Nepageidaujamo maisto dietos sukeltas nutukimas padidina D2 receptorių autoinhibitaciją ventraliniame apykaitos rajone ir mažina etanolio vartojimą (2017)

PLoS One ". 2017 Aug 31, 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685.

Virėjas JB^1,2, „Hendrickson LM“^1,3, Garwood GM³, Triukšminga KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Abstraktus

Panašiai kaip piktnaudžiavimo narkotikais, hedoninę maisto vertę bent iš dalies tarpininkauja mezostriatominė dopamino (DA) sistema. Ilgai vartojant dietas su dideliu kalorijų kiekiu ar piktnaudžiaujant vaistais, DA sistema tampa neryški. Daugumoje tyrimų buvo atkreiptas dėmesys į DAerginius striatumos pakitimus, tačiau mažai žinoma apie aukštos kalorijų dietos poveikį ventralinės taktinės srities (VTA) DA neuronams. Kadangi dėl kaloringų dietų atsiranda priklausomybę sukeliančių DAerginių adaptacija, gali būti, kad šios dietos gali padidinti jautrumą priklausomybei. Tačiau dėl kaloringų dietų graužikai nuolat sumažina psichostimuliatorių vartojimą ir sąlygoja pirmenybę. Didelės kalorijų dietos, priešingai, gali padidinti arba sumažinti etanolio gėrimą, tačiau nežinoma, kaip greito maisto dieta (kavinės dieta) daro įtaką alkoholio vartojimui etanolyje. Dabartiniame tyrime „Wistar“ žiurkių patinams 3 – 4 savaitėms kavinės dietą, kurią sudarė lašiniai, bulvių traškučiai, sūrio pyragas, sausainiai, pusryčių kruopos, zefyrai ir šokoladiniai saldainiai, „Wistar“ žiurkėms 2 – 2 savaitėms gamino nutukęs fenotipas. Ankstesnis maitinimas kavinėse sumažino etanolio vartojimą namuose, naudojant XNUMX testų savaites, ir laikinai sumažino sacharozės ir šiaudelio suvartojimą. Svarbu tai, kad kavinės dieta neturėjo įtakos etanolio metabolizmo greičiui ar etanolio koncentracijai kraujyje, suleidus XNUMXg / kg etanolio. AšVidutinės smegenų skiltelės parodė, kad maitinimas kavinėse sustiprina DA D2 receptorių (D2R) autoinhibiciją VTA DA neuronuose. Šie rezultatai rodo, kad dėl greito maisto dietos sukeltas nutukimas sumažina alkoholio vartojimą etanolyje ir rodo, kad padidėjęs D2R autoinhibicija VTA gali prisidėti prie DAergic signalizacijos trūkumo ir atlyginti hipofunkcija, stebima nutukimo metu.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Dėl greito maisto dietos sukeltas nutukimas padidina D2 receptorių autoinhibiciją ventralinėje pagrindinėje srityje ir sumažina etanolio gėrimą.

PLoS One ". 2017 Aug 31, 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685. „eCollection 2017“.

Virėjas JB^1,2, „Hendrickson LM“^1,3, Garwood GM³, Triukšminga KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Abstraktus

Panašiai kaip piktnaudžiavimo narkotikais, hedoninę maisto vertę bent iš dalies tarpininkauja mezostriatominė dopamino (DA) sistema. Ilgai vartojant dietas su dideliu kalorijų kiekiu ar piktnaudžiaujant vaistais, DA sistema tampa neryški. Daugumoje tyrimų buvo atkreiptas dėmesys į DAerginius striatumos pakitimus, tačiau mažai žinoma apie aukštos kalorijų dietos poveikį ventralinės taktinės srities (VTA) DA neuronams. Kadangi dėl kaloringų dietų atsiranda priklausomybę sukeliančių DAerginių adaptacija, gali būti, kad šios dietos gali padidinti jautrumą priklausomybei. Tačiau dėl kaloringų dietų graužikai nuolat sumažina psichostimuliatorių vartojimą ir sąlygoja pirmenybę. Didelės kalorijų dietos, priešingai, gali padidinti arba sumažinti etanolio gėrimą, tačiau nežinoma, kaip greito maisto dieta (kavinės dieta) daro įtaką alkoholio vartojimui etanolyje. Dabartiniame tyrime „Wistar“ žiurkių patinams 3 – 4 savaitėms kavinės dietą, kurią sudarė lašiniai, bulvių traškučiai, sūrio pyragas, sausainiai, pusryčių kruopos, zefyrai ir šokoladiniai saldainiai, „Wistar“ žiurkėms 2 – 2 savaitėms gamino nutukęs fenotipas. Ankstesnis maitinimas kavinėse sumažino etanolio vartojimą namuose, naudojant 2 testų savaites, ir laikinai sumažino sacharozės ir šiaudelio suvartojimą. Svarbu tai, kad kavinės dieta neturėjo įtakos etanolio metabolizmo greičiui ar etanolio koncentracijai kraujyje, suleidus 2g / kg etanolio. Smegenų vidurio dalimis mes parodėme, kad maitinimas kavinėse sustiprina DA D2 receptorių (DXNUMXR) autoinhibiciją VTA DA neuronuose. Šie rezultatai rodo, kad dėl greito maisto dietos sukeltas nutukimas sumažina alkoholio vartojimą etanolyje ir rodo, kad padidėjęs DXNUMXR autoinhibicija VTA gali prisidėti prie DAergic signalizacijos trūkumo ir atlyginti hipofunkcija, stebima nutukimo metu.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

citavimo: „Cook JB“, „Hendrickson LM“, „Garwood GM“, „Toungate KM“, „Nania CV“, „Morikawa H“ (2017) Dėl greito maisto dietos sukeltas nutukimas padidina D2 receptorių autoinhibiciją ventralinėje taktinėje srityje ir sumažina etanolio gėrimą. „PLOS ONE 12“ (8): „e0183685“. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685

Redaktorius: James Edgar McCutcheon, Lesterio universitetas, JUNGTINĖ KARALYSTĖ

Gauta: Gegužės 24, 2017; Priimta: 9, 2017; Paskelbta: Rugpjūtis 31, 2017

Autorinės teisės: © 2017 Cook et al. Tai yra atviros prieigos straipsnis, platinamas pagal „Creative Commons“ priskyrimo licencija, kuris leidžia neribotai naudoti, platinti ir atgaminti bet kokioje terpėje, jei įskaitomas originalus autorius ir šaltinis.

Duomenys Prieinamumas: Visi svarbūs duomenys yra dokumente ir jo palaikomojoje informacijoje.

Finansavimas: Šį darbą parėmė „RO1 AA015521“ (HM), „F32AA021640“ (LMH) ir „T32-AA007471“ (Teksaso universitetas, Austinas, Farmacijos kolegijos Farmakologijos ir toksikologijos skyrius). Šias dotacijas finansavo arba finansuoja Nacionalinis piktnaudžiavimo alkoholiu ir alkoholizmo institutas. https://www.niaaa.nih.gov/. Finansuotojai neturėjo jokio vaidmens studijų planavimo, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimo skelbti ar rengti rankraštį.

Konkuruojantys interesai: Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojančių interesų.

Įvadas

Priklausomybę sukeliančių vaistų ir skanaus maisto stiprinamąsias savybes iš dalies skatina mezostriatalinė dopamino (DA) sistema [1]. Be to, dėl ilgo piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis, įskaitant etanolį, ar energetiškai tankaus skonio maisto, susidaro panašios DAerginės neuroadaptacijos. Pavyzdžiui, lėtinis etanolio ir kitų narkotikų vartojimas sumažina D2 receptorių (D2R) ir bazinio DA lygį striatumoje [2-4], kuris taip pat pastebimas vartojant energetiškai tankius maisto produktus [5-7]. Nutukusiems žmonėms taip pat sumažėjo D2R raiška striatumoje [8] ir sumažėjęs striatos aktyvinimas reaguojant į skanų maistą [9]. Taigi, kadangi neuroadaptacijos po energetiškai tankaus maisto ar lėtinio vaistų vartojimo yra panašios, per didelis energijos vartojimo tankumo maisto vartojimas gali padidinti jautrumą narkomanijai. Įdomu tai, kad graužikų tyrimai parodė, kad didelis riebalų ar cukraus vartojimas sumažina psichostimuliatorių vartojimą ir sąlygotą vietos pasirinkimą [10-13]. Priešingai, padidėjęs riebalų ar cukraus / angliavandenių vartojimas gali padidėti [14, 15] arba sumažinti [16, 17] etanolio gėrimas graužikams. Tačiau nežinoma, kaip žmonėms reguliariai vartojami greito maisto produktai daro įtaką geriant etanolį.

