Maisto sukeltas elgesio jautrinimas, jo kryžminis jautrumas kokainui ir morfinui, farmakologinė blokada ir poveikis maistui (2006)

J Neuroscience. 2006 Jul 5;26(27):7163-71.

Le Merrer J1, Steponas D. N.

PMID: 16822973

DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.5345-05.2006

Abstraktus

Pakartotinis piktnaudžiavimo narkotikų vartojimas padidina jų stimuliuojamąjį poveikį ir sukuria suporuotą aplinką, sukeliančią sąlyginę veiklą. Išbandėme, ar maistas sukelia panašų poveikį. Maisto stokojančioms pelių patinams buvo duotas naujas maistas per 30 minučių bandymus kilimo ir tūpimo taku (FR grupė), matuojant lokomotorinį aktyvumą. Nors šios grupės aktyvumas padidėjo pakartotinai atliekant bandymus, o grupės, kuri buvo atvira kilimo ir tūpimo takams, bet gavo maistą namuose (FH grupė), arba grupės, pasisotinusios iš anksto šėrimo prieš tyrimą (SAT grupė), aktyvumas sumažėjo. Patekusi į kilimo ir tūpimo takus be maisto, suporuota grupė buvo aktyvesnė nei kitos grupės (sąlyginė veikla); nebuvo pastebėta jokių aktyvumo skirtumų naudojant alternatyvų, su maistu nesusietą, aparatą. Kondicionuota veikla išgyveno 3 savaites be kilimo ir tūpimo tako. Kondicionuotą aktyvumą selektyviai sumažino opiatų antagonistas naltreksonas (10-20 mg/kg) ir nekonkurencinis AMPA receptorių antagonistas GYKI 52466 [1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3, 5-benzodiazepino hidrochloridas] (10-1 mg/kg). D23390 antagonistas SCH7 [R(+)-8-chlor-3-hidroksi-1-metil-2,3,4,5-fenil-1-tetrahidro-3H-15-benzazepino hidrochloridas] (30-2 mikrog/kg ) ir D25 antagonistas sulpiridas (125-10 mg/kg) sumažino aktyvumą nespecifiškai. Viena intraperitoninė kokaino (20 mg/kg) arba morfino (52466 mg/kg) dozė padidino aktyvumą, palyginti su fiziologiniu tirpalu, o stimuliuojantis poveikis buvo didesnis FR grupėje, o tai rodo „kryžminį jautrumą“ šiems vaistams. Tačiau išankstinis gydymas GYKI XNUMX arba naltreksonu dozėmis, kurios slopino sąlyginį aktyvumą FR gyvūnams, sumažino kryžminį jautrumą kokainui. Kai FR pelėms buvo leista ad libitum prieiti prie maisto kilimo ir tūpimo tako metu, riboto laiko bandymo metu jos sunaudojo daugiau granulių. Taigi, daugelis elgesio jautrinimo vaistams ypatybių gali būti įrodomos naudojant atlygį už maistą ir gali prisidėti prie nesaikingo valgymo.

Įvadas

Vartojant pakartotinai, sustiprėja piktnaudžiavimo vaistais stimuliuojantis poveikis (Eikelboom ir Stewart, 1982; Robinson ir Becker, 1986). Šis reiškinys žinomas kaip elgesio jautrinimas ir gali būti ilgalaikis. Priklausomybės tyrinėtojai tiria elgsenos jautrinimą kaip elgesio plastiškumo pavyzdį, susijusį su piktnaudžiavimu narkotikais, tikėdamiesi, kad šios plastiškumo formos nervinių mechanizmų supratimas gali suteikti informacijos apie kitus plastiškus piktnaudžiavimo įvykius. Viena piktnaudžiavimo narkotikais ir atkryčio teorija (Robinson ir Berridge, 1993, 2001) teigia, kad elgsenos jautrinimas atsiranda dėl to, kad pakartotinis narkotikų vartojimas padidina pernešimą nerviniais keliais, kurie paprastai yra susiję su sąlyginiais skatinimo procesais, kuriais grindžiamas narkotikų ieškojimas ir potraukis.

Atrodo, kad daugelis elgsenos jautrinimo aspektų atspindi sąlyginių sąsajų tarp besąlyginių stimuliuojančių vaisto savybių ir aplinkos, kurioje vartojamas vaistas, nustatymą.Stewart ir kt., 1984; Vezina ir Stewart, 1984; Stewart ir Vezina, 1988; Vezina ir kt., 1989; Crombag ir kt., 1996), kad aplinka, kurioje buvo vartojamas vaistas, padidintų aktyvumą net tada, kai joks vaistas neskiriamas (sąlyginis aktyvumas)Stewart, 1983). Gerai žinoma, kad aplinkos dirgikliai, sujungti su pirminiais apetitą skatinančiais vaistais, sustiprina judėjimo aktyvumą (Šefildas ir Kempbelas, 1954 m; Bindra, 1968). Kadangi psichostimuliatoriai ir opiatai yra stiprus atlygis (Volkow ir Wise, 2005), su jais susiję aplinkos ženklai taip pat turėtų padidinti aktyvumą. Taigi galimas sąlyginės veiklos paaiškinimas yra tas, kad ji atspindi atlygio ir nuspėjamąjį aplinkos ir narkotikų santykį, o ne stimuliatoriaus ir nuspėjamąjį ryšį. Šiuo atžvilgiu nesitikima, kad atlygis už vaistus skirsis nuo natūralaus atlygio.

Šis kondicionavimo aprašymas atitiktų elgsenos jautrinimo su kitomis mokymosi formomis ir sinapsinio plastiškumo paraleles. Taigi gydymas, įskaitant NMDA antagonistus, blokuoja elgesio jautrinimo atsiradimą.Vilkas ir Khansa, 1991 m; Kalivas ir Alesdatter, 1993; Stewartas ir Druhanas, 1993 m) ir baltymų sintezės inhibitoriai (Karler ir kt., 1993), kurie blokuoja ilgalaikį potenciją ir mokymąsi. Be to, kadangi dopaminas savo poveikiu D1 receptoriai palengvina sinapsinį plastiškumą (Beningeris ir Milleris, 1998 m; „Nestler“, „2001“), psichostimuliatorių sukeltas sinaptinio dopamino padidėjimas gali palengvinti ypač stiprių sąlyginių ryšių tarp stiprintuvo ir aplinkos susidarymą.

Šio tyrimo tikslas buvo patikrinti, ar maistas, natūralus atlygis, gali palaikyti pelių elgesio jautrinimą. Stebėjome nevalgių pelių judėjimo aktyvumą kilimo ir tūpimo takus, kuriuose jos kasdien buvo veikiamos saldintų granulių, ir palyginome jį su gyvūnų, kurie kasdien dedami į kilimo ir tūpimo takus, bet nesant granulių (vėliau namų narve), judėjimo aktyvumu, arba susidūrė su granulėmis kilimo ir tūpimo takuose, bet buvo sotus likus 30 min. iki bandymo. Tada buvo patikrintas maisto sukelto kondicionuoto aktyvumo raiškos konteksto specifiškumas ir ilgaamžiškumas, taip pat buvo įvertintas dopaminerginių, opioidinių ir AMPA glutamaterginių mechanizmų dalyvavimas. Buvo išbandytas kryžminis jautrinimas kokaino ir morfino stimuliuojančiam poveikiui, taip pat naltreksono, 1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-5 poveikis.H-2,3-benzodiazepino hidrochloridas (GYKI 52466) ir R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepino hidrochloridas (SCH23390) apie kryžminį jautrinimą kokainui. Galiausiai įvertinome su maistu susieto konteksto gebėjimą padidinti anksčiau kondicionuotų gyvūnų maisto suvartojimą.

Medžiagos ir metodai

Tematika

Tiriamieji buvo pelių patinai (C57BL/6 × SV129), užauginti Sasekso universiteto Psichologijos katedroje ir eksperimentų pradžioje svėrė 25–30 g. Jie buvo laikomi grupėse po du ar tris narve 12 valandų šviesos / tamsos ciklu (šviesa išjungiama 7 val.), esant 19–21 °C temperatūrai ir 50% drėgmei. Likus savaitei iki maisto sukelto jautrinimo pradžios, pelėms buvo ribojamas maistas, kad jų kūno svoris būtų sumažintas iki ~90% laisvai šėrimo svorio. Vanduo buvo prieinamas ad libitum. Visi eksperimentai buvo patvirtinti institucinio etikos komiteto ir buvo atlikti pagal Jungtinės Karalystės teisės aktus dėl eksperimentų su gyvūnais [Animal (Scientific Procedures) Act, 1986].

Bandymo aparatai

Lokomotorinis aktyvumas buvo vertinamas polipropileniniuose apskritimuose kilimo ir tūpimo takuose (vidinis skersmuo 11 cm; išorinis skersmuo 25 cm; aukštis 25 cm), kuriuose įrengti aštuoni infraraudonųjų spindulių pluoštai, išdėstyti vienodais intervalais ir išdėstyti 2 cm virš grindų.Meadas ir Stephensas, 1998 m). Spindulio kirtimų skaičius po trijų iš eilės pertraukų viena kryptimi buvo naudojamas kaip judėjimo pirmyn matas. Konteksto specifiškumas buvo išbandytas stačiakampėse metalinėse dėžėse [19 cm (plotis) × 45 cm (ilgis) × 20 cm (aukštis)], turinčiose tris lygiagrečius horizontalius infraraudonųjų spindulių pluoštus, išdėstytus 1 cm virš grindų ir išdėstytus reguliariais intervalais išilgai išilginės ašies. Aktyvumas pirmyn buvo vertinamas kaip kartų skaičius, kai gyvūnas sulaužė du pluoštus iš eilės.

