Nutukimas (sidabro pavasaris). 2011 m. rugpjūčio mėn.;19(8):1601-8. doi: 10.1038/oby.2011.27. Epub 2011 vasario 24 d.
Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, Telang FW, Logan J, Jayne MC, Galanti K, Seligas PA, Han H, Zhu W, Wong CT, Fowler JS.
Šaltinis
Medicinos skyrius, Brookhaven nacionalinė laboratorija, Uptonas, Niujorkas, JAV. [apsaugotas el. paštu]
Abstraktus
Subjects with binge eating disorder (BED) regularly consume large amounts of food in short time periods. BED neurobiologija yra menkai suprantama. Tikėtina, kad tai susiję su smegenų dopaminu, kuris reguliuoja maisto vartojimo motyvaciją. Mes įvertinome smegenų dopamino dalyvavimą skatinant valgyti besaikį maistą. Pozitronų emisijos tomografija (PET) su [11C]raclopride were done in 10 obese BED and 8 obese subjects without BED.
Ekstraląstelinio dopamino pokyčiai striatumoje, reaguojant į maisto stimuliavimą maisto stokojantiems asmenims, buvo įvertinti po placebo ir po geriamojo metilfenidato (MPH), vaisto, kuris blokuoja dopamino reabsorbcijos transporterį ir taip sustiprina dopamino signalus. Nei neutralūs dirgikliai (su ar be MPH), nei maisto dirgikliai, vartojant kartu su placebu, nepadidėjo tarpląstelinio dopamino.
Maisto dirgikliai, vartojami kartu su MPH, žymiai padidino dopamino kiekį uodegoje ir putamenoje, kai valgo persivalgę, bet ne valgančiųjų.s.
Dopamino padidėjimas uodegoje reikšmingai koreliavo su persivalgymo balais, bet ne su KMI. Šie rezultatai rodo, kad dopamino neurotransmisija uodegoje yra svarbi BED neurobiologijai.
The lack of correlation between BMI and dopamine changes suggests that dopamine release Rep neprognozuoja KMI nutukusių asmenų grupėje, bet numato besaikį valgymą.
ĮVADAS
Besaikio valgymo sutrikimui (BED) būdingi objektyviai didelio maisto kiekio valgymo epizodai ir kontrolės praradimo jausmas. Tai pasireiškia maždaug 0.7–4% visos populiacijos ir apie 30% nutukusių asmenų, dalyvaujančių svorio kontrolės programose.1). Obese binge eaters eat significantly more calories than obese nonbinge eaters when asked to eat until extremely full, to binge eat, or to eat normally (2). Nutukę besaikis valgytojai turi didelį atkryčių skaičių svorio kontrolės programų metu ir ilgą laiką patiria savo sutrikimus.
Maisto suvartojimą reguliuoja keli veiksniai, įskaitant kalorijų poreikį ir stiprinančią reakciją į maistą, įskaitant skonį ir sąlygines reakcijas (3). Dopaminas yra vienas iš neurotransmiterių, susijusių su maitinimo elgesiu, o jo farmakologinis manipuliavimas turi didelį poveikį maisto suvartojimui. (4). Smegenų vaizdavimo tyrimai naudojant pozitronų emisijos tomografiją (PET) ir [11C]raklopridas parodė, kad maisto troškimas, kai pateikiami skanūs maisto dirgikliai, nevalgius, buvo susijęs su striataliniu dopamino išsiskyrimu.5). Dopamino išsiskyrimo kiekis taip pat buvo koreliuojamas su valgio malonumo įvertinimais po mėgstamo maisto vartojimo (6). Šie vaizdavimo tyrimai atitinka dopamino vaidmenį reguliuojant maisto vartojimą, keičiant naudingas maisto savybes ir motyvaciją bei norą vartoti maistą (4). Buvo teigiama, kad žmonėms mažas dopamino aktyvumas gali sukelti patologinį persivalgymą, kaip būdą kompensuoti sumažėjusį dopaminerginį aktyvumą.7). Tiesą sakant, tyrime, atliktame su sunkiai nutukusiais asmenimis, pranešėme apie sumažėjusį striato dopamino D2 receptorių kiekį, dėl kurio, kaip manoma, susilpnėja dopamino signalai. (8). Abnormal dopaminergic activity has also been demonstrated in genetically inbred rodents for obesity and has been postulated to underlie overeating (9). Dopaminas moduliuoja motyvacijos ir atlygio grandines, todėl dopamino trūkumas nutukusiems asmenims gali tęsti patologinį valgymą, kaip priemonę kompensuoti sumažėjusį šių grandinių aktyvavimą.
Asmenims, sergantiems BED, būdingas kompulsinis persivalgymas ir impulsyvumas (10), kuris panašus į kompulsyvų ir impulsyvų narkotikų vartojimą piktnaudžiaujant narkotinėmis medžiagomiss (11). Food yra stiprus natūralus stiprintuvas, o pasninkas gali dar labiau sustiprinti jo naudingą poveikį (12). Dopaminas vaidina svarbų vaidmenį signalizuodamas apie įvairių galimų ženklų, kurie numato atlygį pasninko metu, pasirinkimą.g (13). Kai kurios skanaus maisto sudedamosios dalys, pvz., cukrus ir kukurūzų aliejus, gali sukelti impulsyvų nurijimą, primenantį tuos, kurie stebimi vartojant narkotikus priklausomybei (4,14). Kaip ir piktnaudžiavimo narkotikais atveju, nurijus cukrų, padidėja dopamino kiekis nucleus accumbens (14). Pavyzdžiui, kai žiurkėms su pertrūkiais suteikiama prieiga prie cukraus tirpalų, jos geria kaip persivalgymas, išskirdamos dopaminą nucleus accumbens, panašiai kaip stebima priklausomybės nuo narkotikų modeliuose. (14). Saldus cukraus skonis be maistinio komponento taip pat gali paskatinti dopamino išsiskyrimą (15).