JAV maždaug 35% suaugusiųjų ir 17% vaikų ir paauglių yra nutukę [18]. Didėjantis nutukimo paplitimas buvo susijęs su padidėjusiu prieinamumu prie „greito maisto“, kuriame yra daug riebalų, cukraus ir kitų angliavandenių [19], o šių dietų vartojimas ypač išryškėja paauglystėje [20-22]. Bandydami modeliuoti tokio tipo energetiškai tankią dietą, kuri prisideda prie nutukimo, tyrėjai suteikė žiurkėms prieigą prie greito maisto prekių, vadinamų kavinės dieta [5, 6, 23]. Įrodyta, kad maitinimas kavinėse sumažina D2R ir bazinio DA kiekį striatumoje, sumažina atlygio schemos jautrumą, naudodamas intrakranijinę savęs stimuliaciją, ir gamina kompulsinį maistą [5, 6]. Tačiau nežinoma, ar maitinimas kavinėse keičia DA neuronų elektrofiziologines savybes ventralinėje pagrindinėje srityje (VTA) ar daro įtaką etanolio gėrimui.

Somatodendritinis DA išsiskyrimas suaktyvina D2R ant DA somatų ir dendritų, sukeldamas autoinhibiciją in vivo [24, 25] ir in vitro [26, 27] suaktyvinant per baltymą nukreiptus į vidų rektifikacinius kalio kanalus (GIRK)_{i / o} signalizacijos. Taigi D2R aktyvacija GIRK sukelia hiperpolarizaciją ir sumažina neuronų jaudrumą [28]. VTA DA neuronuose pakartotinis etanolio ar ūmaus kokaino vartojimas padidina D2R sukeltą autoinhibiciją [29, 30]. Be to, pakartotinai suleidus pelėms etanolio, D2R autoinhibicijos padidėjimas buvo susijęs su padidėjusiu namų narve etanolio gėrimu [29]. Nors akivaizdu, kad aukštos kalorijų dietos sukelia į priklausomybę panašias DAergic adaptacijas striatumoje, didelių kalorijų dietų poveikis D2R autoinhibicijai VTA DA neuronuose nebuvo apibūdintas.

Dabartiniame tyrime mes ištyrėme kavinės dietos poveikį naminių gėrimų etanolio ar sacharozės gėrimui, VTA DA neuronų bazinio sudeginimo dažniui ir D2R tarpininkaujamam VTA DA neuronų slopinimui. Kavinės dietos maitinimas paauglystėje lėmė į nutukimą panašų fenotipą ir ilgalaikį alkoholio gėrimo sumažėjimą, naudojant 2 hr gėrimą tamsoje (DID) etanolį, kuris sąlygoja saikingą etanolio vartojimą. Svarbu tai, kad maitinimas kavinėse neturėjo įtakos etanolio koncentracijai kraujyje (BEC) ar etanolio metabolizmo greičiui po 2 g / kg intraperitoninės (ip) etanolio injekcijos. Be to, valgyklų dietos metu padidėjo VTA DA neuronų D2R sukeliamas autoinhibicija.

Metodai ir medžiagos

TiriamiejiMale Wistar žiurkės buvo gautos iš Harlan laboratorijų (Indianapolis, IN) 3 savaičių amžiaus. Žiurkės buvo laikomos plexiglass narvuose, kurių vienoje pusėje buvo plexiglass platforma, matuojanti 7 ”x 4” x 1.25 ”, pritvirtintą prie grindų, kad būtų galima išdėstyti kavines. Visoms žiurkėms buvo prieinamas standartinis laboratorinis patiekalas ad libitum ir vanduo buvo prieinamas visada, išskyrus etanolio ar sacharozės gėrimo seansus. Vivariumas buvo palaikomas atvirkštiniu 12 hr šviesos-tamsos ciklu (šviesos pradžia 0100 hr), pastovi 22 temperatūra ± 2 ° C ir 65% santykinė drėgmė. Gyvūnų priežiūros ir tvarkymo procedūros buvo vykdomos vadovaujantis Nacionalinių sveikatos institutų gairėmis, esančiomis Teksaso universiteto Austino instituciniame gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitete, patvirtintuose protokoluose.

Kavinės dietinis maitinimas

Kartą per dieną (1 val. Į tamsų ciklą) kavinės dieta, sudaryta iš kaloringų greito maisto produktų, įskaitant sūrio pyragą (Atlanta Cheesecake Company, Kennesaw, GA), šoninę (HEB, San Antonijus, Teksasas), sausainius (Chips Ahoy / Oreo, „Nabisco“, Rytų Hanoveris, NJ; cukraus plokštelė, „Vista“, „Sheare's Foods“, Massillon, OH), bulvių traškučiai („Lays Classic“ / „Ruffles“, „Frito Lay“, „Plano“, TX) pusryčių dribsniai su dideliu cukraus kiekiu („CoCo Puff“, „General Mills“, Mineapolis, MN; „Froot Loops“, „Kellog“, „Battle Creek“, MI), zefyrai („Kraft“, „Northfield“, IL) ar šokoladiniai saldainiai („M&M“, „MARS“, „McLean“, VA) buvo pateikti kavinės dietos grupei. Keturi iš kavinės dietinių maisto produktų buvo vartojami per dieną, o dietos įvairovė buvo palaikoma keičiant maisto produktus kasdien. Tik chow grupė gavo tik laboratorinį chow (LabDiet, Prolab RMH 1800, St. Louis, MO), kurį taip pat galėjo gauti kavinės dietos grupė ad libitum. Makroelementų kiekį (atsižvelgiant į pateiktas kalorijas) tik iš chow dietos sudarė 14% riebalų, 65% angliavandenių ir 21% baltymų, o kavinės dietoje - 42% riebalų, 52% angliavandenių ir 6% baltymų. Kavinės dieta buvo skiriama 3 savaites vartojant kalorijas ir D2R išorinius dabartinius eksperimentus (pradedant maždaug nuo 3–4 savaičių amžiaus) ir 4 savaites visiems kitiems eksperimentams (pradedant maždaug nuo 5 savaičių amžiaus). Norint apskaičiuoti suvartojamų kalorijų kiekį, kasdien buvo sveriama kavinės dieta ir maistas tik maistui, o kalorijų kiekis apskaičiuojamas naudojant makroelementų informaciją, kurią pateikė gamintojas.

Namų narvų etanolio ar sacharozės gėrimas

Praėjus vienai savaitei po įpratimo, žiurkėms buvo suteikta 2 val. Per dieną, ribojama prieiga prie etanolio (10% v / v) arba sacharozės (5% m / v) tirpalo, kad būtų galima įvertinti pradinį gėrimą. Per visus etanolio ar sacharozės gėrimo seansus namų narvo vandens butelis buvo pakeistas buteliu su etanolio arba sacharozės tirpalu per 1 valandą į tamsųjį ciklą. Išgėrus etanolio ar sacharozės (7 dienos), žiurkės atsitiktine tvarka buvo priskirtos kavinės dietai arba tik čiaujų grupei. Vėliau žiurkės buvo maitinamos kavinės dieta arba čiulpti tik 4 savaites. Praėjus 24 valandoms po paskutinės kavinės dietos, žiurkės pradėjo kasdien gerti etanolio ar sacharozės.

Etanolio koncentracija kraujyje (BEC)

Po 4 savaičių kavinės dietos arba maitinimo tik čiulptuku, žiurkėms buvo suleistas etanolis (2g / kg, 15% v / v fiziologiniame tirpale, ip) 24 val. Po paskutinio kavinės dietos skyrimo. Pilno kraujo mėginiai (10 μL) buvo surinkti per uodegos sraigtą 30, 60 ir 120 min. Po injekcijos etanolyje ir supilti į stiklinius dujų chromatografijos (GC) buteliukus, kuriuose yra 90 μL 5M natrio chlorido. Etanolio koncentracijos mėginiuose buvo analizuojamos tą pačią dieną, kai buvo imamas kraujas su GC, naudojant „Bruker 430-GC“ („Bruker Corporation“, Fremontas, Kalifornija) su liepsnos jonizacijos detektoriumi ir „Combi PAL“ automatiniu mėginių ėmikliu. Trumpai tariant, kiekvienas mėginys buvo pašildytas iki 65 ° C 3 min., Kol kietos fazės mikroekstrahavimo pluoštas (SPME; 75 μm CAR / PDMS, lydytas silicio dioksidas; Supelco) absorbavo etanolio garus 3 min. Tada SPME pluoštas 1 min. 220 ° C temperatūroje mėginį desorbavo į GC įpurškimo angą. Kaip nešiklio dujos buvo naudojamas helis (8.5 ml / min. Srautas), o atskyrimui buvo naudojama HP Innowax kapiliarinė kolona (30 xx 0.53 mm x 1 μm storio; Agilent Technologies, Santa Clara, CA). Išoriniai etanolio standartai (25, 50, 100, 200, 400 ir 600 mg / dL) buvo išanalizuoti, norint apskaičiuoti standartinę kreivę. Chromatogramos buvo analizuojamos naudojant „CompassCDS Workstation“ programinę įrangą (Bruker Corporation, Fremont, CA), o etanolio smailių aukščiai (~ 2 min. Sulaikymo trukmė) buvo naudojami norint sudaryti standartinę kreivę ir interpoliuoti etanolio mėginių koncentracijas.