1 eksperimentas: su maistu sąlygojamo lokomotorinio jautrumo įgijimas

Kiekvieną kasdienę seansą sudarė 10 minučių trukmės ekspozicija (A bėgimas), po kurios buvo 5 minučių pertrauka, per kurią gyvūnai buvo perkelti į savo namų narvus. Tada pelės 20 minučių buvo grąžintos į lokomotorinius kilimo ir tūpimo takus (B paleidimas). Šis protokolas buvo sukurtas imituoti klasikinį elgesio jautrinimo vaistui protokolą, pagal kurį gyvūnai pirmą kartą pripratinami prie aktyvių narvų / kilimo ir tūpimo takų, o po to jiems suleidžiamas vaistas arba jo transporto priemonė ir grąžinami į aktyvumo aparatą. kondicionavimo bėgimas.

Buvo sudarytos trys atskiros 10 gyvūnų grupės. Pirmoje grupėje (maistas kilimo ir tūpimo take, alkanas: FR) gyvūnai gavo 20 saldintų granulių (po 20 mg; Noyes Precision granulės, formulė P; Tyrimų dietos, New Brunswick, NJ), išsibarsčiusios ant kilimo ir tūpimo takų, kai grįžo į bėgimą B. Antroje grupėje (maistas namų narve, alkanas: FH) pelės buvo veikiamos ant kilimo ir tūpimo takų, kaip aprašyta FR grupėje, išskyrus tai, kad nebuvo saldinto. aparate buvo granulių. Dvidešimt saldintų granulių vienam gyvūnui buvo duodama namų narve praėjus 45 minutėms po elgesio sesijos pabaigos. Trečioji grupė (maistas kilimo ir tūpimo take, sotus: SAT) buvo kaip FR grupė, įskaitant saldintų granulių prieinamumą, išskyrus tai, kad gyvūnai buvo sotūs likus 30 minučių iki elgesio seanso, gaudami tas pačias saldintas granules. ad libitum savo namų narve. Visi gyvūnai buvo šeriami standartiniu laboratoriniu maistu po pietų (3–4 val.) skirtingais laiko intervalais (60–90 min.) po bandymo, kad būtų apribotas galimas ryšys tarp bandymo ir maitinimo. Prieš pradedant eksperimentus, gyvūnai nebuvo pripratę prie saldintų granulių, kad būtų išvengta trukdžių tolesniam kondicionavimui. FR gyvūnai suvalgė visas granules kilimo ir tūpimo takuose po dviejų ar trijų seansų.

2 eksperimentas: maisto sukelto sąlyginio lokomotorinio atsako konteksto specifiškumas

Įsigijimo fazės pabaigoje FR ir FH grupių gyvūnai buvo veikiami kilimo ir tūpimo takuose arba stačiakampėse veiklos dėžėse. Protokolas buvo identiškas gavimo seansams, išskyrus tai, kad į priekį aktyvumas buvo matuojamas nesant saldintų granulių (kondicionuotas aktyvumas). Po to, kai visiškai atsigavo jų veiklos lygis (nuo trijų iki keturių įsigijimo seansų), gyvūnai buvo pakartotinai išbandyti priešinga tvarka.

Maisto sukelto sąlyginio lokomotorinio atsako ilgaamžiškumas

Po trijų ar keturių gavimo seansų FR ir FH gyvūnai buvo pakartotinai ištirti dėl kondicionuoto aktyvumo lokomotoriniuose kilimo ir tūpimo takuose (1 diena). Saldintų granulių nedavė. Kitas seansas buvo įprastas įsigijimo seansas, buvo galima įsigyti saldintų granulių. Tada kasdienės sesijos buvo sustabdytos 3 savaitėms, o gyvūnai liko be maisto. 22 dieną pelės buvo pakartotinai veikiamos ant kilimo ir tūpimo takų, nesant saldintų granulių, kad būtų įvertintas kondicionuotas aktyvumas.

3 eksperimentas: dopaminerginių antagonistų poveikis maisto sukelto sąlyginio aktyvumo ekspresijai

Buvo sudarytos dvi grupės po 9–10 naivių gyvūnų (FR ir FH grupės). Įsigijimo fazės pabaigoje šiems gyvūnams buvo suleista D1 receptorių antagonistas SCH23390 (15 arba 30 μg/kg, ip) arba lotyniško kvadrato dizaino transporto priemonė; saldintų granulių nedavė. Gyvūnams buvo sušvirkšta likus 5 min. iki A paleidimo, kad būtų galima įvertinti galimą poveikį numatomam aktyvumui. Po kiekvienos narkotikų testavimo sesijos gyvūnams buvo atliekami trys ar keturi įprastiniai gavimo seansai (galima naudoti saldintų granulių), kad būtų galima visiškai atkurti jų veiklos lygį. Dar du FR ir FH (n = 7–9) grupės buvo sudarytos iš naivių gyvūnų, siekiant išbandyti D poveikį2/D3 receptoriaus antagonistas sulpiridas (25, 75 arba 125 mg/kg), palyginti su nešikliu, naudojant tą patį eksperimentinį planą, išskyrus tai, kad sulpiridas buvo švirkščiamas 30 minučių prieš A paleidimą.

4 eksperimentas: opiatų ir AMPA receptorių antagonistų poveikis maisto sukelto sąlyginio aktyvumo ekspresijai

FH ir FR gyvūnams iš ilgaamžiškumo eksperimento iš eilės buvo švirkščiamas neselektyvus, bet ilgalaikis opiatų antagonistas naltreksonas (10 ir 20 mg/kg, ip) arba nešiklis ir AMPA antagonistas GYKI 52466 (5 arba 10 mg/kg, ip). ) arba transporto priemonės lotyniško kvadrato dizaino; per B paleidimą nebuvo galima gauti saldintų granulių. Naltreksonas buvo sušvirkštas 30 min. prieš A paleidimą; GYKI 52466 buvo švirkščiamas prieš pat A paleidimą, nes jo pusinės eliminacijos laikas yra trumpas. Po kiekvienos narkotikų testavimo sesijos gyvūnams buvo atliekamos trys ar keturios įprastos gavimo sesijos, kad būtų galima visiškai atkurti jų našumo lygį.

5 eksperimentas: kokaino ir morfino injekcijos poveikis

Buvo sudarytos dvi 10 naivių gyvūnų grupės: FR grupė ir FH grupė. Gavimo fazės pabaigoje gyvūnams buvo sušvirkšta kokaino (10 mg/kg, ip) arba nešiklio (fiziologinio tirpalo) prieš pat paleidimą B; saldintų granulių nedavė. B bėgimas truko tik 10 min. Po to, kai visiškai atsigavo jų veiklos lygis (nuo trijų iki keturių seansų), gyvūnai buvo pakartotinai išbandyti priešinga tvarka. Panašiai buvo sudarytos dar dvi aštuonių FR ir aštuonių FH gyvūnų grupės, siekiant išbandyti morfino injekcijos poveikį. Pasibaigus gavimo fazei, gyvūnams buvo sušvirkšta morfijaus (20 mg/kg, ip) arba nešiklio (fiziologinio tirpalo) likus 15 minučių iki A paleidimo; saldintų granulių nedavė. B bėgimas truko 10 min. Po to, kai gyvūnai visiškai atsigavo, jie buvo pakartotinai ištirti priešinga tvarka.

Kokaino poveikio moduliavimas AMPA, opiatais ar dopamino D1 receptorių antagonistai

Šiame eksperimente buvo naudojami FR ir FH gyvūnai, anksčiau gydyti naltreksonu ir GYKI 52466. Po trijų ar keturių gavimo seansų jie gavo arba GYKI 52466 (10 mg/kg, ip) prieš A paleidimą, po to kokainą (10 mg/kg, ip) prieš važiavimą B, arba nešiklio (fiziologinio tirpalo) prieš A paleidimą, po to kokainą prieš bėgimas B; saldintų granulių nedavė. Po to, kai gyvūnai visiškai atsigavo, jie buvo pakartotinai ištirti priešinga tvarka. Tada jie buvo pakartotinai tiriami tomis pačiomis sąlygomis, bet gavo arba naltreksoną (20 mg/kg) arba SCH23390 (30 μg/kg) vietoj GYKI 52466. GYKI 52466 ir SCH23390 buvo švirkščiamas prieš pat A paleidimą, o naltreksonas buvo skiriamas 30 minučių prieš A paleidimą.

6 eksperimentas: maisto poros aplinkos gebėjimas palengvinti valgymą

FR ir FH gyvūnai, anksčiau gydyti sulpiridu, buvo tiriami tomis pačiomis eksperimentinėmis sąlygomis kaip ir gavimo seansų metu, išskyrus tai, kad B ciklas truko tik 5 minutes ir tada buvo galima įsigyti 80 saldintų granulių. Pirminis aktyvumas buvo stebimas A ir B paleidimo metu. Kiekvienai pelei turimas granulių kiekis buvo pasvertas prieš ir po B paleidimo (atsižvelgiant į bet kokį išsiliejimą). Maisto suvartojimas vienai pelei buvo išreikštas gramais arba procentais nuo gyvūno kūno svorio.

