Maisto atlygis, hiperfagija ir nutukimas (2011)

Hans-Rudolf Berthoud, Natalie R. Lenardir Andrew C. Shin

Atsižvelgiant į nekintamą nutukimo problemą, vis labiau vertinama, kaip „mano akys yra didesnės už mano skrandį“, o neseniai atliktais tyrimais su graužikais ir žmonėmis galima teigti, kad nereguliuojami smegenų atlyginimų būdai gali prisidėti ne tik prie narkomanijos, bet ir didėjančio vaisto vartojimo. skanūs maisto produktai ir galiausiai nutukimas. Apibūdinę pastarojo meto pažangą atskleidžiant neuroninius kelius ir mechanizmus, kuriais grindžiamas atlygis už maistą, ir skatinamojo dėmesio priskyrimą vidaus būsenos signalams, analizuojame galimą apykaitinį ryšį tarp skanių maisto produktų, hiperfagijos ir nutukimo. Ar yra ankstesnių individualių atlyginimų funkcijų skirtumų ankstyvame amžiuje ir ar jie gali būti atsakingi už nutukimo vystymąsi vėliau gyvenime? Ar pasikartojantis skanūs maisto produktai atsiduria jautrumo kaskade, kaip ir narkotikų ir alkoholio priklausomybėje? Ar atlygio funkcijos pasikeičia dėl nutukusios būklės antrinio poveikio, pvz., Padidėjęs signalizavimas per uždegiminius, oksidacinius ir mitochondrijų streso kelius? Atsakymas į šiuos klausimus reikšmingai paveiks nutukimo prevenciją ir gydymą bei jo sukeltas ligas, taip pat mitybos sutrikimus, priklausomybę nuo narkotikų ir alkoholio.

Daug valgymo malonumų.

Valgymas paprastai patiriamas kaip malonus ir naudingas, ir buvo spėliojama, kad natūralus valgymo malonumas išsivystė taip, kad suteiktų reikiamą motyvaciją dalyvauti šiame nepalankioje ir priešiškoje aplinkoje (94). Taigi maistas yra galingas natūralus regeneratorius, kuris iš tikrųjų konkuruoja su daugeliu kitų elgesio būdų, ypač kai žmogus yra metaboliškai alkanas. Nurijęs elgesys neapsiriboja vien valgymo veiksmu, tačiau jis susideda iš paruošiamųjų, vartojimo ir postconsummatory fazių (15). Hedoninis vertinimas ir atlygio apdorojimas atliekamas kiekviename iš šių trijų ingestyvaus elgesio etapų ir kritiškai lemia jų rezultatus.

Parengiamojo etapo metu, prieš pradedant bet kokį burnos kontaktą su maistu, svarbiausias vaidmuo tenka atlyginimų tikimybei. Šis etapas gali būti toliau suskirstytas į inicijavimo etapą (dėmesio perkėlimas iš kito elgesio) į pirkimo etapą (planavimą, maitinimą) ir apetitinį etapą (matant ir kvepiant maistą). Inicijavimo etapas yra pagrindinis procesas, kurio metu pasirenkama, atranka ar priimamas sprendimas siekti konkretaus tikslo nukreiptos veiklos, o ne kitas. Sprendimų priėmimo procesas, atsakingas už dėmesio pakeitimą, yra svarbiausias šiuolaikinėje neuroekonomikos srityje, o atlygio tikimybė yra galbūt pagrindinis veiksnys, lemiantis šio proceso rezultatus. Moksliniai tyrimai rodo, kad, kad pasirinktumėte tokį pasirinkimą, smegenys naudoja iš anksto patirtų atlygio tikimybės ir pastangų / rizikos reikalavimą, kad optimizuotų sąnaudas ir naudą (76, 111, 118, 139, 148). Taigi sprendimas siekti šio naujo tikslo daugiausia priklauso nuo atlygio tikėjimo, bet iš tikrųjų jo nesuvartojimo. Laikotarpis tarp sprendimo priėmimo ir realios galimybės panaudoti atlygį yra pirkimo etapas. Ši fazė buvo gana ilga mūsų protėviams ir šiandieniniams laisvai gyvenantiems gyvūnams, pvz., Tai iliustruoja Kanados kalnų ožka, nusileidžianti nuo aukštesnio lygio iki upės vagos daugiau nei šimtu mylių, kad patenkintų druskos apetitą. Panašu, kad atlygis yra pagrindinė priežastis, dėl kurios šią kelionę reikia sutelkti. Apetitinės fazės metu tiesioginiai jutimo tikslo objekto požymiai, tokie kaip pirmo maisto kąsnio matymas, uoslė ir galų gale ragavimas, pradeda teikti pirmuosius atsiliepimus apie jo numatomą atlygio vertę ir gali stipriai sustiprinti jo motyvacinę galią. Šį apetito sustiprėjimą atspindi galvos smegenų fazės reakcijų generavimas, anekdotiškai prancūzų žinomas kaip „l'appetit vient en mangeant“ (apetitas auga su pirmaisiais kąsniais). Pirmasis kąsnis taip pat yra paskutinė galimybė atmesti maistą, jei jis nepateisina lūkesčių ar yra net toksiškas.