Naudojant PET ir [11C]rakloprido, parodėme, kad regos ir uoslės poveikis skaniam maistui padidino tarpląstelinį dopamino kiekį nugaros juostoje normalaus svorio sveikiems kontrolieriams, kurie neturėjo maisto 16 val.5). Dopamino išsiskyrimas buvo reikšmingai koreliuojamas su padidėjusiu savęs pranešimu apie alkį ir maisto troškimą. Šie rezultatai parodė sąlyginį atsaką į nugaros striatumą.
Čia vertiname hipotezę, kad nutukę asmenys, turintys BED, parodytų stipresnį sąlyginį atsaką į maisto dirgiklius, palyginti su ne BED nutukusiais subjektais. Norėdami išmatuoti dopamino pokyčius, kuriuos sukelia maisto sąlygojami dirgikliai, naudojome PET ir [11C] raklopridas su vaizdavimo paradigma, apie kurią pranešėme anksčiau (5). Understanding the neurobiological mechanisms underlying food stimulation can provide targets for interventions to help individuals regulate their abnormal eating behaviors.
METODAI IR PROCEDŪROS
Dalyviai
Stony Brook universiteto (Stony Brook, NY) / Brukhaveno nacionalinės laboratorijos (Uptonas, NY) ir St. Luke's-Roosevelt ligoninės (Niujorkas, NY) institucinės peržiūros tarybos patvirtino protokolą. Rašytinis sutikimas buvo gautas po to, kai buvo paaiškinta eksperimentinė procedūra. Dešimt sveikų asmenų, kurių KMI (kg/m2) >30 and DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder-Fourth Edition) diagnosis for BED were recruited for the study. The control group (n = 8) comprised obese subjects (BMI >30) that did not fit into the criteria for BED. Exclusion criteria for both groups were: history of surgical/medical treatment for weight control, dependence on alcohol or other drugs of abuse (except for caffeine <5 cups/day or nicotine <1 pack/day), neurological or psychiatric disorder (other than binge eating for the BED group), use of prescription (nonpsychiatric) medication(s) that can affect brain function, in the past 2 weeks, medical conditions that may alter cerebral function, cardiovascular disease and diabetes, head trauma with loss of consciousness of >30 min. Urine screening tests for psychoactive drugs (including phencyclidine, cocaine, amphetamine, opiates, barbiturates, benzodiazepine and tetrahydrocannabinol) were performed to corroborate lack of drug use.
Psychological diagnosis
Kandidatai buvo įdarbinti ir psichologiškai patikrinti St. Luke's-Roosevelt ligoninėje dėl BED, naudojant valgymo sutrikimo tyrimą, struktūrinį klinikinį pokalbį, kuris buvo pritaikytas BED (16). They also completed the Zung Depression Scale (17,18) ir Gormally persivalgymo skalė (19), kuris atspindi su persivalgymu susijusį elgesį ir požiūrį.
Studiju dizainas
The subjects were asked to fill out a questionnaire, which contained the following information on the day of screening: a rating of overall interest in food; list of favorite foods; list of food smells that stimulated appetite; list of food smells that diminished appetite; and a rating of a list of foods for their preferences on a scale from 1 to 10, 10 being the highest. The food items with the highest ratings were presented to the subject during the food stimulation condition.
Subjects were scanned four times with [11C]raklopridas dviem skirtingomis dienomis tokiomis sąlygomis (1 pav): Pirmąją studijų dieną pirmą [11C]rakloprido skenavimas buvo pradėtas praėjus 70 minučių po geriamojo placebo (dikalcio fosfato tabletės) su neutralia intervencija (neutraliplacebu). Antras [11C]rakloprido skenavimas buvo pradėtas praėjus 70 minučių po metilfenidato (MPH: 20 mg) sušvirkštimo su maistu (maistu).MPH) praėjus maždaug 2 valandoms ir 20 min. po pirmojo radioaktyviojo žymeklio injekcijos. Antrąją studijų dieną pirmasis [11C]rakloprido skenavimas buvo pradėtas praėjus 70 minučių po geriamojo placebo (dikalcio fosfato tabletės) su maistu (maistas)placebu). Antras [11C]rakloprido skenavimas buvo pradėtas praėjus 70 minučių po geriamojo MPH (20 mg) sušvirkštimo neutralia intervencija (neutraliMPH) praėjus maždaug 2 valandoms ir 20 min. po pirmosios radiotakerio injekcijos. Mes pasirinkome MPH dozę (20 mg per burną), kuri, anksčiau įrodyta, sukelia reikšmingą dopamino lygio padidėjimą striataliniame normalaus svorio asmenims stimuliuojant maistą (5). Tiek maistas, tiek neutralios intervencijos prasidėjo maždaug 10 minučių prieš radioaktyviojo žymeklio injekciją ir tęsėsi iš viso apie 40 minučių. Tiriamieji nežinojo, ar gavo placebą, ar MPH. Be to, studijų dienų tvarka įvairiuose dalykuose buvo įvairi ir subalansuota.
Flow chart of the study. PET, positron emission tomography.
Esant maisto stimuliavimo sąlygai, maistas buvo pašildytas, kad sustiprintų kvapą, o tiriamiesiems jis buvo pristatytas, kad jie galėtų jį apžiūrėti ir užuosti. Ant liežuvio buvo uždėtas maistu impregnuotas vatos tamponas, kad jie galėtų jo paragauti. Duotas maisto produktas buvo pristatomas 4 min., o tada keičiamas į naują. Maisto skonis, kvapas ir vaizdas išliko per visą stimuliaciją. Tiriamieji buvo paprašyti apibūdinti savo mėgstamus maisto produktus ir kaip jie mėgsta juos valgyti, kol jiems buvo pristatomi maisto produktai, kuriuos jie nurodė kaip savo mėgstamiausius. Neutraliai stimuliuoti tiriamiesiems buvo pateikti paveikslėliai, žaislai ir drabužių elementai, kad jie galėtų juos apžiūrėti, užuosti ir aptarti stimuliacijos metu. Taip pat naudojome neutralaus skonio (pavyzdžiui, metalo ar plastiko) impregnuotą vatos tamponą, kuris buvo uždėtas ant liežuvio. Maisto ir neutralios intervencijos buvo pradėtos likus 10 minučių iki radiotracer injekcijos ir tęsiamos iš viso 40 minučių. Abiejų studijų dienų tiriamųjų buvo paprašyta paskutinį kartą pavalgyti 7:00 vakare prieš studijų dieną ir apie tai buvo pranešta vaizdo gavimo centrui 8:30 val.
