Mažai dopamino Striatal D2 receptoriai yra susiję su priešpriešiniu metabolizmu nutukusiems asmenims: galimi veiksniai (2008)

PET vaizdavimas

PET skenavimas buvo atliktas naudojant CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) Tomografą (skiriamoji geba 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15 griežinėliai) su [¹¹C] raclopride ir [¹⁸F] FDG. Išsami informacija apie padėties nustatymo, arterinės ir veninės kateterizacijos procedūras, radioteritorių kiekio nustatymą ir perdavimo bei išmetamųjų teršalų skenavimą buvo paskelbta [¹¹C] raclopido (Volkow ir kt., 1993a), ir už [¹⁸F] FDG (Wang et al., 1992). Trumpai apie [¹¹Dinaminiai C] racloprido tyrimai buvo pradėti iškart po injekcijos į veną 4–10 mCi (specifinis aktyvumas> 0.25 Ci / μmol injekcijos metu) iš viso 60 min. Dėl [¹⁸F] FDG, po vieno 20 – 35 mCi injekcijos 4 min.¹⁸F] FDG. Nuskaitymai buvo atlikti tą pačią dieną; [¹¹C] raclopride nuskaitymas buvo atliktas pirmą kartą ir jam sekė [¹⁸F] FDG, kuris buvo suleistas 2 h po [¹¹C] raclopride, kad būtų galima išnykti ¹¹C (pusėjimo trukmė 20 min). Studijų metu buvo laikomi PET fotoaparate, o akys buvo atviros; kambarys buvo prastai apšviestas ir triukšmas buvo minimalus. Visą procedūros metu slaugytoja pasiliko su tiriamuoju asmeniu, kad būtų užtikrinta, jog tiriamasis asmuo neužmigo.

D2 receptorių ir prefrontalinio metabolizmo susiejimas

Didelis ryšys tarp D2 receptorių prieinamumo ir metabolizmo prefrontaliniuose regionuose atitinka mūsų ankstesnius duomenis, susijusius su priklausomiems nuo narkotikų subjektams (kokainas, metamfetaminas ir alkoholis), kuriems parodėme, kad D2 receptorių sumažėjimas buvo susijęs su sumažėjusiu metabolizmu prefrontaliniuose žievės regionuose (Volkow ir kt., 1993b; Volkow ir kt., 2001; Volkow ir kt., 2007).

Panašiai kaip ir asmenys, turintys didelę alkoholizmo riziką, dokumentavome ryšį tarp D2 receptorių prieinamumo ir prefrontalinio metabolizmo (Volkow ir kt., 2006). Tiek nutukimas, tiek priklausomybė dalijasi tuo, kad nesugebėjimas apriboti elgesio, nepaisant to, kad žinoma apie jo neigiamą poveikį. Kadangi prefrontaliniai regionai yra susiję su įvairiais slopinančios kontrolės komponentais (Dalley ir kt., 2004) mes teigiame, kad mažas D2 receptorių prieinamumas nutukusių asmenų striatume (Wang et al., 2001) ir graužikų modeliuose nutukimu (\ tHamdi ir kt., 1992; Huang ir kt., 2006; Thanos ir kt., 2008) gali prisidėti prie nutukimo iš dalies per DA moduliuojant prefrontalinius regionus, dalyvaujančius slopinančioje kontrolėje.

Rezultatai taip pat rodo, kad dopaminerginis prefrontalinių regionų reguliavimas, susijęs su nutukimo rizika, gali būti medituojamas per D2 receptorius. Tai atitinka genetinius tyrimus, kurie konkrečiai susiję su D2 receptorių genu (TAQ-IA polimorfizmu), kuris yra susijęs su pažeidžiamumu nutukimui (Fang et al., 2005; Pohjalainen ir kt., 1998; Bowirrat ir Oscar-Berman, 2005). Be to, TAQ-IA polimorfizmas, kuris, atrodo, sukelia mažesnius D2 receptorių lygius smegenyse (striatum) (Ritchie ir Noble, 2003; Pohjalainen ir kt., 1998; Jonsson ir kt., 1999) neseniai nustatyta, kad jis susijęs su sumažėjusiu gebėjimu slopinti elgesį, dėl kurio atsiranda neigiamų pasekmių ir sutrikusi prefrono regionų aktyvacija (Klein ir kt., 2007). Panašiai ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad tmažos D2 receptorių koncentracijos gyvūnai yra impulsyvesni nei jų kraikas, turintys didelį D2 receptorių lygį. (Dalley ir kt., 2007). Taigi mūsų tyrimo išvados suteikia papildomų įrodymų, kad D2 receptorių susiejimas su slopinančia kontrole ir impulsyvumu yra iš dalies susijęs su prefrontalinių regionų moduliavimu. Šiuo atžvilgiu įdomu pastebėti, kad smegenų morfologiniai tyrimai parodė, kad nutukusiems asmenims, palyginti su liesais asmenimis, sumažėjo pilkosios medžiagos kiekis prefrontalinėje žievėje.Pannacciulli ir kt., 2006).

