KMI moduliuoja kalorijų priklausomybę nuo gliukozės suvartojimo (2014).

citavimo: Wang GJ, Tomasi D, Convit A, Logan J, Wong CT ir kt. (2014) BMI moduliuoja kalorijų priklausomybę nuo gliukozės suvartojimo. PLOS ONE 9 (7): e101585. doi: 10.1371 / journal.pone.0101585

Redaktorius: Sidney Arthur Simon, Duke universiteto medicinos centras, Jungtinės Amerikos Valstijos

Gauta: Balandis 21, 2014; Priimta: Birželis 9, 2014; Paskelbta: Liepa 7, 2014

Tai atviros prieigos straipsnis, kuriame nėra jokių autorių teisių, ir gali būti laisvai atgaminama, platinama, perduodama, modifikuota, kuriama ar kitaip naudojama bet kokiam teisėtam tikslui. Darbas pateikiamas pagal „Creative Commons“ CC0 viešosios paskirties atsidavimą.

Duomenys Prieinamumas: Autoriai patvirtina, kad visi duomenys, kuriais grindžiami duomenys, yra visiškai be apribojimų. Visi duomenys yra rankraštyje.

Finansavimas: JAV Energetikos departamentas OBER: DE-ACO2-76CH00016 už infrastruktūros paramą Brookhaven nacionalinei laboratorijai ir „Royalty \ t Nacionalinis sveikatos institutas: Z01AA000550 į NDV, R01DK064087-09 į AC, K01DA025280 į ES. Finansuotojai neturėjo jokio vaidmens studijų planavimo, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimo skelbti ar rengti rankraštį.

Konkuruojantys interesai: Autoriai pareiškė, kad konkuruojančių interesų nėra.

Įvadas

Smegenų dopaminas (DA) moduliuoja valgymo elgesį, keisdamas atlygį ir skatinamąjį poveikį [1]. DA įsijungimas į branduolį accumbens (NAc) atsiranda, kai susiduriama su naujų maisto produktų naudai, tačiau pakartotinai veikiant DA padidėja, o pereina prie užuominų, kurios numato maisto atlygį [2]. Mesolimbinė DA sistema yra labai svarbi stiprinant maisto skonį ir labai skanūs maisto produktai padidina DA kiekį NAc [3], o DA antagonistai slopina sacharozės hedoninę vertę [4]. DA taip pat tarpininkauja maisto, kurį skatina energijos turinys, naudą [5]. Graužikų tyrimai parodė, kad gliukozės kiekis kraujyje padidėjo DA [6], kuris buvo priklausomas nuo gliukozės panaudojimo, nes anti-metabolinis gliukozės analogas sumažino DA. Tai rodo, kad DA neuronai reaguoja į maistinių medžiagų energetinę vertę, nepriklausomai nuo skonio, ir teigia, kad NAc kalorijų DA padidėjimai lemia postingestinius veiksnius. Be to, žmonėms, atliekant neuromografinius tyrimus, nustatyta, kad sacharozės tirpalas, bet ne kaloringas saldus tirpalas, aktyvina vidurinę smegenis, ty ten, kur yra DA neuronai. [7]. DA neuronai taip pat aktyvuojami regėjimo, klausos ir somatosensoriniais stimulais, kurie prognozuoja maisto atlygį [8]. Pernelyg didelis maisto vartojimas gali sukelti nutukimą, o tai savo ruožtu skatina medžiagų apykaitą, kuri dar labiau sustiprina pernelyg didelį maisto vartojimą. Kai kurie iš šių neuro-adaptacijų pasireiškia DA keliuose, kaip rodo klinikiniai ir ikiklinikiniai tyrimai, patvirtinantys DA D2 receptorių sumažėjimą striatume su nutukimu [9].