Behavior and cardiovascular measures
During the PET studies, participants were instructed to orally respond to each descriptor using a whole number between 1 and 10 for the self-report of “hunger” and “desire of food”, which were obtained prior to the food/neutral stimulation and then at 4-min intervals for a total of 40 min. In addition, pulse rate and blood pressure were obtained before placebo/MPH, 30 min, 60 min (prior to the neutral/food stimulation), then every 3 min during food/neutral stimulation for a total of 42 min.
PET nuskaito
Tiriamieji buvo nuskaityti naudojant [11C]raklopridas naudojant Siemens HR+ PET skaitytuvą. Paskelbta išsami informacija apie tiriamųjų arterijų ir venų kateterizavimo padėties nustatymo, radioaktyviojo žymeklio kiekybinio nustatymo ir perdavimo bei emisijos skenavimo procedūras.5). Trumpai tariant, dinamiški vaizdai buvo padaryti iškart po 3–7 mCi boliuso injekcijos į veną [11C]raklopridas iš viso 60 min. Kraujo mėginiai buvo paimti MPH koncentracijai plazmoje išmatuoti prieš ir 30, 60, 90 ir 120 minučių po MPH. MPH koncentracija plazmoje buvo ištirta Dr. Thomaso Cooperio laboratorijoje (Nathan Kline institutas, Orangeburg, NY).
Vaizdo analizė
Dominuojantys nugaros striatum (uodegos, putamen), ventralinio striatumo ir smegenėlių regionai buvo apibrėžti uždedant ribas iš neuroanatominio atlaso, naudojant šabloną, kurį anksčiau paskelbėme (5). Trumpai tariant, dominantys regionai iš pradžių buvo apibūdinti pagal asmens sumuotą bazinę liniją [11C]raclopride image (images obtained between 15 and 54 min) and were then projected into the dynamic [11C] raclopride images to generate time–activity curves for the striatal regions (caudate, putamen, and ventral striatum) and cerebellum. These time–activity curves for tissue concentration, along with the time–activity curves for unchanged tracer in plasma were used to calculate [11C]raclopride’s transfer constant from plasma to brain (K1) ir bendras audinių pasiskirstymo tūris (VT), kuris atitinka pusiausvyros audinių koncentracijos ir koncentracijos plazmoje santykio matavimą juostose ir smegenyse naudojant grįžtamųjų sistemų grafinės analizės metodą (20). Santykis VT striatum iki VT smegenėlėse atitinka nepastumiamą surišimo potencialą (BPND) +1 kur BPND yra in vivo surišimo potencialas, kuris yra proporcingas turimų surišimo vietų Bavail/Kd skaičiui. Mažai tikėtina, kad BPND Raklopridui įtakos turi kraujo tėkmės pokyčiai nuskaitymo metu, tačiau norint patikrinti šią galimybę, K1 (tai yra kraujo tėkmės funkcija) buvo įvertintas pradiniams ir MPH tyrimams, kurių metu buvo imami arterinio kraujo mėginiai, pritaikant duomenis prie vieno skyriaus modelio (21). A one-compartment model was used for both cerebellum and the D2 regions of interest.
Atsakas į stimuliavimą maistu (vartojant placebą arba MPH) buvo įvertintas kaip skirtumas tarp Bdaugiausia/Kd neutralios atžvilgiuplacebu condition, which was the condition used as baseline. Similarly, the response to MPH with the neutral stimulation (used as a measure of MPH’s effects) was quantified as the difference in BPND su neutralia/placebo būsena.
Duomenų analizė
Difference in K1 values between placebo and MPH were tested using paired t- testas. AKS skirtumaiND between conditions were tested using a 2 × 2 factorial design (drug × cue type) and the group comparison using a mixed design ANOVA. The relative contributions of gender as well as age and BMI were taken into account in the ANOVA model. Post hoc tTada buvo naudojami testai, siekiant nustatyti, kokiomis sąlygomis poveikis skyrėsi nuo pradinės būklės (neutraliosplacebu). Post hoc porinių mėginių galios analizės t- buvo atlikti testai su daugkartine korekcija ir kartotinių priemonių ANOVA. Maisto stimuliavimo poveikis elgsenos savęs ataskaitoms buvo patikrintas lyginant balus, gautus prieš stimuliavimą, ir vidutinius balus, gautus nuo 15 iki 40 minučių nuo intervencijos pradžios, naudojant pakartotines ANOVA priemones. Maisto stimuliacijos poveikis širdies ir kraujagyslių sistemos atsakams buvo išbandytas lyginant priemones prieš placebą / MPH, prieš stimuliavimą (60 min. po placebo / MPH) ir vidutinius matavimus, gautus nuo 3 iki 42 minučių nuo stimuliacijos pradžios naudojant kartojimą. priemonės ANOVA. „Pearson“ produkto momentų koreliacijos buvo naudojamos norint įvertinti ryšį tarp maisto stimuliavimo sukeltų BP pokyčiųND ir tokius parametrus kaip maisto stimuliavimo poveikis elgesiui, širdies ir kraujagyslių sistemos atsakai (pulso dažnis ir kraujospūdis), balai persivalgymo skalėje, amžius ir KMI, taip pat tarp MPH sukeltų AKS pokyčių.ND ir parametrus, tokius kaip širdies ir kraujagyslių sistemos atsakas, amžius ir KMI. Taip pat buvo atliekamos Pearsono produkto momentų koreliacijos tarp dopamino pokyčių, kuriuos sukelia MPH, kai jis buvo stimuliuojamas su neutralia stimuliacija, palyginti su pokyčiais, kai stimuliuojamas su maistu, ir parametrų, tokių kaip maisto stimuliavimo poveikis elgesiui, balų persivalgymo skalėje, širdies ir kraujagyslių sistemos atsakas, amžius ir KMI.