Vartojimo etapas (valgis) prasideda, kai, remiantis pirmuoju įkandimu, pradinė atlygio tikimybė patvirtinama arba viršijama. Valgydami, tiesioginis ir tiesioginis malonumas išplaukia iš daugiausia skonio ir kvapo pojūčių, vairuojant vartojimą visą valgį, kol vyrauja sotinimo signalai (166). Vartojimo fazės ilgis yra labai kintamas, nes mėsainius valgyti užtrunka tik kelias minutes, bet gali užtrukti valandas, kad išgautumėte penkių patiekalų valgį. Tokių ilgesnių patiekalų metu nurijus maistas vis dažniau vykdo postoralinius atlygio procesus, kurie sąveikauja su žodiniu atlygiu.

Pogimdyminė fazė prasideda nuo valgio nutraukimo ir trunka iki kito nurijimo. Šis etapas tikriausiai yra pats sudėtingiausias ir mažiausiai suprantamas ingestyvaus elgesio etapas, susijęs su atlygio apdorojimu, nors sotumo ir sotumo mechanizmai buvo išsamiai ištyrinėti ir nustatytas ilgas sotumo faktorių sąrašas. Kaip minėta pirmiau, maistinių medžiagų jutikliai virškinimo trakte ir kitose kūno vietose taip pat prisideda prie maisto atlygio generavimo valgio metu ir po jo (153). Tie patys skonio receptoriai, nustatyti burnos ertmėje, taip pat išreiškiami žarnyno epitelio ląstelėse (144) ir hipotalamoje (131). Tačiau net jei visas skonio apdorojimas yra pašalintas genetiniu manipuliavimu, pelės vis dar išmoksta pirmenybę cukrui per vandenį, o tai rodo, kad gliukozės panaudojimo procesais galima gauti maisto atlygį (44). Užuot ūmus malonus skanus maistas burnoje, yra bendras bendras pasitenkinimo jausmas, kuris ilgai trunka po nutraukimo, ir greičiausiai prisideda prie maisto stiprinimo. Be to, žmonėms maistas dažnai įtraukiamas į malonias socialines sąveikas ir malonų atmosferą. Galiausiai, žinios, kad valgyti tam tikrą maistą arba sumažinti kalorijų kiekį, atsipirks, jei bus sveikesni ir ilgiau gyvena, gali sukurti dar vieną laimės ar atlygio formą.

Taigi daugybė jutimo stimulų ir emocinių būsenų ar jausmų, turinčių labai skirtingus laikinus profilius, sudaro naudingą valgymo patirtį, o pagrindinės nervinės funkcijos pradedamos suprasti.

Neoriniai maisto atlygio funkcijų mechanizmai: patinka ir nenori.

Kaip ir nėra bado centro, smegenyse nėra malonumo centro. Atsižvelgiant į sudėtingą malonumo ir atlygio įtraukimą į inkstus (ir kitus) motyvuotus elgesius, kaip nurodyta pirmiau, aišku, kad dalyvauja kelios nervinės sistemos. Neuroninės sistemos, aktyvuotos pagal mąstymą apie mėgstamą patiekalą, skanius saldainius burnoje arba pasvirusi po prisotinto valgio, tikriausiai yra labai skirtingos, nors jose gali būti bendrų elementų. Šių skirtumų ir bendrų elementų nustatymas yra galutinis tyrėjų tikslas, susijęs su nurijimo elgesiu.

Galbūt lengviausiai prieinamas procesas yra ūminis malonumas, kurį sukelia saldainiai burnoje. Net ir vaisių skrandyje su primityvia nervų sistema, stimuliuojant skonio neuronus su cukrumi, o stimuliuojant kartaus pobūdžio medžiagą, pora motorinių neuronų subesofaginio gangliono viduje, todėl galimas ryškus nurijimas arba atmetimas (68), pridedant prie įrodymų, kad skonis išsivystė kaip laidinė sistema, nurodanti gyvūnui priimti arba atmesti tam tikrus maisto produktus. Pelėms, turinčioms transgeninę receptoriaus ekspresiją įprastai skoningam ligandui arba saldžiųjų, arba kartaus skonio receptorių ląstelėse, stimuliacija su ligandu davė arba stiprų, arba saldžių tirpalų vengimą (197). Labiausiai pastebimas, kad chininas, giminingas kartusis ligandas, sukėlė stiprų patrauklumą pelėms, kai ekspresija karštas receptorius saldžių pojūčių receptorių ląstelėse (114). Šie rezultatai rodo, kad primityviausia skonio ir nepatogumo forma jau gali būti būdinga periferinių skonio takų komponentams. Kaip įrodyta žiurkių, sergančių \ t70) ir anencepalinis kūdikis (171), būdingo laimingo veido išraiška, skaninant saldainius (11, 13), atrodo, yra neurologiškai organizuota smegenų kamieno viduje, o tai rodo, kad priešakis nėra būtinas šios primityviausios formos „skonio“ išraiškai (13). Žinduolių caudalinė smegenų protrūkis yra subesofaginio gangliono ekvivalentas, kai tiesioginės sensorinės grįžtamosios informacijos iš liežuvio ir žarnyno yra integruotos į pagrindinius motorinio nurijimo modelius (166, 179). Taigi, atrodo, kad ši pagrindinė smegenų kamieno grandinė gali atpažinti skonio stimulo naudingumą ir galbūt malonumą bei inicijuoti atitinkamus elgesio atsakymus.

