BMB Rep. 2013 lapkr.; 46(11): 519–526.
doi: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
Autoriaus informacija ► Straipsnio pastabos ► Informacija apie autorių teises ir licencijas ►
Šis straipsnis buvo minimas kiti PMC straipsniai.
Abstraktus
Dopaminas (DA) reguliuoja emocinį ir motyvacinį elgesį per mezolimbinį dopaminerginį kelią. Plačiai manoma, kad DA signalizacijos pokyčiai mezolimbinėje neurotransmisijoje keičia su atlygiu susijusį elgesį, todėl yra glaudžiai susiję su priklausomybe nuo narkotikų. Naujausi įrodymai rodo, kad, kaip ir priklausomybės nuo narkotikų atveju, nutukimas ir priverstinis valgymas apima smegenų atlygio grandines, ypač dopaminerginius nervinius substratus. Vis daugiau duomenų, gautų iš žmogaus vaizdo tyrimų, kartu su genetine analize parodė, kad nutukusiems žmonėms ir narkomanams būdinga pakitusi DA D2 receptorių ekspresija tam tikrose smegenų srityse ir kad panašias smegenų sritis aktyvuoja su maistu ir narkotikais susijusių užuominų. Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama DA sistemos funkcijoms, ypatingą dėmesį skiriant fiziologiniam aiškinimui ir DA D2 receptorių signalizacijos vaidmeniui priklausomybėje nuo maisto. [BMB ataskaitos 2013 m.; 46(11): 519-526]
Raktiniai žodžiai: Priklausomybė, dopaminas, dopamino receptoriai, maisto atlygis, apdovanojimo grandinė
ĮVADAS
Katecholaminai dažnai buvo siejami su daugelio neurologinių ir psichikos sutrikimų, tokių kaip Parkinsono liga, Hantingtono liga, narkomanija, depresija ir šizofrenija, elgesio patologija. Dopaminas (DA) yra vyraujantis katecholaminas smegenyse, jį sintetina juodosios medžiagos (SN) ir ventralinės tegmentinės srities (VTA) mezencefaliniai neuronai. DA neuronai projektuojasi iš SN ir VTA į daugybę skirtingų smegenų sričių. Šios dopaminerginių ląstelių grupės yra vadinamos A grupės ląstelėmis, nurodančiomis aminergines DA turinčias ląsteles, ir yra suskirstytos į ląstelių grupes nuo A8 iki A14. DA ląstelės viduje pars compacta (A8) ir gretimose srityse (A9 grupė) SN projekto prie bazinių ganglijų (striatum, globus pallidus ir subtalaminio branduolio). Ši projekcija sudaro nigrostrialinį kelią, kuris visų pirma yra susijęs su savanoriško judėjimo kontrole, bet taip pat su į tikslą nukreiptu elgesiu.Pav 1). Iš VTA A10 ląstelių grupė projektuojasi į branduolį accumbens (NAc), prefrontalinę žievę ir kitas limbines sritis. Taigi ši ląstelių grupė vadinama mezolimbiniais ir mezokortikiniais takais.Pav 1). Šie neuronai atlieka lemiamą vaidmenį su atlygiu susijusiame elgesyje ir motyvacijoje. Kita atskira ląstelių grupė sudaro tubero-infundibuliarinį kelią. Šios ląstelės kyla iš pagumburio lankinio branduolio (ląstelių grupė A12) ir periventrikulinio branduolio (ląstelių grupė A14) ir išsikiša į hipofizę. Žinoma, kad šis būdas kontroliuoja hipofizės hormono, pirmiausia prolaktino, išsiskyrimą ir sintezę (1-4).
DAerginiai keliai smegenyse. Pateikiami trys pagrindiniai dopaminerginiai keliai: Pirma, nigrostrialinis kelias, kuriame DA ląstelės pars compacta (A8) ir gretima teritorija (A9 grupė) nuo SN projekto iki striatumo, ši projekcija daugiausia susijusi su kontrole ...
Su atlygiu susijusio elgesio DA sistemos reguliavimą lemia mezolimbiniai ir mezokortikiniai keliai. DA vaidmeniui su atlygiu susijusiame elgesyje buvo skiriama daug dėmesio dėl rimtų disfunkcijos pasekmių mezolimbinėje ir mezokortikinėje grandinėje, įskaitant priklausomybę nuo narkotikų ir depresiją. Neseniai buvo priimta, kad DA tarpininkaujantis maisto atlygis yra susijęs su nutukimu – pagrindine visuomenės sveikatos problema.
Gerai žinoma, kad smegenyse, ypač pagumburyje, yra homeostatinis maitinimosi reguliavimo centras, kuris padeda integruoti skirtingus hormoninius ir neuronų signalus, kurie kontroliuoja apetitą ir energijos homeostazę kontroliuojant kūno svorį. Šis homeostatinis kūno svorio reguliavimas stebi kūno nutukimo lygį, naudodamas įvairius reguliatorius, tokius kaip leptinas, insulinas ir grelinas. (5). Tačiau maisto motyvacija yra stipriai susijusi su atlygiu, o reagavimas į hedonines maisto savybes, tokias kaip jo regėjimas, kvapas ir skonis, gali būti siejamas su kondicionuojančiais ženklais. Šios hedoninės savybės gali panaikinti homeostatinę sistemą (6). Todėl sunku apibrėžti, kaip ši maisto atlygio grandinė smegenyse gali kontroliuoti apetitą ir valgymo elgesį, susijusį su smegenų homeostatine energijos balanso sistema.
Nemažai įrodymų rodo, kad mezolimbinės DA sistemos sinapsinės modifikacijos yra labai susijusios su maloniu piktnaudžiavimo narkotikais poveikiu, taip pat su maisto atlygiu. (7-9). Tačiau DA atlygio signalizacija yra daug sudėtingesnė, nei atrodo, ir ji taip pat yra susijusi su mokymosi ir kondicionavimo procesais, kaip rodo tyrimai, atskleidžiantys, kad dopaminerginiai atlygio signalai yra susiję su atlygio prognozavimo klaidos kodavimu elgsenos mokymesi. (10-13). Esant priklausomybei nuo narkotikų, gerai žinoma, kad naudingą narkotikų poveikį pirmiausia sukelia padidėjęs DA išsiskyrimas nukreipus į konkretų substratą, pvz., DA transporterį kokaino atveju. Tačiau priklausomybės nuo maisto atveju dar reikia išsiaiškinti, kaip maisto atlygis gali suaktyvinti DA atlygio signalą panašiai kaip priklausomybė nuo narkotikų. Svarbu suprasti mechanizmus, kuriais šie atlygio komponentai sukelia adaptyvius pokyčius DA grandinėje, atsakingoje už šį priklausomybę sukeliantį elgesį. (7-9).