REZULTATAI
Tyrimui buvo įdarbinta dešimt besaikiai valgančių ir aštuoni nevalgantieji. Abi grupės buvo panašios pagal amžių, KMI, Zung depresijos balus, išsilavinimo metus ir socialinę ekonominę padėtį (Lentelė 1). Besaikis valgytojai gavo žymiai aukštesnius balus pagal „Gormally Binge Eating Scale“ (P <0.000001).
Tyrimo dalyvių charakteristikos
Maisto stimuliavimas padidino alkį ir maisto troškimą besaikį valgantiems (P <0.001, P < 0.001 atitinkamai) ir nevalgantieji (P < 0.05, not significant, respectively) in placebo as well as in oral MPH (binge eaters: P < 0.05, nereikšminga; nevalgytojai: P <0.05, P < 0.05) conditions, respectively (Lentelė 2). However, the increases in self-report parameters during food stimulation (with or without MPH) did not differ between binge eaters and nonbinge eaters.
Savarankiškai praneškite apie alkio jausmą ir maisto troškimą po maisto stimuliacijos (FS) valgantiems ir nevalgantiesiems
Maisto stimuliavimas padidino sistolinį spaudimą valgantiems (+6 ± 7 proc. P = 0.04) ir nevalgantieji (+2 ± 2 proc. P = 0.02) vartojant placebą (Lentelė 3). Palyginimas tarp sistolinio slėgio pokyčių stimuliuojant maistą ir neutralią stimuliaciją nesiskyrė valgančiųjų ir nevalgantųjų (matuojamas pagal stimuliacijos sąveiką). Stimuliuojant maistą, pulsas sumažėjo tiems, kurie nevalgo (P = 0.02) vartojusiems placebą, bet ne valgantiems besaikį maistą. Kraujospūdis, išmatuotas 60 minučių (prieš neutralią stimuliaciją) po geriamojo MPH nevalgantiems, parodė sistolinio slėgio padidėjimą (P = 0.002), which persisted during neutral stimulation (P = 0.004). Tačiau sistolinis slėgis nevalgantiesiems nepasikeitė, kai jis buvo matuojamas prieš stimuliuojant maistą (60 min. po geriamojo MPH), o sistolinis spaudimas reikšmingai nesiskyrė tarp tyrimų (matuojamas pagal tyrimo sąveiką).
Grupės vidutiniai pulso dažnio ir kraujospūdžio matavimai keturiomis bazinės būklės tyrimo sąlygomis prieš neutralų stimuliavimą / maisto stimuliavimą ir neutralaus / maisto stimuliavimo metu
Averaged blood MPH concentration did not differ between both groups of subjects during the neutralMPH (valgantieji – 6.75 ± 2.33, nevalgantieji – 6.07 ± 2.72) ir maistąMPH (valgantieji: 6.6 ± 2.83, nevalgantieji: 6.03 ± 2.48) sąlygos.
K1 vidutinių striatalinių sričių reikšmės placebo ir MPH sąlygomis buvo 0.101 ± 0.02 ir 0.11 ± 0.026 (valgantieji – maistas), 0.09 ± 0.014 ir 0.0927 ± 0.02 (valgantieji – neutralūs), 0.107 n 0.029 ± 0.106 valgytojai – maistas), 0.03 ± 0.093 ir 0.012 ± 0.098 (nevalgantieji – neutralūs). Vidutinis grupių pokytis % buvo atitinkamai +0.011%, +8%, -4% ir +0.6%. Skirtumai tarp K1 persivalgiams buvo reikšmingos reikšmės: maistasplacebu prieš maistąMPH (P < 0.01) and nonbinge eaters: neutral placebu prieš neutralųMPH (P <0.03).
Bazinė linija (neutraliplacebu) dopamino D2 receptorių prieinamumas nesiskyrė valgantiems ir nevalgantiesiems ir nebuvo susijęs su KMI ar Zung depresijos balais. Nei neutralūs dirgikliai, nei maisto dirgikliai, vartojami kartu su placebu, nepadidėjo tarpląstelinio dopamino nevalgiusiems. Neutrali stimuliacija, suteikiama naudojant MPH (neutraliMPH, vaistų sąveika, P = 0.003; the estimated effect size Cohen’s d = 1.63 with power = 99.99% at significance level of 0.05, and power = 99.96% at significance level of 0.05/3 with multiple-test correction), but not the food stimuli given with MPH (foodMPH), žymiai padidino dopamino išsiskyrimą uodegoje nevalgantiesiems. Besaikiai valgantiems žmonėms neutrali stimuliacija nei su MPH, nei be jos (neutraliMPH) significantly increased dopamine release. The food stimuli given with MPH (foodMPH), palyginti su pradine linija (neutraliplacebu) pastebėtas reikšmingas dopamino išsiskyrimas besaikiai valgant uodegą (P = 0.003; apskaičiuotas efekto dydis, Coheno d = 1.30) ir putamen (P = 0.05; numatomas poveikio dydis = 0.74). Maisto dirgikliai, skiriami kartu su placebu (maistasplacebu) did not induce significant differences between binge eaters and nonbinge eaters (scan by stimuli interaction). Even though MPH with neutral stimulation (neutralMPH) sukėlė reikšmingą uodeginio dopamino išsiskyrimą nevalgantiesiems, bet ne valgantiems, sąveika nebuvo reikšminga (sąveika nuskaitant pagal diagnozę). Maisto stimulų palyginimui su MPH (maistasMPH) vs. the baseline (neutralplacebu), binge eaters had significantly more dopamine release than nonbinge eater in caudate (scan by diagnosis interaction, P = 0.026, Lentelė 4 ir 2 pav numatomas poveikio dydis = 0.79). Tačiau putamen ar ventralinio striatum skirtumai nebuvo reikšmingi.
Paskirstymo tūrio santykio vaizdas [11C]raklopridas striatum lygyje vienam iš nevalgių ir vienam iš nevalgančių keturioms nuskaitymo sąlygoms: neutrali stimuliacija geriamuoju placebu, neutrali stimuliacija geriamuoju metilfenidatu (MPH), maistas ...