Tačiau, nors kai kurie iš šio primityvaus skonio orientuoto refleksyvaus elgesio yra organizuojami smegenyse, akivaizdu, kad smegenų kamieno grandinės paprastai neveikia atskirai, bet glaudžiai bendrauja su priešakiniu. Netgi Drosophila, skoniui būdingi receptorių ląstelės tiesiogiai nesinchronizuoja su motoriniais neuronais, atsakingais už pagal skonį nukreiptą elgesį (68), paliekant daugybę moduliacinių poveikių iš kitų nervų sistemos sričių. Akivaizdu, kad skonio maisto subjektyviam jausmui ir subjektyviam žmonių malonumui, skonis yra integruotas su kitais jutimo būdais, tokiais kaip kvapas ir burnos pojūtis pirmtakų vietose, įskaitant amygdalą, taip pat pirminės ir aukštesnės kategorijos sensorinės žievės vietovės, įskaitant salų ir orbitofrontalinę žievę, kad būtų sudarytos tam tikrų maisto produktų sensorinės reprezentacijos (43, 45, 136, 141, 163, 164, 186). Tikslūs nerviniai keliai, kuriais toks jutiminis suvokimas ar vaizdavimas veda prie subjektyvaus malonumo generavimo (Berridge'o „simpatija“, žr. Žodynas) nėra aiškūs. Neurodaging tyrimai su žmonėmis rodo, kad malonumas, matuojamas subjektyviais reitingais, apskaičiuojamas pagal orbitofrontalinės ir galbūt salos žievės dalis (13, 99).

Gyvūnams eksperimentiškai yra prieinami tik pasąmonės malonumo komponentai (pagrindinis Berridge'o „simpatija“) ir vengimasis, o viena iš nedaugelio specifinių bandymo paradigmų yra teigiamų ir neigiamų veido ir veido išraiškų matavimas ragaujant malonius (paprastai saldžius) ar averzinius dirgiklius (11). Naudojant šį metodą, Berridge ir kolegos (12, 122) parodė siaurai apibrėžtą, μ-opioidinių receptorių sukeltą malonumą („patinka“) karščiuosiuose ląstelėse branduolyje accumbens ir ventral pallidum. Neseniai įrodėme, kad μ-opioidų receptorių antagonisto švirkštimas branduoliu laikinai slopino tokias sacharozės sukeltas teigiamas hedonines orofacines reakcijas (158). Kartu išvados rodo, kad endogeninis μ-opioidų signalizavimas branduolyje accumbens (ventralinė striatum) yra kritiškai įtrauktas į „skonio“ išraišką. Kadangi išmatuotas elgesio rezultatas yra organizuojamas smegenų struktūroje, ventralinė „striatų“ hotspot turi kažkaip bendrauti su šia pagrindine reflekso grandine, tačiau ryšio būdai yra neaiškūs.

Vienas iš pagrindinių klausimų yra tai, kaip motyvacija gauti atlygį paverčiama veiksmais (113). Daugeliu atvejų motyvacija išsipildo eidama į kažką, kas davė malonumą praeityje, arba, kitaip tariant, norėdama tai, kas patiko. Dopamino signalizacija mesolimbinės dopamino projekcijos sistemoje yra esminis šio proceso komponentas. Dopamino neuronų projekcijos iš ventralinio tegmentalio srities į ventralinės striatos branduolį aktyviai dalyvauja sprendimų priėmimo procese pasirengimo (apetito) fazės metu.26, 148). Be to, kai skanūs maisto produktai, pvz., Sacharozė, iš tikrųjų suvartojami, branduolių accumbens dopamino kiekio ir apyvartos augimas yra nuolatinis ir saldus.75, 80, 165). Taigi, atrodo, kad dopamino signalizacija branduolyje accumbens atlieka svarbų vaidmenį tiek pasirengimo, tiek ir vartojimo metu. Tokiu būdu branduolys accumbens apvalkalas yra neuronų kilpos dalis, įskaitant šoninį hipotalamą ir ventralinį tegmentalą, o oreksino neuronai vaidina pagrindinį vaidmenį (7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Ši kilpa greičiausiai yra svarbi paskiriamo tikslo objektų priskyrimui metaboliniams būsenos signalams, kurie yra prieinami šoniniam hipotalamui, kaip aptarta toliau.

Apibendrinant galima teigti, kad nors pastaraisiais metais buvo bandoma atskirti savo komponentus, funkcinė koncepcija ir neuronų grandinė, kuri yra maisto atlygio pagrindas, vis dar yra nepakankamai apibrėžta. Konkrečiai kalbant, nėra gerai suprantama, kaip atlyginimai, generuojami numatymo, išnaudojimo ir atotrūkio metu, yra apskaičiuojami ir integruoti. Siekiant išsamesnio supratimo, ateityje reikės atlikti tyrimus su šiuolaikinėmis neuromedicininėmis technologijomis žmonėms ir invazines neurochemines analizes gyvūnams. Galbūt svarbiausias apdorojimo žingsnis vertinant tokias jutimo reprezentacijas į veiksmus yra tai, ką Berridge vadina „skatinamuoju dėmesiu“. Šis mechanizmas leidžia badaujančiam gyvūnui žinoti, kad jam reikia kalorijų ar druskos išeikvoto organizmo, kad žinotų, jog jai reikia druskos. Toliau aptariamas hedoninių procesų moduliavimas metabolinės būsenos metu.

Moduliavimas per hipotalamą.