Šioje apžvalgoje pateiksiu trumpą dopaminerginių signalų santrauką, susijusią su maisto atlygio elgesiu, daugiausia dėmesio skirdamas naujausiems DA receptorių potipių, ypač D2 receptorių, vaidmens tyrimams šiame procese.
DA D2 RECEPTORIAI
DA sąveikauja su membraniniais receptoriais, priklausančiais septynių transmembraninių domenų su G baltymu sujungtų receptorių šeimai. Tai veda prie antrųjų pasiuntinių formavimo ir specifinių signalizacijos kelių aktyvavimo arba slopinimo. Iki šiol iš skirtingų rūšių buvo klonuoti penki skirtingi DA receptorių potipiai. Remiantis jų struktūrinėmis ir G-baltymų sujungimo savybėmis, buvo suskirstyti į dvi grupes: į D1 panašius receptorius, kurie stimuliuoja cAMP lygį ląstelėse ir apima D1. (14,15) ir D5 (16,17) receptorius ir į D2 panašius receptorius, kurie slopina intracelulinį cAMP lygį ir apima D2 (18,19), D3 (20)ir D4 (21) receptorius.
D1 ir D2 receptoriai yra gausiausi DA receptoriai smegenyse. D3, D4 ir D5 receptorių ekspresija smegenyse yra žymiai ribotesnė ir silpnesnė nei D1 ir D2 receptorių. D2 receptorius reprezentuoja dvi izoformos, sukurtos alternatyviai sujungus tą patį geną (18,22). Šios izoformos, būtent D2L ir D2S, yra identiškos, išskyrus 29 aminorūgščių intarpą, esantį tariamoje trečiojoje tarpląstelinėje D2L kilpoje, kurią iš tikrųjų koduoja D6 receptoriaus geno 2 egzonas – intracelulinis domenas, kuris, kaip manoma, turi tam tikrą vaidmenį. sujungiant šią receptorių klasę su konkrečiais antraisiais pasiuntiniais. Atrodo, kad didžioji izoforma yra vyraujanti forma visuose smegenų regionuose, nors tikslus dviejų izoformų santykis gali skirtis (22). Tiesą sakant, buvo nustatyta, kad D2 receptorių visiškai išmuštų pelių fenotipas labai skiriasi nuo D2L išmuštų pelių. (23-25), o tai rodo, kad šios dvi D2 receptoriaus izoformos gali turėti skirtingas funkcijas in vivo. Naujausi Moyer ir bendradarbių rezultatai patvirtina skirtingą dviejų D2 receptorių izoformų funkciją žmogaus smegenyse in vivo. Jie parodė, kad du D2 receptoriaus geno variantai (Drd2), kurį sukėlė alternatyvus D2 receptorių sujungimas, turėjo introninius vieno nukleotido polimorfizmus (SNP), kurie buvo skirtingai susiję su piktnaudžiavimu kokainu baltaodžiams. (26,27). D2S ir D2L mRNR lygiai buvo išmatuoti audiniuose iš žmogaus smegenų skrodimų (prefrontalinė žievė ir putamen), gautuose iš kokainu piktnaudžiaujančių asmenų ir kontrolinių asmenų, ir buvo ištirtas ryšys tarp D2 receptorių geno genotipo, D2S/L splaisingo ir piktnaudžiavimo kokainu. Rezultatai patvirtino tvirtą specifinių SNP skirtumų poveikį mažinant santykinę D2S ekspresiją žmonėms, o tai yra stiprūs rizikos veiksniai kokaino perdozavimo atvejais. (26). Atsižvelgiant į tai, kad šios dvi izoformos yra sukurtos alternatyviai sujungus vieną geną, taip pat būtų įdomu sužinoti, ar šių dviejų izoformų santykis gali būti veiksnys, skatinantis tokią ligą.
D2 receptoriai taip pat yra lokalizuoti presinaptiškai, kaip rodo eksperimentai, tiriantys receptorių ekspresiją ir surišimo vietas DA neuronuose visoje vidurinėje smegenyse. (28). Šie D2 autoreceptoriai gali būti somatodendritiniai autoreceptoriai, kurie, kaip žinoma, mažina neuronų jaudrumą (29,30), arba galiniai autoreceptoriai, kurie dažniausiai mažina DA sintezę ir pakavimą (31,32) ir slopina DA išsiskyrimą (33-35). Buvo pasiūlyta, kad embriono stadijoje D2 autoreceptorius gali turėti įtakos DA neuronų vystymuisi. (36-38).
Bello ir bendradarbiai neseniai sukūrė peles, kurioms sąlygiškai trūksta D2 receptorių vidurinių smegenų DA neuronuose (vadinamose autoDrd2KO pelėmis). Šioms autoDrd2 KO pelėms trūko DA sukeltų somatodendritinių sinapsinių atsakų ir DA išsiskyrimo slopinimo (39) ir parodė padidėjusią DA sintezę ir išsiskyrimą, hiperlokomociją ir padidintą jautrumą psichomotoriniam kokaino poveikiui. Pelės taip pat labiau teikė pirmenybę kokainui ir didesnę motyvaciją gauti atlygį už maistą, o tai rodo D2 autoreceptorių svarbą reguliuojant DA neurotransmisiją ir įrodydama, kad D2 autoreceptoriai yra svarbūs normaliai motorinei funkcijai, maisto ieškančiam elgesiui ir jautrumui lokomotoriniam kūnui. ir atlygio už kokaino savybes (39). Todėl atrodo, kad pagrindinis šių autoreceptorių vaidmuo yra DA neurotransmisijos slopinimas ir moduliavimas. Taigi, kaip buvo parodyta su D2 autoreceptorių stokojančiomis pelėmis, galima daryti prielaidą, kad jautrumo atlygio atsakui lygio moduliavimas per presinapsinį D2 receptorių gali būti labai svarbus motyvuojant elgsenos atsakus į priklausomybę sukeliančius narkotikus ir atlygį už maistą, nors ląstelinis ir molekulinis šie presinapsiniai D2 receptoriai turi būti toliau tiriami.