Narkotikai

kokaino hidrochloridas, SCH23390, naltreksonas (Sigma, Poole, JK) ir morfino hidrochloridas (McFarland Smith, Edinburgas, JK) buvo ištirpinti steriliame 0.9, 10% fiziologiniame tirpale ir įšvirkščiami į pilvaplėvės ertmę 52466 ml / kg tūrio. (±)Sulpiridas (Tocris, Avonmouth, JK) ir AMPA antagonistas GYKI 0.1 (IDR, Budapeštas, Vengrija) buvo ištirpinti nedideliame tūryje druskos rūgšties (0.9 m), praskiestas steriliu 6.5% fiziologiniu tirpalu iki galutinės koncentracijos ir pH 7–1 su NaOH (XNUMX m).

Statistinės analizės

Eksperimentuokite 1.

Duomenys buvo analizuojami naudojant dvipusius ANOVA, kai grupė (FR, FH, SAT) buvo tarp tiriamųjų faktorius, o sesija – kaip subjektinis veiksnys. Kai buvo nustatytas statistiškai reikšmingas poveikis, post-hoc analizė atlikta naudojant Studento-Newman-Keuls testą. Kiekvienai grupei buvo apskaičiuoti vėlesni vienpusiai ANOVA tyrimai, kurių sesija buvo tiriamojo vidinis veiksnys, siekiant ištirti aktyvumo pokyčius per seansus.

Eksperimentuokite 2.

Lokomotorinio aktyvumo skirtumai tarp FR ir FH grupių skirtinguose kontekstuose buvo analizuojami naudojant Stjudento t nepriklausomų mėginių bandymas. Kalbant apie ilgaamžiškumo eksperimentą, duomenys buvo analizuojami naudojant dvipusius ANOVA, kai grupė buvo tarp tiriamųjų faktorius ir diena (1 arba 22), kaip pakartotinė priemonė.

3 ir 4 eksperimentai.

Duomenys apie skirtingas gydymo sąlygas buvo analizuojami naudojant dvipusius ANOVA, kai grupė (FR, FH) buvo tarp tiriamųjų veiksnys, o dozė buvo pakartotinė priemonė. Vėlesni vienpusiai ANOVA tyrimai, kurių sesija buvo tiriamojo vidinis veiksnys, buvo naudojami nuo dozės priklausomiems aktyvumo pokyčiams per seansus ištirti.

Eksperimentuokite 5.

Duomenys apie skirtingus gydymo būdus buvo analizuojami naudojant dvipusius ANOVA, kai grupė (FR, FH) buvo tarp tiriamųjų veiksnys, o gydymas arba išankstinis gydymas kaip pakartotinė priemonė.

Eksperimentuokite 6.

Maisto suvartojimo skirtumai tarp FR ir FH grupių skirtinguose kontekstuose buvo analizuojami naudojant Studento t nepriklausomų mėginių bandymas.

rezultatai

Eksperimentuokite 1

Pelėms buvo leista 10 minučių tyrinėti apskritus kilimo ir tūpimo takus (A bėgimas), prieš tai trumpam pašalinant, kad į kilimo ir tūpimo taką būtų galima įdėti saldintų granulių, o po to buvo grąžintos (B bėgimas). Kaip parodyta 1 pavA, pakartotinis kasdienis maisto poveikis kilimo ir tūpimo takuose B važiavimo metu per 14 seansų lėmė nuolatinį aukštą lokomotorinio aktyvumo lygį A bėgimo metu (numatytasis aktyvumas) grupėje, kuri gavo maistą kilimo ir tūpimo taku būdama alkana (FR grupė), bet ne pelėms, kurios gavo maistą namų narve (FH), arba pelėms, kurios buvo pasisotinusios šėrimo prieš pastatant kilimo ir tūpimo taką (SAT) (grupės efektas: F(2,26) = 6.53, p < 0.01; seansų poveikis: F(13,338) = 3.39, p < 0.0001). Per 14 seansų aktyvumas buvo didesnis FR grupėje nei tiek FH, tiek SAT grupėse (post-hoc, p < 0.01), susijęs su reikšmingu aktyvumo sumažėjimu per seansus FH (F(13,117) = 2.93; p < 0.01) ir SAT (F(13,104) = 2.15; p < 0.05) grupėse, bet ne FR grupėje (F(13,117) = 1.37; NS).

 

1 pav. 

Maisto sukeltos sąlyginės veiklos įgijimas. Pakartotinai kasdien (14 seansų) lokomotorinių kilimo ir tūpimo takų metu padidėjo aktyvumas pirmyn (vidurkis ± SEM) per važiavimą A (A) ir paleiskite B (B) alkaniems gyvūnams, kurie aparate gauna saldintas granules (FR) (n = 10), palyginti su alkanais gyvūnais, gaunančiais saldintas granules savo namų narve (FH) (n = 10) ir gyvūnai, sotūs saldintomis granulėmis ad libitum 30 min prieš bandymą (SAT) (n = 10). Aktyvumo skaičiavimų paskirstymas į dėžes po 5 minutes per paskutinius keturis seansus (vidurkis ± SEM) parodė, kad FH gyvūnams, pakartotinai veikiamiems kilimo ir tūpimo takų, lokomotorinis aktyvumas B paleidimo pabaigoje padidėjo.C), pateisina atskirą pirmųjų 5 B važiavimo minučių analizę (D) (∗p < 0.05; ∗∗p < 0.01, ANOVA seka Newman-Keuls post-hoc analizė).

 

Panašiai saldintų granulių davimas kilimo ir tūpimo takuose padidino lokomotorinį aktyvumą bėgimo B metu FR grupėje, o aktyvumas sumažėjo FH ir SAT grupėse (grupės poveikis: F(2,26) = 8.00, p < 0.01; seansų poveikis: F(13,338) = 3.53, p < 0.0001; G × S sąveika: F(26,338) = 3.99, p <0.0001) (Pav 1B). Treniruotės metu aktyvumas buvo didesnis FR grupėje nei tiek FH, tiek SAT grupėse (post-hoc reikšmė prieš FH grupę: p < 0.05; prieš SAT grupę: p < 0.01), atspindi reikšmingą padidėjimą per sesijas FR grupėje (F(13,117) = 3.12; p < 0.001), kurių dauguma atsiranda po trijų ar penkių seansų, tačiau sumažėja FH (F(13,117) = 6.21; p < 0.0001) ir SAT (F(13,104) = 3.70; p < 0.0001) grupės.

Lokomotorinio aktyvumo trukmė bėgimo B metu gyvūnams, pakartotinai veikiamiems kilimo ir tūpimo takų, buvo įvertinta išreiškiant aktyvumo skaičių 5 minučių dėžėse per paskutinius keturis seansus (11–14) (Pav 1C). FR gyvūnų aktyvumas buvo didesnis nei FH ir SAT gyvūnų (grupės poveikis: F(2,26) = 7.29; p < 0.01), su bendra tendencija didėti iki važiavimo pabaigos (laiko efektas: F(2,26) = 7.01; p < 0.001). Tačiau tokia tendencija tapo reikšminga tik FH gyvūnams (F(3,27) = 5.25; p < 0.01), o ne FR (F(3,27) = 2.61; NS) nei SAT gyvūnai (F(3,27) = 1.23; NS). Reikšmingiausi skirtumai tarp FR ir FH/SAT grupių buvo pastebėti per pirmąsias 5 B važiavimo minutes (F(2,26) = 10.28; p < 0.0001, 3), nepaisant laiko, kurio FR gyvūnams prireikė cukraus granulėms suvalgyti (visos granulės buvo suvalgytos per ∼ 4–5 min.). Atsižvelgdami į šį rezultatą, statistinę analizę susiaurinome iki duomenų iš pirmųjų XNUMX B paleidimo minučių (Pav 1D). FR gyvūnai, bet ne FH ar SAT gyvūnai, per 14 seansų žymiai padidino judesio aktyvumą (daugiausia padidėjimo įvyko per tris ar keturis seansus), kai B paleidimo metu buvo galima gauti saldintų granulių (grupės poveikis: F(2,26) = 8.52, p < 0.01; seansų poveikis: F(13,338) = 5.95, p < 0.0001; G × S sąveika: F(26,338) = 3.80, p < 0.0001). Vėlgi, aktyvumas buvo didesnis per 14 seansų FR grupėje nei FH ir SAT grupėse (post-hoc reikšmę, p < 0.01). Vėlesnė vienpusė ANOVA parodė reikšmingą aktyvumo padidėjimą FR grupėje per seansus (F(13,117) = 4.80; p < 0.0001), bet reikšmingai sumažėjo FH (F(13,117) = 4.86; p < 0.0001) ir SAT (F(13,104) = 4.07; p < 0.0001) grupės.

Eksperimentuokite 2

Atliekant bandymus sukamaisiais kilimo ir tūpimo takais, kai nebuvo saldintų granulių, FR grupės gyvūnai buvo aktyvesni nei FH gyvūnai per važiavimą A (t(18) = 2.72, p < 0.05; aktyvumas ± SEM: FH, 33.90 ± 5.84; FR, 80.60 ± 16.25), bėgimo B metu (t(18) = 3.39, p < 0.01; aktyvumas ± SEM: FH, 28.10 ± 13.86; FR, 152.60 ± 34.02), o tiksliau, per pirmąsias 5 B važiavimo minutes (t(18) = 4.02; p <0.01) (Pav 2A). Atliekant bandymus kitokiame kontekste (stačiakampėse aktyvumo dėžutėse), kurie anksčiau nebuvo derinami su maistu, ir nesant saldintų granulių, FR gyvūnai nesiskyrė nuo FH gyvūnų aktyvumu A paleidimo metu (t(18) <1.63, NS; aktyvumas ± SEM: FH, 24.10 ± 4.25; FR, 44.80 ± 11.77, bėgimas B (t(18) = 1.48, NS; aktyvumas ± SEM: FH, 39.30 ± 8.74; FR, 72.70 ± 20.87) arba per pirmąsias 5 važiavimo B min.t(18) = 1.34, NS) (Pav 2A).

