Naloksonas slopina inkubuotą sacharozės troškimą žiurkėms (2007)

Psichofarmakologija (Berl). Autoriaus rankraštis; galima rasti „PMC 2010 Jun 5“.

Paskelbta galutine redaguota forma:

Psichofarmakologija (Berl). 2007 lapkričio; 194 (4): 537 – 544.

Paskelbta internete 2007 Jul 13. doi: 10.1007 / s00213-007-0868-y

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

Jeffrey W. Grimm, Meghan Manaois, Dan Osincup, Barbara Wellsir Carl Buse

Abstraktus

Loginis

Cue sukeltas potraukis prieš narkotikų atkrytį ir prisideda prie valgymo sutrikimų. Nustatyta, kad opiatų antagonistai veiksmingai mažina potraukį narkotikams ir maistui. Noras, kaip apibrėžta kaip atsakas į stimulą, anksčiau susietą su atlygiu, padidina arba inkubuoja per priverstinį susilaikymą gyvūnų atkryčio modelyje.

Misijos

Šiame dokumente siekiama nustatyti opiatų antagonisto, naloksono, antikorozinį poveikį sacharozės troškimo inkubacijai.

Metodai

106 vyriškos lyties „Evans“ žiurkių svirtis 10 h / dieną 2 sulaukė 10% sacharozės tirpalo. 1 arba 30 dieną, kai buvo priverstinis susilaikymas, žiurkės išnyko 6 h ir po to suleidė (ip) su fiziologiniu tirpalu arba naloksonu (0.001, 0.01, 0.1, 1 arba 10 mg / kg). Tada žiurkės atsakė į 1 h, kad pateiktų toną + šviesos atspalvį, anksčiau pateiktą su kiekvienu sacharozės tiekimu savarankiško mokymo metu.

rezultatai

30 dieną ir 1 dieną (troškimo inkubacija) žiurkės labiau išnyko ir po fiziologinio tirpalo. Išskyrus tendenciją, kad 10 paros dozė sumažėjo po 1 mg / kg, naloksonas pirmiausia buvo veiksmingas 30 dieną. 30 dieną naloksonas reikšmingai sumažino atsaką visomis dozėmis, išskyrus 0.1 mg / kg.

Išvados

Laikui priklausantis jautrumo opiatų antagonistui padidėjimas atitinka opiatų sistemos priklausomybę nuo laiko priklausomai nuo priverstinio susilaikymo nuo sacharozės. Šie pokyčiai gali iš dalies pagrįsti sacharozės troškimo inkubaciją. Be to, šie duomenys gali būti naudojami siekiant palaikyti naloksono, kaip antikorozinio vaisto, vartojimą ilgą laiką.

Raktiniai žodžiai: Priklausomybė, valgymas, naltreksonas, nutukimas, opiatas, sutvirtinimas, atkrytis

Įvadas

Priklausomybė nuo narkotikų ir priklausomybę sukeliantis elgesys, susijęs su maistu, yra \ tO'Brien 2003; Sobik ir kt. 2005; CDC 2007). Nutukimas, daugeliu atvejų dėl persivalgymo, yra ypač svarbi visuomenės sveikatos krizė, nes pastaraisiais 20 metais (CDC) JAV doleriai padvigubėjo. Siekiant palengvinti su narkomanija susijusias problemas, labai svarbu suprasti procesus, kurie prisideda prie pernelyg didelio narkotikų ir maisto vartojimo.

Maisto ir vaistinių preparatų naudą sudaro panašios nervinės grandinės (Volkow ir Wise 2005). Nors ilgalaikės narkotikų vartojimo pasekmės greičiausiai skiriasi nuo piktnaudžiaujančių maisto įpročių pagal ultrastruktūrinius smegenų pokyčius (Crombag et al. 2005), galbūt panašūs nervų pritaikymai, mokantys apie skirtingų klasių (pvz., maisto ir narkotikų) atlygį.Volkow ir Wise 2005). Tokie pritaikymai ir elgesio pokyčiai (mokymasis), kuriuos jie atitinka, dažnai tiriami naudojant priklausomybės elgesio gyvūnų modelius (Shalev et al. 2002).

„Cue“ sukeltas recidyvas, skirtas atlyginti ieškojimui, yra vienas iš modelių, suteikiančių įžvalgų apie narkotikų paieškos neurobiologiją (Shalev et al. 2002) ir neseniai įžvalgos apie maisto ieškojimą (Grimm et al. 2005, 2006; Bossert et al. 2005). Šiame gyvūnų modelyje žiurkės reaguoja į stimulą (tonas + šviesa), kuris anksčiau buvo susijęs su atlygio savianalize. Atsakymo mastas laikomas atlygio paieškos priemone ir tarnauja kaip „troškimo“ matas. Naudodamiesi šiuo modeliu, mes ir kiti nustatėme ir apibūdinome priklausomybę nuo narkotikų ir maisto ženklų priklausomybės nuo savarankiško administravimo laiko priklausomybės nuo laiko.Lu et al. 2004; Bossert et al. 2005 peržiūrėti). Be išvados, kad sacharozės troškimas „inkubuoti“ yra atsparus manipuliacijoms, skirtoms ją sumažinti (pvz., Sotinimas su sacharoze; Grimm et al. 2005), mes nustatėme, kad žiurkės yra mažiau jautrios kokaino reakcijai į potencialą didinančiam poveikiui 1 mėnesio priverstinio susilaikymo prieš 1 dieną (Grimm et al. 2006). Šis atradimas rodo laiko priklausomus smegenų atlyginimų sistemų jautrumo pokyčius ir paskatino mus apsvarstyti, kaip tokias siųstuvų sistemas gali paveikti sacharozės troškimas.