DOPAMININIS SIGNALIZAVIMAS MAISTO ATNAUJINIME
Kaip minėta aukščiau, piktnaudžiavimas narkotikais gali pakeisti mūsų smegenų atlygio sistemas, ypač dopaminerginę mezolimbinę sistemą. Be to, buvo įrodyta, kad skanus maistas, kuriame yra daug riebalų ir cukraus, gali žymiai suaktyvinti DA atlygio grandinę. Šie atradimai rodo, kad yra bendrų nervinių substratų, susijusių su priklausomybe nuo maisto ir narkotikų, ir jie priklauso nuo dopaminerginių grandinių. Be to, žmogaus smegenų vaizdavimo tyrimai tvirtai palaiko dopaminerginių grandinių vaidmenį kontroliuojant maisto suvartojimą. (40-43).
Piktnaudžiavimo narkotikais sukelia didelį sinaptinės DA koncentracijos padidėjimą mezolimbinėje sistemoje (44). Taip pat buvo pranešta, kad apdovanojamas maistas skatina dopaminerginį perdavimą NAc (45-47). Kai DA buvo matuojamas mikrodializės būdu laisvai judančių žiurkių branduoliuose esant maisto atlygiui, pastebėta, kad amfetamino ir kokaino injekcijos padidino DA kiekį NAc, kuris paprastai aktyvuojamas valgant; Taigi, tai rodo, kad DA išsiskyrimas valgant gali būti priklausomybės nuo maisto veiksnys (46). Be to, naudojant greito nuskaitymo ciklinę voltamperometriją anglies pluošto mikroelektroduose, esančiuose žiurkių, išmokytų paspausti sacharozės svirtį, NAc, Rotimanas ir bendradarbiai parodė, kad signalai, signalizuojantys apie galimybę atsakyti už atlygį už sacharozę arba netikėtą sacharozės pristatymą, iššaukė DA leidimą NAc (47); taigi, stipriai įtraukiant DA signalizaciją NAc kaip realaus laiko maisto ieškančio elgesio moduliatorių. Tačiau kai kurie kiti tyrimai atskleidė nugaros striatumo, o ne NAc, svarbą kontroliuojant atlygį už maistą. Pavyzdžiui, DA antagonisto cis-flupentiksolio suleidimas į žiurkių nugaros striatumą, bet ne į NAc, migdolą ar priekinę žievę, sumažina su maistu susijusį svirties spaudimą. (48). Be to, pelės, kurioms trūksta DA, yra hipofaginės, o virusų sukeltas DA gamybos atkūrimas pelėms, kurioms trūksta DA, afagiją pakeičia tik tada, kai atkuriamas DA signalas uodegos-putamen ir nugaros juostose. Priešingai, atkūrus dopaminerginį signalizavimą į NAc, afagija nepakeičiama, nors lokomotorinis atsakas į naują aplinką arba amfetaminą buvo atkurtas virusui patekus į NAc. (49,50).
Pastebėta, kad žmonėms dažniausiai nugarinis striatumas koreliuoja su maitinimosi elgesiu. Pavyzdžiui, Smallas ir bendradarbiai naudojo pozitronų emisijos tomografiją (PET) žmonėms, siekdami parodyti, kad regioninė smegenų kraujotaka, išmatuota valgant šokoladą, koreliuoja su malonumo įvertinimais nugaros uodegoje ir putamenoje, bet ne NAc. (41). Sveikų žmonių PET vaizdavimo tyrime buvo pastebėta koreliacija tarp DA ligando jungimosi nugarinėje juostoje sumažėjimo ir maitinimosi. (42). Remiantis šia išvada, nutukusių asmenų D2 receptorių ekspresija sumažėjo proporcingai jų kūno masės indeksui. (40); šis klausimas bus toliau aptariamas kitame skyriuje.
D2 receptoriai maisto atlygyje
Nors šėrimas padidina tarpląstelinę DA koncentraciją žiurkių branduolyje, (45,46), kaip ir piktnaudžiavimas narkotikais, DA išeikvojimas žiurkių NAc po dvišalės neurotoksinio agento 6-hidroksidopamino (6-OHDA) injekcijos į branduolį vien tik nekeičia šėrimo. (51). Farmakologinė D1 ir D2 receptorių blokada NAc veikia motorinį elgesį ir maitinimo dažnumą bei trukmę, tačiau nesumažina suvartojamo maisto kiekio. (52). Kitas tyrimas parodė, kad pelės, turinčios mažesnį D2 receptorių tankį putamenoje, laikydamosi ta pačia riebia dieta, priauga daugiau svorio nei pelės, kurių D2 receptorių tankis didesnis. (53), rodantis, kad dopaminerginė sistema reaguoja į skanų maistą. Davisas ir bendradarbiai įvertino hipotezę, kad dietos sukeltas nutukimas sumažina mezolimbinę DA funkciją (54). Jie palygino DA apyvartą mezolimbinėje DA sistemoje tarp žiurkių, šeriamų riebia dieta, ir tų, kurios valgo standartinę neriebią dietą. (54). Rezultatai parodė, kad gyvūnams, valgantiems riebų maistą, nepriklausomai nuo nutukimo išsivystymo, sumažėjo DA apykaita NAc, sumažėjo pirmenybė amfetamino ženklui ir susilpnėjo operantiniai atsakai į sacharozę.e. Autoriai taip pat pastebėjo, kad dėl riebios dietos sukeltas nutukimas susilpnino mezolimbinę DA apykaitą nucleus accumbens, o DA koncentracija ar apyvarta orbitofrontalinėje žievėje nesiskyrė, o tai rodo specifinį daug riebalų turinčios dietos poveikį. NAc (54).