Elektrofiziologija

Žiurkės buvo anestezuojamos izofluranu, smegenys buvo pašalintos ir išpjaustytos šaltojo pjaustymo tirpale, kuriame yra (mM) 205 sacharozės, 2.5 KCl, 1.25 NaH.₂PO₄, 7.5 MgCl₂, 0.5 CaCl₂, 10 gliukozės ir 25 NaHCO₃, prisotintas 95% O₂ir 5% CO₂ (~ 300mOsm / kg). Horizontalios smegenų vidurio dalys (200 μm) buvo suskirstytos į vibratomą ir leista 1 val. Atsigauti dirbtiniame smegenų smegenų skystyje (aCSF) esant 34 ° C. Įrašai buvo atlikti šoninėje VTA 50 – 150 μm atstumu nuo optinio trakto medialinio galinio branduolio medialinės sienos. Įrašymo metu skiltelės buvo perfuzuojamos deguonimi prisotintu, pašildytu (34 ° C) aCSF (mM) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH₂PO₄, 1.2 MgCl₂, 2.4 CaCl₂, 11 gliukozė, 21.4 NaHCO₃. Ląstelėmis pritvirtinti laisvojo pleistro įrašai (~ 20 MΩ antspaudas) buvo atlikti pipetėmis, turinčiomis 150mM NaCl. Visų ląstelių įrašai buvo atlikti pipetėmis, kuriose buvo tarpląstelinis tirpalas, sudarytas iš (mM) 115 K-metilsulfato arba K-gliukonato, 20 KCl, 1.5 MgCl.₂, 10 HEPES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na₂-GTP ir 10 Na₂-fosfokreatinas (pH 7.2 – 7.3, ~ 285 mOsm kg^-1). Įtariami DA neuronai buvo nustatyti pagal jų spontanišką žemo dažnio širdies stimuliatoriaus šaudymą (1–5 Hz) ir platų veikimo potencialą (> 1.2 ms), pridedamą prie ląstelių, ir didelius I_h (> 200 pA), reaguojant į 1.5 sekundės įtampos pakopą nuo -62mV iki -112 mV visos kameros įtampos-spaustuko režimu. Įtampos-spaustuko įrašai buvo padaryti esant -62mV laikymo potencialui, pakoregavus skysčio sandūros potencialą -7 mV. Visų ląstelių įrašai buvo atmesti, jei serijos varža padidėjo virš 20 MΩ arba įėjimo varža sumažėjo žemiau 200 MΩ. Duomenys buvo filtruojami 1–5 kHz dažniu ir skaitmenizuoti 2–10 kHz dažniu.

Duomenų analizė

Duomenys išreiškiami kaip vidurkis ± SEM. Statistinis reikšmingumas buvo nustatytas Studento t-testu arba dvipusiu ANOVA, po kurio sekė Bonferroni post hoc testas.

rezultatai

Dėl kavinės dietos vartojimo gaunama daug kalorijų ir atsiranda nutukimo fenotipas

Per 3 savaites buvo įvertintos kalorijų normos kavinės dietos ir tik čiulptuko grupėms, taip pat kalorijų šaltinis kavinės dietos grupei. Kavinės dietos grupė per 3 maitinimo savaites suvartojo daugiau kalorijų nei vien tik čiulba grupė (sąveika: F_(2,62) = 22.43, p <0.0001; dieta: F_(1,62) = 17.41, p <0.001; laikas F_(2,62) = 254.7, p <0.0001; 1A pav). Kavinės dietos grupė per 3 maitinimo savaites suvartojo žymiai daugiau kalorijų iš kavinės dietinių maisto produktų, nei iš česnako granulių (sąveika: F_(2,72) = 57.22, p <0.0001; dieta: F_(1,72) = 117.2, p <0.0001; laikas F_(2,72) = 110.5, p <0.0001; 1B pav). Vertinant 3 savaitę, kalorijų, gautų iš čiaušinių granulių, reikšmingai daugiau buvo tik čiulptukų grupėje (sąveika: F_(2,62) = 28.80, p <0.0001; dieta: F_(1,62) = 196.3, p <0.0001; laikas F_(2,62) = 150.0, p <0.0001; 1C pav). Galiausiai kavinės dietos grupė parodė didesnį svorio padidėjimą per 3 maitinimo savaites (sąveika: F_(2,62) = 8.188, p <0.001; dieta: F_(1,62) = 10.62, p <0.005; laikas F_(2,62) = 18.48, p <0.0001; 1D pav). Keturių savaičių kavinės dietos maitinimas leido nutukti į nutukimą panašų fenotipą, kurio kūno svoris buvo žymiai sunkesnis nei vien tik čiaujų grupės (sąveika: F_(27,2376) = 44.48, p <0.0001; dieta: F_(1,2376) = 14.89, p <0.001; laikas F_(27,2376) = 2634, p <0.0001; 1E pav). Be to, kitoje gyvūnų grupėje mes parodėme, kad kavinės dietos grupė valgo labai nedaug patiekalų per 4 savaitės kavinės dietą, palyginti su kontrolinėmis grupėmis (sąveika: F_(27,486) = 3.039, p <0.0001; dieta: F_(1,486) = 601.7, p <0.0001; laikas F_(27,486) = 8.097, p <0.0001; 1F pav). Šie rezultatai rodo, kad dėl kavinės dietų pasirinkimo buvo persivalgytas labai malonus greitasis maistas ir dėl to prarasta homeostatinė energijos pusiausvyra.

Kalorijų suvartojimas ir kalorijų šaltinis buvo vertinami per 3 savaites. (A) Žiurkės, kurios kasdien naudojasi kavinės dieta, per 3 šėrimo savaites suvartojo žymiai daugiau kalorijų nei tik chow grupė (n = 14-19 / grupė). (B) Kavinės dietos grupė suvartojo žymiai daugiau kalorijų iš valgyklų dietinių maisto produktų nei iš chow granulių (n = 19). (C) Tik chow grupė suvartojo daugiau kalorijų iš chow granulių nei cafeteria dietos grupė (n = 14-19 / grupė). (D) Prieiga prie kavinės dietos padidino svorio padidėjimą per 3 maitinimo savaites (n = 14-19 / grupė). (E) Keturių savaičių maitinimo kavinėje dietos metu žymiai padidėjo kūno svoris, palyginti su kontroliniu maistu tik su maistu (pagrindinis dietos poveikis, p <0.001, dvipusis ANOVA, n = 44–46 / grupė). (F) Per visas 4 savaičių trukmės dietos prieigą prie kavinės dietos, kavinės dietos grupė sunaudoja žymiai mažiau čiau nei chow chow (pagrindinis dietos poveikis, p <0.0001, dvipusis ANOVA, n = 10-11 / grupė). * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, Bonferroni post hoc testas.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001

Ankstesnis maitinimas kavinėse sumažino etanolio gėrimą naminių narveliuose, neturėdamas įtakos etanolio metabolizmo greičiui ar BEC

Norėdami nustatyti ankstesnio kavinės dietos poveikį gėrimui etanoliu, mes naudojome DID 2hr ribotos prieigos namų narve esančio etanolio (vienas butelis, 10% v / v) gėrimo procedūrą, kuria gaunamas nedidelis etanolio kiekis. Išgėrus etanolio (g / kg) vidurkį per 7 dienas iki kavinės dietos, grupės buvo panašios (t₍₁₁₎ = 0.3295, p = 0.7480; 2A pav). Tačiau po 4 savaičių maitinimo kavinėse dietos, visas suvartoto etanolio tūris per 2 bandymo savaites sumažėjo (dieta: F_(1,143) = 5.635, p <0.05; laikas F_{(13, 143)} = 3.638, p <0.0001; 2B pav). Išgėrus etanolio, sumažėjo daugiau, kai etanolio suvartojimas buvo išreikštas gramais / kg, nes kavinės dietos ir tik čiulptuko grupių kūno svoris labai skiriasi. Etanolio suvartojimas g / kg per 2 bandymo savaites buvo vidutiniškai 0.67 ± 0.11 g / kg tik čiulptuko grupei ir 0.25 ± 0.06 g / kg kavinės dietos grupei. Vandens suvartojimas per 2 bandymo savaites nesiskyrė tarp grupių (dieta: F_(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; 2C pav).