Opiatai yra viena kandidatų sistema. Nustatyta, kad opiatų antagonistai (dažniausiai naloksonas arba naltreksonas) mažina maisto troškimą ir maistą, vartojančius maistą ir (arba) nutukusius asmenis (Drewnowski ir kt. 1995; Marrazzi et al. 1995). Jie taip pat mažina cigarečių ir alkoholio troškimą (Epšteinas ir karalius 2004; O'Malley ir kt. 2002). Tyrimų su žiurkėmis metu naltreksonas mažina atsaką į kokaino \ tBurattini et al. 2007), alkoholis po alkoholio poveikioPickering ir Liljequist 2003) ir reaguojant į alkoholio porą diskriminuojančius stimulus (Ciccocioppo ir kt. 2002). Be to, su kokainu apmokytų žiurkių \ t Lu ir Dempsey (2004) nustatė, kad vėliau heroinas turėjo didesnį poveikį abstinencijai prieš ankstyvą kokaino paieškos elgseną - kryžminį jautrumą, rodantį, kad DA arba opiatų sistema (arba abi) yra pakeista per troškimo inkubaciją. DA išskyrimas į branduolį accumbens (NAcc) didinamas / sumažinamas opiatų agonisto / antagonisto mikroinjekcija į ventralinį tegmentalą (VTA; Spanagel et al. 1992; Devine ir kt. 1993) ir endogeniniai opiatai tarpininkauja maistą žiurkėms (\ tReid 1985), įskaitant motyvaciją vartoti maistą (Glass et al. 1999). Todėl, kadangi mes pastebėjome priverstinio abstinencijos poveikį DA jautrumui, susijusį su atsakymu į sacharozės pora.Grimm et al. 2006), mes manėme, kad taip pat matysime priklausomą manipuliacijos poveikį opiatų sistemai reaguojant į sacharozės pora.

Šiame tyrime įvertinome opiatų antagonisto naloksono poveikį sacharozės troškimo inkubacijai. Kadangi opiatų antagonizmo poveikis kondicionuojamam atlyginimui, jau nekalbant apie atlygio troškimo inkubaciją, dar nebuvo išsamiai apibūdintas, mes pasirinkome platų dozės diapazoną mūsų tyrimui. Ankstesni mokslininkai (Glass et al. 1999; Ciccocioppo ir kt. 2002; Colantuoni ir kt. 2002; Powell et al. 2002; Pickering ir Liljequist 2003; D'Anci ir Kanarek 2004; Leri ir Burns 2005; Olmstead ir Burns 2005) aprašė naloksono ir panašaus naltreksono elgesio požiūriu reikšmingą poveikį ultralow (iki 1 pg / kg), labai mažą (30 ng / kg) ir vidutinį (1 – 5 mg / kg) iki santykinai didelės dozės (iki 20 mg / kg). Mes pasirinkome dozes submoderiu į aukštą diapazoną, nes dozės į labai mažą / labai aukštą diapazoną gali priešintis klasikiniams (ne receptorių blokavimo) mechanizmams (Olmstead ir Burns 2005).

medžiagos ir metodai

Gyvūnai

Tiriamieji buvo 106 vyrų Long-Evans žiurkės (350 – 450 g), auginamos Vakarų Vašingtono universiteto psichologijos skyriuje vivarium. Eksperimento metu žiurkės buvo pasvertos kiekvieną pirmadienį, trečiadienį ir penktadienį. Žiurkės buvo laikomos „Mazuri“ graužikų granulėmis, ir vanduo buvo ad libitum, išskyrus atvejus, nurodytus Bendrosiose procedūrose. Pelletės ir vanduo taip pat buvo ad libitum savarankiškai įvedamose kamerose, išskyrus atvejus, kurie buvo paminėti bendrosiose procedūrose. Visos žiurkės buvo laikomos atskirai vivariume, išskyrus kasdienius treniruotes ar testus, kai jie buvo atvežti į savireguliavimo kameras. Žiurkės buvo laikomos atvirkščiai 12: 12 h šviesos ir tamsos ciklas su 7 AM šviesomis. Visos žiurkėms atliktos procedūros buvo atliktos pagal NIH gyvūnų priežiūros gaires ir patvirtino Vakarų Vašingtono universiteto Gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitetas.

Aparatūra

Savęs administravimo kameros, valdomos „Med Associates“ (Gruzija, VT) sistema, turėjo dvi svirtis, tačiau tik viena svirtis (aktyvi, įtraukiama svirtis) suaktyvino infuzinį siurblį. Įrašytos ir kitos svirties (neaktyvios, stacionarios svirties) presai. 10% sacharozės tirpalas buvo tiekiamas į skysčio lašą, skirtas vartoti per burną (Med Associates). Kamerose buvo keturi infraraudonųjų spindulių skleidėjai ir detektoriai (Med Associates), kurie buvo suderinti su tik-tac-toe modeliu (priekinės sijos kiekviena 10.5 cm nuo sienos; šoninės sijos kiekvienoje 6 cm nuo sienos) per savęs administravimo kamerą, kiekviena 4.5 cm aukštyje virš nerūdijančio plieno strypas. Emitentai / detektoriai buvo pritvirtinti prie durų arba galinės sienos plexiglass arba šoninių sienų plexiglass intarpuose. Sijos buvo nustatytos skaičiuoti visą pertraukų skaičių. Lokomotyvinės veiklos sistema buvo integruota į Med Associates duomenų rinkimo sistemą.