Čia mes manėme, kad nutukimo atveju atsakas į kalorijų suvartojimą būtų sumažintas taip, kaip buvo įrodyta priklausomybės nuo narkotikų vartojimo atveju. [10]-[12]. Šiuo tikslu naudojome positrono emisijos tomografiją (PET) ir [¹¹C] raclopidas (D2 / D3 receptorių radioteritorija, jautri konkurencijai su endogeniniu DA) [13] įvertinti, ar kalorijų sukeltas DA padidėjimas ventralinėje stiatumoje (kur yra NAc) priklauso nuo kūno masės indekso (KMI). Tai įmanoma, nes [¹¹C] racloprido prisijungimas prie D2 / D3 receptorių yra jautrus endogeninio DA koncentracijai; tokiu būdu, kai DA lygiai padidina [¹¹C] raclopride mažėja ir kai DA lygiai mažėja [¹¹C] racloprido specifinis prisijungimas padidėja [12], [14]. Siekdami kontroliuoti gliukozės skonio (saldumo) poveikį, mes palyginome sukralozės (dirbtinis saldiklis be kalorijų) poveikį gliukozės poveikiui. Taigi kontrastas tarp dviejų saldžių tirpalų (vienas su kalorijomis ir vienas be kalorijų) leido mums išmatuoti DA pokyčius, priskirtinus kalorijoms, nepriklausomai nuo maisto skonio.

Metodai

Šis tyrimas buvo atliktas Brookhaveno nacionalinėje laboratorijoje (BNL), o Stony Brook universiteto žmogaus tiriamųjų tyrimų komitetas patvirtino protokolą. Rašytinis informuotas sutikimas buvo gautas iš dalyvių prieš pradedant tyrimą. Į tyrimą buvo įtraukta devyniolika tiriamųjų, jei jie buvo dešiniarankiai, 40–60 metų, sveiki ir jų KMI buvo ≤ 21 kg / m². Išskyrimo kriterijai apima bet kokią medicininę būklę, kuri gali pakenkti smegenų funkcijai; cukrinis diabetas; diagnozė (įskaitant depresiją ar nerimo sutrikimą), kaip nurodyta DSM IV; valgymo sutrikimai; alkoholio ar narkotikų vartojimo ar priklausomybės (įskaitant nikotiną). Pacientai buvo paprašyti paskutinio valgio užpildyti 7 PM vakare prieš vizitinių vizitų dieną ir buvo nuskaityti tarp 15 ir 17 valandų po paskutinio valgio. Pacientai buvo informuoti, kad cukraus kiekis kraujyje bus tikrinamas per tyrimą, siekiant padėti užtikrinti, kad jie nevalgytų.

Studiju dizainas

Tiriamiesiems buvo atliekami du vizitai: vienos dienos tyrimo dieną (A diena) tiriamasis vartojo 75 gramą gliukozės gėrimą (Trutola, VWR, PA); kitą dieną (B diena) tiriamasis vartojo geriamąjį placebo gėrimą (sukralozę, 0.348 mg / ml [JK Sucralose Inc., NJ], kuris yra lygus tūrio ir saldumo lygiui iki gliukozės tirpalo). Pradėjus vartoti gliukozės / placebo gėrimą, PET prasidėjo 10 minučių. PET nuskaito „Siemens ECAT HR +“ ir [¹¹C] raclopidas buvo paruoštas pagal anksčiau paskelbtus metodus [15]. Nuskaitymai buvo pradėti iškart po 8 mCi arba mažesnio [[¹¹C] racloprido ir iš viso atliktas 60 minučių. Kraujo mėginiai gliukozės kiekiui nustatyti prieš gėrimus, iškart po to, kai buvo baigtas gliukozės / placebo gėrimas, tada kas 5 minutes 30 minučių, 60, 90 ir 120 minučių. Visiems tiriamiesiems PET buvo atliekamas apytiksliai tuo pačiu paros metu. Tiriamųjų buvo prašoma pasninkauti ir palaikyti hidratuotą per naktį (mažiausiai 12 valandų) prieš pradedant bet kokias tyrimo procedūras kiekvieną vaizdo tyrimo dieną. A ir B dienos buvo atsitiktinai parinktos tiriamiesiems. Šios dvi nuskaitymo dienos buvo padalytos tarp 2–42 dienų, vidutiniškai 16 ± 10 dienų.