Neseniai Halpernas ir bendradarbiai ištyrė NAc apvalkalo gilios smegenų stimuliacijos (DBS) poveikį. (55). Kadangi ši procedūra šiuo metu tiriama žmonėms, skirtai didžiajai depresijai, obsesiniam-kompulsiniam sutrikimui ir priklausomybei gydyti, jie iškėlė hipotezę, kad ji taip pat gali būti veiksminga ribojant besaikį valgymą. Įdomu tai, kad buvo nustatyta, kad NAc apvalkalo DBS sumažina persivalgymą ir padidino c-Fos kiekį šiame regione. Raclopridas, DA D2 receptorių antagonistas, susilpnino DBS poveikį, o D1 receptorių antagonistas SCH-23390 buvo neveiksmingas, o tai rodo, kad norint, kad DBS veiktų NAc apvalkale, reikalinga DA signalizacija, apimanti D2 receptorius. (55). Ištyrus lėtinio NAc apvalkalo DBS poveikį dietos sukeltoms nutukusioms pelėms, nustatyta, kad jis smarkiai sumažina suvartojamų kalorijų kiekį ir skatina svorio mažėjimą, taigi palaiko D2 receptorių turinčių DA takų įtraukimą į maisto atlygį, prisidedantį prie nutukimo. , taip pat NAc apvalkalo DBS veiksmingumas moduliuojant šią sistemą (55).
Neseniai Johnson ir Kenny atliktas tyrimas parodė, kad tarp D2 receptorių ekspresijos ir kompulsyvaus valgymo elgesio yra stiprus ryšys. (56). Šiame tyrime buvo pastebėta, kad gyvūnai, kuriems buvo suteikta „valgyklos dieta“, susidedanti iš labai skanaus, daug energijos turinčio maisto, kurį galima įsigyti valgyklose žmonėms vartoti, šie gyvūnai priaugo svorio ir demonstravo priverstinį valgymą. (56). Be per didelio nutukimo ir priverstinio valgymo, žiurkėms, kurios valgė kavinę, sumažėjo D2 receptorių ekspresija juostoje.. Kitame neseniai atliktame tyrime selektyvus insulino receptorių ištrynimas pelių vidurio smegenų dopaminerginiuose neuronuose parodė, kad dėl šios manipuliacijos padidėja kūno svoris, padidėja riebalų masė ir atsiranda hiperfagija. (57). Įdomu tai, kad šiose pelėse DA D2 receptorių ekspresija VTA buvo sumažinta, palyginti su kontrolinėmis pelėmis, o tai rodo galimą dopaminerginių VTA / SN ląstelių slopinimą nuo D2 receptorių priklausomame mechanizme. (57). HTačiau savo laboratorijoje mes pastebėjome, kad, palyginti su laukinio tipo (WT) pelėmis, D2 receptorių KO pelės turi liesą fenotipą ir sumažina maisto suvartojimą bei kūno svorį, o pagumburio leptino signalizacija yra sustiprinta. (58). Remiantis šiomis išvadomis, negalime atmesti galimybės, kad D2 receptorius, be savo vaidmens maisto motyvacijos elgsenoje, atlieka svarbų vaidmenį homeostatiniame metabolizmo reguliavime kartu su homeostatiniais energijos balanso reguliatoriais, tokiais kaip leptinas. Ttodėl atrodo, kad D2 receptorių ekspresija yra glaudžiai susijusi su maisto atlygiu ir valgymo elgesiu, ir kad priklausomai nuo D2 receptorių lokalizacijos smegenyse, tai gali sukelti skirtingus rezultatus atitinkamose grandinėse.
DA D2 receptoriai žmogaus nutukimui
Daugelis žmonių tyrimų parodė DA D2 receptorių svarbą reguliuojant atlygį už maistą nutukimo kontekste, ypač rodydami, kad pasikeitė D2 receptorių funkcija ir ekspresija. (59,60). Nutukę žmonės ir narkomanai linkę rodyti sumažėjusią DA D2 receptorių ekspresiją striatalinėse srityse, o vaizdo tyrimai parodė, kad panašias smegenų sritis aktyvuoja su maistu ir narkotikais susiję signalai. (61,62). PET tyrimai rodo, kad nutukusiems asmenims DA D2 receptorių prieinamumas sumažėja proporcingai jų kūno masės indeksui. (40); Taigi, tai rodo, kad DA trūkumas nutukusiems asmenims gali išlaikyti patologinį valgymą kaip priemonę kompensuoti sumažėjusį dopaminerginio atlygio grandinių aktyvavimą. Alternatyvus paaiškinimas yra tas, kad asmenys, turintys mažą D2 receptorių skaičių, gali būti labiau pažeidžiami dėl priklausomybės elgesio, įskaitant priverstinį maisto vartojimą, ir tokiu būdu pateikiant tiesioginius įrodymus, kad nutukusiems asmenims trūksta DA D2 receptorių (40).
Remdamiesi sumažėjusiu D2 receptorių prieinamumu nutukusių asmenų striataliniame regione, o tai rodo galimą D2 receptorių vaidmenį slopinant kompulsyvų valgymo elgesį, Volkow ir bendradarbiai ištyrė, ar D2 receptorių prieinamumas nutukusiems asmenims būtų susijęs su metabolizmu prefrontalėje. sritys, tokios kaip cingulinė žievė (CG), dorsolaterinė prefrontalinė žievė (DLPFC) ir orbitofrontalinė žievė, kurios yra smegenų sritys, kurios yra susijusios su įvairiais slopinančios kontrolės komponentais. (63). Jų tyrimas atskleidė reikšmingą ryšį tarp D2 receptorių lygio striatumoje ir DLPFC, medialinio OFC ir CG aktyvumo nutukusiems asmenims. Kadangi šios smegenų sritys yra susijusios su slopinančia kontrole, reikšmingumo priskyrimu ir emociniu reaktyvumu, šis atradimas rodo, kad šių sričių sutrikimas gali sukelti impulsyvų ir kompulsyvų elgesį ir kad tai gali būti vienas iš mechanizmų, dėl kurių nutukimo atveju sumažėja D2 receptorių lygis. prisideda prie persivalgymo ir nutukimo (63).