Grupės vidutiniai privalomo potencialo matai (BPND) keturioms bandymo sąlygoms ir procentiniams pokyčiams į neutraliąplacebu uodeginio branduolio, putameno ir ventralinio striatum būklė
Nebuvo jokių koreliacijų tarp maisto produktųplacebu condition and self-report parameters, cardiovascular responses, scores on the binge eating scale, age or BMI. Compared across all subjects, the subjects with larger BMI had lower plasma MPH concentration (n = 18, r = 0.57, P < 0.01). Visuose neutraliųjų tiriamųjų striatalinio dopamino išsiskyrimo padidėjimasMPH būklė nebuvo koreliuojama su savęs vertinimo balais, širdies ir kraujagyslių sistemos atsakais, balais persivalgymo skalėje, MPH koncentracija plazmoje, amžiumi ir KMI. Dopamino išsiskyrimo padidėjimas tarp visų tiriamųjų uodegoje po valgioMPH būklė buvo koreliuojama su sunkumu Gormally persivalgymo skalėje (n = 18, r = 0.49, P <0.03, 3 pav), bet ne su KMI, MPH koncentracija plazmoje, savęs vertinimo parametrais, širdies ir kraujagyslių sistemos atsakais ir amžiumi. Pagal šiuos parametrus lyties poveikio nepastebėta.
Koreliacija tarp dopamino išsiskyrimo (nepastumiamo surišimo potencialo (BPND)) visų tiriamųjų po maistu uodeginiame branduolyjeMPH condition with scores of the Gormally Binge Eating Scale (n = 18, r = 0.49, P < 0.03). MPH, metilfenidatas. ...
DISKUSIJA
This study showed that obese binge eaters had greater increases of extracellular dopamine levels in the caudate nucleus during the food stimulation when dopamine transporters were blocked by the administration of MPH, than the nonbinge eaters. In contrast, the ventral striatum where the nucleus accumbens is located did not differ between the groups. Nustatyta, kad nucleus accumbens esantis dopaminas įtakoja elgesio motyvaciją narkotikų ir su jais susijusių dirgiklių atžvilgiu.22). Tyrimai su gyvūnais parodė, kad, numatant artėjantį atlygį už valgymą, suaktyvėjo mezotelencefaliniai dopamino neuronai, o dopamino aktyvacija nucleus accumbens buvo didesnė esant sąlyginiams dirgikliams, rodantiems maisto gavimą, nei po tikro netikėto valgio (23). Nucleus accumbens integruoja konverguojančius įvestis iš limbinių vietų, susijusių su apetitu ir atlygiu, kad būtų pradėtas požiūrisr (24). Its activation predicts an immediate reward. In contrast, the dorsal striatum is important for the formation of behavioral habits and has been shown to a be major mediator in drug abuse behaviors (25). The dorsal striatum contributes to stimulus response habit learning, where behavior becomes automatic and no longer driven by an action outcome relationship (26). When conditioned stimuli predict an upcoming reward, the firing of dopamine neurons occurs after reward-predicting stimulus, rather than after the reward itself (27). Beždžionių uodeginio branduolio elektrofiziologiniai įrašai rodo, kad jo aktyvumas gali priklausyti nuo numatomų veiklos rezultatų (28). Tačiau manoma, kad uodeginis branduolys yra susijęs su veiksmų, galinčių sukelti atlygį, sustiprinimu, bet ne į atlygio apdorojimą. Rep (29).
In this study, BMI did not differ between the nonbinge eaters and binge eaters. However, scores on the binge eating scale were higher for the binge eaters as expected. The Gormally Binge Eating Scale scores were associated with extracellular dopamine increases in the caudate during food stimulation. Subjects with higher binge eating scores had greater extracellular dopamine increases in caudate during the food stimulation than those with lower scores. Prior imaging studies have shown that obese binge eaters had more activation in the frontal and prefrontal cortical areas than obese nonbinge eaters during food cue stimulation (30,31). Besaikiai valgantys asmenys, žiūrėdami maisto nuotraukas, parodė didesnį medialinės orbitofrontalinės žievės atsaką, o tai buvo susiję su jų jautrumu atlygiui (30). In a prior study using PET-18F-fluorodeoxyglucose and the same food stimulation paradigm, we showed that in normal weight fasting subjects, orbitofrontal activation was associated with an increased desire for food (32). Mezoakubens/mezokortikinės dopamino skaidulos, kurios dažniausiai atsiranda ventralinėje tegmentinėje srityje, inervuoja limbines ir žievės sritis, įskaitant prefrontalinę ir orbitofrontalinę žievę.33). Thus, the activation in these frontal regions could reflect downstream effects of dopaminergic striatal activation.