Bendrosios procedūros

Žiurkėms namų narvuose vandens neteko 17 valandų prieš pirmąją treniruotę. Iš pradžių vandens nebuvo galima gauti savarankiško vartojimo kamerose, tačiau jis buvo grąžintas į savitarpio vartojimo kameras, kai žiurkės išmoko patikimai reaguoti į sacharozę (> 20 sacharozės pristatymų per dieną) arba po 3 dienų trukmės žiurkių savarankiško vartojimo mokėsi spausti sacharozę. Po 48 valandų nepriteklių vanduo buvo grąžintas į namų narvus. Eksperimentą sudarė trys etapai: treniruotės, abstinencija ir testavimas. Kaip aprašyta įžangoje, atsakymas bandymo etape (atstatymo sąlygos) laikomas potraukio indeksu. Svirties presai bandymo metu niekada nebuvo sutvirtinti sacharoze. Treniruotės ir bandymai prasidėjo 8 val

Mokymo etapas

Žiurkės buvo apmokytos savarankiškai sacharozės (0.2 ml) įnešimui į skysčio lašą. Mokymai vyko 10 kasdieniame 2-h posėdžiuose, naudojant nepertraukiamą armatūros tvarkaraštį (kiekvienas svirtis buvo sustiprintas) su kiekvienu uždirbtu atlygiu. Svirties presai buvo skaičiuojami per laiką, bet buvo be pasekmių. Kiekviena sesija prasidėjo su aktyvios svirties įdėjimu ir raudonos namų apšvietimo apšvietimu, kuris liko visą sesiją. 40-tonas (5 Hz, 2,900 dB virš fono) + šviesa (20 W baltos spalvos šviesa virš aktyvios svirties) diskretiškas junginys su kiekvienu atlygio pristatymu. Pasibaigus kiekvienai sesijai, namų apšvietimas buvo išjungtas ir aktyvi svirtis buvo įtraukta. Uždirbtų premijų skaičius nebuvo ribotas.

Priverstinio susilaikymo etapas

Mokymo fazės pabaigoje žiurkės (n= 8 – 11 žiurkės / grupės) buvo atsitiktinai priskirtos vienam iš priverstinio abstinencijos periodų (1 arba 30 dienų). Mokymo elgesys (sacharozės suvartojimas, aktyvus ir neaktyvus svirtis reagavo) buvo lyginamas tarp grupių, siekiant užtikrinti, kad treniruočių metu grupės nesiskirtų. Žiurkės gyveno vivariume priverstinio susilaikymo metu. Prieš pradedant tyrimus 2 vakare buvo skiriamas druskos tirpalas, kad gyvūnai būtų pripildyti injekcijomis.

Bandymo etapas: atsakas į išnykimą

Bandymo dieną visoms žiurkėms buvo suteiktos 6, 1-h ekstinkcijos sesijos, kurios buvo atskirtos 5 min, kol pasiekė išnykimo kriterijų, mažesnį nei 15 atsakymus / 1 h anksčiau veikiančioje svirtyje. Šių sesijų metu tonas + nedidelis diskas nebuvo. Kiekviena 1-h sesija prasidėjo įvedus aktyviąją svirtį ir apšvietant korpusą. Pasibaigus kiekvienai sesijai, namų apšvietimas buvo išjungtas ir aktyvi svirtis buvo įtraukta. Dviem žiurkėms buvo suteikta papildoma 1-h ekstinkcijos sesija, kad būtų pasiektas 15 atsako / 1 h kriterijus.

Testavimo etapas: atsakymas į užuominą

Ši sesija prasidėjo 5 min po paskutinės 1-h ekstinkcijos sesijos. Prieš pat šią sesiją pasireiškė intraperitoninė fiziologinio tirpalo arba naloksono (0.001, 0.01, 0.1, 1 arba 10 mg / kg) injekcija. Bandymo sukeltos sacharozės troškimo bandymas susideda iš 1-h sesijos, kur atsakymai į anksčiau aktyvintą svirtį davė tonas + šviesos atspalvį nepertraukiamo sustiprinimo tvarkaraštyje su 40 s laiko tarpu.

Bandymo etapas: lokomotorinis aktyvumas

Lokomotorinis aktyvumas buvo surinktas per visą bandymo etapą.

Duomenų analizė

Mokymo etapas

Dienos sacharozės pateikimas (infuzijos), aktyvios svirties reakcijos ir neaktyvūs svirtiniai atsakai buvo analizuojami atskirais ANOVAs (RM ANOVAs) matavimais, naudojant laiką (1 – 10 dienos) ir papildomus tarp grupės grupės faktorius (1 arba 30) ir dozė (fiziologinis tirpalas, 0.001, 0.01, 0.1, 1 arba 10 mg / kg naloksonas), siekiant patikrinti, ar skirtingais laiko momentais ir skirtingomis naloksono dozėmis ištirtos žiurkės buvo lygiavertės.