Klinikinės svarstyklės

Mitybos elgsenos klausimynai buvo gauti atliekant atrankos vizitą, naudojant trijų faktorių valgymo klausimyną-valgymo inventorių (TFEQ-EI), siekiant įvertinti šiuos tris valgymo elgsenos aspektus: pažinimo procesus; elgesio adaptacija; ir kontrolė, ir „Gausiai besaikis valgymo sutrikimas“ (GBEDS), skirtas pažvelgti į besaikį mitybos elgesį ir susijusią psichopatologiją [16]. Norint įvertinti gliukozės ir sacharozės gėrimų skonį, tiriamųjų buvo paprašyta įvertinti saldumo kokybę, saldumo lygį ir saldumo panašumą, naudojant savarankiškas ataskaitas [įvertintas nuo 1 (mažiau) iki 10 (labiausiai)] iškart po jų suvartojimo. gėrimai. Šių savarankiškų ataskaitų ir KMI ryšiui analizuoti buvo naudojama tiesinė regresinė analizė. Šių gliukozės ir sacharozės gėrimų savarankiškų ataskaitų skirtumams palyginti buvo naudojami poriniai t-testai.

Kraujo gliukozės koncentracijos matavimas

Plazmos mėginiai buvo ištirti siekiant nustatyti gliukozės koncentraciją naudojant „Beckman“ gliukozės analizatorių 2 (Brea, Kalifornija), kuris nustato gliukozės kiekį deguonies greičio metodu, naudojant „Beckman“ deguonies elektrodą. Išmatuotas mėginio tūris pipetėje į fermento reagentą yra puodelyje, kuriame yra elektrodas, reaguojantis ir nurodantis deguonies koncentraciją mg gliukozės / 100 ml. Poriniai t-testai buvo naudojami analizuoti gliukozės kiekio kraujyje skirtumus, nepriklausomai nuo kiekvieno laiko taško. Norint įvertinti ryšį tarp gliukozės kiekio kraujyje ir KMI, buvo naudojama tiesinė regresinė analizė.

Duomenų analizė

Audinių koncentracijos striatumyje ir smegenėlėse laiko aktyvumo kreivės kartu su laiko aktyvumo kreivėmis¹¹C] raclopridas buvo naudojamas apskaičiuojant viso vaizdo pikseliuose pasiskirstymo tūrį (DV). Konkrečiai, mes apskaičiavome kiekvienam vokseliui DV, kuris atitinka radiotracerio audinių koncentracijos ir jo plazmos koncentracijos santykio pusiausvyros matavimą, naudojant grįžtamosios sistemos grafinės analizės metodiką. [17]. Individualizuotas Monrealio neurologinio instituto šablonas, kurį anksčiau sukūrėme naudodamiesi sveikų asmenų 34 pasiskirstymo tūrio vaizdais, įsigytais kartu su [¹¹C] raclopridas ir ta pati skenavimo seka buvo naudojami erdviniam DV vaizdų normalizavimui. Dėl rišimosi potencialo (BP_ND) vaizdais normalizavome kiekviename vokselyje esančią DV pagal smegenėlę (dominantis kairysis ir dešinysis regionai), kurie atitinka dopamino (DA) D2 / D3 receptorių prieinamumą [17]. BP_ND vaizdai buvo erdviškai išlyginti naudojant 8 mm mm Gauso branduolį, siekiant sumažinti tiriamųjų smegenų anatomijos kintamumą. BP skirtumai_ND tarp gliukozės ir sacharozės buvo naudojami įvertinti kalorijų sukeltus DA pokyčius.

Statistinė analizė

BP ryšiui analizuoti buvo naudojama daugialinė regresinė analizė_ND skirtumai tarp gliukozės ir sacharozės (ΔBP_ND), kurie atspindi DA pokyčius, susijusius su gliukozės kalorijų kiekiu. Tam buvo naudojamas statistinis parametrų žemėlapis (SPM8; „Wellcome Trust Center for Neuroimaging“, Londonas, JK). Statistinis reikšmingumas buvo nustatytas kaip P_FWE <0.05, pakoreguotas pagal kelis palyginimus vokselio lygmenyje su šeimos paklaida ir nedidelėmis tūrio korekcijomis 10 mm spinduliu dominančiame sferiniame regione (IG). Tolesnė analizė buvo atlikta vidutinės IG matai, kurie buvo gauti naudojant SPM gautas koordinates, kad būtų įvertintas elgesio priemonių poveikis (apimantis pažinimo, dezinhibicijos ir alkio suvaržymo balus naudojant TFEQ-EI ir persivalgymo balą naudojant GBEDS), gliukozės kiekis kraujyje, amžius ir lytis. Konkrečiai, šie kintamieji buvo susiję su vidurkiu ΔBP_ND signalai IG po to, kai juos kontroliuoja KMI. Šių koreliacijos analizių statistinė reikšmė nustatyta kaip P <0.05, nekoreguota.