Skirtingai nuo nutukusių besaikių valgytojų, nutukusiems nevalgytojams, stimuliuojant maistą, nepadidėjo tarpląstelinio dopamino koncentracijos striatumoje. Naudojant PET-[11C]raklopridas su ta pačia maisto stimuliavimo paradigma, siekiant įvertinti striatalinio tarpląstelinio dopamino pokyčius normalaus svorio asmenims, nevalgantiems maisto, parodė reikšmingą (+12%) ekstraląstelinio dopamino padidėjimą nugaros juostoje.5). Gali būti, kad nutukusių asmenų dopamino sistema gali susilpnėti (+8% nutukusiems besaikiai valgantiems ir +1% nutukusiems nevalgantiesiems). Žmonių ir gyvūnų vaizdavimo tyrimai iš mūsų ir kitų laboratorijų parodė sustiprintą smegenų sričių aktyvavimą, susijusį su sensoriniu maisto apdorojimu nutukusiems asmenims. Konkrečiai naudojant PET ir 18F-fluorodeoksigliukozės, mes parodėme, kad sergančių nutukusių asmenų gliukozės metabolizmas (be stimuliacijos) skonio somatosensorinėje žievėje buvo didesnis nei įprastai, nei nenutukusių asmenų (34). Paauglių mergaičių funkcinio magnetinio rezonanso tyrimas parodė, kad nutukusių mergaičių izoliacinė ir skonio somatosensorinė žievė suaktyvėjo labiau, reaguodamos į numatomą maisto suvartojimą ir faktinį maisto suvartojimą, nei liesos mergaitės.35). Ikiklinikiniai mūsų grupės tyrimai parodė, kad maisto stimuliavimas (žiūrėjimas ir kvapas nevalgius) padidino nutukusių Zucker žiurkių talaminį aktyvumą labiau nei liesose vados (36). Šios aktyvuotos / sustiprintos sritys yra susijusios su sensoriniais (somatosensoriniais, regos žievės, talamo) ir hedoniniais (izoliacijos) maisto užuominų aspektais. Dopamino stimuliacija signalizuoja apie reikšmingumą ir palengvina kondicionavimą (37). Dopamino moduliavimas neuroniniam maisto signalų apdorojimui jutiminėse žievėse ir talamuose maisto dirgikliuose gali sustiprinti jų ryškumą, o tai gali turėti įtakos formuojant sąlygines asociacijas tarp maisto ir su maistu susijusių aplinkos ženklų. Paauglių mergaičių funkcinio magnetinio rezonanso tyrimas (35) parodė, kad nutukusių mergaičių smegenų regionai, susiję su jutiminiais ir hedoniniais maisto aspektais, buvo aktyvesni. Tačiau šioms nutukusioms merginoms taip pat buvo sumažėjęs uodegos suaktyvėjimas, reaguodamos į maisto vartojimą, o tai gali reikšti, kad dopamino sistema yra sutrikusi, todėl gali padidėti persivalgymo rizika.35).
Čia parodome, kad terapinė geriamojo MPH dozė (20 mg) žymiai padidino tarpląstelinį dopamino uodegą nevalgantiesiems, bet ne valgantiems. Tačiau dopamino padidėjimas grupėse reikšmingai nesiskyrė. Mūsų ankstesnis tyrimas sveikiems normalaus svorio tiriamiesiems parodė, kad MPH nesukėlė reikšmingo poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai, panašiai kaip ir šio tyrimo išvadose, o MPH sukeltas striatalinio dopamino padidėjimas buvo didesnis, kai MPH buvo duodama su ryškia stimuliacija (vizualinė maisto stimuliacija valgant). atimta, pinigai), nei tada, kai duodama su neutraliu stimulu (5,38). Šie rezultatai gali atspindėti nuo konteksto priklausomą MPH poveikį (dopamino padidėjimas atsiranda dėl dopamino transporterio blokados ir spontaniško dopamino išsiskyrimo). Labiau padaugėjo dopamino, kai buvo veikiamas ryškus dirgiklis, kuris tikriausiai padidina dopamino ląstelių aktyvumą besaikiai valgantiesiems. Išvada yra panaši į mūsų tyrimą, kuriame dalyvavo nuo kokaino priklausomi asmenys, kuriems MPH sukeltas potraukis tik tada, kai buvo duodamas kartu su kokainu.39). The reason why we did not observe dopamine increases when MPH was given with salient stimuli (food cues) in nonbinge eaters is not clear. It is possible that when MPH amplifies the effects of relatively weak reinforcing stimuli (as in binge eaters) it may not do so for stronger ones (as in normal-weight subjects). It is also possible that the slow and small dopamine increases induced by MPH could be sufficient to inhibit dopamine release per dopamino D2 autoreceptorius ir susilpnina fazinį dopamino ląstelių deginimą, susijusį su maisto stimuliavimu.
Naudojant MPH, nuskaitymo metu gali atsirasti kraujotakos pokyčių. Tai tik galima problema vertinant BPND if the changes occur in the scan after oral MPH. If the flow is greater but constant during the scan, there will be no effect on the VT. Slifstein et al. parodė, kad didžiausia klaida VT įvertinimas įvyks esant dideliems greitiems srauto pokyčiams per pirmąsias kelias minutes po žymeklio injekcijos (21). Tačiau jie parodė, kad kinetinių parametrų, būdingų fallypridui, 60 % staigus srauto pokytis sukelia tik nedidelius V skirtumus.T. Since the K1 for raclopride is smaller than for fallypride, flow changes will have less effect on uptake. Also the dose of MPH is given orally and not by injection, so that any changes in flow would be expected to be continuous. Since the change in K1 was in binge eaters, comparing foodplacebu ir maistoMPH, darytume išvadą, kad pokytis K1 neturėjo jokios įtakos VT nes nepasikeitė. Nevalgantiesiems, lyginant neutralųplacebu ir neutralusMPH, vidutinis K pokytis1 buvo 5%, o tai vargu ar būtų atsakinga už bet kokius pokyčius, pastebėtus VT. Atsižvelgiant į nedidelius skirtumus K1 pastebėjome šiame tyrime, darome išvadą, kad bet kokie AKS pokyčiaiND nebuvo dėl kraujotakos pokyčių.
Šis tyrimas turi tam tikrų apribojimų. Pirma, pats maisto stimuliavimo poveikis buvo nepakankamas, kad sukeltų atsakus, kuriuos būtų galima aptikti naudojant PET-[11C]rakloprido metodas. Turėjome naudoti nedidelę MPH dozę, kuri blokuoja dopamino pernešėjus, kad pagerintume dopamino aptikimą (5). Thus, we cannot rule out the possibility of a pharmacological interaction between MPH and the response to food stimulation. However, the failure to see an association between the dopamine changes induced by MPH between the two groups when given with the neutral stimulation provides evidence that the MPH effects were driven by the food stimulation condition. Second, since all the subjects received the same oral dose of MPH, the subjects with greater BMI had lower plasma MPH concentrations. However, the subjects with greater BMI did not show lower dopamine release neither for the neutral MPH nor for the food MPH conditions, which provides evidence that MPH effects were driven by the food stimulation. Third, to avoid additional arterial lines insertion, the studies were completed in 2 days, which introduces potential confounds from order effects. Fourth, the changes in the ventral striatum did not differ among the conditions, which could reflect the decreased reactivity of these subjects to the food cues that they knew they could not eat. However, the magnitude of changes in ventral striatal regions had great variability, which might result from movement during food/MPH stimulation and the structure of the region beyond the spatial resolution of the PET scanner. Since the study was done in a small number of heterogeneous subjects (different in age, gender, and BMI) we cannot rule out the possibility that the lack of a group effect in the reactivity of the ventral striatum was due to low statistical power. Another limitation was that neither did we control the time of the menstrual cycle at which the studies were performed nor did we measure gonadal hormones. The menstrual cycle could influence brain responses to food since the pattern of estradiol secretion during the ovarian cycle has been shown to affect eating behavior; e.g., women eat more during the luteal and menstrual phases than the follicular and periovulatory phases (40).