Bandymo etapas

Duomenys iš ekstinkcijos sesijų (išnykimo atsakas) ir bandymai, susiję su sukėlimu sukeltos sacharozės ieškojimu (atsakant į cue), buvo išnagrinėti atskirai, kad būtų ištaisyti visi ankstesni aktyvūs svirtys ir atsakymai į neaktyviąją svirtį. Šie duomenys buvo analizuojami naudojant ANOVA su dienos grupių (1 arba 30) ir dozės (fiziologinio tirpalo, 0.001, 0.01, 0.1, 1 arba 10 mg / kg naloksono) faktoriais. Vėlesnė RM ANOVA buvo atlikta veikiant išnykimo reakcijai aktyvios svirties, patvirtinančios, kad grupės, kurios turi būti tiriamos su fiziologiniu tirpalu arba naloksonu, nesiskyrė prieš gydymą vaistais. Šiame ANOVA metu laikas buvo 6, 1 h išnykimo sesijos. Bendras lokomotorinis skaičius, skaičiuojant nuo išnykimo atsako ir atsako į cue sesijas, taip pat buvo analizuojamas su atskirais ANOVAs, naudojant dienos ir dozės faktorius. Suporuoti pavyzdžiai t buvo atlikti bandymai tarp aktyvios svirties, atsakančios šeštąjį išnykimo valandą, ir atsakas į cue sesiją, gydant fiziologiniu tirpalu apdorotoms grupėms, siekiant patikrinti, ar pakartotinio atkūrimo procedūra sukėlė tvirtą reakciją į abu priverstinio susilaikymo laiko taškus. Nepriklausomi mėginiai t buvo atliktas aktyvus svirtis, atsakantis į atsaką į cue sesiją tarp druskos tirpalo gydytos 1 grupės grupės ir su fiziologiniu tirpalu apdorotos 30 grupės grupės, siekiant patikrinti sacharozės troškimo inkubaciją.

Visi statistiniai palyginimai atlikti naudojant SPSS versiją 12.0. Post hoc palyginimai po ANOVA buvo atlikti naudojant LSD testą. Grupės duomenys pateikiami kaip vidurkis ± SEM tekste ir paveiksluose.

rezultatai

Mokymo etapas

Penkios žiurkės, kurios nesugebėjo įrodyti nuoseklaus savęs vartojimo (vidutinė infuzija per mokymą buvo didesnės nei 2 standartiniai nuokrypiai žemiau vidurkio), buvo pašalinti iš tyrimo. Iš tų, kurie įgijo savarankišką administravimą (N= 106), sacharozės pristatymų skaičius padidėjo per dešimt kasdienių mokymų [Laiko efektas, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Be to, atsakymas į aktyvųjį svirtį padidėjo treniruotės metu [laiko, F (9, 846) = 8.4, p<0.001], tuo pačiu reaguojant į neaktyvų svertą, sumažėjo [Laiko poveikis, F (9, 846) = 56.8, p<0.001] rodo stiprią svertų diskriminaciją. Žiurkės paskutinę treniruotės dieną ant aktyviosios svirties spaudė vidutiniškai 167 ± 11.4 karto, o neaktyvią - 3.4 ± 0.5 karto. Nebuvo reikšmingo pagrindinio Dienos ar Dozės poveikio ar sąveikos nė vienai iš priemonių, rodančių, kad visos grupės buvo lygiavertės prieš tikrąsias Dienos ir Dozės bandymus.

Bandymo etapas: atsakas į išnykimą

Žiurkės, kurios buvo ištirtos 30 dieną, kai buvo priverstinis susilaikymas, aktyvesnei svirčiai labiau reagavo nei 1 [Dienos poveikis]. F (1, 94) = 47.1, p<0.001], parodantis sacharozės potraukio inkubaciją. Aktyvus svirties atsakas 1 dieną buvo vidutiniškai 63.3 ± 5.2 atsako per 6 valandas, palyginti su 135 ± 8.9 atsako per 6 valandas 30 dieną. Kaip nurodyta medžiagose ir metoduose, vėlesnis svirties RM ANOVA, reaguojantis per 6 valandas išnykusio atsako ( 6, 1 valandos seansai) patvirtino, kad nuo laiko priklauso bendro atsako padidėjimas, turėdamas pagrindinį dienos efektą, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 ir reikšminga dienos laiko sąveika, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Ši sąveika kartu su reikšmingu laiko efektu, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 patvirtino reikšmingą atsako sumažėjimą per 6 valandas išnykusios reakcijos. Nebuvo jokio reikšmingo dozės poveikio ir jokios reikšmingos sąveikos, išskyrus sąveiką kiekvieną dieną, o tai rodo, kad 1 ar 30 dienos grupės, vėliau suleistos fiziologiniu tirpalu ar naloksonu, prieš manipuliavimą vaistais buvo statistiškai panašios. Abi dienas atsakas į 6 valandų išnykimą buvo dramatiškai sumažėjęs atsako per 1 valandą atsakas (36.6 ± 3.5, palyginti su 64.6 ± 4.9 atsako, 1 diena ir 30 diena), daug didesnis nei 6 valandą ( Atsakymai, palyginti su 3.0 ± 0.4, 7.8 diena ir 1.1 diena).