rezultatai

Gliukozės koncentracijos kraujyje skirtumas nesikeitė priklausomai nuo KMI po sukralozės ir gliukozės sukėlimo (r <0.18, R²<0.03). Savarankiškose saldumynų kokybės ataskaitose nebuvo gliukozės ir sukralozės gėrimų skirtumų (gliukozė: 5.4 ± 2.6. Sukralozė: 5.4 ± 2.6); saldumo lygis (gliukozė: 6.8 ± 2.5. sukralozė: 6.2 ± 2.5) ir saldumo panašumas (gliukozė: 4.7 ± 2.8. sukralozė: 4.8 ± 3.0), o šių KMI neturėjo įtakos šiems savarankiškiems pranešimams. Priešingai, mes pastebėjome reikšmingą koreliaciją tarp kalorijų sukeltų DA pokyčių, kuriuos įvertino ΔBP_ND (gliukozė - sukralozė) ventraliniame striatume (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, vokseliai = 131, 1a) ir KMI, kad kuo mažesnis KMI, tuo didesnis DA padidėja ir kuo didesnis KMI, tuo didesnis DA sumažėja veninėje striatumoje. Koreliacija išliko reikšminga po kovariavimo su gliukozės koncentracijos kraujyje skirtumu (gliukozės - sukralozės kiekiu) (1b pav).

Download:  

• PPT

  „PowerPoint“ skaidrė

• PNG

  didesnis paveikslėlis (475KB)

• TIFF

  originalus vaizdas (606KB)

1 pav. a: Smegenų dopamino pokyčių SPM vaizdai.

Reikšmingi aktyvuoti klasteriai rodo dopamino (DA) pokyčius branduolio accumbens kontrastinės gliukozės> sukralozės suvartojimo metu (ΔBP_ND). Atminkite, kad padidėja BP_ND atspindi DA sumažėjimą (mažesnė DA konkurencija dėl [¹¹C] raclopridas prisijungti prie D2 / D3 receptorių), tuo tarpu sumažėja BP_ND atspindi DA padidėjimą su gliukozės kiekiu (palyginti su sakraloze). SPM vaizdai buvo sudėti į T2 svertinius MR vaizdus sagitaliniame (kairysis viršutinis), vainikinis (dešinysis viršutinis) ir skersinis (apatinis) vaizdais. Spalvų juosta nurodo tbalų reikšmės. b: koreliacija tarp KMI ir smegenų DA pokyčių. Skirtumai tarp DRD2 prieinamumo po gliukozės ir sukralozės suvartojimo (ΔBP_ND) buvo lyginami su KMI (kg / m²). Lieknesniems asmenims didžiausias DRD2 sumažėjimas sumažėjo dėl gliukozės kaupimosi branduolio branduoliuose (atitinka DA padidėjimą), tuo tarpu sunkesniems asmenims DRD2 padidėjo (atitiko DA sumažėjimą). ΔBP *: pataisytas atsižvelgiant į gliukozės kiekio kraujyje pokyčius (gliukozės - sukralozės kiekį), įgyjant PET (0 – 60min).

doi: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

DA pokyčiai, atsižvelgiant į kalorijų suvartojimą (ΔBP_ND) taip pat buvo reikšmingai koreliuojamos su valgymo elgesio priemonių balais. Tiksliau, delta BP_ND ventraliniame striatume reikšmingai koreliuodavo su valgymo elgsenos matais, TEFQ-EI balansas (r = 0.52, p <0.02) ir alkis (r = 0.6, p <0.006) ir GBES balto valgymo balai (r = 0.61) , p <0.006), kad tiriamieji, turintys didesnius rezultatus dėl disinhibicijos, alkio suvokimo ir besaikio valgymo, sumažino DA vartojant kalorijas. Tačiau šios koreliacijos nebuvo reikšmingos po KMI ir lyties.

