsako dažnio sumažėjimas, panašus į pastebėtą čia.

Išvados: Cued taxic metodas yra mezolimbinio dopamino reguliavimo pagal maistinę būseną tyrimo modelis

Maža nuo dopamino priklausomo atsako tikimybė ad libitumŠeriami gyvūnai, stebimi čia, atitinka daugelį naujausių tyrimų, susijusių su dopamino neuronų reguliavimo pasiuntiniais, tokiais kaip cholecistokininas, oreksinas, grelinas, leptinas, insulinas ir į gliukagoną panašus peptidas 1, kurie signalizuoja apie organizmo maistinių medžiagų būklę, aptiktą įvairiais mechanizmais. Apskritai signalai, pranešantys apie maistinių medžiagų trūkumą, padidina dopamino neuronų aktyvumą, o signalai, pranešantys apie sotumą ar maistinių medžiagų perteklių, jį mažina (Ladurelle ir kt., ; Helmas ir kt., ; Krügel ir kt., ; Abizaid ir kt., ; Fultonas ir kt., ; Hommel ir kt. ; Narita ir kt., ; Kawahara ir kt. ; Leininger ir kt., ; Quarta ir kt., , ; Jerlhagas ir kt., ; Perry ir kt., ; Domingos ir kt. ; España ir kt., ; Skibicka ir kt., , ,, ; Davis ir kt. ,; Mebel ir kt., ; Patyal ir kt., ; Egecioglu ir kt., ; Cone ir kt., , ; Mietlicki-Baase ir kt., ). Išskirtinis mezolimbinio dopamino signalų jautrumas maistinių medžiagų būklei atitinka pasiūlymą, kad mezolimbinio dopamino priklausomo elgesio tikimybė gali akimirksniu pasikeisti dėl stiprintuvo vertės, palyginti su maistine būkle (Berridge, ). Pastebime, kad mažos vertės stiprintuvai, tiekiami santykinai sotiems gyvūnams, sukelia svyruojančias atsako tikimybes ir bendrą atsako tikimybės sumažėjimą. Šie stebėjimai, kartu su dramatiškais reakcijos pokyčiais ir perėjimo tikimybėmis, atsirandančiomis suleidus dopamino agonistus ir antagonistus į NAc, rodo, kad mūsų sąlygomis dopamino lygis yra žemas dėl maistinių medžiagų jutimo mechanizmų. Dopamino kiekio kontrolė šiais ir kitais parametrais (pvz., pastaruoju metu sustiprinto greičio) gali sukelti dopamino kiekį, kuris svyruoja apie atsako sužadinimo slenkstį, todėl grupėse gali atsirasti užuominų ir neatsakymų. Elgsenos paradigma, kurią čia naudojame – nuo ​​dopamino priklausomas mezolimbinis sacharozės sustiprintas taksi metodas ad libitumšeriami gyvūnai – todėl idealiai tinka tolesniam dopamino dinamikos reguliavimo pagal maistinių medžiagų būseną, sustiprinimo greitį ir kitus parametrus bei mechanizmo, kuriuo šie kintamieji veikia NAc dopamino priklausomą elgesį, tyrimui.

Autoriaus įmokos

JD sukūrė ir atliko eksperimentą, išanalizavo duomenis ir kartu parašė straipsnį. SN konsultavo JD dėl projektavimo ir analizės bei kartu parašė straipsnį.

Interesų konflikto pareiškimas

Autoriai teigia, kad tyrimas buvo atliktas nesant jokių komercinių ar finansinių santykių, kurie galėtų būti laikomi galimu interesų konfliktu.

Padėka

Šis darbas buvo paremtas NIH (DA019473, DA038412, DA041725), Klarman šeimos fondo ir NARSAD dotacijomis SN.