(A) Vidutinis pradinis etanolio gėrimas (g / kg) per 7 dienas prieš kavinės dietos maitinimą grupėse buvo panašus (p = 0.7480, Studento t-testas, n = 6-7 / grupė). (B) Ankstesnis kavinės maitinimas dietiniu būdu (4 savaitės) sumažino bendrą etanolio kiekį (10%, t / t, 2 val. Per dieną), suvartotą per 2 bandymo savaites (pagrindinis dietos poveikis, p <0.05, abipusė ANOVA , n = 6-7 / grupė), (C), nedarant poveikio visam vandens suvartojimui (n = 6-7 / grupė). (D) Nebuvo skirtumų tarp BEC nuolydžių (30–120 min. Po 2 g / kg vartojimo, ip) tarp grupių (p = 0.6535, linijinė regresija, n = 4-5 / grupė). 30, 60 ir 120 minučių po etanolio vartojimo BEC buvo panašios tarp grupių. BEC, etanolio koncentracija kraujyje; ip, intraperitoninis.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002

Kadangi maitinimas kavinėse gali pakeisti medžiagų apykaitos procesus, įskaitant etanolio metabolizmą, mes suleidome etanolio (2g / kg, ip) ir išmatuojome BEC 30, 60 ir 120 min. Po injekcijos, laikydamiesi kavinės dietos ar maitindamiesi tik čiu. Taikant tiesinę regresiją, siekiant palyginti BEC nuokrypius (30 – 120 min. Po injekcijos) tarp grupių, maitinimas kavinėse neturėjo įtakos etanolio metabolizmo greičiui (p = 0.6535; 2D pav). Be to, tarp grupių BEC nesiskyrė (dieta: F_(1,14) = 2.056). Todėl etanolio metabolizmo greičio pokyčiai ar etanolio absorbcija į kraują negali paaiškinti sumažėjusio etanolio gėrimo, maitinantis kavines dietos metu.

Ankstesnė kavinės dieta maitindama laikinai pakeitė naminių narveliuose geriamą sacharozės kiekį ir ėdalo vartojimą

Norėdami nustatyti, ar kavinės dieta nekeičia kitų stiprinančių sprendimų, mes išbandėme ankstesnės kavinės dietos poveikį naminių narveliuose vartojamoms sacharozėms. Taikant panašią DID 2hr ribotos prieigos sacharozės (vieno butelio, 5% m / v) gėrimo procedūrą, pradinis sacharozės gėrimas (ml / kg) buvo panašus tarp grupių (t₍₂₉₎ = 0.4600, p = 0.6489; 3A pav). Ankstesnis kavinės dietos maitinimas laikinai sumažino sacharozės gėrimą (dieta x laiko sąveika: F_(13,377) = 2.520, p <0.005; 3B pav). Nors dietos ir laiko sąveika buvo reikšminga, post hoc analizė reikšmingumo neturėjo bet kuriuo metu. Tačiau remiantis duomenimis (3B pav), dietos grupės ir laiko sąveiką galima paaiškinti laikinu sacharozės gėrimo sumažėjimu po maitinimo kavinėse. Tačiau iki antrosios bandymo savaitės sacharozės gėrimas buvo panašus į grupę, kurioje vartojama tik čiau. Vandens suvartojimas per 2 bandymo savaites nesiskyrė tarp grupių (dieta: F_(1,377) = 1.176, p = 0.2870; 3C pav). Panašus į ankstesnį tyrimą [31], kavinės dietinis maitinimas, dėl kurio laikinai sumažėja čiulpų suvartojimas (sąveika: F_(6,110) = 12.46, p <0.0001; dieta: F_(1,110) = 15.46, p <0.005; laikas F_(6,110) = 10.97, p <0.0001; 3D pav) 2 dienas po maitinimo kavinėje dietos (Bonferroni postthoc testas, p <0.001; 3D pav). Dėl šios priežasties kavinės dietos sąlygoja ilgalaikį etanolio gėrimo sumažėjimą ir laikiną sacharozės gėrimo bei čiulpų suvartojimo sumažėjimą.

(A) Vidutinis pradinis sacharozės gėrimas (ml / kg) per 7 dienas prieš kavinės dietos maitinimą grupėse buvo panašus (p = 0.6489, Studento t-testas, n = 15-16 / grupė). (B) Ankstesnis maitinimas kavinėje (4 savaitės) laikinai pakitęs sacharozės (5%, m / V, 2 val. Per parą) vartojimas (dieta x sąveika su laiku, p <0.005, abipusė ANOVA, n = 15-16 / grupė) . (C) Nebuvo skirtingo vandens suvartojimo skirtumų tarp grupių (n = 15-16 / grupė). (D) Ankstesnė kavinės dieta laikinai sumažino chow suvartojimą (n = 10 / grupė). *** p <0.001, Bonferroni post hoc testas.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003

Kavinės dieta padidina D2R autoinhibiciją VTA DA neuronuose

Smegenų pjūvio elektrofiziologija buvo naudojama tiriant kavinės dietos poveikį baziniam šaudymo dažniui ir D2R tarpininkaujant VTA DA neuronams. Kavinės dietinis maitinimas neturėjo įtakos bazinio toninio širdies stimuliatoriaus sudeginimo dažniui VTA DA neuronuose (t₍₇₂₎ = 0.7294, p = 0.4681; 4A ir 4B). Toliau mes išbandėme kavinės dietos poveikį D2R sukeliamoms išorinėms srovėms, naudodami D2R agonistą chinpirolį. Kavinės dietos metu padidėjo chinpirolio (100nM) slopinamųjų išorinių srovių vidutinė amplitudė (t₍₃₉₎ = 3.167, p <0.005; 5A pav) palyginti su kontrolinėmis. Be to, kavinės dieta padidino slopinantį 10nM chinpirolio poveikį VTA DA neuronų sudeginimo dažniui vartojant chinpirolį per 10 min. (Sąveika: F_(19,513) = 5.425, p <0.0001; dieta: F_(1,513) = 16.40, p <0.0005; laikas F_(19,513) = 39.24, p <0.0001; 5B pav) ir chinpirolio sukelto šaudymo dažnio slopinimas procentais (t₍₂₇₎ = 3.824, p <0.001; 5C pav). Esant didesnei chinpirolio koncentracijai (30nM), vartojant chinpirolį 10 min., Šaudymo dažnis nebuvo slopinamas (dieta: F_(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; 5D pav) arba procentinis šaudymo tarp grupių slopinimas (t₍₁₆₎ = 0.05265, p = 0.9587; 5E pav). Dėl to kavinės dietos metu padidėjo chinpirolio (100nM) sukeliamos išorinės srovės ir padidėjo chinpirolio tarpininkaujamas slopinimo dažnio jautrumas.

(A) VTA DA neuronų bazinis toninis sudeginimo dažnis buvo panašus tarp grupių (p = 0.4681, Studento t-testas, n = 36-38 / grupė). (B) Reprezentatyvūs VTA DA neuronų sudeginimo pėdsakai po 4 savaičių maitinimo tik čiu (mėlyna) arba kavinės dietos (raudona) maitinimo. DA, dopaminas; VTA; ventralinė pagrindinė sritis.

(A) Kavinės dieta padidino vidutinę chinpirolio (100 nM) slopinamųjų išorinių GIRK srovių amplitudę, palyginti su tik čiukle. Chinpirolis buvo užpilamas 10 min, o sulpiridas (1 μM) greitai pakeitė chinpirolio tarpininkaujamą srovę. Chinpirolio veikiamos išorinės srovės (V_h = -62 mV) tik chow (mėlynos spalvos) arba kavinės dietos maitinančioms (raudonoms) žiurkėms (n = 16-25 / grupė). (B) Kavinės dietos maitinimas padidino 10 nM kvinpirolio slopinamąjį poveikį VTA DA neuronų šaudymo dažniui per 10 min., Naudojant chinpirolio vonią (pagrindinis dietos poveikis, p <0.0005, abipusė ANOVA, n = 13-16 / grupė) ir (C) chinpirolio sukeltas procentinis šaudymo dažnio slopinimas (p <0.001, Studento t-testas). Reprezentatyvūs DA neuronų šaudymo dažnio pėdsakai pradinio arba 10 nM kvinpirolio vartojimo metu, maitinant tik chow (mėlyna) arba cafeteria dieta (raudona). (DE) DA neuronų šaudymo dažnio slopinimas 30 nM kvinpirolio buvo panašus tarp grupių (n = 9 / grupė). Praėjus 10 minučių po 30 nM kvinpirolio vonios, voniai buvo naudojamas sulpiridas (1 μM), kad būtų greitai pakeistas kvinpirolio sukeltas šaudymo dažnio slopinimas. Reprezentatyvūs DA neuronų šaudymo dažnio pėdsakai pradinio arba 30 nM kvinpirolio vartojimo metu, maitinant tik chow (mėlyna) arba cafeteria dieta (raudona). *** p <0.001, studento t-testas. DA, dopaminas; D2R, dopamino D2 receptorius; GIRK, G baltymų vartojami kalio kanalai, ištaisantys į vidų; VTA; ventral tegmental plotas.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005

Diskusija

Dabartinio tyrimo tikslas buvo ištirti kavinės dietos poveikį naminių gėrimų etanolio gėrimui ir VTA DA neuronų fiziologiją. Ankstesnis kavinės dietinis šėrimas sumažino etanolio gėrimą per 2 bandymo savaites, tačiau padarius 2g / kg (ip) etanolio, jis neturėjo įtakos nei etanolio metabolizmo greičiui, nei BEC. Gerai užfiksuota, kad dėl kaloringų dietų ir dietos nutukimo atsiranda neryškus DAerginis signalas striatumoje, kuris, kaip teigiama, prisideda prie atlygio deficito [32-34]. Tačiau dietos sukeltas nutukimo poveikis vidurinės smegenų dalies DA neuronams nebuvo apibūdintas. Čia mes parodome, kad išplėtus priėjimą prie kavinės dietos padidėja D2R autoinhibicija VTA DA neuronuose, nedarant įtakos baziniam tonizuojančiojo širdies stimuliatoriaus šaudymo dažniui skiltyje. Neaišku, ar padidėjęs D2R autoinhibicija po kavinės dietos sumažina alkoholio vartojimą etanolyje, tačiau padidėjęs DA neuronų autoinhibicija gali prisidėti prie hipofunkcijos, stebimos nutukimo atveju.