 

2 pav. 

Maisto sukeltos sąlyginės veiklos konteksto specifiškumas ir ilgaamžiškumas (priemonės + SEM). Atliekant bandymus kilimo ir tūpimo takuose be saldintų granulių, gyvūnams pakartotinai buvo pateikiamos saldintos granulės (FR) (n = 10) pasižymėjo didesniu lokomotoriniu aktyvumu nei gyvūnai, kuriems buvo duotos granulės namų narve (FH) (n = 10), per pirmąsias 5 B važiavimo minutes (A, kairėje) (∗p <0.05, ∗∗p < 0.01, studento t testas). Kai išbandoma kitame kontekste (A, dešinėje), FR gyvūnai nebuvo žymiai aktyvesni nei FH gyvūnai. Atkreipkite dėmesį, kad skalės skiriasi. Pastebėtas aktyvumo skirtumas tarp FR (n = 9) ir FH (n = 10) gyvūnai ant kilimo ir tūpimo takų 1 dieną (D1) išliko 3 savaites [iki 22 dienos (D22)], kai kasdienis poveikis aparatu buvo nutrauktas (B) (∗p < 0.05; ∗∗p < 0.01, studento t bandymas).

 

Kai treniruotės kilimo ir tūpimo taku buvo pristabdytos 3 savaites, abiejų gyvūnų grupių A ir B bėgimo metu buvo pastebėtas judėjimo aktyvumo padidėjimas, tačiau FR gyvūnai ir toliau buvo aktyvesni nei FH gyvūnai (aktyvumas ± SEM: bėgimas A, 1 diena, FH, 43.10 ± 7.98; ± 80.11 FR, 13.08 ± 22). Dviejų krypčių ANOVA tyrimai su grupės ir bandymo diena kaip veiksniais atskleidė reikšmingą pagrindinį grupės poveikį (F(1,17) = 6.61, p <0.05; F(1,17) = 5.67, p < 0.05 atitinkamai) ir bandymo dieną (F(1,17) = 8.28, p <0.05; F(1,17) = 8.02, p < 0.05) be reikšmingos sąveikos. Priešingai, pertraukimas neturėjo reikšmingos įtakos aktyvumui per pirmąsias 5 B bėgimo minutes, FR gyvūnai išliko aktyvesni nei FH gyvūnai (grupės poveikis: F(1,17) = 8.19, p < 0.05; Bandymo dienos poveikis: F(1,17) = 2.17, NS) (Pav 2B).

Eksperimentuokite 3

Išankstinis apdorojimas SCH23390 neturėjo įtakos lokomotoriniam aktyvumui A bėgimo metu (grupinis poveikis: F(1,17) = 0.90, NS; dozės poveikis: F(2,34) = 0.86, NS). FR gyvūnai buvo aktyvesni nei FH gyvūnai B bėgimo metu (grupės poveikis: F(1,17) = 5.17, p < 0.05), modelis, kurio nepakeitė SCH23390 injekcijos (dozės poveikis: F(2,34) = 2.06, NS) (Lentelė 1). Tai buvo siejama su nebuvimu SCH23390 efektas FR grupėje (F(2,16) = 0.32; NS), o aktyvumo sumažėjimas buvo pastebėtas FH grupėje (F(2,18) = 6.20; p < 0.01). Susitelkimas į pirmąsias 5 B važiavimo minutes (Pav 3A), FR gyvūnai vėl buvo aktyvesni nei FH gyvūnai ir SCH23390 injekcijos nesugebėjo nuslopinti šio skirtumo (grupinis efektas: F(1,17) = 16.51, p < 0.001), nors vartojant didžiausią dozę, jis turėjo tendenciją mažinti judėjimo aktyvumą (dozės poveikis: F(2,34) = 3.60, p < 0.05). Tačiau šis poveikis nepasiekė reikšmingo nei FR (F(2,16) = 2.11; NS) arba FH (F(2,16) = 2.65; NS) grupė.

 

Peržiūrėkite šią lentelę: 

1 lentelė. 

Poveikis SCH23390, sulpiridas, naltreksonas ir GYKI 52466 dėl maisto sukelto sąlyginio aktyvumo (vidurkis ± SEM), išmatuotas A ir B paleidimo metu (20 min.)

 

 

3 pav. 

Poveikis SCH23390 (A), sulpiridas (B), naltreksonas (C), ir GYKI 52466 (D) dėl maisto sukelto sąlyginio aktyvumo (vidurkis ± SEM). SCH23390 ir sulpiridas nesugebėjo nuslopinti maisto kondicionuojamo atsako per pirmąsias 5 min. bandymo B gyvūnams, kurie anksčiau buvo paveikti saldintų granulių kilimo ir tūpimo takuose (FR) (n = 9 vienam vaistui), palyginti su gyvūnais, kurie savo namuose narvelyje gauna cukraus granules (FH) (n = 7–10 vienam vaistui). Priešingai, maisto sukeltas hiperaktyvumas buvo visiškai slopinamas po išankstinio gydymo naltreksonu arba GYKI 52466 FR gyvūnams (n = 8–9 vienam vaistui), kai dozės (atitinkamai 20 ir 10 mg/kg), kurios neturėjo įtakos baziniam aktyvumui FH gyvūnams (n = 10 vienam vaistui) (∗p <0.05, ∗∗p < 0.01, studento t bandymas, kad būtų galima palyginti FH ir FR grupes kiekvienai dozei).

 

Nors didėjančios sulpirido dozės sumažino visų pelių aktyvumą A paleidimo metu, FR gyvūnai išliko aktyvesni nei FH gyvūnai (grupinis poveikis: F(1,14) = 6.02, p < 0.05; dozės poveikis: F(3,42) = 8.32, p < 0.01). Taip pat FR gyvūnai parodė didesnį lokomotorinį aktyvumą B bėgimo metu (grupės poveikis: F(1,14) = 11.72, p < 0.01), o išankstinis gydymas sulpiridu, nors ir sumažino aktyvumą didėjant dozėms, neturėjo reikšmingos įtakos šiam skirtumui (dozės poveikis: F(3,42) = 4.67, p <0.01) (Lentelė 1). Galiausiai, tik per pirmąsias 5 B paleidimo minutes FR pelės buvo aktyvesnės nei FH pelės (grupės poveikis: F(1,14) = 7.65, p < 0.05), o sulpiridas panašiai sumažino judėjimo aktyvumą abiejose grupėse (dozės poveikis: F(3,42) = 4.86, p <0.01) (Pav 3B).

Eksperimentuokite 4

Išankstinis gydymas naltreksonu sumažino lokomotorinį aktyvumą A bėgimo metu, FR gyvūnai nebuvo žymiai aktyvesni nei FH gyvūnai (grupės poveikis: F(1,16) = 2.02, NS; dozės poveikis: F(2,32) = 6.82, p < 0.01). Priešingai, FR gyvūnai parodė didesnį aktyvumą nei FH gyvūnai B bėgimo metu (grupės poveikis: F(1,16) = 7.58, p < 0.05), skirtumas, kurį naltreksonas buvo linkęs slopinti (dozės poveikis: F(2,32) = 1.72, NS) (Lentelė 1). Kaip parodyta 3 pavC, FR gyvūnai buvo aktyvesni nei FH gyvūnai per pirmąsias 5 B bėgimo minutes (grupės poveikis: F(1,16) = 11.36, p < 0.01). Naltreksonas specifiškai sumažino sąlyginį FR gyvūnų aktyvumą, nepaveikdamas FH gyvūnų lokomotorinio aktyvumo (dozės poveikis: F(2,32) = 5.74, p < 0.05; G × D sąveika: F(2,32) = 6.09, p = 0.01). Vėlesnė vienpusė ANOVA parodė nuo dozės priklausomą FR gyvūnų aktyvumo sumažėjimą (F(2,14) = 6.11; p < 0.05), bet jokio poveikio FH gyvūnams (F(2,18) = 0.90; NS).

Gydymas AMPA antagonistu GYKI 52466 sumažino judėjimo aktyvumą abiejose grupėse A bėgimo metu (dozės poveikis: F(2,34) = 3.02, NS), FR ir FH gyvūnai, pasižymintys panašiu aktyvumo lygiu (grupės poveikis: F(1,17) = 1.37, NS). GYKI 52466 sumažino judėjimo aktyvumą abiejose grupėse B bėgimo metu, tačiau šis sumažėjimas buvo ryškesnis sergant FR nei FH gyvūnais (grupės poveikis: F(1,17) = 4.06, NS; dozės poveikis: F(2,34) = 9.10, p < 0.001; G × D sąveika: F(2,34) = 3.73, p <0.05) (Lentelė 1). GYKI 52466 injekcijos specifiškai sumažino sąlyginį FR gyvūnų aktyvumą per pirmąsias 5 B paleidimo minutes (Pav 3D), nekeičiant FH gyvūnų lokomotorinio aktyvumo (grupinis poveikis: F(1,17) = 5.23, p < 0.05; dozės poveikis: F(2,34) = 10.30, p < 0.001; G × D sąveika: F(2,34) = 6.43, p < 0.01). Vėlesnė vienpusė ANOVA parodė reikšmingą GYKI 52466 dozės poveikį FR gyvūnams (F(2,16) = 8.73; p < 0.01), bet jokio poveikio FH gyvūnams (F(2,16) = 1.38; NS).