Nuorodos

  1. Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD ir kt. . (2006). Grelinas moduliuoja vidurinių smegenų dopamino neuronų aktyvumą ir sinaptinį įvesties organizavimą, tuo pačiu skatindamas apetitą. J. Clin. Investuoti. 116, 3229–3239. 10.1172 / JCI29867 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  2. Ahn S., Phillips AG (2007). Dopamino ištekėjimas į nucleus accumbens išnykimo seanso metu, nuo rezultato priklausomas ir įpročiu pagrįstas instrumentinis atsakas už atlygį už maistą. Psychopharmacology (Berl.) 191, 641–651. 10.1007/s00213-006-0526-9 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  3. Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Bazolateraliniai amigdala neuronai palengvina atlygį reikalaujantį elgesį, nes įdomūs branduolio akumuliatoriai yra neuronai. „Neuron 59“, „648 – 661“. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  4. Beeler JA, Mccutcheon JE, Cao ZF, Murakami M., Alexander E., Roitman MF ir kt. . (2012). Skonis, atsietas nuo mitybos, nepalaiko stiprinamųjų maisto savybių. Euras. J. Neurosci. 36, 2533–2546. 10.1111/j.1460-9568.2012.08167.x [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  5. Berridge KC (2012). Nuo prognozės klaidos iki paskatos svarbos: mezolimbinis atlygio motyvacijos skaičiavimas. Euras. J. Neurosci. 35, 1124–1143. 10.1111/j.1460-9568.2012.07990.x [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  6. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010). Suviliotos smegenys valgo: malonumo ir troškimo grandinės nutukimo ir valgymo sutrikimų atveju. Brain Res. 1350, 43–64. 10.1016/j.brainres.2010.04.003 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  7. Boulos R., Vikre EK, Oppenheimer S., Chang H., Kanarek RB (2012). ObesiTV: kaip televizija daro įtaką nutukimo epidemijai. Physiol. Behav. 107, 146–153. 10.1016/j.physbeh.2012.05.022 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  8. Boyland EJ, Halford JC (2013). Televizijos reklama ir prekės ženklas. Poveikis vaikų valgymo elgesiui ir maisto pasirinkimui. Apetitas 62, 236–241. 10.1016/j.appet.2012.01.032 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  9. Filialas SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J., Roy S., Ko D. ir kt. . (2013). Maisto apribojimas padidina glutamato receptorių sukeltą dopamino neuronų sprogimą. J. Neurosci. 33, 13861–13872. 10.1523/JNEUROSCI.5099-12.2013 XNUMX [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  10. Caref K., Nicola SM (2014). Kasmetiniame Neurologijos draugijos susirinkime (Vašingtonas, Kolumbija: ) Nucleus accumbens opioidai skatina sąlyginį požiūrį į didelį kalorijų atlygį tik tuo atveju, jei nėra homeostatinio potraukio.
  11. Cone JJ, Mccutcheon JE, Roitman MF (2014). Grelinas veikia kaip sąsaja tarp fiziologinės būsenos ir fazinio dopamino signalizacijos. J. Neurosci. 34, 4905–4913. 10.1523/JNEUROSCI.4404-13.2014 XNUMX [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  12. Cone JJ, Roitman JD, Roitman MF (2015). Grelinas reguliuoja fazinį dopamino ir branduolio kaupimosi signalus, kuriuos sukelia maisto nuspėjamieji dirgikliai. J. Neurochem. 133, 844–856. 10.1111/jnc.13080 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  13. Cousins ​​MS, Salamone JD (1996). Ventrolateralinio striatalinio dopamino įtraukimas į judėjimo inicijavimą ir vykdymą: mikrodializė ir elgesio tyrimas. Neuroscience 70, 849–859. 10.1016/0306-4522(95)00407-6 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  14. Cousins ​​MS, Trevitt J., Atherton A., Salamone JD (1999). Skirtingos dopamino elgesio funkcijos branduolyje ir ventrolateraliniame striatum: mikrodializė ir elgesio tyrimas. Neuroscience 91, 925–934. 10.1016/S0306-4522(98)00617-4 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  15. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg DJ, Lipton JW ir kt. . (2011a). Leptinas reguliuoja energijos balansą ir motyvaciją, veikdamas skirtingose ​​nervų grandinėse. Biol. Psichiatrija 69, 668–674. 