Iš pradžių buvo manoma, kad hipotalamyje arkinis branduolys su jo neuropeptidu Y ir proopiomelanokortino neuronais atlieka išskirtinį vaidmenį integruojant medžiagų apykaitos signalus. Tačiau akivaizdu, kad leptino receptoriai yra kitose pagumburio srityse, tokiose kaip ventromedialiniai, dorsomedialiniai ir premammillary branduoliai, taip pat šoninės ir periforinės zonos, kuriose jie greičiausiai prisideda prie leptino poveikio vartojamam maistui ir energijos sąnaudoms (101, 102). Jau seniai žinoma, kad šoninės hipotalamos elektrinė stimuliacija skatina suvartoti maistą ir kad žiurkės greitai sužadina elektrinį stimuliavimą (83, 183). Metaboliniai signalai moduliuoja stimuliacinę slenkstį šoninei hipotalamikai sukeltai savęs stimuliacijai ir maitinimui (16, 17, 20, 64, 81-83, 89). Naujausi tyrimai parodė, kad šoniniai hipotalaminiai neuronai, išreiškiantys oreksiną (77, 199) ir kitus siųstuvus, tokius kaip neurotenzinas (101, 107) teikia modulinį vidurio smegenų dopamino neuronų įvedimą, kuris yra labai svarbus veiksnys verčiant motyvaciją į veiksmą (10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). Orexino neuronai gali integruoti įvairius metabolinius būsenos signalus, tokius kaip leptinas, insulinas ir gliukozė (2, 25, 51, 107, 160). Be vidurinio smegenų dopamino neuronų, oreksino neuronai plačiai paplitusios tiek prieš smegenis, tiek ir iš galvos smegenų. Visų pirma, hipotalaminė-talaminė-striatinė kilpa, apimanti oreksino projekcijas į thalamus ir cholinerginių striatų interneuronų paraventriculinį branduolį (93), ir orexin projekcijos į automotorines ir autonomines motorines sritis, esančias \ t6). Visose šiose strateginėse projekcijose šoniniai hipotalaminiai oreksino neuronai yra idealioje padėtyje, kad vidaus poreikiai būtų susieti su aplinkos galimybėmis, kad būtų galima atlikti optimalius adaptyvius pasirinkimus.

„Norinčiųjų“ moduliavimas per mesolimbinę dopamino sistemą.

Pastaruoju metu sukaupta nemažai įrodymų dėl tiesioginio vidutinio smegenų dopamino neuronų moduliavimo metaboliniais būsenais. Po pirminio įrodymo, kad leptinas ir insulino injekcijos tiesiai į šią smegenų sritį slopino maistą sąlygojančios vietovės parinkimo išraišką (61), kiti tyrimai parodė, kad tokios leptino injekcijos sumažino dopamino neuronų aktyvumą ir smarkiai slopino maistą, o adrenoviro leptino receptorių išskyrimas ventralinio tegmentalioje srityje (VTA) padidino sacharozės pasirinkimą ir palaikė skanius maisto produktus (84). Atvirkščiai, ghelino poveikis tiesiogiai VTA, atrodo, aktyvuoja dopamino neuronus, padidina dopamino apyvartą ir padidina maisto suvartojimą (1, 88, 116). Kartu šie rezultatai leidžia manyti, kad dalis ghrelino areksigeninės pavaros ir leptino anoreksijos varomoji jėga yra pasiekiama tiesiogiai moduliuojant atlygio ieškojimo funkcijas, tarpininkaujant vidutinio smegenų dopamino neuronams. Tačiau šis moduliavimas gali būti sudėtingesnis, nes leptino nepakankamos pelės (leptino receptorių signalizacijos nebuvimas) turi slopinamą, o ne padidintą dopamino neurono aktyvumą [kaip tikėtasi iš virusų nukenksminimo eksperimentų su žiurkėmis (84)] ir leptino pakaitinė terapija atstatė normalų dopamino neurono aktyvumą ir amfetamino sukeltą lokomotorinį jautrumą (63). Be to, normaliose žiurkėse leptinas skatina tirozino hidroksilazės aktyvumą ir amfetamino sukeltą dopamino išsiliejimą į branduolį accumbens (119, 124). Tai atveria įdomią galimybę, kad slopinta mezolimbinė dopamino signalizavimo sistema (o ne pernelyg aktyvi) siejama su kompensacinės hiperfagijos ir nutukimo vystymusi, kaip siūloma kitame pagrindiniame skyriuje aptartoje atlygio trūkumo hipotezėje. Pagal šį scenarijų tikimasi, kad leptinas padidins dopamino signalizacijos efektyvumą, o ne jį slopina.

„Patiko“ moduliavimas per jutimo procesą, žievės reprezentaciją ir pažinimo kontrolę.

Kaip aprašyta pirmiau, su maistu susijusi vizualinė, uoslės, skonio ir kita informacija susilieja polimodalinėje asociacijoje ir susijusiose srityse, pvz., Orbitofrontalinėje žievėje, insuloje ir amygdaloje, kur manoma, kad jie sudaro patirties su maistu vaizdus, ​​kad būtų galima vadovautis dabartine ir ateitimi elgesį. Naujausi tyrimai rodo, kad šių jutimo kanalų ir aktyvumo jautrumas orbitofrontalinėje žievėje, amygdaloje ir insuloje yra keičiamas metaboliniais būsenos signalais.