30 dieną neaktyvus atsakas taip pat buvo šiek tiek didesnis, kai 7.4 ± 1.8 ir 20.2 ± 1.7 atsako vidurkis buvo atitinkamai 6 h, 1 ir 30 dienų. F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Atliekant tyrimą „Išnykimas“, 30 dieną, palyginti su 1 diena, taip pat buvo daugiau fotobangos pertraukų, vidutiniškai 3,154.4 113.1 ± 3,932.8, palyginti su 111.4 6 ± 1, per 30 val., XNUMX ir XNUMX dienų, pertrauka, F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Nebuvo reikšmingo DOSE poveikio ir reikšmingos sąveikos nei dėl neaktyvaus svirties reagavimo, nei dėl judėjimo judėjimo (p nuo 0.2 iki 0.8), dar labiau įrodžiusi, kad gydymo grupės nesiskyrė prieš fiziologinį tirpalą arba naloksono injekciją.

Testavimo etapas: atsakymas į užuominą

Su druskos tirpalu gydomoms grupėms aktyvus svyravimų atsakas buvo didesnis atsakant į cue sesiją ir šeštąjį išnykimo valandą abiem dienomis 1 ir priverstinio susilaikymo 30. The t vertės buvo t (10) = - 2.6, p<0.05 1 dienai ir t (6) = −5.8, p<0.001 30 dieną (duomenys neskelbtini). Todėl druskos būklės žiurkės patikimai reagavo į sacharozės porą. ANOVA, kai aktyvus svertas reaguoja atsakant į užuominas, atskleidė reikšmingą dienos poveikį, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, dozė, F (5, 94) = 4.6, p<0.01 ir dienos dozės sąveika, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Tai kartu su reikšmingo skirtumo tarp pirmosios druskos dienos ir 1 dienos druskos tirpalo nustatymu, t (16) = - 6.1, p<0.001, ir duomenų tikrinimas (Pav 1) parodė, kad sacharozės pora pažymėta troškimo inkubacija. Kaip nurodyta medžiagose ir metoduose, šis vienetas t bandymas buvo atliktas kaip manipuliavimo patikrinimas, patvirtinantis, kad žiurkėms, gydomoms fiziologiniu tirpalu, buvo stebimas troškimas. Tada buvo būtina pašalinti inkubacijos poveikį, kad būtų galima ištirti naloksono poveikį kiekvienu laiko momentu. Tai padarėme dviem būdais. Pirma, mes tiesiog patikrinome duomenis 1 ir 30 dienomis nepriklausomai. Aktyvios svirties ANOVA, reaguojančios 1 dieną, naloksono, \ t F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Tačiau palyginus fiziologinio tirpalo grupę su 10 mg / kg grupe, nustatyta, kad naloksono slopinimo reakcija yra tendencija (p= 0.06). Aktyvios svirties ANOVA, reaguojančios 30 dieną, atskleidė svarbų naloksono poveikį, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Reikšmingi post hoc skirtumai nurodyti Pav 1. Antra, norint tiksliai palyginti naloksono veiksmingumą 1 dieną prieš 30 dieną, pašalinome inkubacijos poveikį, transformuojant duomenis į vidutinį druskos tirpalo procentą (1 diena reagavo kaip 1 dienos druskos ir 30 dienos atsako kaip procentas) 30 fiziologinio tirpalo procentas. Tada ANOVA buvo atlikta su šiais transformuotais duomenimis, naudojant tarp grupės (1 arba 30) ir dozės (0.001, 0.01, 0.1, 1 arba 10 mg / kg naloksono) faktorius. ANOVA atskleidė reikšmingą dienos poveikį, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, dozė, F (4, 78) = 2.6, p<0.05 ir beveik reikšminga dienos dozės sąveika, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Kadangi tai buvo tarpdisciplininis dizainas, šis metodas nesuteikia tiek daug statistinės galios, kaip lyginant subjekto narkotikų paveiktą elgesį su savo pradine linija (dalykų dizainas); tačiau jis pateikia statistinį metodą, skirtą lyginti vaistų poveikį grupėse, kurios jau skiriasi dėl kito kintamojo poveikio. Kaip nurodyta Pav 2naloksonas buvo veiksmingesnis 30 dieną prieš 1 dieną, kai buvo tiriamos mažiausios 2 dozės (0.001 ir 0.01 mg / kg). 2 pav pateikia procentų druskos duomenų, atimamų iš 100, kad būtų perduotas naloksono veiksmingumas silpninant Atsakant į aktyviąją aktyviąją svirtį (100% būtų visiškai pašalintas atsakas).

Pav 1

Naloksono įtaka reaguojant į sacharozės pora į 1 dieną 30 dieną. Priemonės ± SEM nurodomos aktyviam svirtims reaguoti. Žvaigždutė nurodo reikšmingą skirtumą nuo 1 dienos (nurodoma tik druskingoms grupėms, kad būtų parodyta inkubacija ...

Pav 2

Naloksono veiksmingumas reaguojant į sacharozės pora Cue 1 dieną prieš 30 dieną. Priemonės ± SEM nurodomos 100, atėmus procentą fiziologinio tirpalo, reaguojančio (procentas Saline, apskaičiuotas kiekvienai grupei kaip atsakas į cue, padalytas iš atsako į fiziologinį tirpalą) ...