Apibendrinant galima pasakyti, kad tai pirmasis tyrimas, kuriame PET buvo naudojamas smegenų dopamino pokyčiams išmatuoti besaikio maisto stimuliacijos metu. Šie rezultatai rodo, kad uodeginis branduolys dalyvauja BED patofiziologijoje. Kadangi besaikis valgymas pasireiškia ne tik nutukusiems asmenims, reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant įvertinti neurobiologinius veiksnius, galinčius atskirti nutukusius ir nenutukusius besaikius valgytojus.
Padėka
Pozitronų emisijos tomografijos (PET) tyrimas buvo atliktas Brookhaven nacionalinėje laboratorijoje, infrastruktūrą remiant JAV Energetikos departamentui OBER (DE-ACO2-76CH00016) ir iš dalies remiant Nacionaliniam sveikatos institutui: R01DA6278 (G.-JW). ), R01DA06891 (G.-JW), Nacionalinio alkoholizmo ir piktnaudžiavimo alkoholiu instituto intramuralinių tyrimų programa, Z01AA000550 (NDV, FT, MJ) ir M01RR10710 (Stony Brook universiteto Bendrasis klinikinių tyrimų centras). Tyrimo komponentus St Luke's-Roosevelt ligoninėje iš dalies palaikė R01DK068603 (AG) ir R001DK074046 (AG). Įdarbinimas ir psichologinė patikra vyko St Luke's-Roosevelt ligoninėje. Dėkojame David Schlyer ir Michael Schueller už ciklotrono operacijas; Donaldas Warneris, Davidas Alexoffas ir Paulas Vaska už PET operacijas; Richard Ferrieri, Colleen Shea, Youwen Xu, Lisa Muench ir Payton King už radioaktyviųjų žymeklių paruošimą ir analizę, Karen Apelskog-Torres už tyrimo protokolo rengimą ir Barbara Hubbard ir Pauline Carter už pacientų priežiūrą.
Išnašos
ATSKLEIDIMAS
G.-JW praneša, kad gavo mokesčius už paskaitas ir tyrimų finansavimą iš Orexigen Therapeutics Inc.; JSF, AG, KG, HH, MJ, JL, PS, FT, NDV, CTW, WZ nepaskelbė interesų konflikto.
NUORODOS
1. Dymek-Valentine M, Rienecke-Hoste R, Alverdy J. Besaikio valgymo sutrikimo įvertinimas sergant nutukusių pacientų, kuriems buvo atliktas skrandžio pašalinimas: SCID ir QEWP-R. Valgymo svorio sutrikimas. 2004;9:211–216. [PubMed]
2. Geliebter A, Hassid G, Hashim SA. Išbandykite nutukusių besaikiai valgančių žmonių valgio kiekį, atsižvelgdami į nuotaiką ir lytį. Int J valgymo sutrikimas. 2001;29:488–494. [PubMed]
3. Mietus-Snyder ML, Lustig RH. Vaikų nutukimas: pasislinkimas „limbiniame trikampyje“ Annu Rev Med. 2008;59:147–162. [PubMed]
4. Bello NT, Hajnal A. Dopaminas ir besaikis mitybos elgesys. Pharmacol Biochem Behav. 2010: 97: 25 – 33. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
5. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS ir kt. „Nehedoninė“ maisto motyvacija žmonėms apima dopaminą nugaros juostoje, o metilfenidatas sustiprina šį poveikį. Sinapsė. 2002;44:175–180. [PubMed]
6. Mažas DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Pašarų sukeltas dopamino išsiskyrimas į nugaros striatumą koreliuoja su sveikų savanorių sveikata. Neuroimage. 2003: 19: 1709 – 1715. [PubMed]
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, et al. The D2 dopamine receptor gene as a determinant of reward deficiency syndrome. J R Soc Med. 1996;89:396–400. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
8. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Mažas smegenų dopamino D2 receptorių kiekis piktnaudžiavimu metamfetaminu: ryšys su metabolizmu orbitofrontalinėje žievėje. Aš esu psichiatrija. 2001: 158: 2015 – 2021. [PubMed]
9. Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Maisto apribojimas žymiai padidina dopamino D2 receptorių (D2R) žiurkių nutukimo modelyje, įvertintame in vivo muPET vaizdu ([11C] raclopride) ir in vitro ([3H] spiperono) autoradiografija. Sinapsija. 2008: 62: 50 – 61. [PubMed]
10. Galanti K, Gluck ME, Geliebter A. Išbandykite nutekėjusius nevalgius valgio suvartojimą, atsižvelgiant į impulsyvumą ir kompulsyvumą. Int J Valgykite disord. 2007: 40: 727 – 732. [PubMed]
11. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Nutukimo ir narkomanijos panašumas, įvertintas neurofunkciniu vaizdavimu: koncepcijos peržiūra. J Addict Dis. 2004: 23: 39 – 53. [PubMed]
12. Cameron JD, Goldfield GS, Cyr MJ, Doucet E. Ilgalaikio kalorijų ribojimo, dėl kurio mažėja svoris, poveikis maisto hedonikai ir stiprinimui. Fizinis elgesys. 2008;94:474–480. [PubMed]
13. Carr KD. Lėtinis maisto apribojimas: stiprinamas poveikis vaistų atlygiui ir striatalinių ląstelių signalizacijai. Fizinis elgesys. 2007;91:459–472. [PubMed]
14. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Cukrus ir riebalų įsiskverbimas turi didelį priklausomybę sukeliančio elgesio skirtumą. J Nutr. 2009: 139: 623 – 628. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
15. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sacharozės apgaulingas maitinimas, kai jis naudojamas, yra pakartotinai išleidžiamas dopamino ir pašalina acetilcholino sotumo reakciją. Neurologija. 2006: 139: 813 – 820. [PubMed]