10.1016/j.biopsych.2010.08.028 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  16. Davis JF, Choi DL, Shurdak JD, Krause EG, Fitzgerald MF, Lipton JW ir kt. . (2011b). Centriniai melanokortinai moduliuoja žiurkių mezokortikolimbinį aktyvumą ir maisto ieškojimą. Physiol. Behav. 102, 491–495. 10.1016/j.physbeh.2010.12.017 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  17. de Araujo IE (2016). Cukraus sutvirtinimo grandinės organizavimas. Physiol. Behav. [Epub prieš spausdinimą]. 10.1016/j.physbeh.2016.04.041 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  18. de Araujo IE, Ferreira JG, Tellez LA, Ren X., Yeckel CW (2012). Žarnų ir smegenų dopamino ašis: reguliavimo sistema kalorijų suvartojimui. Physiol. Behav. 106, 394 – 399. 10.1016 / j.physbeh.2012.02.026 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  19. Domingos AI, Vaynshteyn J., Voss HU, Ren X., Gradinaru V., Zang F., et al. . (2011). Leptinas reguliuoja maistinių medžiagų atlygio vertę. Nat. Neurosci. 14, 1562 – 1568. 10.1038 / nn.2977 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  20. du Hoffmann J., Kim JJ, Nicola SM (2011). Nebrangus varomas kaniuliuotas mikroelektrodų masyvas, skirtas vienu metu įrašyti įrenginį ir infuzuoti vaistus tame pačiame besielgiančių žiurkių smegenų branduolyje. J. Neurophysiol. 106, 1054–1064. 10.1152/jn.00349.2011 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  21. du Hoffmann J., Nicola SM (2014). Dopaminas pagyvina atlygio siekimą, skatindamas užuominų sukeltą sužadinimą nucleus accumbens. J. Neurosci. 34, 14349–14364. 10.1523/JNEUROSCI.3492-14.2014 XNUMX [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  22. Egecioglu E., Engel JA, Jerlhag E. (2013). Į gliukagoną panašus peptido 1 analogas Exendin-4 susilpnina nikotino sukeltą lokomotorinę stimuliaciją, susikaupusio dopamino išsiskyrimą, sąlyginės vietos pasirinkimą, taip pat judėjimo jautrumo raišką pelėms. PLoS ONE 8:e77284. 10.1371/journal.pone.0077284 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  23. Eiler WJ II, Masters, J., Mckay PF, Hardy L., III, Goergen J., Mensah-Zoe B. ir kt. . (2006). Amfetaminas sumažina smegenų stimuliacijos atlygio (BSR) slenkstį žiurkėms, kurios mėgsta alkoholį (P) ir nemėgina (NP): reguliavimas D-sub-1 ir D-sub-2 receptoriais nucleus accumbens. Exp. Clin. Psichofarmakolas. 14, 361–376. 10.1037/1064-1297.14.3.361 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  24. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hipokretinas 1 / oreksinas A ventralinėje tegmentinėje srityje sustiprina dopamino atsaką į kokainą ir skatina kokaino savarankišką vartojimą. Psychopharmacology (Berl.) 214, 415–426. 10.1007/s00213-010-2048-8 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  25. Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN ir kt. . (2006). Mesoaccumbens dopamino kelio leptino reguliavimas. Neuron 51, 811–822. 10.1016/j.neuron.2006.09.006 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  26. Haghparast A., Ghalandari-Shamami M., Hassanpour-Ezatti M. (2012). D1/D2 dopamino receptorių blokada branduolio kaupimosi viduje susilpnino kanabinoidinių receptorių agonisto antinociceptinį poveikį bazolaterinėje migdolinėje dalyje. Brain Res. 1471, 23–32. 10.1016/j.brainres.2012.06.023 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  27. Hamid AA, Pettibone JR, Mabrouk OS, Hetrick VL, Schmidt R., Vander Weele CM ir kt. . (2016). Mezolimbinis dopaminas signalizuoja apie darbo vertę. Nat. Neurosci. 19, 117–126. 10.1038/nn.4173 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  28. Helm KA, Rada P., Hoebel BG (2003). Cholecistokininas kartu su serotoninu pagumburyje riboja accumbens dopamino išsiskyrimą ir padidina acetilcholiną: galimas sotumo mechanizmas. Brain Res. 963, 290–297. 