Neaktyvus svertų atsakymas buvo didesnis 30 dieną prieš dieną 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, tačiau dozės poveikio nebuvo ir reikšmingos sąveikos nebuvo. Neaktyvaus sverto reakcijos „inkubacija“ iš tikrųjų buvo gana nedidelė - 0.8 dieną vidutiniškai buvo 0.4 ± 1 atsako, o 2.4 dieną - 0.4 ± 30 atsako.

Lokomotorinis aktyvumas reaguojant į cue, kaip ir neaktyvios svirties atveju, buvo didesnis 30 dieną prieš dieną 1, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Taip pat nebuvo jokio DOSE poveikio ir reikšmingos sąveikos. Judėjimo variklio aktyvumas buvo vidutiniškai 516 ± 53.3 fotobangos pertraukos 1 dieną, palyginti su 672 ± 52.5 fotobangos pertraukomis 30 dieną.

Diskusija

Šiame tyrime buvo tiriamas opiatų antagonisto, naloksono, veiksmingumas susilpninant atsaką į sacharozės pora, tiek ankstyvuoju, tiek vėlesniu priverstinio susilaikymo momentu. Nustatyta, kad naloksonas silpnina atsaką beveik išimtinai 1 mėnesį prieš priverstinio susilaikymo 1 dieną (Pav 1). Be to, 30 dieną buvo stebėtas dozės ir poveikio santykis, kai naloksonas susilpnėjo, reaguojant į gana mažas dozes (0.001 ir 0.01 mg / kg) ir didesnes dozes (1 ir 10 mg / kg), bet ne tarpine doze (0.1 mg /kilogramas; Pav 1). Šie rezultatai patvirtina mūsų hipotezę, kad naloksonas veiksmingai sumažintų reagavimą į maisto porą. Tai verčia mus manyti, kad kai kurių opiatų sistemos aspektų (-ų) pokytis per keletą savaičių yra priklausomas nuo laiko, kai priverstinis susilaikymas nuo sacharozės savarankiško administravimo, kuris sutampa su sacharozės troškimo inkubacija. Apskritai, kadangi 30 dieną žiurkės buvo jautresnės mažoms naloksono dozėms (\ tPav 2), darome išvadą, kad kai kuris opiatų sistemos aspektas tampa vis jautresnis per 1 mėnesį priverstinį susilaikymą nuo sacharozės savarankiško administravimo.

Naloksono troškimo sumažėjimas šiame žiurkių atkryčio paralelių modelyje aprašė naloksono poveikį žmonėms, vartojantiems cigarečių, alkoholio ir maistą.Drewnowski ir kt. 1995; Marrazzi et al. 1995; O'Malley ir kt. 2002; Epšteinas ir karalius 2004). Iš tiesų gyvūno modelis yra patvirtintas. Tačiau pastaruoju metu atlikus vieno naltreksono dozės poveikio tyrimą reaguojant į diskriminacinį stimulą, kuris anksčiau parodė sacharozės prieinamumą, naltreksono poveikis nereaguojamam atsakui nerado.Burattini et al. 2007). Šis nenuoseklumas gali kilti dėl kelių metodologinių klausimų. Pirma, mes tiriame recidyvą, atsirandantį dėl savarankiško atskiro atspalvio, anksčiau susieto su sacharoze, pateikimo. Burattini ir kt. (2007) įvertino diskriminacinio stimulo poveikį. Šių skirtingų tipų atmintims apdoroti reikia skirtingų neuronų substratų („Phillips“ ir „LeDoux 1992“; Olandija ir „Bouton 1999“). Antra, mes laikėmės patikimiausio naloksono poveikio 30 dieną priverstinio susilaikymo metu Burattini ir kt. (2007) ištirtas po maždaug 15 dienų išnykimo. Taip pat atsižvelgiama į veiksmingumo skirtumus, paaiškinančius naloksono ir naltreksono neatitikimus; tačiau tai mažai tikėtina, nes naltreksono dozė (2.5 mg / kg) buvo panaši į mūsų didesnes dozes. Išskyrus ilgesnį naltreksono pusinės eliminacijos laiką, naloksono ir naltreksono dozės yra panašios.Julienas 2001).

Mes nemanome, kad naloksono poveikis šiame tyrime buvo susijęs su elgesio slopinimu, sukeldamas somatinius pasitraukimo simptomus. Mūsų žiurkėms iki naloksono vartojimo ar po jo nebuvo jokių akivaizdžių somatinių priklausomybės nuo opiatų požymių. Nepaisant to, kad jis nebuvo sistemingai įvertintas, mes nepastebėjome klasikinio opiatų pasitraukimo (piloeracijos, viduriavimo, dantų pūtimo ar kito drebulio / drebulio) nei priverstinio susilaikymo metu, nei bandymo dienomis. Be to, naloksonas nepaveikė kūno svorio, viršijančio priverstinį abstinenciją ir lokomotorinį aktyvumą (duomenys nerodomi). Tokie somatiniai naloksono nusodinimo nutraukimo požymiai buvo aprašyti pagal gliukozės vartojimo režimą (\ tColantuoni ir kt. 2002). Tačiau šis gydymo režimas (12 h 25% gliukozė chow'e pakaitomis su 12 h priverstinai nevalgius kasdien 8 dienas) labai skiriasi nuo šio tyrimo tiek cukraus kiekio, tiek maisto trūkumo sąlygomis (mūsų žiurkės gavo mažiau cukraus ir niekada nevalgė). atimta). Papildomai, Colantuoni ir kt. (2001) vartojo naloksono dozę dvigubai didesnę, 20 mg / kg, kaip mūsų didžiausią dozę.