Eksperimentuokite 5

Norėdami patikrinti, ar elgsenos jautrumas maistui rodo kryžminį jautrumą kokainui, kokainą suleidome prieš pat važiavimą B (Pav 4A). Po fiziologinio tirpalo injekcijos ir nesant saldintų granulių, FR grupės gyvūnai B paleidimo metu (10 min.) parodė didesnį aktyvumą, palyginti su FH pelėmis (sąlyginis aktyvumas; t(18) = 2.15, p < 0.05); kokaino injekcija padidino aktyvumą pirmyn, palyginti su fiziologinio tirpalo injekcija, abiejose grupėse, tačiau aktyvumo padidėjimas po kokaino buvo didesnis FR nei FH grupėje. Dviejų krypčių ANOVA su grupe (G) ir vaistais (D) kaip veiksniais atskleidė reikšmingą grupės (F(1,18) = 9.46; p < 0.01) ir gydymas vaistais (F(1,18) = 23.90; p < 0.001), su reikšminga G × D sąveika (F(1,18) = 6.18; p <0.05).

 

4 pav. 

Iššūkio kokaino poveikis (A) arba morfijus (B) injekcija į maisto sukeltą sąlyginį atsaką (vidurkis + SEM). Kokainas buvo sušvirkštas prieš pat paleidimą B; morfinas buvo sušvirkštas likus 15 min. prieš paleidimą A. Kokainas ir morfinas padidino lokomotorinį aktyvumą visiems gyvūnams; tačiau jų stimuliuojantis poveikis buvo žymiai sustiprintas gyvūnams, maitinamiems maistu (FR) (n = 8–10), palyginti su kontroline grupe (FH) (n = 8–10). Pirminio apdorojimo GYKI 52466 poveikis (C), naltreksonas (D) arba SCH23390 (E) apie kryžminį jautrinimą kokainui. GYKI 52466, sušvirkštas prieš pat A paleidimą, arba naltreksonas, švirkščiamas 30 min. prieš A paleidimą, slopino FR gyvūnų kryžminį jautrumą kokainui (n = 9), o aktyvumas nesiskyrė nuo FH gyvūnų (n = 7). SCH23390 sumažino kokaino stimuliuojantį poveikį, bet nesugebėjo nuslopinti aktyvumo skirtumo tarp FR ir FH gyvūnų (∗p <0.05, ∗∗p < 0.01, studento t testas, skirtas palyginti FR ir FH grupes kiekvienoje būsenoje; †p <0.05, ††p <0.01, †††p < 0.001, ANOVA).

 

Kryžminis jautrumas morfinui buvo įvertintas sušvirkštus morfino likus 15 min iki A paleidimo (Pav 4B). Į priekį aktyvumą padidino išankstinis FR ir FH gyvūnų gydymas morfinu A paleidimo metu (vaisto poveikis: F(1,14) = 10.93, p < 0.01), be skirtumo tarp grupių (grupės efektas: F(1,14) = 0.11, NS; fiziologinis tirpalas FH, 62.62 ± 16.49; FR, 87.50 ± 25.98; morfinas FH, 210.62 ± 40.10; FR, 219.50 ± 80.34). B paleidimo metu morfino poveikis padidino aktyvumą abiejose grupėse, palyginti su fiziologiniu tirpalu (vaisto poveikis: F(1,14) = 5.10, p < 0.05), o FR gyvūnų aktyvumas išliko didesnis nei FH gyvūnų (grupės poveikis: F(1,14) = 21.55, p <0.001).

Maisto sąlygojamo aktyvumo dalyvavimas kryžminio jautrinimo kokaino poveikiui metu buvo išbandytas iš anksto apdorojant gyvūnus GYKI 52466 ir naltreksonu tokiomis dozėmis, kurios, kaip buvo įrodyta, ankstesniuose eksperimentuose blokavo sąlyginį aktyvumą, arba SCH23390, kuri, net vartojant tokią dozę, kuri sumažino visuotinį lokomotorinį aktyvumą, nesugebėjo slopinti sąlyginio aktyvumo. Išankstinis nešiklio arba GYKI 52466 sušvirkštimas neturėjo įtakos aktyvumui A paleidimo metu, FR gyvūnai nebuvo aktyvesni už FH gyvūnus (išankstinio gydymo poveikis: F(1,16) = 0.23, NS; grupės efektas: F(1,16) = 0.23, NS; aktyvumas ± SEM: fiziologinis tirpalas FH, 38.20 ± 11.01; FR, 63.87 ± 24.44; GYKI 52466 FH, 51.10 ± 5.15; FR, 37.25 ± 7.54). B paleidimo metu išankstinis apdorojimas GYKI 52466 prieš kokaino poveikį visiškai sumažino aktyvumo skirtumą, pastebėtą po pirminio apdorojimo nešikliu tarp FR ir FH gyvūnų (išankstinio gydymo poveikis: F(1,16) = 8.52, p = 0.01; grupės efektas: F(1,16) = 8.02, p < 0.05; P × G sąveika: F(1,16) = 11.07, p <0.001) (Pav 4). A paleidimo metu gyvūnams nepastebėta jokio nešiklio poveikio, palyginti su išankstiniu apdorojimu naltreksonu arba FR ir FH grupe (išankstinio gydymo poveikis: F(1,16) = 1.03, NS; grupės efektas: F(1,16) = 1.18, NS; aktyvumas ± SEM: fiziologinis tirpalas FH, 28.20 ± 7.24; FR, 58.50 ± 28.31; naltreksonas FH, 27.90 ± 8.91; FR, 33.38 ± 8.31). B paleidimo metu FR gyvūnai, anksčiau gydyti naltreksonu prieš užkrėtimą kokainu, nepasižymėjo didesniu aktyvumu nei FH gyvūnai, kaip pastebėta po išankstinio apdorojimo nešikliu (išankstinio gydymo poveikis: F(1,16) = 4.48, p = 0.05; grupės efektas: F(1,16) = 7.30, p < 0.05; P × G sąveika: F(1,16) = 7.56, p <0.05) (Pav 4). Pagaliau, SCH23390 Išankstinis gydymas sumažino FR gyvūnų hiperaktyvumą, palyginti su FH gyvūnais A paleidimo metu (išankstinio gydymo poveikis: F(1,16) = 13.38, p = 0.05; grupės efektas: F(1,16) = 4.00, NS; P × G sąveika: F(1,16) = 5.77, p < 0.05; aktyvumas ± SEM: fiziologinis tirpalas, FH, 38.20 ± 9.05; FR, 111.87 ± 30.67; GYKI 52466 FH, 25.00 ± 4.13; FR, 48.12 ± 25.86). Tačiau per B, nors SCH23390 sumažino lokomotorinį atsaką į kokainą abiejose grupėse, jis nesugebėjo slopinti aktyvumo skirtumo tarp FR ir FH gyvūnų (išankstinio gydymo poveikis: F(1,16) = 18.46, p < 0.001; grupės efektas: F(1,16) = 7.77, p < 0.05; P × G sąveika: F(1,16) = 4.05, NS) (Pav 4).

Eksperimentuokite 6

Kilimo ir tūpimo takų gebėjimas valgyti maistą buvo įvertintas FR ir FH gyvūnams, suteikiant jiems prieigą prie 80 saldintų granulių per 5 min. bėgimą B. Buvo stebimas aktyvumas tiek A, tiek B važiavimų metu, o bendras suvalgytų saldintų granulių kiekis buvo įvertintas. išmatuotas. Aktyvumas A paleidimo metu buvo didesnis FR gyvūnų nei FH gyvūnų (t(14) = 2.34, p < 0.05; aktyvumas ± SEM: FH, 88.14 ± 12.94; FR, 207.44 ± 49.33). Priešingai, aktyvumas B paleidimo metu (5 min.), kai buvo prieinamos saldintos granulės ad libitum, buvo žymiai didesnis FH pelėms nei FR pelėms (t(14) = −4.85, p < 0.0001; aktyvumas ± SEM: FH, 24.00 ± 3.30; FR, 7.78 ± 1.49). Mažesnis FR gyvūnų aktyvumas buvo susijęs su žymiai didesniu saldintų granulių suvartojimu nei FH gyvūnai, išreikšti gramais (t(14) = 2.70, p < 0.05; suvartojamas kiekis ± SEM: FH, 0.78 ± 0.1; FR, 1.08 ± 0.03) arba procentais nuo jų kūno svorio (t(14) = 3.58, p < 0.01; įsiurbimo santykis ± SEM: FH, 3.05 ± 0.45; FR, 4.77 ± 0.17).