Ryšys tarp D2 receptorių ir DLPFC yra ypač įdomus, nes šis regionas neseniai buvo susijęs su endogeniniu tyčinio veikimo slopinimu. (Žalvaris ir Haggardas, 2007). Įrodymai, kad neuronų aktyvumas prieš sąmoningą žmogaus ketinimų suvokimą 200–500 ms (Libet ir kt., 1983), privertė kai kuriuos suabejoti tyčinių veiksmų „laisvos valios“ samprata ir pasiūlyti, kad kontrolė atspindėtų gebėjimą slopinti veiksmus, kurių mes nenorime. Iš tiesų buvo pasiūlyta, kad ši veto galia arba „laisva valia“ gali būti būdas, kuriuo mes įgyvendiname „laisvą valią“ (Mirabella, 2007). Nutukimo atveju galima teigti, kad maisto ar maistui būdingų užuominų poveikis sukels nepageidaujamą neuronų sistemų aktyvavimą, kuris susijęs su maisto įsigijimu ir valgymu, ir kad kontrolė atspindi gebėjimą slopinti šiuos tyčinius veiksmus, kuriuos norima valgyti food. Galima suvokti, kaip netinkama DLPFC funkcija, leidžianti slopinti tokius veiksmus, kurie sukelia neigiamus rezultatus, pvz., Valgyti, kai nesame alkani, nes nenorime priaugti svorio, gali sukelti persivalgymą. Šią hipotezę patvirtina vaizdavimo išvados, rodančios didesnį DLPFC aktyvacijos sumažėjimą po nutukusių asmenų, nei liesos asmenybės.Le et al., 2006).

D2 receptorių prieinamumo ir medialinės orbitofrontalinės žievės (OFC) ir priekinės CG sąsaja atitinka jų dalyvavimą apetito reguliavime (Pliquett ir kt., 2006). Yra keletas būdų, kaip galima pasiūlyti, kad trikdomas OFC ir CG dopaminerginis aktyvavimas galėtų padidinti persivalgymo riziką. Medialinis OFC dalyvauja atributų priskyrime, įskaitant maisto vertę (Rolls ir McCabe, 2007; Grabenhorst ir kt., 2007; Tremblay ir Schultz, 1999) ir dėl to jos aktyvavimas, antrinis dėl maisto sukeltos DA stimuliacijos, gali sukelti intensyvią motyvaciją vartoti maistą, tuo pačiu nesugebant jo slopinti. Be to, dėl to, kad OFC veiklos sutrikimas lemia mokomųjų asociacijų atstatymo sutrikimą, kai vertintojas yra nuvertintas (Gallagher ir kt., 1999) tai gali lemti tolesnį valgymą, kai maisto vertė nuvertinama sotumo ir galėtų paaiškinti, kodėl OFC žala yra susijusi su priverstiniu elgesiu, įskaitant persivalgymą (Butter ir kt., 1963, Johnson, 1971). OFC taip pat dalyvauja mokymosi skatinimo stiprinimo asociacijose ir kondicionavime (Schoenbaum ir kt., 1998, Hugdahl ir kt., 1995) ir todėl galėtų dalyvauti kondicionuojamame lygyje,Weingarten, 1983). Tai yra svarbu, nes dėl maisto produktų sukeltų sąlyginių reakcijų labai tikėtina, kad nepaisant bado signalų, persivalgoma.Ogden ir Wardle, 1990).

Nugaros CG (BA 32) yra susijęs su slopinančia kontrole tokiose situacijose, kai reikia stebėti veiklą, taigi ir jos sutrikdytą veiklą kartu su DLPFC, su kuriuo ji sąveikauja (Gehring ir Knight 2000) gali dar labiau pakenkti nutukusių asmenų gebėjimui slopinti tendenciją persivalgyti. Ventralinis CG (BA 25) yra susijęs su emocinių reakcijų į svarbiausius dirgiklius tarpininkavimu (taip pat naudinga ir aversyvi) (Elliott ir kt., 2000) ir vaizdavimo tyrimai parodė, kad „BA 25“ aktyvuoja gamtos ir narkotikų atlygiai (Breiter ir kt., 1997, Francis ir kt., 1999; Berns ir kt., 2001). Taigi neigiamas ryšys tarp D2 receptorių ir polinkio valgyti, kai susiduriame su neigiamomis emocijomis, apie kurias anksčiau pranešėme sveikose kontrolėse (Volkow ir kt., 2003) gali būti tarpininkaujant BA 25 moduliavimui.