Graužikams nustatyta, kad leptino nebuvimas padidina ir papildo leptiną, kad susilpnėtų periferinis skonis ir kvapo jautrumas (66, 90, 157). Leptinas taip pat gali moduliuoti jutimo procesą esant didesniam skonio ir kvapo apdorojimo etapui, kaip rodo leptino receptorių ir leptino sukeltos Fos ekspresijos buvimas vienišojo trakto branduolyje, parabrachialinis branduolys, kvapo lemputė ir salų ir piriforminių graužikų kortikos (53, 74, 86, 112, 159).

Beždžionių orbitofrontalinėje žievėje ir amygdaloje individualūs neuronai, reaguojantys į specifinių maistinių medžiagų, pvz., Gliukozės, aminorūgščių ir riebalų, skonį, buvo moduliuoti alkio jutimu.137, 138, 140, 141). Panašiai subjektyvus malonumas žmonėms buvo koduotas nerviniu aktyvumu medialinėje orbitofrontalinėje žievėje, išmatuotas pagal funkcinį MRT (fMRI), ir buvo jautrus specifiniam sotumo laipsniui, kuris buvo pakartotinio devalvacijos forma (45, 100, 117, 135).

FMRI matavimu taip pat buvo įrodyta, kad skonio sukeliami neuronų aktyvacijos pokyčiai įvyko keliose žmogaus salos ir orbitofrontalinės žievės srityse ir, pageidautina, dešinėje pusrutulyje (164). Palyginus nevalgiusių ir maitinamų valstybių maistą, maisto trūkumas padidino regėjimo (okcipitotemporalinio žievės) ir skonio (salų žievės) jutimo procesų aktyvavimą, atsižvelgiant į maistą ir maistą (181). Kitame tyrime maisto produktų nuotraukos, kurios sukėlė stiprią regėjimo ir premotorinės žievės, hipokampo ir hipotalamo aktyvaciją eukalorinėmis sąlygomis, sukėlė daug silpnesnį aktyvavimą po 2 dienų perpildymo (30). Neseniai atliktoje studijoje, kurioje nagrinėjamos nutukusių žmonių mitybos funkcinės neurologinės pasekmės, nustatyta, kad po dietos sukeltos 10% kūno masės sumažėjimo, vizualinių maisto ženklų sukeliami nerviniai pokyčiai buvo gerokai sustiprinti keliose smegenų srityse, susijusiose su aukštesnio laipsnio jutimu. darbo atminties suvokimas ir apdorojimas, įskaitant vidurinį laikinąjį gyrus, apimantį aukštesnio lygio vaizdinį apdorojimą (142). Abi šios svorio netekimo priežastys po gydymo leptinu buvo pakeistos, o tai rodo, kad mažas leptinas jautrina smegenų sritis, reaguojančias į maistą. Neutralus aktyvinimas branduolių akumbenuose, kurį sukelia regimieji maisto stimulai, yra labai didelis genetiškai leptino nepakankamiems paaugliams, o leptino vartojimas greitai grįžta į normalų lygį (57). Leptino nepakankamoje būsenoje branduolių accumbens aktyvacija buvo teigiamai koreliuojama su skonio, skirto maistui, rodomam vaizduose, ir nevalgius. Net maisto produktai, laikomi nuobodžiais normaliomis sąlygomis (su leptinu sotintoje būsenoje) labai patiko, nesant leptino signalizacijos. Po leptino gydymo tiems ligoniams, kuriems trūksta sutrikimų, ir normaliems asmenims, branduolio accumbens aktyvacija buvo koreliuojama tik su skonio įvertinimais nevalgius.57).

Be to, nervų aktyvumas smegenų zonose, manoma, kad yra susijęs su kognityviniu maisto produktų, pvz., Amygdalos ir hipokampo komplekso, apdorojimu, yra moduliuojamas leptino (78, 79, 105) ir ghrelinas (27, 50, 92, 109, 147, 189). Taigi aišku, kad pasąmoninio hedoninio įvertinimo procesai ir subjektyvi malonumo patirtis gyvūnuose ir žmonėms yra moduliuojami vidaus būkle.

Apibendrinant, medžiagų apykaitos signalai daro įtaką beveik kiekvienam nervų procesui, susijusiam su maisto įsigijimu, vartojimu ir mokymu apie juos. Todėl mažai tikėtina, kad mechanizmai, skatinantys pozityvų pasitikėjimą apetitiniais dirgikliais, yra išskirtinai kilę iš maistinių medžiagų, esančių mediobasal hipotalamoje. Atvirkščiai, šis gyvybės palaikymo procesas yra organizuotas pertekliniu ir paskirstytu būdu.

Ar genetiniai ir kiti egzistuojantys atlygio funkcijų skirtumai sukelia nutukimą?

Viena iš pagrindinių prielaidų čia yra tai, kad neribota prieiga prie skanių maisto veda į hedoninį persivalgymą ir galiausiai nutukimą, vadinamą glutonijos hipoteze, kad būtų paprastumas. Šią hipotezę patvirtina daugybė su gyvūnais atliktų tyrimų, patvirtinančių padidėjusį skanių maisto produktų vartojimą ir nutukimo vystymąsi, taip vadinamą mitybos sukeltą nutukimą (143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). Taip pat yra daugybė žmonių tyrimų, kurie parodo ūminį manipuliavimo skoniu, kintamumu ir maisto prieinamumu poveikį.191, 192), nors keletas kontroliuojamų tyrimų rodo ilgalaikį poveikį energijos balansui (\ t120, 134).