Diskusija

Šiame tyrime pelėms, kurioms trūko maisto, tam tikromis aplinkybėmis ne kartą buvo maitintas skanus maistas, buvo progresuojantis ir nuolatinis judėjimo aktyvumo padidėjimas. Priešingai, gyvūnai, gavę maistą savo namų narve, arba gyvūnai, kurių naudingos maisto savybės anksčiau buvo nuvertintos dėl sotumo, po pakartotinio poveikio toje pačioje aplinkoje sumažėjo judėjimo aktyvumas. Šie duomenys primena elgsenos jautrumo vystymąsi pasikartojančiam protarpiniam piktnaudžiavimo narkotikų, pvz., kokaino, poveikiui. Po įjautrinimo pelių patekimas į su maistu susietą aplinką, net ir nesant maisto, padidino aktyvumą. Pažymėtina, kad tiek numatomo atsako (A paleidimo metu), tiek sąlyginio hiperaktyvumo amplitudė buvo didžiausia, kai FR gyvūnai buvo patalpinti į tą patį kontekstą, kuriame jie gavo kartotinį maisto poravimą. Skirtingoje, besąlyginėje aplinkoje reikšmingo aktyvumo skirtumo tarp grupių nepastebėta.

Mūsų žiniomis, mūsų rezultatai yra pirmasis pranešimas apie graužikų lokomotorinį jautrumą skaniam maistui. Ankstesnis tyrimas (Schroeder ir kt., 2001 m) nepastebėjo žiurkių, pakartotinai veikiamų šokolado drožlių aktyvumo narveliuose, jautrinimo. Tačiau, skirtingai nei šiame tyrime, gyvūnams netrūko maisto. Taigi neigiamas energijos balansas gali būti labai svarbus nustatant maisto sukeltą lokomotorinį jautrumą. Maisto apribojimas palengvina dopaminerginį perdavimą, ypač nucleus accumbens (Cadoni ir kt., 2003; Carr ir kt., 2003; Haberny ir kt., 2004 m; Lindblomas ir kt., 2006 m) ir padidina dopamino receptorių agonistų naudingas bei stimuliuojančias savybes (Carr ir kt., 2001) ir stimuliuojančius vaistus (Deroche ir kt., 1993; Bell et al., 1997; Cabeza de Vaca ir kt., 2004 m). Dopaminerginio perdavimo palengvinimas nucleus accumbens ir susijusių kelių plastiškumas (Haberny ir kt., 2004 m; Haberny ir Carr, 2005) gali būti būtina sąlyga norint nustatyti elgsenos jautrumą maistui.

Palyginus jautrinimą maistui su elgsenos jautrinimu piktnaudžiavimo narkotikams atskleidžiama keletas bendrų bruožų. Elgesio jautrumas priklausomybę sukeliantiems vaistams išlieka kelis mėnesius po gydymo nutraukimo (Paulson ir kt., 1991; Castner ir Goldman-Rakic, 1999 m). Šiame tyrime tiek numatomas atsakas, tiek sąlyginis hiperaktyvumas į atlygį už maistą išliko 3 savaites be su maistu susietos aplinkos poveikio, o tai rodo, kad abu šie atsakai buvo ilgalaikiai. Ilgesnių laikotarpių dar neišbandėme.

Mūsų išvada, kad su maistu susietas kontekstas įgijo galimybę sukelti sąlyginį lokomotorinį atsaką, atitinka stebėjimus (Bindra, 1968), kad aplinkos dirgikliai, suporuoti su pirminiais stiprintuvais, stimuliuoja judėjimo aktyvumą, o poveikis buvo ne kartą patvirtintas (Jonesas ir Robbinsas, 1992 m; Hayward ir Low, 2005 m; Barbano ir Cador, 2006). Be to, lokomotorinis aktyvumas, pastebėtas maistui jautriems gyvūnams, veikiamiems su maistu susieto konteksto, kai maistas buvo praleistas, amplitudė buvo panaši į jų aktyvumą, išmatuotą, kai buvo maisto. Šis rezultatas rodo, kad jautrus lokomotorinis aktyvumas, pastebėtas reaguojant į maisto pateikimą, buvo reakcija, sąlygota aplinkos, o ne maisto sukelta reakcija.

Elgesio jautrinimo ir sąlyginio aktyvumo vaistams nustatymas priklauso nuo mechanizmų, susijusių su tam tikromis ilgalaikio stiprinimo formomis, nes šiuos reiškinius blokuoja NMDA antagonistai, baltymų sintezės inhibitoriai ir dopamino D.1 antagonistai. Tie patys mechanizmai nėra specialiai reikalingi jautrinimo ar sąlyginio aktyvumo išraiškai, kurie, atrodo, nėra kritiškai priklausomi nuo D1 receptorių tarpininkaujami mechanizmai (Beninger ir Hahn, 1983 m; Cervo ir Samanin, 1996; McFarland ir Ettenberg, 1999). Nepaisant to, užuominų, nuspėjančių apie sacharozės prieinamumą, pateikimas sukelia dopamino išsiskyrimą nucleus accumbens (Roitman ir kt., 2004), rodantis galimą dopamino receptorių vaidmenį maisto sukeltame sąlyginiame atsake. Šiame tyrime nei D1 antagonistas SCH23390 nei D2/D3 antagonistas sulpiridas patikimai slopino sąlyginio judėjimo išraišką dozėmis, kurios jau turėjo tendenciją mažinti bazinį aktyvumą. Taigi, aktyvavus D1 ir D2/D3 receptoriai gali atlikti tik nespecifinį vaidmenį išreiškiant su maistu sąlygojamą aktyvumą, kaip ir su vaistų sąlygojamu aktyvumu.

Išankstinis gydymas opiatų antagonistu naltreksonu panaikino su maistu sąlygojamą aktyvumą FR gyvūnams, tuo tarpu kontrolinių grupių aktyvumui jis turėjo mažai įtakos, o tai rodo, kad opioidų receptoriai yra susiję su maisto sukelto jautrinimo išraiška. Mes nežinome duomenų apie opioidų blokados poveikį kokaino jautrinimo raiškai, nors naltreksonas blokuoja elgesio jautrumo metamfetaminui raišką.Chiu ir kt., 2005). Kito opioidų antagonisto, naloksono, gebėjimas sumažinti operantinį atsaką į maisto stiprintuvus.Glass ir kt., 1999 m) ir su maistu sąlygojamą lokomotorinį aktyvumą esant maistui (Hayward ir Low, 2005 m), taip pat μ-agonisto morfino gebėjimas sukelti nuo konteksto priklausomą sąlyginį maitinimą (Kelley ir kt., 2000) rodo opiatų receptorių vaidmenį reaguojant į maistą.

Kokaino sukelto elgesio jautrumo vystymasis ir raiška yra susiję su glutamaterginės neurotransmisijos pokyčiais (Vilkas, 1998; Vanderschuren ir Kalivas, 2000). Atrodo, kad tarp glutamato receptorių AMPA receptoriai yra specifiškai susiję su vaistų sukelto sąlyginio aktyvumo raiškos kontrolę.Pierce ir kt., 1996; Kornvalis ir Kalivas, 2001; Carlezon ir Nestler, 2002 m; Boudreau ir Wolf, 2005) ir AMPA receptorių konkurenciniai antagonistai NBQX [2,3-dihidroksi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo(F)-chinoksalinas] ir DNQX (6,7-dinitrochinoksalino-2,3-dionas) slopina sąlyginį amfetamino ir kokaino aktyvumą pelėse (Cervo ir Samanin, 1996; Meadas ir Stephensas, 1998 m; Mead ir kt., 1999 m). Žiurkėms nekonkurencinis AMPA receptorių antagonistas GYKI 52466 blokuoja sąlyginio atsako į kokainą ekspresiją.Hotsenpiller ir kt., 2001 m). Šiame tyrime GYKI 52466 panaikino su maistu sąlygojamą veiklą, nedarant įtakos spontaniškam aktyvumui (per pirmąsias 5 B bėgimo minutes), o tai rodo, kad su maistu sąlygojamo aktyvumo raiška, kaip ir su vaistais sąlygojama veikla, priklauso nuo AMPA aktyvacijos. receptoriai.

Kai gyvūnai yra jautrūs vienam vaistui, jie dažnai sukelia kryžminį jautrumą kitiems vaistams (Vezina ir kt., 1989). Šiame tyrime, palyginti su kontroline grupe, kokaino ir morfino gebėjimas padidinti lokomotorinį aktyvumą buvo žymiai padidintas maistui jautriems gyvūnams. Nors šį padidėjusį atsaką būtų galima apibūdinti kaip kryžminį jautrumą, alternatyvi aplinkybė yra ta, kad kokaino ar morfino gebėjimas stimuliuoti aktyvumą buvo lengviau pastebėtas, jei gyvūnai jau labiau juda su maistu susietoje aplinkoje.Stephens and Mead, 2004 m). Tačiau, kadangi atvirkštiniame eksperimente ankstesnis amfetamino poveikis sukelia lokomotorinio atsako į maisto dirgiklius jautrumą (Jones ir kt., 1990; Avena ir Hoebel, 2003), gali būti, kad sujungus kontekstą su vaistais ar maistu, palengvėja signalų perdavimas įprastais pagrindiniais būdais.