Diskusija

Šiame tyrime gliukozės ir sacharozės kontrastingumas leido mums įvertinti kalorijų vartojimo poveikį striatos DA signalizacijai po kontrolinės atlygio reakcijos, susijusios su skoniu. Tatsižvelgiant į DA vidurinės žarnos striatumos pokyčius, atsirandantį dėl šio kontrasto, atsispindi atsakymai dėl suvartotos gliukozės energijos kiekio. Priešingi DA atsakų į veninį striatumą raumenys liesiems asmenims, kuriems nustatytas DA padidėjimas, priešingai nei DA sumažėjimas nutukusiems asmenims, gali atspindėti skirtumus tarp numatomo ir tikrojo atsako į kalorijų suvartojimą, nes DA atsakymams turi įtakos atlygio tikimybės pasiskirstymas [18]. Tiksliau, jei atlygis, geresnis nei numatytas, skatina DA neuronų aktyvaciją, o mažesnis, nei prognozuota, atlygis sukelia slopinimą. [19]. Nors gliukozės koncentracija kraujyje liesų ir nutukusių asmenų organizme buvo panaši, atsakas į nutukusių asmenų kalorijų kiekį būtų buvęs mažesnis nei numatytas, todėl DA neuronai būtų slopinami ir DA išsiskyrimas sumažėtų po gliukozės gėrimo.. Kadangi mes neįgijome D2 / D3 receptorių prieinamumo, nevartodami saldinto tirpalo (pradinis matas), mes negalime atmesti galimybės, kad nenormalų atsaką nutukusiems asmenims lemia ir nenormalus atsakas į saldumą, ir ne tik nenormalus atsakas į kalorijas.

Pelėms, neturinčioms funkcinių saldaus skonio receptorių, sacharozė, bet ne dirbtinis saldiklis, padidino DA NAc [20], kuris atitinka mūsų duomenis, rodančius, kad padidėjęs ventralinio striatumo dažnis padidėjo dėl kalorijų nurijimo liekniems asmenims. Tačiau nutukusiems asmenims tokio atsako nepastebėta, tai rodo smegenų DA reakcijos į kalorijų kiekį sutrikimą.

Didesni TEFQ dezinfekavimo balai yra susiję su pablogėjusia maisto vartojimo kontrole [21] ir buvo susietos su blogesnėmis priekinės vykdomosios valdžios funkcijomis [21], [22]. Jie taip pat atitinka mūsų ankstesnius duomenis, rodančius reikšmingą koreliaciją tarp maisto suvaržymo balų ir striatos DA padidėjimo, kurį sukelia maisto žymėjimas [23], tokiu būdu palaikant ryšį tarp sumažėjusio striatos DA signalizacijos ir susilpnėjusios savikontrolės [24]. Alkio korekcija TFEQ su DA pokyčiais NAc ir kalorijomis suteikia papildomų įrodymų apie DA vaidmenį žmonių alkio suvokime [25]. Galiausiai ryšys tarp DA sumažėjimo po gliukozės ir didesnio mitybos balo primena mažėjančius stimuliatorius, sukėlusius DA padidėjusį kokaino piktnaudžiavimo atvejų, kurių elgesį apibūdina priverstinis kokaino vartojimas [10], [12], [26]. Nors yra viliojanti kreiptis į DA atlygio grandinės hipoaktyvumą nutukusiems asmenims, tai yra nepakankamas deskriptorius; nes mes specialiai stebėjome hipo-atsaką į kalorijų suvartojimą, tačiau tikėtina, kad jie gali turėti hiperreaktyvumą maisto produktų poveikio atžvilgiu. Todėl labiau tikėtina, kad padidėjusios lūkesčių ir sumažėjusio atsako į suvartojamų kalorijų atsaką neatitikimas gali paskatinti toliau valgyti, kad būtų kompensuotas šis deficitas.

Padėka

PET tyrimas buvo atliktas Brookhaven nacionalinėje laboratorijoje. Dėkojame Jono Rotrosenui iš Niujorko universiteto dėl dalyko perdavimo; D. Schlyer ir M. Schueller dėl ciklotrono operacijų; D. Warner, D. Alexoff ir P. Vaska už PET operacijas; C. Shea, Y. Xu, L. Muench ir P. King dėl radioteritorijos paruošimo ir analizės, K. Torres tyrimo protokolo paruošimui ir B. Hubbard M. Jayne ir P. Carter paciento priežiūrai.

Autoriaus įnašai

Suprojektuoti ir suprojektuoti eksperimentai: GJW NDV. Atlikti eksperimentai: GJW AC CTW JSF. Analizuojami duomenys: GJW DT JL ES. Padėjo rašyti rankraštį: GJW NDV.