16. Cooper Z, Cooper PJ, Fairburn CG. Valgymo sutrikimo tyrimo ir jo poskalių pagrįstumas. Br J Psichiatrija. 1989;154:807–812. [PubMed]
17. Zung WW, Richards CB, Short MJ. Self-rating depression scale in an outpatient clinic. Further validation of the SDS. Arch Gen Psychiatry. 1965;13:508–515. [PubMed]
18. Schaefer A, Brown J, Watson CG ir kt. Beck, Zung ir MMPI depresijos skalių pagrįstumo palyginimas. J Pasikonsultuokite su Clin Psychol. 1985;53:415–418. [PubMed]
19. Gormally J, Black S, Daston S, Rardin D. Besaikio valgymo sunkumo įvertinimas tarp nutukusių asmenų. Addict Behav. 1982;7:47–55. [PubMed]
20. Logan J, Fowler JS, Volkow ND ir kt. Grafinė grįžtamojo radioligando surišimo analizė iš laiko ir aktyvumo matavimų, taikomų [N-11C-metil]-(-)-kokaino PET tyrimams su žmonėmis. J Cereb Blood Flow Metab. 1990;10:740–747. [PubMed]
21. Slifstein M, Narendran R, Hwang DR ir kt. Amfetamino poveikis [(18)F] fallypride in vivo prisijungimas prie D(2) receptorių primatų smegenų striataliniuose ir ekstrastrialiniuose regionuose: Vieno boliuso ir boliuso bei nuolatinės infuzijos tyrimai. Sinapsė. 2004;54:46–63. [PubMed]
22. Peciña S, Smith KS, Berridge KC. Hedonic hot spots in the brain. Neuroscientist. 2006;12:500–511. [PubMed]
23. Schultz W. Neural coding of basic reward terms of animal learning theory, game theory, microeconomics and behavioural ecology. Curr Opin Neurobiol. 2004;14:139–147. [PubMed]
24. Weiss F. Nervioologija, susijusi su troškimu, sąlyginis atlygis ir atkrytis. Curr Opin Pharmacol. 2005: 5: 9 – 19. [PubMed]
25. Gerdeman GL, Partridge JG, Lupica CR, Lovinger DM. Tai gali būti įpročio formavimas: piktnaudžiavimo narkotikais ir striatalinis sinapsinis plastiškumas. Trends Neurosci. 2003;26:184–192. [PubMed]
26. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Nugaros striatumo įtraukimas į kokaino kontrolę. J Neurosci. 2005: 25: 8665 – 8670. [PubMed]
27. Schultz W, Preuschoff K, Camerer C, et al. Explicit neural signals reflecting reward uncertainty. Philos Trans R Soc Lond, B, Biol Sci. 2008;363:3801–3811. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
28. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Apdovanojimas apdovanojimu primityviame orbitofrontiniame žieve ir baziniame ganglijoje. Cereb Cortex. 2000: 10: 272 – 284. [PubMed]
29. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Kudato aktyvumo moduliavimas pagal veiksmų nenumatytus atvejus. Neuronas. 2004: 41: 281 – 292. [PubMed]
30. Schienle A, Schäfer A, Hermann A, Vaitl D. Binge-valgymo sutrikimas: atlygis už jautrumą ir smegenų aktyvavimą maistui. Biol psichiatrija. 2009: 65: 654 – 661. [PubMed]
31. Geliebter A, Ladell T, Logan M ir kt. Reagavimas į maisto dirgiklius nutukusiems ir liesiems besaikiams valgytojams naudojant funkcinį MRT. Apetitas. 2006;46:31–35. [PubMed]
32. Wang GJ, Volkow ND, Telang F et al. Poveikis apetitiniams maisto stimulams žymiai suaktyvina žmogaus smegenis. Neuroimage. 2004: 21: 1790 – 1797. [PubMed]
33. Swanson LW. Ventrinės tegmentinės srities ir gretimų sričių projekcijos: kombinuotas fluorescencinis retrogradinis žymeklis ir imunofluorescencinis tyrimas su žiurkėmis. Brain Res Bull. 1982;9:321–353. [PubMed]
34. Wang GJ, Volkow ND, Felder C ir kt. Padidėjęs burnos somatosensorinės žievės aktyvumas ramybėje nutukusiems asmenims. Neuroreportas. 2002;13:1151–1155. [PubMed]
35. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM. Atlygio iš maisto suvartojimo ir numatomo maisto suvartojimo santykis su nutukimu: funkcinis magnetinio rezonanso tyrimas. J Abnorm Psychol. 2008: 117: 924 – 935. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
36. Thanos PK, Michaelides M, Gispert JD ir kt. Skirtumai reaguojant į maisto dirgiklius žiurkių nutukimo modelyje: smegenų gliukozės metabolizmo įvertinimas in vivo. Int J Obes (Londonas), 2008; 32:1171–1179. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
37. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Human striatal response to salient nonrewarding stimuli. J Neurosci. 2003;23:8092–8097. [PubMed]
38. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS ir kt. Įrodymai, kad metilfenidatas padidina matematinės užduoties svarbą padidindamas dopamino kiekį žmogaus smegenyse. Esu J Psichiatrija. 2004;161:1173–1180. [PubMed]
39. Volkow ND, Wang GJ, Telang F ir kt. Dopamino padidėjimas striatumoje nesukelia potraukio kokainu piktnaudžiaujantiems asmenims, nebent jis yra susijęs su kokaino užuominomis. Neurovaizdis. 2008;39:1266–1273. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
40. Reed SC, Levin FR, Evans SM. Moterų, sergančių ir nesergančių PMDD (priešmenstruaciniu disforiniu sutrikimu), nuotaikos, pažinimo veiklos ir apetito pokyčiai vėlyvosios liuteininės ir folikulinės mėnesinių ciklo fazėse. Horm Behav. 2008;54:185–193. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
;