Vienas šio tyrimo apribojimas, susijęs su naloksono laiko priklausomybės poveikiu, buvo santykinai mažas atsakas į sacharozės pora cue 1 dieną. Nors tai parodo troškimo poveikio inkubaciją, lyginant ją su 30 diena, paliekama galimybė, kad 1 gydymo dieną naloksono poveikis apskritai pasireiškė dėl naloksono veiksmingumo priklausomybės nuo reakcijos greičio ir (arba) „grindų Abi šios alternatyvios hipotezės leidžia mums būti atsargiems dėl mūsų atlikto naloksono veiksmingumo aiškinimo šiame tyrime; tačiau priklausomybės nuo tarifų tyrimai padeda apibendrinti, kad mažesni atsakymo tarifai turėtų būti labiau pažeidžiami (Gonzalez ir Goldberg 1977; Phillips ir kt. 1991). Be to, nors ne statistiškai reikšminga, buvo didelė naloksono dozės tendencija mažinti reakciją į cue 1 dieną (p= 0.06, 10 mg / kg vs fiziologinis tirpalas, bendras ANOVA ns; pamatyti Pav 1). Tai rodo, kad nėra grindų efekto.

Naloksono dozės ir poveikio kreivė reaguojant į cue 30 dieną buvo ypatinga. Faktas, kad vaistas buvo veiksmingas labai mažomis dozėmis ir didesnėmis dozėmis, bet ne vidutine doze, gali rodyti keletą mechanizmų, skirtų susilpninti atsaką į sacharozės pora.

Bifazinio poveikio mechanizmas gali būti regioninis antagonisto veiksmingumas, palyginti su bandomomis dozėmis. Pavyzdžiui, NAcc ir VTA yra daugiau opiatų receptorių (Mansour ir kt. 1987; McBride et al. 1998) ir mikroinjekcijos tyrimai, nukreipiantys opiatų agonistus (\ tZhang ir Kelley 1997; Macdonald et al. 2003) į NAcc ir VTA stebėjo vietai būdingą opiatų receptorių potipį ir bendruosius dozės efektyvumo skirtumus. Tai gali būti mažesnės naloksono dozės, kurios yra veiksmingesnės viename iš šių regionų, o didesnės dozės paveikia abu regionus. Vidutinė dozė gali sukelti „disbalansą“ bendroje DA sistemos slopinimo sistemoje, jungiančioje šiuos smegenų regionus. Iš tikrųjų tai gali padidinti motyvuoto atsako įvairovę. Tai mes stebėjome po 0.1 mg / kg dozės. Atsiradus atsako duomenims, iš dešimties žiurkių grupėje 0.1 mg / kg grupėje trys žiurkės padarė 70 arba daugiau atsakymų (70, 70, 72), o trys žiurkės - mažiau nei 25 atsakas (15, 18, 24) . Likusios tos grupės žiurkės reagavo į 29 – 41 kartus (29, 32, 38, 41), o fiziologinis tirpalas buvo 46.4. Apskritai, iš atskirų žiurkių duomenų patikrinimo tendencija buvo mažesnė atsako reakcija, palyginti su fiziologiniu tirpalu po 0.1 mg / kg, o kai kurios žiurkės iš tikrųjų parodė, kad atsakas sustiprėjo.

Galiausiai, nors naloksonas gana selektyviai susilpnino cueindukuotą atsaką 30 dieną, jis nesumažino 30 dienos, reaguodamas į 1 dienos lygį (Pav 1). Todėl mes galėjome stebėti tik dalinį silpnėjimą bet kokiems bendriems neuroadaptacijoms, kuriomis grindžiamas sacharozės troškimas. Kitos siųstuvų sistemos kaip troškimo inkubacijos moduliatoriai yra kandidatai tolesniems tyrimams. Glutamatas yra tikėtinas pasirinkimas Uejima ir kt. (2007) neseniai nustatė, kad glutamato išsiskyrimo su glutamato autoreceptoriaus agonistu LY379268 slopinimas susilpnina sacharozės troškimo inkubaciją, kai jis vartojamas sistemiškai arba nukreiptas į centrinę amygdalos branduolį (Uejima ir kt. 2007). GABA yra dar vienas galimas tikslas, nes VTA GABA neuronai tikriausiai slopina mezolimbines DA neuronas (Spanagel et al. 1992; Devine ir kt. 1993); todėl GABA receptoriai būtų tikslas, turintis įtakos motyvuotam elgesiui. Galiausiai, pats DA būtų geras kandidatas, ypač turint omenyje mūsų ankstesnį stebėjimą, kad nuo kokaino potencialo reagavimo į sacharozę suporuotas atspalvis sumažėjo laiku (Grimm et al. 2006).