Kavinės dietos poveikis geriant etanolį

Ankstesnis maitinimas kavinėse dietomis lėmė, kad naminių narvų etanolis geriamas ilgiau. Po kavinės dietos poveikio 2 savaitėms buvo sumažintas bendras suvartoto etanolio tūris. Be to, maitinimas valgyklose neturėjo jokios įtakos BEC ar etanolio metabolizmo greičiui sušvirkštus 2g / kg etanolio. Todėl sumažėjęs etanolio gėrimas negali būti paaiškinamas dietos ar kūno svorio sukeltais etanolio metabolizmo greičio pokyčiais ar etanolio absorbcija į kraują. Priešingai nei geriant etanolį, sacharozės ir čiulpų vartojimas buvo laikinai sumažintas. Galiausiai dėl ankstesnės kavinės dietos vartojimo buvo sumažintas etanolio suvartojimas, palyginti su natūraliu atlygiu.

Lieka neaišku, kaip dietos sudėtis turi įtakos graužikų etanolio gėrimui. Todėl dabartiniame tyrime žiurkės buvo šeriamos dieta, kurią sudarė greito maisto produktai, kuriuos reguliariai vartoja žmonės. Dabartiniai rezultatai sutampa su neseniai atliktu tyrimu, rodančiu, kad dėl riebios dietos sukeltos nutukimo ar neriebios dietos besilaukiančios pelės, turinčios mažai riebalų, rodo mažesnį pirmenybę etanoliui [16]. Be to, įrodyta, kad dieta, kurioje mažai angliavandenių ir mažai baltymų, sumažina žiurkių etanolio vartojimą [17], tačiau etanolio vartojimas buvo matuojamas dietos metu. Todėl etanolio gėrimas galėjo būti sumažintas atsižvelgiant į kalorijų poreikį, užuot sumažinus etanolio stiprinamąsias savybes. Priešingai, įrodyta, kad ankstesnis pertraukiamas sacharozės vartojimas (21 dienos) arba dieta su labai riebiu kiekiu (7 dienos) padidina namų narve etanolio gėrimą [14, 15]. Abiejuose šiuose tyrimuose buvo naudojamas 12 hr pateiktas 4 – 5 didinančių etanolio (1,2,4,7 arba 9%) koncentracijų kiekis kiekvieną 4 dieną, kuris labai skiriasi nuo 2 valandos prieigos prie 10% etanolio, naudojamo šiame tyrime. Didelės kalorijų dietos, susijusios su gėrimu etanoliu, skirtumai gali atsirasti dėl dietos maistinių medžiagų kiekio, dietos poveikio trukmės ir laiko skirtumų, naudojamos etanolio gėrimo paradigmos ar konkretaus štamo / rūšies poveikio.

Kavinės dietos poveikis D2R autoinhibicijai

Kavinės dietinis šėrimas padidina D2R autoinhibiciją, kuri taip pat pastebima po pakartotinio etanolio vartojimo. Mūsų laboratorija anksčiau įrodė, kad pakartotinis etanolio vartojimas pelėms padidina D2R tarpininkaujamų išorinių srovių stiprumą VTA ir sumažina Ca²⁺ priklausomas šių srovių jautrumas [29]. Tame tyrime pakartotinis poveikis etanoliu padidino chinpirolio slopinamąjį poveikį šaudymo dažniui esant tiek 10 nM, tiek 30 nM koncentracijoms. Tačiau kavinės dietos poveikis padidino slopinamąjį chinpirolio poveikį šaudymo dažniui tik esant 10 nM koncentracijai (5B ir 5C). Nors mes nenustatėme, ar chinpirolio stiprumą / efektyvumą keičia kavinės dieta, šie rezultatai leidžia manyti, kad kavinės dieta padidino chinpirolio jautrumą slopindama DA neuronų šaudymą. Taip pat įrodyta, kad ūmus kokaino vartojimas (20 mg / kg) padidina D2R sukeltas išorines sroves pelių Essenti nigra pars compacta [30]. Atvirkščiai, įrodyta, kad savaiminis metamfetamino vartojimas sumažina D2R sukeltas sroves VTA, kuri taip pat buvo Ca²⁺ priklausomas [35]. Todėl, priešingai nei neuroadaptacijos striatumoje, kur piktnaudžiavimo narkotikais poveikis arba kaloringos dietos paprastai sumažina D2R raišką, konkretūs piktnaudžiavimo vaistai turi skirtingą poveikį D2R / GIRK tarpininkaujamoms srovėms. Reikėtų pažymėti, kad maisto ribojimas padidina vaistų vartojimą [36], įskaitant etanolį [37], ir sumažina D2R autoinhibiciją [38]. Kadangi kavinės dietos poveikis padidina D2R autoinhibiciją ir sumažina etanolio vartojimą, bus svarbu nustatyti ryšį tarp maisto suvartojimo, D2R autoinhibicijos pokyčių ir etanolio gėrimo. Mūsų žiniomis, yra tik vienas kitas tyrimas, tiriantis dietos sukelto nutukimo poveikį D2R autoinhibicijai. To tyrimo metu riebalų turinčio dietos sukeltas nutukimas nepakeitė vienkartinės chinpirolio dozės (3 – 100 nM) slopinamojo poveikio pelėms VTA DA neuronų sudeginimo greičiui [39]. Tačiau palaipsniui naudojant chinpirolį (3, 10, 30 ir 100 nM), sumažėjo chinpirolio slopinamasis poveikis šaudymui, todėl autoriai manė, kad nutukusioms pelėms D2R jautrus spartesnis jautrumas, palyginti su kontrolinėmis liesomis pelėmis. Neaišku, kokie yra šie kačių restorano dietos žiurkėms ir pelėms su riebiu maistu dietos poveikio neatitikimai D2R autoinhibicijai. Norint nustatyti energetiškai tankių dietų ir dietos sukelto nutukimo poveikį VTA DA neuronams ir D2R autoinhibicijai, reikia papildomų tyrimų.

Neaišku, ar dabartiniame tyrime padidėjęs kūno svoris turėjo įtakos sumažėjusiam etanolio vartojimui, ar elektrofiziologiniams rezultatams. Tačiau dietos, kurių metu gaunama daug kalorijų, gali sugadinti DA sistemą [13] ir sumažinti etanolio gėrimą [16] nesant nutukimo. Padidėjęs riebalumas yra susijęs su leptino, insulino ir ghrelino pokyčiais, kurie visi gali modifikuoti DA sistemos aktyvumą [40-42]. Todėl negalime atmesti galimybės, kad homeostatinio maitinimo mechanizmų pokyčiai galėjo turėti įtakos rezultatams. Mes taip pat negalime atmesti galimybės, kad maitinimasis kavinėse gali pakeisti kasdienį valgymo elgesio modelį, nes etanolio ir sacharozės gėrimas buvo matuojamas tik 2 valandą.

Dabartinis tyrimas skiriasi nuo ankstesnių tyrimų [5, 6], kurie ištyrė kavinės dietos poveikį DA sistemai, teikdami kavinės dietos maitinimą paauglystėje, o ne suaugus. Apibendrinant, duomenys rodo, kad tiek paauglių, tiek suaugusiųjų kavinių mityba maitina neuroadaptacijas, kurios slopina DA sistemą ir prisideda prie atlygio hipofunkcijos. Nors nežinoma, kaip kavinės dietos, maitinamos suaugus, daro įtaką D2R autoinhibicijai, piktnaudžiavimo vaistais paskyrimas gali padidinti D2R autoinhibiciją, kai jos skiriamos paauglystėje [29] arba suaugus [30].