Ryšys tarp metabolinio aktyvumo prefrontaliniuose regionuose ir D2 receptoriuose gali atspindėti ventralinės ir dorsalinės stiatos prefrontalinės žievės projekcijas (Ray ir Price, 1993), kurie yra susiję su maisto stiprinimu ir motyvaciniu poveikiu (Koob ir Bloom, 1988) ir (arba) iš ventralinės tegmentalinės zonos (VTA) ir substia nigra (SN), kurios yra pagrindinės DA projekcijos į striatumą (Oades ir Halliday, 1987). Tačiau prefrontalinė žievė taip pat siunčia projekcijas į striatumą, kad asociacija galėtų atspindėti prefrontalinį DA striatų veiklos reguliavimą (Murase ir kt., 1993).

Be nutukimo kontrolė koreliacija tarp D2 receptoriaus ir prefrontalinio metabolizmo nebuvo reikšminga. Ankstesniuose tyrimuose mes nustatėme reikšmingą koreliaciją tarp D2 receptorių ir prefrontalinio metabolizmo priklausomiems asmenims, turintiems mažą D2 receptorių prieinamumą, bet ne kontrolėje (Volkow ir kt., 2007). Tačiau koreliacijos tarp nutukusių ir kontrolinių grupių palyginimas nebuvo reikšmingas, o tai rodo, kad mažai tikėtina, jog ryšys tarp D2 receptorių ir prefrontalinio metabolizmo yra unikalus nutukimui (arba priklausomybei kaip Volkow ir kt., 2007). Labiau tikėtina, kad stipresnės koreliacijos, pastebėtos nutukusiems asmenims, atspindi didesnį striatalų D2 receptorių kiekio nutukimą (Bmax / Kd diapazonas 2.1 – 3.7), negu kontrolinių asmenų (Bmax / Kd diapazonas 2.7 – 3.8).

Aiškinant šias išvadas taip pat svarbu atsižvelgti į tai, kad [¹¹C] raclopidas yra radioteritorius, kurio rišimasis prie D2 receptorių yra jautrus endogeniniam DA (Volkow ir kt., 1994), todėl D2 receptorių prieinamumo sumažėjimas nutukusiems asmenims gali atspindėti mažą receptorių lygį arba DA išskyrimo padidėjimą. Ikiklinikinių tyrimų su nutukimu gyvūnais modeliuose nustatyta, kad sumažėjo D2 receptorių koncentracija (\ tThanos ir kt., 2008), o tai rodo, kad nutukusių asmenų sumažėjimas atspindi D2 receptorių kiekio sumažėjimą.

Koreliacija tarp D2R ir somatosensorinės žievės

Mes „a priori“ neturėjome hipotezės dėl D2 receptorių sąveikos su metabolizmu somatosensorinėje žievėje. Palyginti su priekiniais arba laikinais regionais, yra gana mažai žinomų apie DA įtaką parietinės žievės. Žmogaus smegenyse D2 receptorių ir D2 mRNR koncentracija parietalinėje žievėje, tuo tarpu daug mažesnė nei subkortikliniuose regionuose, yra lygi frontalinės žievės koncentracijai (Suhara ir kt., 1999; Mukherjee ir kt., 2002; Hurd et al., 2001). Nors yra ribota literatūra apie somatosensorinės žievės vaidmenį maiste ir nutukime. Vaizdo tyrimai parodė somatosensorinės žievės aktyvavimą normalaus svorio tiriamiesiems, turinčius mažo kaloringumo maisto vaizdinius vaizdus (Killgore ir kt., 2003) ir su sotumu (Tataranni ir kt., 1999), ir nutukę pacientai somatosensorinėje žievėje parodė didesnį nei įprastas pradinis metabolizmas (Wang et al., 2002). Be to, neseniai atliktas tyrimas parodė, kad nutukusiems leptino nepakankamumo leptino vartojantiems pacientams normalizuotas jų kūno svoris ir sumažėjo smegenų aktyvacija parietinės žievės metu, kai buvo stebimi su maistu susiję stimulai (Baicy ir kt., 2007). Funkcinis ryšys tarp striatumo ir somatosensorinės žievės neseniai buvo patvirtintas žmogaus smegenims, atlikus 126 funkcinių vaizdavimo tyrimų metaanalizės tyrimą, kuriame dokumentuotas somatosensorinės žievės ir aktyviosios dantų žievės bendrinis aktyvavimas (Postuma ir Dagher, 2006). Tačiau iš mūsų tyrimo koreliacijų negalime nustatyti asociacijos krypties; taigi negalime nustatyti, ar sąsaja su D2 receptoriais atspindi DA somatosensorinės žievės moduliaciją ir (arba) somatosensorinės žievės įtaką striato D2 receptorių prieinamumui. Iš tiesų yra pakankamai įrodymų, kad somatosensorinė žievė daro įtaką smegenų DA veiklai, įskaitant striato DA išsiskyrimą (Huttunen ir kt., 2003; Rossini ir kt., 1995; Chen ir kt., 2007). Taip pat yra įrodymų, kad DA moduliuoja žmogaus smegenų somatosensorinę žievę (Kuo ir kt., 2007). Kadangi DA stimuliacija signalizuoja ir pagerina kondicionavimą (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), DA moduliuota somatosensorinės žievės reakcija į maistą greičiausiai vaidins svarbų vaidmenį formuojant sąlyginį ryšį tarp maisto ir su maistu susijusių aplinkos ženklų ir padidinant maisto, kuris pasireiškia nutukus, vertę (Epšteinas ir kt., 2007).