10.1016/S0006-8993(02)04051-9 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  29. Hiroi N., White NM (1991). Amfetaminas sąlygojo vietos pirmenybę: skirtingas dopamino receptorių potipių ir dviejų dopaminerginių galinių zonų įsitraukimas. Brain Res. 552, 141–152. 10.1016/0006-8993(91)90672-I [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  30. Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB ir kt. . (2006). Leptino receptorių signalizacija vidurinių smegenų dopamino neuronuose reguliuoja maitinimą. Neuron 51, 801–810. 10.1016/j.neuron.2006.08.023 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  31. Hopf FW, Cascini MG, Gordon AS, Diamond I., Bonci A. (2003). Bendradarbiaujant suaktyvinant dopamino D1 ir D2 receptorius, per G-baltymo βγ subvienetus padidėja nucleus accumbens neuronų šuolis. J. Neurosci. 23, 5079–5087. Galima rasti internete adresu: http://www.jneurosci.org/content/23/12/5079.long [PubMed]
  32. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson SL, Engel JA (2010). Grelino receptorių antagonizmas susilpnina kokaino ir amfetamino sukeltą lokomotorinę stimuliaciją, susikaupusį dopamino išsiskyrimą ir sąlyginį vietos pasirinkimą. Psychopharmacology (Berl.) 211, 415–422. 10.1007/s00213-010-1907-7 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  33. Kawahara Y., Kawahara H., Kaneko F., Yamada M., Nishi Y., Tanaka E. ir kt. . (2009). Periferiškai vartojamas grelinas sukelia bimodalinį poveikį mezolimbinei dopamino sistemai, priklausomai nuo maisto vartojimo būsenų. Neuroscience 161, 855–864. 10.1016/j.neuroscience.2009.03.086 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  34. Kenny PJ (2011). Atlygio mechanizmai nutukimo atveju: naujos įžvalgos ir ateities kryptys. Neuron 69, 664–679. 10.1016/j.neuron.2011.02.016 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  35. Koch M., Schmid A., Schnitzler HU (2000). Raumenų, kaupiančių dopamino D1 ir D2 receptorius, vaidmuo instrumentinėse ir Pavlovo sąlyginio atlygio paradigmose. Psychopharmacology (Berl.) 152, 67–73. 10.1007/s002130000505 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  36. Krügel U., Schraft T., Kittner H., Kiess W., Illes P. (2003). Leptinas slopina bazinį ir šėrimo sukeltą dopamino išsiskyrimą žiurkės nucleus accumbens. Euras. J. Pharmacol. 482, 185–187. 10.1016/j.ejphar.2003.09.047 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  37. Ladurelle N., Keller G., Blommaert A., Roques BP, Daugé V. (1997). CCK-B agonistas BC264 padidina dopamino kiekį smegenų branduolyje ir palengvina motyvaciją bei dėmesį po intraperitoninės injekcijos žiurkėms. Euras. J. Neurosci. 9, 1804–1814 m. 10.1111/j.1460-9568.1997.tb00747.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  38. Lardeux S., Kim JJ, Nicola SM (2015). Pertraukiamai vartojant besaikį saldų, riebų skystį, nereikia opioidų ar dopamino receptorių branduolyje. Behav. Brain Res. 292, 194–208. 10.1016/j.bbr.2015.06.015 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  39. Leinninger GM, Jo YH, Leshan RL, Louis GW, Yang H., Barrera JG ir kt. . (2009). Leptinas veikia per leptino receptorius ekspresuojančius šoninius pagumburio neuronus, kad moduliuotų mezolimbinę dopamino sistemą ir slopintų maitinimąsi. Ląstelės metab. 10, 89–98. 10.1016/j.cmet.2009.06.011 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  40. Lex A., Hauber W. (2008). Dopamino D1 ir D2 receptoriai branduolio accumbens šerdyje ir apvalkale tarpininkauja Pavlovo instrumentiniam perkėlimui. Mokytis. Atm. 15, 483–491. 10.1101/lm.978708 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  41. Liao RM (2008). Sąlyginės vietos pasirinkimo vystymasis, kurį sukelia amfetamino infuzija į accumbensą, susilpnėja kartu infuzuojant dopamino D1 ir D2 receptorių antagonistus. Pharmacol. Biochem. Behav. 89, 367–373. 10.1016/j.pbb.2008.01.009 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  42. McCullough LD, Cousins ​​MS, Salamone JD (1993). Nucleus accumbens dopamino vaidmuo reaguojant į nuolatinį sustiprinimo operanto grafiką: neurocheminis ir elgesio tyrimas. Pharmacol. Biochem. Behav. 