Padidėjusio D2R autoinhibicijos ir hipodopaminerginės būklės reikšmė po kavinės dietos geriant etanolį ir vartojant alkoholinį gėrimą

In vivo, padidėjęs D2R autoinhibicija gali sumažinti bazinio DA neurono suveikimo dažnį, taip sušvelnindama DA sistemą ir prisidėdama prie hipodopaminerginės būsenos. Dabartiniame ir ankstesniame mūsų laboratorijos tyrime [29], mes nenustatėme bazinio DAerginio tono pjūvyje, nes sulpiridas nepakeičia DA neuronų suveikimo dažnio. Tačiau in vivo DA neuronų aktyvumą nuolat įtakoja vietinis DA ir D2R autoinhibicija. Todėl padidėjęs D2R autoinhibicija laikantis kavinės dietos turėtų sumažinti DA neuronų bazinio sudeginimo greitį nepažeistame gyvūne ir prisidėti prie hipodopaminerginės būsenos, kuri, kaip manoma, skatina per didelį maisto vartojimą [19]. Be to, gausūs ikiklinikinių ir žmonių tyrimų duomenys leido kelti hipotezę, kad hipodopaminerginė būsena prisideda prie kompulsinio etanolio vartojimo ir atkryčio [43, 44]. Dabartiniai rezultatai papildo populiarėjančią literatūrą, rodančią, kad maitinimas kavinėse sukelia priklausomybę sukeliančius DAerginius pokyčius, atitinkančius hipodopaminerginę būseną [5, 6]. Nors hipodopaminerginė būsena jau seniai yra hipotezuojama, kad ji prisideda prie besaikio alkoholio gėrimo, kavinės dietos sukelta hipodopaminergija nepadidina padidėjusio etanolio gėrimo. Ankstesnis darbas mūsų laboratorijoje parodė, kad pakartotinis etanolio vartojimas padidino D2R autoinhibiciją, kuri buvo susijusi su padidėjusiu naminių narvų etanolio gėrimu pelėms [29]. Tame tyrime mes padarėme išvadą, kad padidėjęs D2R autoinhibicija po pakartotinio etanolio vartojimo prisidėjo prie hipodopaminerginės būklės, paprastai stebimos lėtinio etanolio poveikio metu. Apskritai atrodo įtikėtina, kad hipodopaminerginės būsenos išraiška, kurią sukelia lėtinis energinio tankaus greito maisto vartojimas, sukelia pernelyg stiprų ar kompulsyvų įtartiną elgesį, kuris yra stiprinantis savybes. Iš tiesų, per didelis energijos vartojimo tiršto maisto vartojimas paprastai nereiškia, kad vartojamas pernelyg didelis piktnaudžiavimo narkotikais vartojimas, o paprastai sumažina narkotikų vartojimą. Ankstesni įrodymai ir dabartiniai rezultatai tai patvirtina, nes išplėtus galimybę naudotis kavinės dietomis gaunamas kompulsinis skonio maistas [6], bet sumažina etanolio ir sacharozės gėrimą, kaip mes parodome čia. Be to, maitinant kavinę laikinai buvo sumažintas suvalgyto maisto kiekis. Be to, įrodyta, kad dieta su riebiu maistu ar cukraus vartojimas sumažina psichostimuliatorių vartojimą ir sąlygoja pirmenybę žiurkėms [10-13]. Keli dideli epidemiologiniai tyrimai taip pat rodo, kad žmonių nutukimas paprastai nėra susijęs su alkoholio ar narkotikų vartojimo sutrikimais [45-48]. Priešingai, yra nedaug tyrimų, įrodančių, kad ankstesnis dietinis riebios dietos arba sacharozės vartojimas padidina žiurkių etanolio gėrimą [14, 15] arba kad nutukimas yra susijęs su alkoholio vartojimo sutrikimais žmonėms [49]. Lėtinis etanolio vartojimas taip pat gali sustiprinti specifinį poveikį vaistų vartojimui. Pavyzdžiui, ankstesnis lėtinis etanolio poveikis padidina savarankišką etanolio vartojimą [50], bet neturi jokio poveikio kokaino savivaldybei [51], nors ir lėtinis etanolio ar kokaino vartojimas sukelia panašias adaptacijas DA sistemoje. Be to, kalbant apie hipodopaminerginės būsenos įtaką etanolio gėrimui ir atkryčiui, neseniai atliktame tyrime buvo tiriami DA sistemos pokyčiai per priklausomybės ciklą žiurkėms ir žmonėms ir paaiškėjo, kad abstinencijai būdinga ankstyva hipodopaminergija, po kurios seka hiperdopaminergija, užsitęsus abstinencijai. iš kurių gali padidėti pažeidžiamumas dėl atkryčio [52]. Todėl DAerginės signalizacijos nukrypimai yra susiję su etanolio vartojimu ir alkoholio vartojimo sutrikimais, tačiau tikslus ryšys tarp DA signalizacijos ir etanolio gėrimo ar recidyvo lieka neaiškus.

Padidėjusio D2R autoinhibicijos reikšmė dietos sukeltam nutukimui

Padidėjęs D2R autoinhibicija gali prisidėti prie striatos DA perdavimo trūkumo ir atlyginti hipofunkciją, stebimą dietos sukeltu nutukimu. Nutukimas yra susijęs su atlygio trūkumu, taip pat su motyvacijos ir emociniais sutrikimais, kurie iš dalies priskiriami sumažėjusiam DA signalizacijai striatumoje [32, 33, 53]. Įrodyta, kad maitinimas kavinėse sumažina NAc bazinį DA kiekį, taip pat DA metabolitų 3,4-dihidroksifenileto acto rūgšties (DOPAC) ir homovanilinės rūgšties (HVA) kiekį NAc [5]. Be to, kitas tyrimas parodė, kad su nutukimu sergančioms žiurkėms buvo nustatytas 50% mažiau bazinio DA NAc lyginant su kontrolinėmis grupėmis [54]. Šie du tyrimai pateikia įrodymų, kad maitinamos kavinės dietos ir nutukusios žiurkės turi presinapsinį DA išsiskyrimo deficitą, naudojant vainikinių NAc gabaliukų preparatus. Pavyzdžiui, dėl nutukimo linkusios žiurkės turėjo DA biosintetinio fermento tirozino hidroksilazės ir vezikulinio monoamino transporterio 2 (VMAT2) sumažėjimą, dėl ko gali sumažėti DA sintezė ir išsiskyrimas [54]. Tačiau nepastebėtas aspektas šioje srityje yra fiziologinių procesų įsitraukimas į VTA, iš kurio kyla daugelis šių DA neuronų. Dabartiniai rezultatai rodo, kad padidėjęs D2R autoinhibicija gali prisidėti prie DAergic deficito, stebimo dietos sukeltu nutukimu. Todėl tyrimai, tiriant presinapsinius mezolimbinius mechanizmus NAc ir VTA, gali suteikti informacijos apie neurobiologinius mechanizmus, prisidedančius prie nutukimo.

Išvados

Sumažėjęs DA pernešimas nutukusių žmonių ir žiurkių striatumoje buvo gerai dokumentuotas [6, 8, 19]. Šis tyrimas rodo, kad padidėjęs D2R autoinhibicija VTA taip pat gali prisidėti prie dietos sukeltų DA signalizacijos trūkumų ir atlyginti hipofunkcija, pastebėta nutukus. Nors dėl kaloringų dietų ir piktnaudžiavimo narkotikais atsiranda panašūs mezolimbinės DA sistemos pokyčiai, mes parodome, kad maitinantis kavinėmis dietos sumažina žiurkių etanolio gėrimą. Apskritai atrodo, kad valgyklų dietos sukeltas priklausomybę sukeliantis DA sistemos pasikeitimas gali paskatinti kavinės dietos vartojimą [6], o pasitraukimas iš kavinės dietos sąlygoja ilgalaikį etanolio gėrimo atsisakymą ir laikinai slopina natūralų naudojimą (ty sacharozę ir šiaudelio granules). Šie atradimai papildo populiarėjančią literatūrą, rodančią, kad dietos sukeltas nutukimas ir priklausomybė nuo narkotikų sukelia panašų neuroadaptaciją atlygio sistemoje. Tolesni smegenų vidurinės smegenų dalies DAerginių adaptacijų tyrimai, kurių metu vartojama per daug energijos ar energijos vartojančių medžiagų ar vaistų, gali būti svarbūs įžvalgos apie mechanizmus, prisidedančius prie šių pagrindinių visuomenės sveikatos problemų.

Palaikoma informacija

1 / 5

Neapdoroti 1 pav. Duomenys.