Elgesio jautrinimas gali būti vertinamas kaip asociatyvaus mokymosi procesų, apimančių narkotikų ir aplinkos kondicionavimą, rezultatas. Remiantis šiuo požiūriu, pakartotinis vaistų vartojimas toje pačioje aplinkoje leidžia kontekstiniams signalams įgyti sąlyginio stimulo (CS) savybes, o vaistas veikia kaip besąlyginis dirgiklis. Tada pakanka pateikti tik CS (kontekstą), kad sukeltų į vaistą panašų sąlyginį atsaką. Kadangi reikia išmokti susieti aplinkos dirgiklius su atlygiu, mokymosi procesas, o ne narkotikų poveikis, lemia laipsnišką elgesio jautrinimo pobūdį (Tilsonas ir Rechas, 1973 m; Pertas ir kt., 1990 m). Taikant kryžminio jautrumo reiškinį, ši ataskaita numato, kad vaistai, neleidžiantys pasireikšti sąlyginiam aktyvumui, taip pat turėtų slopinti kryžminį jautrumą kitiems atlygiams. Išbandėme šią prognozę su maistu maitinamiems gyvūnams, skirdami GYKI 52466 ir naltreksoną prieš veikiant juos kokainu. Abu pirminiai gydymo būdai slopino kryžminį jautrumą kokaino stimuliuojančiam poveikiui. Priešingai, išankstinis apdorojimas su SCH23390, kuri nesugebėjo nuslopinti sąlyginio aktyvumo FR gyvūnams, sumažino abiejų grupių judėjimo aktyvumą, tačiau nesugebėjo nuslopinti kryžminio jautrumo kokainui. Taigi, kryžminis jautrinimas kokainui, pastebėtas su maistu maitinamiems gyvūnams, atspindi ūmų vaisto poveikį sąlyginio atsako į su maistu susietą aplinką išraiškai.

Kartu šie rezultatai rodo, kad elgsenos jautrinimas pasireiškia ne tik piktnaudžiavimo narkotikais, bet ir natūraliu atlygiu, maistu, ir kad šios jautrinimo formos turi daug bendrų bruožų. Viena vertus, dabartiniai duomenys rodo, kad natūralaus atlygio gebėjimas palaikyti elgesio jautrinimą ir sąlyginę veiklą gali reikšti jautrinimo vaidmenį skatinant maisto motyvaciją. Kita vertus, jie taip pat gali manyti, kad atsakymas į klausimą, kodėl narkotikų ieškojimas dominuoja elgesyje, taip, kaip nedaro įprastas atlygio siekimas (Robinson ir Berridge, 1993, 2001), slypi ne vaistų gebėjime palaikyti elgesio jautrinimą.

Galiausiai paklausėme, ar aplinkos pritaikymas maistui, dėl kurio padidėjo su aplinka susijęs aktyvumas, taip pat gali turėti įtakos maitinimosi elgesiui. Diskretūs tonai arba šviesos signalai, suporuoti su maistu, kol žiurkėms trūksta maisto, vėliau skatina maitinimąsi (Petrovich ir kt., 2002; Olandija ir Petrovich, 2005); panašiai, maistui įjautrintos pelės kondicionavimo aparate suvartojo daugiau maisto nei kontrolinė grupė, kuriai buvo identiškas poveikis kilimo ir tūpimo takams, bet kurioms buvo skirtas naujas maistas namų narve. Taigi sąlyginė aplinka padidino maisto suvartojimą, galbūt dėl ​​​​tokių CS gebėjimo suaktyvinti migdolų išvestį į šoninį pagumburį per akubenus ir priekinę žievę (Petrovich ir kt., 2005). Įdomus klausimas, ar gebėjimas padidinti judėjimo aktyvumą ir stimuliuoti maitinimą priklauso nuo susijusių grandinių, ir ar jos yra tokios pačios kaip grandinės, suaktyvintos per jautrumą vaistams.

Išnašos

  • Gavo gruodžio 15, 2005.
  • Gauta peržiūra gegužės 26, 2006.
  • Priimta gegužės 27, 2006.

  • Dėkojame Robinui Phillipsui, Chiara Giuliano ir Rosie Pyper už pagalbą vykdant eksperimentus ir Pete'ui Cliftonui už naudingus komentarus apie šio rankraščio juodraštį.

  • Susirašinėti reikia David N. Stephens iš Sasekso universiteto Gyvybės mokslų mokyklos Psichologijos katedros, Falmer, Brighton BN1 9QG, JK. El. paštas: [apsaugotas el. paštu]

Nuorodos

  1. ↵
    Avena NM, Hoebel BG (2003) Dieta, skatinanti priklausomybę nuo cukraus, sukelia kryžminį elgsenos jautrumą mažai amfetamino dozei. Neuroscience 122:17–20.
  2. ↵
    Barbano MF, Cador M (2006) Diferencinis dopaminerginių ir opioiderginių vaistų šėrimo elgesio užbaigimo, motyvavimo ir numatymo aspektų reguliavimas. Neuropsychopharmacology 31:1371–1381.
  3. ↵
    Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA (1997) Maisto trūkumas padidina kokaino sukeltą sąlyginės vietos pasirinkimą ir žiurkių judėjimo aktyvumą. Psichofarmakologija 131:1–8.
  4. ↵
    Beninger RJ, Hahn BL (1983) Pimozidas blokuoja įsitvirtinimą, bet ne amfetamino gaminamo aplinkos specifinio kondicionavimo išraišką. Mokslas 220:1304–1306.
  5. ↵
    Beninger RJ, Miller R (1998) Dopamino D1 tipo receptoriai ir su atlygiu susijęs skatinamasis mokymasis. Neurosci Biobehav Rev 22:335–345.
  6. ↵
    Bindra D (1968) Neuropsichologinis potraukio ir paskatos-motyvacijos poveikio bendrai veiklai ir instrumentiniam elgesiui aiškinimas. Psichikos Apreiškimas 75:1–22.
  7. ↵
    Boudreau AC, Wolf ME (2005) Elgesio jautrinimas kokainui yra susijęs su padidėjusia AMPA receptorių paviršiaus ekspresija branduolyje. J Neurosci 25:9144–9151.
  8. ↵
    Cabeza de Vaca S, Krahne LL, Carr KD (2004) Laipsniško santykio žiurkių savistimuliacijos testų grafikas atskleidžia didelį d-amfetamino atlygio padidėjimą ribojant maistą, bet jokio „jautrinančio“ d-amfetamino režimo poveikio. Psichofarmakologija 175:106–113.
  9. ↵
    Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Di Chiara G (2003) Selektyvus psichostimuliatorių sensibilizavimas ribojant maistą: diferencijuoti accumbens apvalkalo ir šerdies dopamino pokyčiai. Eur J Neurosci 18:2326–2334.
  10. ↵
    Carlezon WA Jr, Nestler EJ (2002) Padidėjęs GluR1 lygis vidurinėse smegenyse: jautrumo piktnaudžiavimo narkotikams priežastis? Trends Neurosci 25:610–615.
  11. ↵
    Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Tiesioginių dopamino receptorių agonistų naudingas ir lokomotorinį aktyvumą skatinantis poveikis sustiprinamas lėtiniu žiurkių maisto apribojimu. Psichofarmakologija 154:420–428.
  12. ↵
    Carr KD, Tsimberg Y, Berman Y, Yamamoto N (2003) Padidėjusio dopamino receptorių signalizacijos žiurkėms, kurioms ribojamas maistas, įrodymai. Neuroscience 119: 1157-1167.
  13. ↵
    Castner SA, Goldman-Rakic ​​PS (1999) Ilgalaikės psichotomimetinės kartotinės mažos amfetamino dozės poveikio rezus beždžionėms pasekmės. Neuropsichofarmakologija 20:10–28.
  14. ↵
    Cervo L, Samanin R (1996) Dopaminerginių ir glutamaterginių receptorių antagonistų poveikis sąlyginio kokaino judėjimo sukūrimui ir ekspresijai žiurkėms. Brain Res 731:31–38.
  15. ↵
    Chiu CT, Ma T, Ho IK (2005) Metamfetamino sukelto elgesio jautrinimo pelėms susilpninimas sistemiškai skiriant naltreksoną. Brain Res Bull 67:100–109.
  16. ↵
    Cornish JL, Kalivas PW (2001) Kokaino jautrinimas ir potraukis: skirtingi dopamino ir glutamato vaidmenys nucleus accumbens. J Addict Dis 20:43–54.
  17. ↵
    Crombag HS, Badiani A, Robinson TE (1996) Signalizuotas ir nesignalizuotas intraveninis amfetaminas: dideli ūminio psichomotorinio atsako ir jautrinimo skirtumai. Brain Res 722:227–231.
  18. ↵
    Deroche V, Piazza PV, Casolini P, Le Moal M, Simon H (1993) Jautrumas psichomotoriniam amfetamino ir morfino poveikiui, kurį sukelia maisto apribojimas, priklauso nuo kortikosterono sekrecijos. Brain Res 611:352–356.
  19. ↵
    Eikelboom R, Stewart J (1982) Vaistų sukeltų fiziologinių reakcijų kondicionavimas. Psychol Rev 89:507–528.
  20. ↵
    Glass MJ, Billington CJ, Levine AS (1999) Opioidai ir maisto suvartojimas: paskirstyti funkciniai nervų keliai? Neuropeptidai 33:360-368.
  21. ↵
    Haberny SL, Carr KD (2005) Maisto apribojimas padidina NMDA receptorių sukeltą kalcio kalmodulino kinazę II ir NMDA receptorių / tarpląstelinio signalo reguliuojamą kinazę 1/2 tarpininkaujamą ciklinį AMP atsako elementą surišančio baltymo fosforilinimą branduolio kaupimosi ant D-1 dopamino. žiurkių receptorių stimuliavimas. Neuroscience 132: 1035–1043.
  22. ↵
    Haberny SL, Berman Y, Meller E, Carr KD (2004) Lėtinis maisto apribojimas padidina D-1 dopamino receptorių agonistų sukeltą ekstraląstelinio signalo reguliuojamos kinazės 1/2 fosforilinimą ir ciklinį AMP atsako elementą surišantį baltymą uodegoje-putamenoje ir branduolyje. accumbens. Neuroscience 125:289-298.
  23. ↵
    Hayward MD, Low MJ (2005) Pelėms, kurioms trūksta dopamino D, naloksonas slopina spontanišką ir su maistu sąlygotą lokomotorinį aktyvumą.2 receptorius arba enkefaliną. Brain Res Mol Brain Res 140:91–98.
  24. ↵
    Holland PC, Petrovich GD (2005) Neuroninių sistemų analizė, skirta šėrimo sustiprinimui sąlyginiais dirgikliais. Physiol Behav 86:747–761.
  25. ↵
    Hotsenpiller G, Giorgetti M, Wolf ME (2001) Elgesio ir glutamato perdavimo pokyčiai po dirgiklių, anksčiau susijusių su kokaino poveikiu, pateikimo. Eur J Neurosci 14:1843–1855.
  26. ↵
    Jones GH, Robbins TW (1992) Skirtingas mezokortikinio, mezolimbinio ir mezostriatinio dopamino išeikvojimas spontaniškam, sąlyginiam ir vaistų sukeltam lokomotoriniam aktyvumui. Pharmacol Biochem Behav 43:887–895.
  27. ↵
    Jones GH, Marsden CA, Robbins TW (1990) Padidėjęs jautrumas amfetaminui ir su atlygiu susijusiems dirgikliams po socialinės izoliacijos žiurkėms: galimas nuo dopamino priklausomų nucleus accumbens mechanizmų sutrikimas. Psychopharmacology (Berlis) 102:364–372.
  28. ↵
    Kalivas PW, Alesdatter JE (1993) N-metil-d-aspartato receptorių stimuliavimas ventralinėje tegmentinėje srityje ir migdolinėje zonoje, skatinant elgesio jautrinimą kokainui. J Pharmacol Exp Ther 267:486–495.
  29. ↵
    Karler R, Finnegan KT, Calder LD (1993) Elgesio jautrinimo kokainui ir amfetaminui blokada baltymų sintezės inhibitoriais. Brain Res 603:19–24.
  30. ↵
    Kelley AE, Bakshi VP, Fleming S, Holahan MR (2000) Farmakologinė substratų, kuriais grindžiamas sąlyginis šėrimas, sukeltas pakartotinio branduolio branduolio stimuliavimo opioidais, analizė. Neuropsychopharmacology 23:465–467.
     