Gryniausia hipotezė nereikalauja, kad atlygio funkcijos būtų nenormalios; jame reikalaujama, kad aplinkos sąlygos būtų nenormalios (didesnė prieiga prie skanių maisto produktų ir užuominų). Nors aplinkos slėgis, be abejo, verčia bendrą gyventojų skaičių suvartoti ir kūno svorį, šis paprastas paaiškinimas neatsižvelgia į tai, kad ne visi tiriamieji, patekę į tą pačią toksinę aplinką, sveria svorį. Tai rodo, kad egzistuojantys skirtumai daro kai kuriuos asmenis labiau pažeidžiamus dėl geresnio skanių maisto produktų ir maisto ženklų prieinamumo, o esminis klausimas yra tai, kas gali būti šie skirtumai. Čia teigiame, kad yra atsakingi už atlygio funkcijų skirtumus, tačiau taip pat yra įmanoma, kad skirtumai tarp homeopatinės sistemos rankų apgaubimo yra svarbūs. Pagal šį scenarijų žmogus parodytų visus ūminio hedoninio persivalgymo požymius, tačiau homeostatinis reguliatorius (arba kiti mechanizmai, sukeliantys neigiamą energijos balansą) ilgainiui galėtų neutralizuoti šį poveikį.

Esami skirtumai gali būti nustatomi pagal genetinius ir epigenetinius pokyčius ir ankstyvą gyvenimo patirtį per vystymosi programavimą. Tarp 20 ar panašių pagrindinių genų (aiškių įrodymų iš bent dviejų nepriklausomų tyrimų), susijusių su nutukimo raida (129), nė vienas nėra tiesiogiai susijęs su žinomais atlygio funkcijų mechanizmais. Tačiau, kadangi bendras šių genų poveikis sudaro tik mažiau nei ∼5% žmogaus nutukimo, labai tikėtina, kad daugelis svarbių genų dar nebuvo atrasti, kai kurie iš jų gali veikti pagal atlygio sistemą.

Yra nemažai literatūros, rodančios skirtumus tarp atlyginimų funkcijų tarp liesų ir nutukusių gyvūnų ir žmonių (40, 162, 173, 174). Tokie skirtumai gali egzistuoti prieš nutukimo atsiradimą arba gali būti antrinio pobūdžio nutukusiai valstybei, tačiau nedaug tyrimų bandė atskirti šiuos du mechanizmus. Taip pat svarbu pažymėti, kad esami atlyginimų funkcijų skirtumai automatiškai nesukelia nutukimo vėliau.

Lean ir nutukusių asmenų, turinčių skirtingus dopamino D2 receptorių arba μ-opioidų receptorių genų alelius, palyginimas atskleidžia elgesio ir nervų atsako į skanius maisto produktus skirtumus.39, 40, 60, 172). Pasirinktinai subrendusių nutukimo ir nutukimo atsparių žiurkių linijose pranešta apie kelis skirtumus tarp mezovimbinės dopamino signalizacijos (41, 65), tačiau dauguma šių tyrimų buvo naudojami suaugusiems, jau nutukusiems gyvūnams. Tik viename išankstiniame tyrime buvo pastebėtas skirtumas nuo ankstyvo amžiaus (65), todėl neaišku, ar skirtingų atlygio funkcijų skirtumai yra iš anksto žinomi ir genetiškai nustatyti ar įgyjami, kai jie veikia su skaniais maisto stimulais ir (arba) yra antrinio pobūdžio nutukusiai valstybei. Kadangi žiurkėms, kurioms būdingas nutukimas, atsiranda tam tikras nutukimo laipsnis net ir reguliariai vartojančioms karvėms, taip pat nėra aišku, kokiu mastu genetinis skirtumas priklauso nuo skanios dietos prieinamumo, palyginti su chow, kad būtų galima fenotipiškai išreikšti (jautrumo genai). Leptino trūkumo atveju taip pat stipriai slopinamas mezolimbinis dopamino signalizavimas ob / ob pelių ir išgelbėti sisteminiu leptino pakaitalu (63). Tačiau genetiškai leptino nepakankamiems žmonėms nervų aktyvumas branduoliuose accumbens, atsiradęs žiūrint vaizdus iš skanių maisto produktų, buvo pernelyg didelis, nesant leptino ir jis buvo panaikintas po leptino vartojimo (57). Be to, PET neurografija parodė sumažėjusį dopamino D2 receptorių prieinamumą daugiausia dorsalinėje ir šoninėje, bet ne ventralinėje, striatum (187). Remiantis šiuo paskutiniu stebėjimu, buvo sukurta atlygio trūkumo hipotezė, leidžianti manyti, kad padidėjęs suvartojimas maistu yra bandymas gauti didesnį atlygį kompensuojant sumažintą mezolimbinę dopamino signalizaciją (19, 128, 187). Akivaizdu, kad norint aiškiau suprasti, kaip mesolimbinis dopamino signalizavimas yra susijęs su skanaus maisto hiperfagija ir nutukimo raida, reikalingi įrodymai, kurių nesukelia skirtumai tarp dalykų ir metodikos.