(XLSX)

„S1“ duomenys. Neapdoroti duomenys apie Pav 1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001

(XLSX)

„S2“ duomenys. Neapdoroti duomenys apie Pav 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002

(XLSX)

„S3“ duomenys. Neapdoroti duomenys apie Pav 3.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003

(XLSX)

„S4“ duomenys. Neapdoroti duomenys apie Pav 4.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004

(XLSX)

„S5“ duomenys. Neapdoroti duomenys apie Pav 5.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005

(XLSX)

Padėka

Norėtume padėkoti Jorge Tovar Diaz, Regina Mangieri, Nhi Le, Jeremiah Ling ir Trevor Hadley už jų techninę pagalbą. Taip pat norime padėkoti Michelai Marinelli už vertingas mokslines diskusijas ir Christopheriui Mazzone'ui už pagalbą redaguojant rankraštį.

Nuorodos

1. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Atlygis maistui ir vaistams: sutampančios žmonių nutukimo ir priklausomybės grandinės. „Curr Top Behav Neurosci“. 2012; 11: 1 – 24. „Epub 2011“ / „10“ / „22“. pmid .: 22016109.

2. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R., Ding YS ir kt. Sumažėja dopamino receptorių kiekis, bet ne alkoholikų dopamino pernešėjų. Alkoholio klinika 1996; 20 (9): 1594 – 8. „Epub 1996“ / „12“ / „01“. pmid .: 8986209.

Žiūrėti straipsnį

3. „Moore RJ“, „Vinsant SL“, „Nader MA“, „Porrino LJ“, „Friedman DP“. Savarankiško kokaino vartojimo poveikis ropinių beždžionių dopamino D2 receptoriams. Sinapsė. 1998; 30 (1): 88 – 96. „Epub 1998“ / „08“ / „15“. pmid .: 9704885.

4. „Rossetti ZL“, „Hmaidan Y“, „Gessa GL“. Žymus mezolimbinio dopamino išsiskyrimo slopinimas: bendras etanolio, morfino, kokaino ir amfetamino abstinencijos bruožas žiurkėms. Eur J „Pharmacol“. 1992; 221 (2 – 3): 227 – 34. „Epub 1992“ / „10“ / „20“. pmid .: 1426002.

5. „Geiger BM“, „Haburcak M“, „Avena NM“, „Moyer MC“, „Hoebel BG“, „Pothos EN“. Mezolimbinio dopamino neurotransmisijos trūkumas, kai yra nutukę žiurkės. Neuromokslas. 2009; 159 (4): 1193 – 9. „Epub 2009“ / „05“ / „05“. pmid: 19409204;

6. Johnsono premjeras, Kenny PJ. Dopamino D2 receptoriai, turintys priklausomybės tipo disfunkciją ir priverstinį valgymą nutukusioms žiurkėms. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 635 – 41. „Epub 2010“ / „03“ / „30“. pmid: 20348917;

7. „Rada P“, „Bocarsly ME“, „Barson JR“, „Hoebel BG“, „Leibowitz SF“. Sumažėjęs akumuliatorių dopamino kiekis Sprague-Dawley žiurkėse yra linkęs persivalgyti su riebiu maistu. Physiol Behav. 2010; 101 (3): 394 – 400. „Epub 2010“ / „07“ / „21“. pmid: 20643155;

8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W ir kt. Smegenų dopaminas ir nutukimas. Lancetas. 2001; 357 (9253): 354 – 7. „Epub 2001“ / „02“ / „24“. pmid .: 11210998.

9. „Stice E“, „Spoor S“, „Bohon C“, mažas DM. Nutukimo ir neryškaus strijaus atsako į maistą ryšį reguliuoja TaqIA A1 aleliai. Mokslas. 2008; 322 (5900): 449 – 52. „Epub 2008“ / „10“ / „18“. pmid: 18927395;

10. Wellmanas PJ, Tautos JR, Davisas KW. Sumažėjęs kokaino įsisavinimas žiurkėms, kurios laikosi dietos be riebalų. „Pharmacol Biochem Behav“. 2007; 88 (1): 89 – 93. „Epub 2007“ / „09“ / „04“. pmid: 17764729;

11. „Kanarek RB“, „Mathes WF“, „Przypek J.“ Dietinės sacharozės ar riebalų vartojimas sumažina amfetamino gėrimą žiurkėms. „Pharmacol Biochem Behav“. 1996; 54 (4): 719 – 23. „Epub 1996“ / „08“ / „01“. pmid .: 8853195.

12. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ ir kt. Padidėjęs maisto riebalų kiekis sumažina psichostimuliatorių naudą ir mezolimbinio dopamino apykaitą žiurkėje. Elgesio neurosci. 2008; 122 (6): 1257 – 63. „Epub 2008“ / „12“ / „03“. pmid: 19045945;

13. Hryhorczuk C, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault C, Des Rosiers C ir kt. Sumažintos mezolimbinės dopamino funkcijos ir signalai, esantys sočiųjų, bet ne mononesočiųjų dietinių lipidų pavidalu. Neuropsichofarmakologija. 2016; 41 (3): 811 – 21. „Epub 2015“ / „07“ / „15“. pmid: 26171719;

14. „Avena NM“, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Žiurkėms, priklausomoms nuo cukraus, padidėja nesaldinto etanolio suvartojimas. Alkoholis. 2004; 34 (2 – 3): 203 – 9. „Epub 2005“ / „05“ / „21“. pmid .: 15902914.

15. „Carrillo CA“, „Leibowitz SF“, „Karatayev O“, „Hoebel BG“. Riebus maistas ar lipidų injekcija skatina vartoti etanolį. Alkoholis. 2004; 34 (2 – 3): 197 – 202. „Epub 2005“ / „05“ / „21“. pmid .: 15902913.

16. „Takase K“, „Tsuneoka Y“, „Oda S“, „Kuroda M“, „Funato H.“ Maitinimas riebiu maistu keičia pelių uoslės, socialinį ir atlygio pobūdį, neatsižvelgiant į nutukimą. Nutukimas (sidabrinis pavasaris). 2016; 24 (4): 886 – 94. „Epub 2016“ / „02“ / „19“. pmid .: 26890672.

17. „Pekkanen L“, „Eriksson K“, „Sihvonen ML“. Dietos sukelti savanoriško etanolio vartojimo ir etanolio metabolizmo pokyčiai žiurkėje. Br J Nutr. 1978; 40 (1): 103 – 13. „Epub 1978“ / „07“ / „01“. pmid .: 666993.

18. „Ogden CL“, MD „Carroll“, BK rinkinys, „Flegal KM“. Vaikų ir suaugusiųjų nutukimo paplitimas JAV, 2011 – 2012. JAMA. 2014; 311 (8): 806 – 14. „Epub 2014“ / „02“ / „27“. pmid .: 24570244.

19. „Volkow ND“, „Wise RA“. Kaip narkomanija gali padėti mums suprasti nutukimą? Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 555 – 60. „Epub 2005“ / „04“ / „28“. pmid .: 15856062.

20. „Wang YC“, „Bleich SN“, „Gortmaker SL“. Didėjantis kaloringumas, kurį gauna JAV saldūs gėrimai ir 100% vaisių sultys, tarp JAV vaikų ir paauglių, 1988 – 2004. Pediatrija. 2008; 121 (6): e1604 – 14. „Epub 2008“ / „06“ / „04“. pmid .: 18519465.

21. „Lustig RH“, „Schmidt LA“, „Brindis“ kompaktinis diskas. Visuomenės sveikata: toksiška tiesa apie cukrų. Gamta. 2012; 482 (7383): 27 – 9. „Epub 2012“ / „02“ / „03“. pmid .: 22297952.

22. „Vikraman S“, „Fryar CD“, „Ogden CL“. Kalcio kalorijos, gautos iš vaikų ir paauglių greito maisto, JAV, 2011 – 2012. NCHS duomenų trumpas aprašymas. 2015; (213): 1 – 8. pmid .: 26375457.

23. Heyne A, Kiesselbach C, Sahun I, McDonald J, Gaiffi M, Dierssen M ir kt. Gyvuliškas elgesio su maistu elgesio modelis. Narkomanas biol. 2009; 14 (4): 373 – 83. „Epub 2009“ / „09“ / „11“. pmid .: 19740365.

24. Pucak ML, AA malonė. Įrodyta, kad sistemingai vartojami dopamino antagonistai aktyvuoja dopamino neuronų sudegimą pirmiausia blokuodami somatodendritinius autoreceptorius. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271 (3): 1181 – 92. „Epub 1994“ / „12“ / „01“. pmid .: 7996424.

25. Baltasis FJ, Wang RY. A10 dopamino neuronai: autoreceptorių vaidmuo nustatant šaudymo greitį ir jautrumą dopamino agonistams. Gyvenimo mokslas. 1984; 34 (12): 1161 – 70. „Epub 1984“ / „03“ / „19“. pmid .: 6708722.

26. „Lacey MG“, „Mercuri NB“, Šiaurės RA. Dopaminas veikia D2 receptorius, kad padidintų kalio laidumą neuronų žiurkėse. J Physiol. 1987; 392: 397 – 416. „Epub 1987“ / „11“ / „01“. pmid: 2451725;

27. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Williams JT. Vezikulinis dopamino išsiskyrimas sukelia slopinamąją postsinapsinę srovę vidurinės smegenų dopamino neuronuose. Neuronas. 2004; 42 (6): 939 – 46. „Epub 2004“ / „06“ / „23“. pmid .: 15207238.