  31. ↵
    Lindblom J, Johansson A, Holmgren A, Grandin E, Nedergard C, Frederiksson R, Schiöth HB (2006) Padidėjęs tirozino hidroksilazės ir dopamino transporterio mRNR kiekis žiurkių patinų VTA po lėtinio maisto apribojimo. Eur J Neurosci 23:180–186.
  32. ↵
    McFarland K, Ettenberg A (1999) Haloperidolis nesusilpnina sąlyginių vietos pasirinkimų ar judėjimo aktyvacijos, kurią sukelia maisto ar heroino nuspėjamieji diskriminaciniai ženklai. Pharmacol Biochem Behav 62:631-641.
  33. ↵
    Mead AN, Stephens DN (1998) AMPA receptoriai dalyvauja amfetamino sukelto elgesio sensibilizavimo išraiškoje, bet ne amfetamino sukelto sąlyginio aktyvumo išraiškoje pelėms. Neurofarmakologija 37:1131–1138.
  34. ↵
    Mead AN, Vasilaki A, Spyraki C, Duka T, Stephens DN (1999) AMPA receptorių dalyvavimas c-fos raiška medialinėje prefrontalinėje žievėje ir migdolinėje dalyje atskiria sąlyginio aktyvumo ir sąlyginio atlygio nervinius substratus. Eur J Neurosci 11:4089–4098.
  35. ↵
    Nestler EJ (2001) Ilgalaikio priklausomybės plastiškumo molekulinis pagrindas. Nat Rev Neurosci 2:119–128.
  36. ↵
    Paulson PE, Camp DM, Robinson TE (1991) Laikinos elgesio depresijos ir nuolatinio elgesio sensibilizavimo laikotarpis, susijęs su regionine monoamino koncentracija smegenyse amfetamino pašalinimo metu žiurkėms. Psychopharmacology (Berlis) 103:480–492.
  37. ↵
    Pert A, Post R, Weiss SR (1990) Kondicionavimas kaip svarbus psichomotorinių stimuliatorių sukelto jautrinimo veiksnys. NIDA Res Monogr 97:208–241.
  38. ↵
    Petrovich GD, Setlow B, Holland PC, Gallagher M (2002) Amygdalo-pagumburio grandinė leidžia išmoktiems signalams nepaisyti sotumo ir skatinti valgyti. J Neurosci 22:8748–8753.
  39. ↵
    Petrovich GD, Holland PC, Gallagher M (2005) Migdolinis ir prieškaktinis takai į šoninį pagumburį aktyvuojami išmoktu užuomina, kuri skatina valgyti. J Neurosci 25:8295–8302.
  40. ↵
    Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW (1996) Pakartotinis kokainas padidina sužadinimo aminorūgščių perdavimą branduolyje tik žiurkėms, kurioms išsivystė elgesio jautrumas. J Neurosci 16:1550–1560.
  41. ↵
    Robinson TE, Becker JB (1986) Ilgalaikiai smegenų ir elgesio pokyčiai, kuriuos sukelia lėtinis amfetamino vartojimas: amfetamino psichozės gyvūnų modelių apžvalga ir įvertinimas. Brain Res 396:157–198.
  42. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (1993) Neuroninis narkotikų troškimo pagrindas: paskatų-jautrinimo priklausomybės teorija. Brain Res Brain Res Rev 18:247–291.
  43. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (2001) Paskatinimas-jautrinimas ir priklausomybė. Priklausomybė 96:103–114.
  44. ↵
    Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM (2004) Dopaminas veikia kaip antrasis maisto paieškos moduliatorius. J Neurosci 24:1265–1271.
  45. ↵
    Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) Bendras prefrontalinės žievės aktyvacijos profilis po nikotino ar su šokoladu susijusių kontekstinių įkalčių. Neuroscience 105:535-545.
  46. ↵
    Sheffield FD, Campbell BA (1954) Patirties vaidmuo spontaniškoje alkanų žiurkių veikloje. J Comp Physiol Psychol 47:97–100.
  47. ↵
    Stephens DN, Mead AN (2004) Elgesio plastiškumo sukeltų vaistų atsako pokyčiai. Komentaras apie Badiani ir Robinson narkotikų sukeltą neurologinio elgesio plastiškumą: aplinkos konteksto vaidmuo. Behav Pharmacol 15:377–380.
  48. ↵
    Stewart J (1983) Sąlyginis ir besąlyginis narkotikų poveikis pasikartojant opiatų ir stimuliuojančių vaistų savarankiškam vartojimui. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 7:591–597.
  49. ↵
    Stewart J, Druhan JP (1993) Nekonkurencinis NMDA receptorių antagonistas MK-801 blokuoja amfetamino elgesį skatinančio poveikio kondicionavimo ir jautrinimo vystymąsi. Psychopharmacology (Berlis) 110:125–132.
  50. ↵
    Stewart J, Vezina P (1988) amfetamino ir morfino injekcijų į accumbens poveikį atkuriant heroino intraveninį savarankišką vartojimą palyginimas. Brain Res 457:287–294.
  51. ↵
    Stewart J, de Wit H, Eikelboom R (1984) Nesąlyginio ir sąlyginio narkotikų poveikio vaidmuo savarankiškai vartojant opiatus ir stimuliatorius. Psychol Rev 91:251–268.
  52. ↵
    Tilson HA, Rech RH (1973) Ankstesnė narkotikų vartojimo patirtis ir amfetamino poveikis pagal tvarkaraštį. Pharmacol Biochem Behav 1:129–132.
  53. ↵
    Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000) Dopaminerginio ir glutamaterginio perdavimo pokyčiai sukeliant ir raiškai elgsenos jautrinimą: kritinė ikiklinikinių tyrimų apžvalga. Psychopharmacology (Berlis) 151:99–120.
  54. ↵
    Vezina P, Stewart J (1984) Kondicionavimas ir vietos specifinis jautrinimas dėl aktyvumo padidėjimo, kurį sukelia morfinas VTA. Pharmacol Biochem Behav 20:925–934.
  55. ↵
    Vezina P, Giovino AA, Wise RA, Stewart J (1989) Aplinkai būdingas kryžminis morfino ir amfetamino judėjimo aktyvinančio poveikio jautrinimas. Pharmacol Biochem Behav 32:581-584.
  56. ↵
    Volkow ND, Wise RA (2005) Kaip priklausomybė nuo narkotikų gali padėti mums suprasti nutukimą? Nat Neurosci 8:555–560.
  57. ↵
    Wolf ME (1998) Sužadinamųjų aminorūgščių vaidmuo elgsenos jautrinimui psichomotoriniams stimuliatoriams. Prog Neurobiol 54:679-720.
  58. ↵
    Wolf ME, Khansa MR (1991) Pakartotinis MK-801 vartojimas sukelia jautrumą jo paties judėjimo stimuliuojančiam poveikiui, bet blokuoja jautrinimą amfetaminui. Brain Res 562:164–168.