46, 581–586. 10.1016/0091-3057(93)90547-7 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  43. McCullough LD, Salamone JD (1992). Nucleus accumbens dopamino įtraukimas į motorinį aktyvumą, kurį sukelia periodinis maisto pateikimas: mikrodializė ir elgesio tyrimas. Brain Res. 592, 29–36. 10.1016/0006-8993(92)91654-W [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  44. McCutcheon JE, Beeler JA, Roitman MF (2012). Sacharozės nuspėjamieji ženklai sukelia didesnį fazinį dopamino išsiskyrimą nei sacharino nuspėjamieji ženklai. Sinapsė 66, 346–351. 10.1002/sin.21519 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  45. McGinty VB, Lardeux S., Taha SA, Kim JJ, Nicola SM (2013). Atlygio siekimo pagyvinimas naudojant užuominą ir artumo kodavimą nucleus accumbens. Neuron 78, 910–922. 10.1016/j.neuron.2013.04.010 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  46. Mebel DM, Wong JC, Dong YJ, Borgland SL (2012). Insulinas ventralinėje tegmentalinėje srityje sumažina hedoninį maitinimąsi ir slopina dopamino koncentraciją padidindamas reabsorbciją. Euras. J. Neurosci. 36, 2336–2346. 10.1111/j.1460-9568.2012.08168.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  47. Meye FJ, Adanas RA (2014). Jausmai apie maistą: ventralinė tegmentinė sritis už maistą ir emocinis valgymas. Trends Pharmacol. Sci. 35, 31–40. 10.1016/j.tips.2013.11.003 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  48. Mietlicki-Baase EG, Reiner DJ, Cone JJ, Olivos DR, Mcgrath LE, Zimmer DJ ir kt. . (2014). Amilinas moduliuoja mezolimbinę dopamino sistemą, kad kontroliuotų energijos balansą. Neuropsychopharmacology 40, 372–385. 10.1038/npp.2014.18 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  49. Montague PR, Dayan P., Sejnowski TJ (1996). Mezencefalinių dopamino sistemų sistema, pagrįsta nuspėjamuoju hebijos mokymusi. J. Neurosci. 16, 1936–1947 m. [PubMed]
  50. Morrison SE, Nicola SM (2014). Nucleus accumbens neuronai skatina atrankos šališkumą arčiau esantiems objektams. J. Neurosci. 34, 14147–14162. 10.1523/JNEUROSCI.2197-14.2014 XNUMX [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  51. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Narita M., Khotib J., Miyatake M. ir kt. . (2006). Tiesioginis oreksinerginių sistemų dalyvavimas aktyvuojant mezolimbinį dopamino kelią ir su juo susijusį elgesį, kurį sukelia morfinas. J. Neurosci. 26, 398–405. 10.1523/JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  52. Nicola SM (2010). Lanksčiojo požiūrio hipotezė: pastangų ir užuominų atsako hipotezės, susijusios su nucleus accumbens dopamino vaidmeniu aktyvinant atlygio siekiantį elgesį, suvienodinimas. J. Neurosci. 30, 16585–16600. 10.1523/JNEUROSCI.3958-10.2010 XNUMX [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  53. Nicola SM, Hopf FW, Hjelmstad GO (2004). Kontrasto stiprinimas: fiziologinis striatinio dopamino poveikis? Cell Tissue Res. 318, 93–106. 10.1007/s00441-004-0929-z [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  54. Nicola SM, Surmeier J., Malenka RC (2000). Dopaminerginis neuronų jaudrumo moduliavimas striatum ir nucleus accumbens. Annu. Kunigas Neurosci. 23, 185–215. 10.1146/annurev.neuro.23.1.185 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  55. Nicola SM, Taha SA, Kim SW, Fields HL (2005). Nucleus accumbens dopamino išsiskyrimas yra būtinas ir pakankamas, kad būtų skatinamas elgsenos atsakas į atlygį nuspėjančius signalus. Neuroscience 135, 1025–1033. 10.1016/j.neuroscience.2005.06.088 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  56. Niv Y., Daw N., Dayan P. (2005). Kaip greitai dirbti: atsako energingumas, motyvacija ir tonizuojantis dopaminas, Neural Information Processing Systems 18, red. Weiss Y., Scholkopf B., Platt J., redaktoriai. (Kembridžas, MA: MIT Press; ), 1019–1026.