Be klasikinių genetinių, epigenetinių ir nongenetinių mechanizmų (23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184) taip pat gali būti atsakinga už skirtingus nervų atlygio grandinės ir atlygio elgesio pokyčius jauname amžiuje, linkusį į hiperfagiją ir nutukimą vėliau gyvenime. Tokie poveikiai geriausiai pasireiškia genetiškai identiškose C57 / BL6J inbred pelėse arba identiškuose dvyniuose. Viename tokiame tyrime tik apie pusė vyrų C57 / BL6J pelių buvo nutukę dėl geriamojo, didelio riebumo dietos (55), bet atlygio funkcijos nebuvo įvertintos.

Apibendrinant galima teigti, kad skirtumai tarp mezovimbinės dopamino signalizacijos yra labiausiai susiję su pakitusio maisto ir įpročio elgesiu bei nutukimu. Tačiau vis dar neaišku, kokiu mastu egzistuojantys skirtumai ir (arba) antrinis poveikis lemia šiuos elgesio pokyčius ir sukelia nutukimą. Tik ilgalaikiai tyrimai genetiškai apibrėžtose populiacijose suteiks išsamesnių atsakymų.

Ar pakartotinai veikia priklausomybę sukeliantys maisto produktai, keičiantys atlygio mechanizmus ir paspartinant nutukimą?

Diskusijos apie maisto ir narkomanijos panašumus yra karštos.32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). Nors narkomanijos sritis turi ilgą tradiciją (pvz., Nuorodos. 96, 132), maisto priklausomybės sąvoka vis dar nėra visuotinai priimta, o jos elgesio ir neurologiniai mechanizmai lieka neaiškūs. Gerai žinoma, kad pakartotinis piktnaudžiavimas narkotikais sukelia neuroadaptyvius pokyčius, dėl kurių padidėja atlygio ribos (sumažėjęs atlygis), kurie skatina pagreitintą narkotikų vartojimą (4, 87, 96, 97, 110, 145). Šiuo atveju kyla klausimas, ar pakartotinis skanių maisto produktų poveikis gali sukelti panašius neuroadaptyvius maisto atlygio sistemos ir priklausomybės nuo elgesio pokyčius (troškimas gauti skanių maisto produktų ir pasitraukimo simptomus) ir ar tai nepriklauso nuo nutukimo, kuris paprastai atsiranda po ilgai veikiančio skanių maisto produktų poveikio . Ribota turima informacija rodo, kad pakartotinė sacharozės prieiga gali reguliuoti dopamino išsiskyrimą (5) ir dopamino transporteris (9) ir pakeiskite dopamino D1 ir D2 receptorių prieinamumą (\ t5, 8) branduolyje accumbens. Šie pokyčiai gali būti atsakingi už pastebėtą sacharozės susikaupimą, kryžminį jautrumą amfetamino sukeltam lokomotoriniam aktyvumui, abstinencijos simptomus, tokius kaip padidėjęs nerimas ir depresija.5), taip pat sumažino įprastinių maisto produktų veiksmingumą (\ t33). Nesvarbiems skaniems maisto produktams (paprastai daug riebalų turintiems maisto produktams) yra mažiau įtikinamų įrodymų dėl priklausomybės vystymosi (21, 31), nors pertrauka prie kukurūzų aliejaus gali paskatinti dopamino išsiskyrimą į branduolį \ t106).

Wistar žiurkėms patyrusios kavinės dietos ekspozicija sukėlė ilgalaikę hiperfagiją per 40 dienas, o šoninė hipotalaminė elektrinė savęs stimuliavimo riba padidėjo lygiagrečiai kūno svorio padidėjimui (89). Panašus atlygio sistemos jautrumas anksčiau buvo pastebėtas priklausomoms žiurkėms, savarankiškai vartojusiems į veną vartojamo kokaino ar heroino (4, 110). Be to, dopamino D2 receptorių ekspresija dorsalinėje stiatumoje buvo žymiai sumažinta lygiagrečiai su atlygio ribos pablogėjimu (89), iki kokaino priklausomųjų žiurkių \ t35). Įdomu tai, kad po 14 dienų po susilaikymo nuo skanios dietos atlyginimų riba normalizavosi, nors žiurkės buvo hipofaginės ir prarado ∼10% kūno svorio (89). Tai skiriasi nuo santykinai spartaus (N48 h) normalizavimo atlyginimų ribose žiurkėms, susilaikiusioms nuo kokaino savarankiško vartojimo (110) ir gali parodyti negrįžtamus pokyčius, kuriuos sukelia didelis riebalų kiekis dietoje (žr. kitą skyrių). Atsižvelgiant į tai, kad priklausomi nuo kokaino ir nutukę žmonės turi mažą D2R prieinamumą nugaros striatume (190), šie duomenys rodo, kad dopamino plastiškumas dėl pakartotinio vartojamo skonio maisto yra šiek tiek panašus į tai, kad vartojamas pakartotinis piktnaudžiavimo narkotikais vartojimas.

Kaip ir su narkotikais (71, 96, 156) ir alkoholio (18, 185) priklausomybė, susilaikymas nuo sacharozės gali sukelti \ t5), galiausiai sukelia atkryčio elgesį (72, 73). Manoma, kad abstinencija inkubuoja tolesnius nervinius ir molekulinius pokyčius (28, 185), palengvinant automatizuotų elgesio programų atkūrimą. Todėl atkryčio elgesys buvo intensyviai ištirtas, nes jis yra labai svarbus, norint nutraukti priklausomybės ciklą ir užkirsti kelią tolesniam priklausomumui nuo spiralės (156). Mažai žinoma, kaip šis inkubavimas veikia „skonio“ „skonį“ ir „norą“ ir kaip jis sąveikauja su nutukimu, ir scheminė diagrama Pav 3 yra bandymas apibūdinti pagrindinius kelius ir procesus.