Buvo ištirtas ryšys tarp D2 receptorių genotipo ir žmonių nutukimo, ir buvo pasiūlyta, kad aleliniai Taq1A D2 receptoriaus geno polimorfizmas turi įtakos D2 receptorių ekspresijai (64,65). Šis polimorfizmas yra 10 kb pasroviui nuo geno koduojančios srities ir patenka į kaimyninio geno baltymus koduojančią sritį. ankirino kartojimas ir kinazės domenas, kuriame yra 1 (ANKK1). The Taq1A polimorfizmas turi tris alelinius variantus: A1/A1, A1/A2 ir A2/A2. Pomirtiniai ir PET tyrimai rodo, kad asmenys, turintys vieną ar dvi A1 alelio kopijas, turi 30–40 % mažiau D2 receptorių, palyginti su tais, kurie neturi A1 alelio. (64) ir buvo pasiūlytas A1 alelio ryšys su alkoholizmu (64,66). Įdomu tai, kad buvo pranešta, kad maisto stiprinimas turi didelį poveikį energijos suvartojimui, o šį poveikį sumažina A1 alelis (67,68). Epsteinas ir bendradarbiai ištyrė maisto sustiprinimą, dopamino D2 receptorių ir DA transporterio genų polimorfizmus ir laboratorinį energijos suvartojimą nutukusiems ir nenutukusiems žmonėms. Nutukusių asmenų maistas buvo stipresnis nei nenutukusių asmenų, ypač nutukusių asmenų, sergančių TaqI A1 alelis. Energijos suvartojimas buvo didesnis tiems asmenims, kurių maisto papildų lygis buvo didelis, ir daugiausia tiems, kurių maistas buvo sustiprintas, taip pat TaqI A1 alelis (68). Tačiau šiame tyrime nepastebėtas DA transporterio geno poveikis, o tai rodo ryšį tarp D2 receptorių geno polimorfizmo ir maisto sustiprinimo.
Remiantis šiuo tyrimu, Stice ir bendradarbiai naudojo funkcinį magnetinio rezonanso tomografiją (fMRT), kad parodytų, jog asmenims, turintiems A1 alelį TaqIA D2 receptoriaus geno polimorfizmas, silpnesnis striatalinis aktyvumas, reaguojant į valgymą, buvo žymiai labiau susijęs su esama kūno mase ir būsimu svorio padidėjimu per 1 metus, palyginti su tais, kuriems trūksta A1 alelio. (59,69,70). Naudodami kitokią fMRI eksperimentinę paradigmą, Stice ir bendradarbiai įrodė, kad silpnesnis priekinės operkulos, šoninės orbitofrontalinės žievės ir juostelės aktyvinimas, reaguojant į įsivaizduojamą apetitą keliančio maisto valgymą, o ne įsivaizduojamas mažiau skanaus maisto ar geriamojo vandens valgymas, numato padidėjusį svorį. turintiems A1 alelį (71). Silpnesnis priekinės operkulos, šoninės orbitofrontalinės žievės ir striatumo aktyvinimas, reaguojant į įsivaizduojamą skanaus maisto suvartojimą, taip pat prognozavo būsimą kūno masės padidėjimą tiems, kurie turi TaqIA A1 D2 receptoriaus geno alelis (71), o tai rodo, kad tiems, kuriems trūksta šio alelio, didesnis šių maisto atlygio regionų jautrumas numatė būsimą kūno masės padidėjimą.
Įdomu tai, kad naujausia Daviso ir bendradarbių ataskaita parodė dar vieną ryšio tarp D2 receptorių signalų ir kompulsinio valgymo elgesio aspektą. (72). Jie parodė, kad nutukę suaugusieji, turintys persivalgymo sutrikimą, biologiškai skiriasi nuo savo kolegų, kurie nesaikingai valgo. Tiesą sakant, nutukusiems suaugusiems žmonėms, sergantiems persivalgymo sutrikimu, buvo būdingas stipresnis DA signalas, palyginti su nutukusių, bet nepersivalgymų kolegomis, o šis skirtumas buvo susijęs su ryškiu genetiniu TaqIA D2 receptoriaus geno (72).
Be to, nors atrodo, kad D2 receptorių signalizacija nugaros striatumoje yra susijusi su kompulsinio valgymo elgesio slopinimu, Caravaggio ir bendradarbiai neseniai pranešė apie teigiamą koreliaciją tarp kūno masės ir D2/D3 receptorių agonistų prisijungimo prie ventralinio striatum (NAc). nenutukusių žmonių, tačiau nenustatė jokio ryšio su antagonistų jungimu. Šie duomenys rodo, kad nenutukusių asmenų didesnė kūno masė gali būti susijusi su padidėjusiu D2 receptorių afinitetu NAc, ir kad šis padidėjęs afinitetas gali sustiprinti skatinamąjį maisto požymius ir padidinti motyvaciją vartoti skanų maistą. (73).
Todėl, nors daug įrodymų rodo, kad mažas D2 receptorių kiekis yra susijęs su maisto suvartojimo padidėjimu, svorio padidėjimu ir priklausomybės nuo maisto rizika, kaip pastebėta žmonėms, turintiems piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis problemų. (74), būtų naudinga nustatyti, kaip D2 receptorių ekspresija ir signalizacija pasroviui gali kontroliuoti šią asociaciją.
IŠVADOS IR ATEITIES NUOSTATOS
Gauta vis daugiau įrodymų, leidžiančių apibūdinti smegenų grandinę, kontroliuojančią homeostatinį maisto suvartojimo reguliavimą. Naujausi atradimai padėjo parodyti nepaprastą sąveiką tarp homeostatinės ir atlygio šėrimo elgsenos grandinės. Žmonių tyrimai stulbinamai parodo atlygio sistemų, ypač DA sistemos, svarbą kontroliuojant valgymo elgesį ir nutukimą. Remiantis žinomu genetiniu jautrumu ir D2 receptorių reguliavimu maisto atlygio tyrimuose, aišku, kad D2 receptorių funkcija yra labai svarbi maisto motyvacijai ir smegenų signalizacijai nutukimo atveju. Tačiau vis dar sunku apibrėžti dalyvaujančių smegenų grandinių sistemą, apimančią molekulinius substratus, susijusius su priklausomybės nuo maisto kontrolei. Naujausi mūsų laboratorijos tyrimai parodė, kad D2 receptorius nėra būtinas norint įgyti priklausomybę nuo narkotikų, tačiau jis atlieka pagrindinį vaidmenį reguliuojant sinaptines modifikacijas, kurias sukelia tokia patirtis kaip stresas. Todėl D2 receptorius veikia kaip patirties sukelto, narkotikų ieškojimo ir atkryčio elgesio tarpininkas. (75), nurodant jo specifinį vaidmenį priklausomybę sukeliančiame elgesyje.