  57. Niv Y., Daw N., Joel D., Dayan P. (2007). Tonizuojantis dopaminas: alternatyvios išlaidos ir atsako stiprumo kontrolė. Psichofarmakologija 191, 507–520. 10.1007/s00213-006-0502-4 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  58. O'keefe J., Nadel L. (1978). Hipokampas kaip pažintinis žemėlapis. Oksfordas: Klarendonas.
  59. Ostlund SB, Wassum KM, Murphy NP, Balleine BW, Maidment NT (2011). Ekstraląstelinis dopamino lygis striataliniuose subregionuose stebi motyvacijos ir atsako sąnaudų pokyčius instrumentinio kondicionavimo metu. J. Neurosci. 31, 200–207. 10.1523/JNEUROSCI.4759-10.2011 XNUMX [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  60. Ozer H., Ekinci AC, Starr MS (1997). Nuo dopamino D1 ir D2 priklausoma katalepsija žiurkėms reikalauja funkcinių NMDA receptorių korpuso striatum, nucleus accumbens ir substantia nigra pars reticulata. Brain Res. 777, 51–59. 10.1016/S0006-8993(97)00706-3 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  61. Patyal R., Woo EY, Borgland SL (2012). Vietinis hipokretinas-1 moduliuoja galutinę dopamino koncentraciją nucleus accumbens apvalkale. Priekyje. Behav. Neurosci. 6:82. 10.3389/fnbeh.2012.00082 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  62. Perry ML, Leinninger GM, Chen R., Luderman KD, Yang H., Gnegy ME ir kt. . (2010). Leptinas skatina dopamino transporterio ir tirozino hidroksilazės aktyvumą Sprague-Dawley žiurkių branduoliuose. J. Neurochem. 114, 666–674. 10.1111/j.1471-4159.2010.06757.x [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  63. Petrosini L., Molinari M., Dell'anna ME (1996). Smegenėlių indėlis į erdvinių įvykių apdorojimą: Morris vandens labirintas ir T labirintas. Euras. J. Neurosci. 8, 1882–1896 m. 10.1111/j.1460-9568.1996.tb01332.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  64. Pezze MA, Dalley JW, Robbins TW (2007). Skirtingi dopamino D1 ir D2 receptorių vaidmenys susikaupusio branduolio dėmesiui atliekant penkių pasirinkimų serijos reakcijos laiko užduotį. Neuropsychopharmacology 32, 273–283. 10.1038/sj.npp.1301073 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  65. Quarta D., Di Francesco C., Melotto S., Mangiarini L., Heidbreder C., Hedou G. (2009). Sisteminis grelino vartojimas padidina ekstraląstelinį dopamino kiekį apvalkale, bet ne branduolio branduolio padalinį. Neurochem. Tarpt. 54, 89–94. 10.1016/j.neuint.2008.12.006 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  66. Quarta D., Leslie CP, Carletti R., Valerio E., Caberlotto L. (2011). Centrinis NPY arba selektyvaus NPY-Y5 agonisto vartojimas padidina in vivo tarpląstelinis monoamino kiekis mezokortikolimbinėse išsikišančiose srityse. Neurofarmakologija 60, 328–335. 10.1016/j.neuropharm.2010.09.016 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  67. R pagrindinė komanda (2013). R: Statistikos skaičiavimo kalba ir aplinka. Statistinio skaičiavimo fondas. Galima rasti internete adresu: http://www.R-project.org/ (Žiūrėta 2016 m.).