 

Pav. 3.

Konceptualus skonio maisto sukeltų hiperfagijų mechanizmų reprezentavimas. Didelė aplinka palanki įprastam skanių maisto produktų suvartojimui, kuris gali paspartinti priklausomybę, kai normalus atlygio apdorojimas yra sugadintas dėl hiperaktyvumo ...

Apibendrinant galima pasakyti, kad ankstyvieji stebėjimai graužikams rodo, kad kai kurie skanūs maisto produktai, pvz., Sacharozė, turi tam tikrų eksperimentinių gyvūnų modelių priklausomybę, nes jie apibendrina bent kai kuriuos svarbiausius kriterijus, nustatytus narkotikams ir alkoholiui. Vis dėlto reikia daug tolesnių tyrimų, kad būtų gautas aiškesnis vaizdas apie tam tikrų maisto produktų piktnaudžiavimo potencialą ir su tuo susijusius nervus.

Ar nutukusi valstybė keičia atlygio mechanizmus ir spartina procesą?

Nutukimas siejamas su reguliuojamomis signalizavimo sistemomis, tokiomis kaip leptinas ir atsparumas insulinui, taip pat padidėjęs signalizavimas per priešuždegiminius citokinus ir kelius, aktyvuotus oksidaciniu ir endoplazminiu retikuliniu stresu (3). Akivaizdu, kad nutukimo sukelta toksinė vidinė aplinka neužtikrina smegenų (24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198). Manoma, kad nutukimo sukeltas smegenų atsparumas insulinui turi tiesioginį poveikį Alzheimerio ligos, dabar dar vadinamos 3 tipo cukriniu diabetu, vystymuisi (46, 47), taip pat kitos neurodegeneracinės ligos (\ t161).

Nemažai neseniai atliktų tyrimų nukreipė dėmesį į hipotalamus, kur didelio riebumo dietos sutrikdo subtilų ryšį tarp gliuzinių ląstelių ir neuronų, padidindami endoplazminį retikulumą ir oksidacinį stresą, dėl kurio atsiranda streso reakcijos keliai, kurių poveikis paprastai būna citotoksinis (48, 121, 177, 198). Šių pokyčių galutinis poveikis yra centrinis insulinas ir leptino atsparumas ir sutrikęs hipotalaminis energijos balanso reguliavimas, dar labiau skatinantis nutukimo raidą ir savo ruožtu neurodegeneraciją. Tačiau šie toksiški poveikiai nesibaigia hipotalamijos lygiu, bet taip pat gali paveikti smegenų sritis, susijusias su atlygio apdorojimu. Nutukusi, leptino nepakankama pelė yra daug jautresnė chemiškai sukeltai neurodegeneracijai, pvz., Metamfetamino sukeltai dopamino nervų galūnės degeneracijai, kaip rodo sumažėjęs striatalo dopamino kiekis (170). Nutukimas ir hipertrigliceridemija sukelia kognityvinį sutrikimą pelėms, įskaitant sumažintą svirtį, kad būtų galima atlyginti už maistą (59), ir epidemiologiniai tyrimai rodo, kad kūno masės indeksas ir Parkinsono ligos ir85). Žiurkėms, kurioms būdingas nutukimas, leido reguliariai pjauti, arba šerti daug riebalų turinčio dietos, kad nebūtų gauta papildomo kūno svorio, žymiai sumažėjo operacinės reakcijos (progresuojančio santykio lūžio taškas) sacharozei, amfetamino sukeltai sąlyginei vietai. ir dopamino apyvarta branduolio akumbensuose (41). Šie rezultatai rodo, kad tiek nutukimas per se, tiek riebalų turintys dietos gali sukelti mesolimbinės dopamino signalizacijos ir atlygio elgesio pokyčius. Galimi keliai ir mechanizmai, kuriais mitybos manipuliacijos ir nutukimas gali paveikti nervų atlygio schemą Pav 4.

 

Pav. 4.

Antrinis nutukimo poveikis atlygio schemai ir hipotalaminio energijos balanso reguliavimui. Skanūs ir riebaus mitybos produktai gali sukelti nutukimą su hiperfagija arba be jos. Padidėjęs uždegiminis, mitochondrijų ir oksidacinio streso signalizavimas ...

Apibendrinant, atrodo aišku, kad nutukimo sukelta vidinė toksiška aplinka nesibaigia smegenų lygyje, o smegenyse nesibaigia atlyginimų schema. Panašiai kaip smegenų sritys, susijusios su homeostatiniu energijos balanso reguliavimu, pvz., Hipotalamu, ir pažinimo kontrolėje, pvz., Hipokampe ir neocortex, atlygio schema kortikoskopinėje ir kitose srityse greičiausiai paveiks nutukimo sukeltus periferinių signalų pokyčius. smegenų ir vietos smegenų signalizacija per uždegiminius, oksidacinius ir mitochondrijų streso kelius.

Dėkojame Laurel Patterson ir Katie Bailey už pagalbą redaguojant ir Christopher Morrison ir Heike Muenzberg už daugelį diskusijų.