Kalbant apie priklausomybę nuo narkotikų, atrodo, kad maisto dirgikliai aktyvuoja VTA-NAc dopaminerginę mezolimbinę grandinę, o maitinimosi elgsenos fenotipinė svarba išreiškiama signalizavimu uodeginėje putamenoje ir nugaros juostoje, kurios sąveikauja su prefrontaline žieve priimant sprendimus ir vykdant valgymo elgesį. . Pirmiau minėti homeostatiniai reguliatoriai, tokie kaip leptinas, insulinas ir grelinas, daro poveikį vidurinės smegenų DA sistemai, reguliuodami ryšį tarp homeostatinės ir hedoninės maisto suvartojimo sistemų, (6,9,76) (Pav 2). Nėra jokių abejonių, kad šios tyrimų kryptys suteikė pagrindą būsimiems DA sistemos nervinės grandinės tyrimams, kurie padės išsiaiškinti pagrindinę priklausomybės nuo maisto patofiziologiją. Pastarieji įrankiai, tokie kaip optogenetika ir DREADD (dizainerių receptoriai, kuriuos aktyvuoja išskirtinai dizainerių vaistai), palengvins šiuos tyrimus, nes leis pasiekti konkrečias neuronų ląsteles arba grandines, kurios kontroliuoja specifinį su atlygiu susijusį elgesį.
Atlygio už maistą grandinė, apimanti DA sistemą ir D2 receptorius. Kalbant apie priklausomybę nuo narkotikų, atrodo, kad maisto dirgikliai suaktyvina VTA-NAc DA mezolimbinę grandinę, turėdami fenotipinę maitinimosi elgsenos svarbą, o tai reiškia signalizaciją uodeginėje putamenoje, nugaroje. ...
Padėka
Šis darbas buvo paremtas Korėjos sveikatos technologijų mokslinių tyrimų ir plėtros projektui (A111776) iš Sveikatos ir gerovės ministerijos ir iš dalies smegenų tyrimų programos per Korėjos nacionalinį tyrimų fondą (NRF), finansuojamą Mokslo ministerijos, IRT. & Ateities planavimas (2013056101), Korėjos Respublika.
Nuorodos
1. Hornykiewicz O. Dopaminas (3-hidroksitiraminas) ir smegenų funkcija. Pharmacol. Rev. (1966);18:925–964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett SB Dopamino neuronų sistemos smegenyse: atnaujinimas. Tendencijos neurosci. (2007);30:194–202. doi: 10.1016/j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
3. Beaulieu JM, Gainetdinov RR Dopamino receptorių fiziologija, signalizacija ir farmakologija. Pharmacol. Rev. (2011);63:182–217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
4. Tritsch NX, Sabatini BL Dopaminerginis sinapsinio perdavimo moduliavimas žievėje ir juostoje. Neuronas. (2012);76:33–50. doi: 10.1016/j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
5. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW Centrinės nervų sistemos maisto suvartojimo ir kūno svorio kontrolė. Gamta. (2006);443:289–295. doi: 10.1038/nature05026. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
6. Palmiter RD Ar dopaminas yra fiziologiškai svarbus maitinimosi elgsenos tarpininkas? Tendencijos neurosci. (2007);30:375–381. doi: 10.1016/j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
7. Nestler EJ, Carlezon WA Jr. Mezolimbinio dopamino atlygio grandinė sergant depresija. Biol. Psichiatrija. (2006);59:1151–1159. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
8. Steketee JD, Kalivas PW Narkotikų trūkumas: elgsenos jautrinimas ir pasikartojantis elgesys, siekiantis narkotikų. Pharmacol. Rev. (2011);63:348–365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
9. Kenny PJ Dažni ląsteliniai ir molekuliniai mechanizmai nutukimo ir priklausomybės nuo narkotikų atvejais. Nat. Rev. Neurosci. (2011);12:638–651. doi: 10.1038/nrn3105. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
10. Schultz W. Prognozuojantis dopamino neuronų atlygio signalas. J. Neurophysiol. (1998);80:1–27. [PubMed]
11. Schultz W. Elgesio dopamino signalai. Tendencijos neurosci. (2007);30:203–210. doi: 10.1016/j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
12. Schultz W. Dopamino atlygio signalų atnaujinimas. Curr. Opin. Neurobiol. (2012);23:229–238. doi: 10.1016/j.conb.2012.11.012. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
13. Išmintingas RA Dopaminas, mokymasis ir motyvacija. Nat. Rev. Neurosci. (2004);5:483–494. doi: 10.1038/nrn1406. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
14. Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, Caron MG Žmogaus D1 dopamino receptoriaus geno molekulinis klonavimas ir ekspresija. Gamta. (1990);347:72–76. doi: 10.1038/347072a0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
15. Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., Pribnow D., Salon J., Bunzow JR, Civelli O. Žmogaus ir žiurkės D1 dopamino receptorių klonavimas ir ekspresija. Gamta. (1990);347:76–80. doi: 10.1038/347076a0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
16. Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Keli žmogaus D5 dopamino receptorių genai: funkcinis receptorius ir du pseudogenai. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV (1991);88:9175–9179. doi: 10.1073/pnas.88.20.9175. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
17. Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., George SR, Torchia J., Van Tol HH, Niznik HB Didesnio afiniteto žmogaus dopamino D5 receptoriaus geno klonavimas dopamino nei D1. Gamta. (1991);350:614–619. doi: 10.1038/350614a0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
18. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., Machida CA, Neve KA, Civelli O. Žiurkės D2 dopamino receptoriaus cDNR klonavimas ir ekspresija. Gamta. (1988);336:783–787. doi: 10.1038/336783a0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., Shivers BD, Seeburg PH Dopamino D2 receptorius: dvi molekulinės formos, sukurtos alternatyvaus sujungimo būdu. EMBO J. (1989);8:4025–4034. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
20. Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC. Naujo dopamino receptoriaus (D3) molekulinis klonavimas ir apibūdinimas kaip neuroleptikų taikinys. Gamta. (1990);347:146–151. doi: 10.1038/347146a0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
21. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Žmogaus dopamino D4 receptoriaus geno, turinčio didelį afinitetą antipsichoziniam klozapinui, klonavimas. Gamta. (1991);350:610–614. doi: 10.1038/350610a0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
22. Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. Diferencinė pelės D2 dopamino receptorių izoformų ekspresija. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Parkinsono tipo lokomotorinis sutrikimas pelėms, kurioms trūksta dopamino D2 receptorių. Gamta. (1995);377:424–428. doi: 10.1038/377424a0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
24. Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., Piazza PV, Borrelli E. Skirtingos dviejų dopamino D2 receptorių izoformų funkcijos. Gamta. (2000);408:199–202. doi: 10.1038/35041572. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