28. „Luscher C“, „Slesinger PA“. Atsirandantys G baltymų vidinio rektifikavimo kalio (GIRK) kanalų vaidmenys sveikatai ir ligai. Nat Rev Neurosci. 2010; 11 (5): 301 – 15. „Epub 2010“ / „04“ / „15“. pmid: 20389305;

29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. In vivo etanolio poveikis padidina D (2) autoinhibiciją ventraliniame pagrindiniame srityje. Neuropsichofarmakologija. 2011; 36 (5): 993 – 1002. „Epub 2011“ / „01“ / „21“. pmid: 21248720;

30. „Gantz SC“, „Robinson BG“, „Buck DC“, Bunzow JR, Neve RL, Williams JT ir kt. Skirtingas dopamino D2S ir D2L autoreceptorių signalo reguliavimas kalciu. Elifas. 2015; 4. „Epub 2015“ / „08“ / „27“. pmid: 26308580;

31. „Rolls BJ“, „Eowe EA“, „Turner RC“. Nuolatinis žiurkių nutukimas laikantis mišrių, daug energijos vartojančių dietų. J Physiol. 1980; 298: 415 – 27. „Epub 1980“ / „01“ / „01“. pmid: 6987379;

32. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS. Dopamino vaidmuo motyvuojant maistą žmonėms: pasekmės nutukimui. Ekspertų nuomonės. 2002; 6 (5): 601 – 9. „Epub 2002“ / „10“ / „22“. pmid .: 12387683.

33. Davis C, Strachan S, Berkson M. Jautrumas atlygiui: persivalgymo ir antsvorio pasekmės. Apetitas. 2004; 42 (2): 131 – 8. „Epub 2004“ / „03“ / „11“. pmid .: 15010176.

34. Blum K, Thanos PK, Auksinė MS. Dopamino ir gliukozės, nutukimo ir atlygio trūkumo sindromas. Priekinis psicholas. 2014; 5: 919. „Epub 2014“ / „10“ / „04“. pmid: 25278909;

35. „Sharpe AL“, „Varela E“, „Bettinger L“, „Beckstead MJ“. Metamfetamino savaiminis įvedimas pelėms sumažina GIRK kanalų sukeliamas sroves vidurinių smegenų dopamino neuronuose. Int J neuropsichofarmakolis. 2015; 18 (5). „Epub 2014“ / „12“ / „19“. pmid: 25522412;

36. „Carroll ME“, Prancūzijos CP, „Meisch RA“. Dėl maisto nepriteklius padidėja žiurkių suvartojamų geriamųjų ir intraveninių vaistų vartojimas. Mokslas. 1979; 205 (4403): 319 – 21. „Epub 1979“ / „07“ / „20“. pmid .: 36665

37. „Middaugh LD“, „Kelley BM“, „Bandy AL“, „McGroarty KK“. C57BL / 6 pelių etanolio vartojimas: lyties ir procedūrinių kintamųjų įtaka. Alkoholis. 1999; 17 (3): 175 – 83. „Epub 1999“ / „05“ / „07“. pmid .: 10231165.

38. Branch SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J, Roy S, Ko D ir kt. Dėl maisto ribojimo padidėja dopamino neuronų sprogstamasis glutamato receptorių poveikis. J Neurosci. 2013; 33 (34): 13861 – 72. „Epub 2013“ / „08“ / „24“. pmid: 23966705;

39. „Koyama S“, „Mori M“, „Kanamaru S“, „Sazawa T“, „Miyazaki A“, „Terai H“ ir kt. Nutukimas susilpnina D2 autoreceptorių sąlygotą tariamų ventralinės pagrindinės srities dopaminerginių neuronų slopinimą. „Physiol“ rep. 2014; 2 (5): „e12004“. „Epub 2014“ / „05“ / „06“. pmid: 24793981;

40. „Fulton S“, „Pissios P“, „Manchon RP“, „Stiles L“, „Frank L“, „Pothos EN“ ir kt. Leogeninis mezoakumbenų dopamino kelio reguliavimas. Neuronas. 2006; 51 (6): 811 – 22. „Epub 2006“ / „09“ / „20“. pmid .: 16982425.

41. Labouebe G, Liu S, Dias C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S ir kt. Insulinas per endokannabinoidus sukelia ilgalaikį ventralinės pagrindinės srities dopamino neuronų slopinimą. Nat Neurosci. 2013; 16 (3): 300 – 8. „Epub 2013“ / „01“ / „29“. pmid: 23354329;

42. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD ir kt. Ghrelinas moduliuoja vidurinių smegenų dopamino neuronų aktyvumą ir sinapsinį įvestį, tuo pačiu skatindamas apetitą. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229 – 39. „Epub 2006“ / „10“ / „25“. pmid: 17060947;

43. „Koob GF“, Volkow ND. Priklausomybės neurocirkuliacija. Neuropsichofarmakologija. 2010; 35 (1): 217 – 38. „Epub 2009“ / „08“ / „28“. pmid: 19710631;

44. Diana M. Dopamino priklausomybės nuo narkotikų hipotezė ir jos galima gydomoji vertė. Priekinė psichiatrija. 2011; 2: 64. „Epub 2011“ / „12“ / „07“. pmid: 22144966;

45. „Pickering RP“, „Grant BF“, „Chou SP“, „Compton WM“. Ar antsvoris, nutukimas ir ypač didelis nutukimas yra susiję su psichopatologija? Nacionalinio alkoholio ir susijusių ligų epidemiologinio tyrimo rezultatai. J Clin psichiatrija. 2007; 68 (7): 998 – 1009. „Epub 2007“ / „08“ / „10“. pmid .: 17685734.

46. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G ir kt. Asociacija tarp nutukimo ir psichikos sutrikimų JAV suaugusiųjų populiacijoje. Arch Gen psichiatrija. 2006; 63 (7): 824 – 30. „Epub 2006“ / „07“ / „05“. 63 / 7 / 824 pmidis: 16818872;

47. Scottas KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Nutukimas ir psichiniai sutrikimai suaugusiųjų populiacijoje. J Psychosom Res. 2008; 64 (1): 97 – 105. „Epub 2007“ / „12“ / „26“. pmid .: 18158005.

48. Scottas KM, Bruffaerts R, Simon GE, Alonso J, Angermeyer M, de Girolamo G ir kt. Nutukimas ir psichiniai sutrikimai tarp visų gyventojų: pasaulinių psichinės sveikatos tyrimų rezultatai. Int J Obes (Londonas). 2008; 32 (1): 192 – 200. „Epub 2007“ / „08“ / „23“. pmid: 17712309;

49. Barry D, Petry NM. Kūno masės indekso ir medžiagų vartojimo sutrikimų sąsajos skiriasi pagal lytį: Nacionalinio alkoholio ir susijusių ligų epidemiologinio tyrimo rezultatai. Narkomanas elgesys. 2009; 34 (1): 51 – 60. „Epub 2008“ / „09“ / „30“. pmid: 18819756;

50. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Gausus etanolio gėrimas atsižvelgiant į priklausomybės nuo etanolio istoriją: gyvūninės alostazės modelis. Neuropsichofarmakologija. 2000; 22: 581 – 94. pmid .: 10788758

51. Fredrikssonas I, Adhikary S, Steensland P, Vendruscolo LF, Bonci A, Shaham Y ir kt. Ankstesnis alkoholio poveikis neturėjo įtakos kokaino savivaldybei ir atkryčiui su žiurkėmis: įrodymai iš žiurkės modelio, nepalaikančio šliuzo hipotezės. Neuropsichofarmakologija. 2016. „Epub 2016“ / „09“ / „22“. pmid .: 27649640.

52. Hirth N, Meinhardt MW, Noori HR, Salgado H, Torres-Ramirez O, Uhrig S ir kt. Nuo alkoholio priklausomų žmonių ir žiurkių palyginami įrodymai apie hiperdopaminerginę būseną užsitęsus abstinencijai. „Proc Natl Acad Sci“, JAV A. 2016; 113 (11): 3024 – 9. „Epub 2016“ / „02“ / „24“. pmid: 26903621;

53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Atlyginimo schema dopaminerginė aktyvacija reguliuoja potraukį maistui ir vaistams. „Curr Pharm Des“. 2011; 17 (12): 1158 – 67. „Epub 2011“ / „04“ / „16“. pmid .: 21492092.

54. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG ir kt. Įrodymai, kad žiurkėms, turinčioms nutukimą, yra mezolimbinės dopamino egocitozės trūkumų. Fasebas J. 2008; 22 (8): 2740 – 6. „Epub 2008“ / „05“ / „15“. pmid: 18477764;