  68. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ (1994). Nucleus accumbens dopamino išsiskyrimas didėja, kai instrumentinė svirtis spaudžiama maistui, bet ne laisvo maisto suvartojimui. Pharmacol. Biochem. Behav. 49, 25–31. 10.1016/0091-3057(94)90452-9 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  69. Schultz W. (1998). Nuspėjamasis dopamino neuronų atlygio signalas. J. Neurophysiol. 80, 1 – 27. [PubMed]
  70. Schultz W., Dayan P., Montague PR (1997). Numatymo ir atlygio neuroninis substratas. Mokslas 275, 1593–1599. 10.1126/mokslas.275.5306.1593 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  71. Sclafani A. (1987). Angliavandenių skonis, apetitas ir nutukimas: apžvalga. Neurosci. Biobehav. Rev. 11, 131–153. 10.1016/S0149-7634(87)80019-2 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  72. Sclafani A. (2013). Žarnyno ir smegenų maistinių medžiagų signalizacija. Apetitas prieš sotumą. Apetitas 71, 454–458. 10.1016/j.appet.2012.05.024 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  73. Sclafani A., Ackroff K. (2012). Žarnyno maistinių medžiagų jutimo vaidmuo skatinant apetitą ir reguliuojant maisto pasirinkimą. Esu. J. Physiol. Regul. Integr. Komp. Physiol. 302, R1119–R1133. 10.1152/ajpregu.00038.2012 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  74. Shin R., Cao J., Webb SM, Ikemoto S. (2010). Amfetamino įvedimas į ventralinį striatumą palengvina žiurkių elgesio sąveiką su besąlyginiais regos signalais. PLoS ONE 5:e8741. 10.1371/journal.pone.0008741 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  75. Skibicka KP, Hansson C., Alvarez-Crespo M., Friberg PA, Dickson SL (2011). Ghrelin tiesiogiai nukreipta į pilvo tegmentinę sritį, kad padidintų maisto motyvaciją. Neuroscience 180, 129–137. 10.1016/j.neuroscience.2011.02.016 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  76. Skibicka KP, Hansson C., Egecioglu E., Dickson SL (2012a). Grelino vaidmuo maisto atlygyje: grelino įtaka savarankiškam sacharozės vartojimui ir mezolimbiniam dopamino bei acetilcholino receptorių genų ekspresijai. Priklausomas. Biol. 17, 95–107. 10.1111/j.1369-1600.2010.00294.x [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  77. Skibicka KP, Shirazi RH, Hansson C., Dickson SL (2012b). Grelinas sąveikauja su neuropeptidu Y Y1 ir opioidiniais receptoriais, kad padidintų atlygį už maistą. Endokrinologija 153, 1194–1205. 10.1210/en.2011-1606 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  78. Skibicka KP, Shirazi RH, Rabasa-Papio C., Alvarez-Crespo M., Neuber C., Vogel H. ir kt. . (2013). Skirtingos grandinės, kuriomis grindžiamas atlygis už maistą ir grelino vartojimo poveikis: dopaminerginė VTA-accumbens projekcija tarpininkauja grelino poveikiui maisto atlygiui, bet ne maisto suvartojimui. Neurofarmakologija 73, 274–283. 10.1016/j.neuropharm.2013.06.004 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  79. Smith GP (2001). Johnas Davisas ir laižymo reikšmės. Apetitas 36, 84–92. 10.1006/appe.2000.0371 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  80. Sokolowski JD, Conlan AN, Salamone JD (1998). Nucleus accumbens šerdies ir apvalkalo dopamino mikrodializės tyrimas operantinio atsako metu žiurkėms. Neuroscience 86, 1001–1009. 10.1016/S0306-4522(98)00066-9 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  81. Steinberg EE, Boivin JR, Saunders BT, Witten IB, Deisseroth K., Janak PH (2014). Teigiamas sustiprinimas, kurį skatina vidurinės smegenų dopamino neuronai, reikalauja D1 ir D2 receptorių aktyvavimo nucleus accumbens. PLoS ONE 9:e94771. 10.1371/journal.pone.0094771 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  82. Stice E., Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2013). Smegenų atlygio grandinių indėlis į nutukimo epidemiją. Neurosci. Biobehav. 37 red., 2047–2058. 10.1016/j.neubiorev.2012.12.001 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  83. Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM (2004). Nucleus accumbens dopamino vaidmens atsiribojimas reaguojant į atlygį nuspėjamus signalus ir laukiant atlygio. Behav. Brain Res. 154, 19–30. 10.1016/j.bbr.2004.01.013 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  84. Yun IA, Nicola SM, Fields HL (2004a). Kontrastingas dopamino ir glutamato receptorių antagonisto injekcijos į nucleus accumbens poveikis rodo nervinį mechanizmą, pagrindžiantį užuominų sukeltą tikslą nukreiptą elgesį. Euras. J. Neurosci. 20, 249–263. 10.1111/j.1460-9568.2004.03476.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  85. Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM (2004b). Ventrinė tegmentinė sritis reikalinga elgsenos ir branduolio accumbens neuronų šaudymo atsakams į skatinamuosius signalus. J. Neurosci. 24, 2923–2933. 10.1523/JNEUROSCI.5282-03.2004 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]