Studijų apribojimai

Šio tyrimo ribojimas yra tas, kad mes nesulaukėme neuropsichologinių priemonių ir todėl negalime įvertinti, ar aktyvumas prefrontaliniuose regionuose yra susijęs su kognityvinės kontrolės elgesio matavimais šiuose nutukusiose srityse. Nors nutukimo neuropsichologiniai tyrimai yra riboti, o išvadas sukelia medicininės nutukimo komplikacijos (pvz., Diabetas ir hipertenzija), yra įrodymų, kad nutukusiems pacientams gali būti sutrikdyta slopinanti kontrolė. Tiksliau, lyginant su normaliais svorio asmenimis, nutukę pacientai pasirenka mažiau palankų pasirinkimą, o tai rodo, kad sutrikusi slopina kontrolę ir su prefrono disfunkcija (Pignatti ir kt., 2006). Be to, didelio dėmesio trūkumo hiperaktyvumo sutrikimo (ADHD), susijusio su impulsyvumo sutrikimu, skaičius yra padidėjęs nutukusiems asmenims („Altfas“, „2002“). Panašiai ir kai kuriose populiacijose impulsyvumas susijęs su dideliu KMI.Fassino ir kt., 2003) ir sveikose kontrolėse KMI taip pat siejamas su vykdomosios funkcijos užduotimis, tarpininkaujančiomis impulsyvumą (Gunstad ir kt., 2007).

Be to, šiame dokumente mes sutelkiame dėmesį į vaidmenį, kurį prefrontalinė žievė turi slopinančiai kontrolei ir impulsyvumui, ir pripažįstame, kad prefrontalinė žievė yra susijusi su daugeliu pažinimo operacijų, kurių daugelis nėra sutrikdytos nutukusiems asmenims (Kuo ir kt., 2006, Wolf ir kt., 2007). Gali būti, kad prefrontalinės žievės funkcijos, kurios prisideda prie nutukimo, yra jautrios DA moduliavimui striatų prefrontaliniais keliais (Robbins, 2007; Zgaljardic ir kt., 2006).

Nutukimui nėra būdingas nei prefrontalinės veiklos reguliavimas, nei vykdomosios funkcijos sutrikimas. Iš tikrųjų prefrontalinės apykaitos sutrikimai ir vykdomosios funkcijos sutrikimai buvo užregistruoti esant įvairiems sutrikimams, įskaitant tuos, kuriems būdingas dopaminerginis poveikis, pavyzdžiui, priklausomybė nuo narkotikų, šizofrenija, Parkinsono liga ir ADHD (Volkow ir kt., 1993b; Gur ir kt., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic ir kt., 2006).

Kitas apribojimas buvo tas, kad ribota PET erdvinė skiriamoji geba [₁₁C] raclopride metodas neleido mums matuoti D2 receptorių prieinamumo mažuose smegenų regionuose, kurie yra svarbūs tarpininkaujant su maistu susijusiam elgesiui, pvz., Hipotalamui.

Galiausiai koreliacijos nereiškia priežastinių asociacijų ir reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima įvertinti sutrikdytų DA smegenų aktyvumo pasekmes nutukusiems asmenims.

Dėkojame Davidui Schlyeriui, Davidui Alexoffui, Paului Vaskai, Colleenui Shea, Youwenui Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog ir Lindai Thomas už indėlį. Šį tyrimą palaikė NIH vidinių tyrimų programa (NIAAA) ir DOE (DE-AC01-76CH00016).