25. Wang Y., Xu R., Sasaoka T., Tonegawa S., Kung MP, Sankoorikal EB Dopamino D2 ilgų receptorių trūkumo pelėms rodomi nuo striatumo priklausomų funkcijų pokyčiai. J. Neurosci. (2000);20:8305–8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. Introniniai polimorfizmai, turintys įtakos alternatyviam žmogaus dopamino D2 receptoriaus sujungimui, yra susiję su piktnaudžiavimu kokainu. Neuropsychopharmacology. (2011);36:753–762. doi: 10.1038/npp.2010.208. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
27. Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. Dopamino receptorių genetika ir priklausomybė nuo narkotikų. Hum Genet. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickel VM Ultrastruktūrinė D2 receptorių tipo imunoreaktyvumo lokalizacija vidurinių smegenų dopamino neuronuose ir jų juostiniuose taikiniuose. J. Neurosci. (1994);14:88–106. [PubMed]
29. Chiodo LA, Kapatos G. Identifikuotų mezencefalinių dopamino neuronų membranos savybės pirminėje disocijuotoje ląstelių kultūroje. Sinapsija. (1992);11:294–309. doi: 10.1002/syn.890110405. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
30. Lacey MG, Mercuri NB, North RA Dopaminas veikia D2 receptorius, kad padidintų kalio laidumą žiurkės substantia nigra zona compacta neuronuose. J. Physiol (Londonas). (1987);392:397–416. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC, Bunse B. Įrodymai, kad adenozinas A2 ir dopamino autoreceptoriai antagonistiškai reguliuoja tirozino hidroksilazės aktyvumą žiurkės striatalinėse sinaptosomose. Smegenys. Res. (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
32. Pothos E. N, Davila V., Sulzer D. Presinaptinis kvantų registravimas iš vidurinių smegenų dopamino neuronų ir kvantinio dydžio moduliavimas. J. Neurosci. (1998);18:4106–4118. [PubMed]
33. Cass WA, Zahniser NR Kalio kanalų blokatoriai slopina D2 dopamino, bet ne A1 adenozino, receptorių sukeltą striatalinio dopamino išsiskyrimo slopinimą. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
34. Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM Dinaminis dopamino autoreceptorių poveikio stebėjimas žiurkės striataliniuose pjūviuose. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
35. Congar P., Bergevin A., Trudeau LE D2receptoriai slopina sekrecijos procesą pasroviui nuo kalcio antplūdžio dopaminerginiuose neuronuose: K+ kanalų reikšmė. J. Neurophysiol. (2002);87:1046–1056. [PubMed]
36. Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, Lee JE, Jin BK, Lee BH, Baik JH Dopamino D2 receptorius reguliuoja dopaminerginių neuronų vystymąsi per ekstraląstelinio signalo reguliuojamą kinazę ir Nurr1 aktyvavimą. . J. Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH Wnt5a-dopamino D2 receptorių sąveika reguliuoja dopamino neuronų vystymąsi per ekstraląstelinio signalo reguliuojamos kinazės (ERK) aktyvavimą. J. Biol. Chem. (2011);286:15641–15651. doi: 10.1074/jbc.M110.188078. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
38. Yoon S., Baik JH Dopamino D2 receptorių sukelta epidermio augimo faktoriaus receptorių transaktyvacija per dezintegriną ir metaloproteazę reguliuoja dopaminerginių neuronų vystymąsi per su tarpląsteliniu signalu susijusią kinazės aktyvaciją. J. Biol. Chem. (2013);288:28435–28446. doi: 10.1074/jbc.M113.461202. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
39. Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, Low MJ, Alvarez VA, Lovinger DM, Rubinstein M. Per didelis jautrumas kokainui ir padidinta motyvacija gauti atlygį pelėms, kurioms trūksta dopamino D(2) autoreceptorių. Nat. Neurosci. (2011);14:1033–1038. doi: 10.1038/nn.2862. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
40. Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS. Smegenų dopaminas ir nutukimas. Lancet. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
41. Small DM, Zatorre RJ, Dagher A., Evans AC, Jones-Gotman M. Smegenų veiklos pokyčiai, susiję su šokolado valgymu: nuo malonumo iki pasibjaurėjimo. Smegenys. (2001);124:1720–1733. doi: 10.1093/brain/124.9.1720. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
42. Small DM, Jones-Gotman M., Dagher A. Maitinimo sukeltas dopamino išsiskyrimas nugaros juostoje koreliuoja su sveikų savanorių valgymo malonumo vertinimais. Neuroimage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Reward, dopaminas ir maisto vartojimo kontrolė: pasekmės nutukimui. „Cogn“ tendencijos. Sci. (2011);15:37–46. doi: 10.1016/j.tics.2010.11.001. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
44. Di Chiara G., Imperato A. Narkotikai, kuriais piktnaudžiauja žmonės, pirmiausia padidina sinapsinio dopamino koncentraciją laisvai judančių žiurkių mezolimbinėje sistemoje. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV (1988);85:5274–5278. doi: 10.1073/pnas.85.14.5274. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
45. Bassareo V., Di Chiara G. Skirtinga asociatyvaus ir neasociatyvaus mokymosi mechanizmų įtaka prefrontalinio ir kaupiamojo dopamino perdavimo jautrumui maisto dirgikliams žiurkėms, maitinamoms ad libitum. J. Neurosci. (1997);17:851–861. [PubMed]
46. Hernandez L., Hoebel BG Atlygis už maistą ir kokainas padidina tarpląstelinį dopamino kiekį nucleus accumbens, matuojant mikrodializės būdu. Life Sci. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
47. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopaminas veikia kaip antrasis maisto paieškos moduliatorius. J. Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
48. Beninger RJ, Ranaldi R. Flupentiksolio mikroinjekcijos į žiurkių uodegą-putameną, bet ne į branduolį, migdolinę ląstą ar priekinę žievę, sumažina už maistą apmokamų operantų atsaką seanso metu. Behav. Brain Res. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
49. Szczypka MS, Kwok K., Brot MD, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD Dopamino gamyba caudate putamen atkuria dopamino stokojančių pelių šėrimą. Neuronas. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
50. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S., Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD Cre rekombinazės sukeltas nigrostrialinio dopamino atkūrimas pelėms, kurioms trūksta dopamino, pakeičia hipofagiją ir bradikineziją. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV (2006);103:8858–8863. doi: 10.1073/pnas.0603081103. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
51. Salamone JD, Mahan K., Rogers S. Ventrolateralinis striatalinis dopamino išsekimas pablogina žiurkių šėrimą ir maisto tvarkymą. Pharmacol. Biochem. Behav. (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
52. Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE. Selektyvaus dopamino D1 arba D2 receptorių blokados poveikis nucleus accumbens subregionuose nurijimo elgesiui ir susijusiam motoriniam aktyvumui. Behav. Brain Res. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
53. Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, Deng C. Dopamino transporterio ir D2 receptorių surišimo tankis pelėms, linkusioms arba atsparioms lėtinei riebiai dietai nutukimas. Behav Brain Res. (2006);175:415–419. doi: 10.1016/j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
54. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, Benoit SC Padidėjęs mitybos riebalų kiekis sumažina psichostimuliatorių atlygį ir mezolimbinio dopamino apykaitą žiurkėms. Behav Neurosci. (2008);122:1257–1263. doi: 10.1037/a0013111. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
55. Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D., Bale TL Besaikio valgymo pagerinimas naudojant nucleus accumbens apvalkalo giluminį smegenų stimuliavimą pelėms apima D2 receptorių moduliavimą. J. Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
56. Johnson PM, Kenney PJ Dopamino D2 receptoriai nutukusių žiurkių priklausomybės atlygio disfunkcijai ir kompulsiniam valgymui. Nat. Neurosci. (2010);13:635–641. doi: 10.1038/nn.2519. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
57. Könner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., Hampel B., Kloppenburg P., Brüning JC Insulino vaidmuo signalizacija katecholaminerginiuose neuronuose, kontroliuojant energijos homeostazę. Ląstelės metab. (2011);13:720–728. doi: 10.1016/j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
58. Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, An JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH Sustiprintas pagumburio leptino signalizavimas pelėms, kurioms trūksta dopamino D2 receptorių. J. Biol. Chem. (2010);285:8905–8917. doi: 10.1074/jbc.M109.079590. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. Dopamino pagrindu pagrįstos atlygio grandinės jautrumas, genetika ir persivalgymas. Curr. Top Behav. Neurosci. (2011);6:81–93. [PubMed]
60. Salamone JD, Correa M. Dopaminas ir priklausomybė nuo maisto: leksika labai reikalinga. Biol. Psichiatrija. (2013);73:e15–24. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
61. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Smegenų dopamino kelių vaizdavimas: nutukimo supratimo pasekmės. J. Addict Med. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R., Telang F. Dopamino vaidmens piktnaudžiavimo narkotikais ir priklausomybės vaizdavimas. Neurofarmakologija. (2009);56:3–8. doi: 10.1016/j.neuropharm.2008.05.022. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
63. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., Alexoff D., Ding YS, Wong C., Ma Y., Pradhan K. Maži dopamino striataliniai D2 receptoriai yra susiję su prefrontaliniu metabolizmu nutukusiems asmenims: galimi prisidedantys veiksniai. Neuroimage. (2008);42:1537–1543. doi: 10.1016/j.neuroimage.2008.06.002. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
64. Ritchie T., Noble EP Septynių D2 dopamino receptoriaus geno polimorfizmų asociacija su smegenų receptorių surišimo savybėmis. Neurochem. Res. (2003);28:73–82. doi: 10.1023 / A: 1021648128758. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. Ankirino kartojimo ir kinazės domeno, kuriame yra 1 (ANKK1) genas, struktūrinio polimorfizmo įvertinimas ir vykdomųjų dėmesio tinklų aktyvinimas. Cogn. Poveikis. Behav. Neurosci. (2006);6:71–78. doi: 10.3758 / CABN.6.1.71. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
66. Noble EP D2 dopamino receptoriaus genas sergant psichikos ir neurologiniais sutrikimais ir jo fenotipai. Esu. J. Med. Genet. B. Neuropsichiatras. Genet. (2003);116B:103–125. doi: 10.1002/ajmg.b.10005. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
67. Epstein LH, Wright SM, Paluch RA, Leddy JJ, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal-Mansour S., Shields PG, Lerman C. Ryšys tarp maisto stiprinimo ir dopamino genotipų bei jo poveikio rūkančiųjų maisto suvartojimui . Esu. J. Clin. Nutr. (2004);80:82–88. [PubMed]
68. Epstein LH, Temple JL, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Leddy JJ Maisto stiprinimas, dopamino D2 receptorių genotipas ir energijos suvartojimas nutukusiems ir nenutukusiems žmonėms. Behav. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., Small DM Ryšį tarp nutukimo ir sumažėjusio striato atsako į maistą reguliuoja TaqIA A1 alelis. Mokslas. (2008);322:449–452. doi: 10.1126/mokslas.1161550. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
70. Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM Atlygio nuo suvartojamo maisto ir numatomo suvartojimo santykis su nutukimu: funkcinio magnetinio rezonanso tyrimas. J. Abnorm Psychol. (2008);117:924–935. doi: 10.1037/a0013600. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
71. Stice E., Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. Atlygio grandinės jautrumas maistui prognozuoja būsimą kūno masės padidėjimą: stabdantis DRD2 ir DRD4 poveikis. Neuroimage. (2010);50:1618–1625. doi: 10.1016/j.neuroimage.2010.01.081. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
72. Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL Persivalgymo sutrikimas ir dopamino D2 receptorius: genotipai ir subfenotipai. Prog. Neuro-psichofarmakolas. Biol. Psichiatrija. (2012);38:328–335. doi: 10.1016/j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
73. Caravaggio F, Raitsin S, Gerretsen P, Nakajima S, Wilson A., Graff-Guerrero A. Dopamino D2/3 receptorių agonisto, bet ne antagonisto, ventralinis striatumas numato normalų kūno masės indeksą. Biol. Psichiatrija. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
74. Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Kokaino priklausomybė ir d2 receptorių prieinamumas funkciniuose striatumo padaliniuose: santykis su kokaino ieškančiu elgesiu. Neuropsychopharmacology. (2004);29:1190–1202. doi: 10.1038/sj.npp.1300420. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH. Dopamino D2 receptorių vaidmuo streso sukelto priklausomybės elgesio plastiškumui. Nat Commu. (2013); 4:1579. doi: 10.1038/ncomms2598. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
76. Baik JH Dopamino signalizacija su atlygiu susijusiame elgesyje. Priekyje. Neuroninis. Grandinės. (2013); 7:152. doi: 10.3389/fncir.2013.00152. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
;