Išvados

Kadangi naloksonas vėliau buvo efektyviausias priverstinis susilaikymas, tai gali būti pageidautina gydymo galimybė maistui sumažinti. Pavyzdžiui, daugiau nei 90% dietos nesugeba pasiekti svorio mažinimo tikslų (Grodstein ir kt. 1996). Šie rezultatai taip pat papildo klinikinius tyrimus, naudojant naloksoną ir naltreksoną, kad sumažėtų pasikartojimas, susijęs su maisto troškimu ir bulimija, alkoholio vartojimu ir rūkymu (Drewnowski ir kt. 1995; Marrazzi et al. 1995; O'Malley ir kt. 2002; Epšteinas ir karalius 2004). Šie rezultatai patvirtina bendrą opiatų sistemos vaidmenį recidyve, įskaitant elgesį, susijusį su keliais atlyginimų klasėmis.

Padėka

Šį tyrimą palaikė NIDA / NIH stipendija DA016285-01 ir nepakankamai atstovaujamas mažumos studentų priedas (DA016285-01-S2).

Nuorodos

Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Heroino ir kokaino paieškos recidyvo neurobiologija: atnaujinimas ir klinikinė reikšmė. Eur J Pharmacol. 2005: 526: 36 – 50. [PubMed]
Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Naltreksono poveikis kokaino ir sacharozės paieškos elgesiui, reaguojant į susijusius stimulus žiurkėms. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1 – 7. (spaudoje) [PubMed]
Ligų kontrolės ir prevencijos centrai (CDC) Antsvoris ir nutukimas: tendencijos. 2007. Feb, Gauta balandžio 18, 2007 iš ligų kontrolės ir prevencijos centrų: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Selektyvios mu (1) ar delta opioidinių receptorių blokados poveikis, kai žiurkėms grįžtama prie alkoholio ieškančio elgesio. Neuropsichofarmakologija. 2002: 27: 391 – 399. [PubMed]
Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Pernelyg didelis cukraus suvartojimas keičia prijungimą prie dopamino ir mu-opioidų receptorių smegenyse. Neuroreportas. 2001: 12: 3549 – 3552. [PubMed]
Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Įrodymai, kad pertrūkis, per didelis cukraus suvartojimas sukelia endogeninę priklausomybę nuo opioidų. Obes Res. 2002: 10: 478 – 488. [PubMed]
Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Priešingos amfetamino savarankiškos patirties, susijusios su dendritiniais spygliais, poveikis medialinėje ir orbitinėje prefrono žievėje. Cereb Cortex. 2005: 15: 341 – 348. [PubMed]
D'Anci KE, Kanarek RB. Morfino antinocicepcijos naltreksono antagonizmas sacharozės ir šėrimo žiurkėms. Nutr Neurosci. 2004: 7: 57 – 61. [PubMed]
Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Diferencialinis ventralinio tegmental mu, delta ir kappa opioidinių receptorių dalyvavimas bazinio mesolimbinio dopamino išsiskyrimo moduliavime: in vivo mikrodializės tyrimai. J Pharmacol Exp Ther. 1993: 266: 1236 – 1246. [PubMed]
Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Nialoksonas, opiatų blokatorius, sumažina saldžių, riebių maisto produktų vartojimą nutukusiuose ir raumeninguose moteriškuose valgomuosiuose. Am J Clin Nutr. 1995: 61: 1206 – 1212. [PubMed]
Epšteinas AM, karalius AC. Naltreksonas silpnina ūmaus rūkymo elgesį. Pharmacol Biochem Behav. 2004: 77: 29 – 37. [PubMed]
Stiklas MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Naloksono poveikis motyvuotam elgesiui nutukusiuose Zucker žiurkėse. Psichofarmakologija (Berl) 1999, 141: 378 – 384. [PubMed]
Gonzalez FA, Goldberg SR. Kokaino ir d-amfetamino poveikis elgesiui, laikomam įvairiais maisto ruošimo grafikais voverės beždžionėse. J Pharmacol Exp Ther. 1977: 201: 33 – 43. [PubMed]
Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Sacharozės troškimo inkubacija: sumažėjusio mokymo ir sacharozės įkrovimo poveikis. Physiol Behav. 2005: 84: 73 – 79. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. Laikas, priklausantis nuo kokaino dozės ir atsako poveikio sacharozės troškimui ir judėjimui. Behav Pharmacol. 2006: 17: 143 – 149. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. Trejų metų trukmės prekybos svorio mažinimo programos dalyvių stebėjimas. Ar galite jį išjungti? Arch Intern Med. 1996: 156: 1302 – 1306. [PubMed]
„Holland PC“, „Bouton ME“. Hipokampas ir klasikinio kondicionavimo kontekstas. Curr Opin Neurobiol. 1999: 9: 195 – 202. [PubMed]
Julien RM. Narkotikų veiksmų pradininkas: glaustas, ne techninis psichoaktyviųjų vaistų veiksmų, naudojimo ir šalutinio poveikio vadovas. 9. Verta leidėjai; Niujorkas: 2001.
Leri F, Burns LH. Ypač mažos dozės naltreksonas sumažina oksikodono ir žiurkių atkryčio pažeidžiamumą. Pharmacol Biochem Behav. 2005: 82: 252 – 262. [PubMed]
Lu L, Dempsey J. Kokainas, kurio žiurkės siekia ilgesnio pasitraukimo laikotarpio: nuo pirmosios 3 mėnesio heroino pradžios sukeltas atsako padidėjimas. Psichofarmakologija (Berl) 2004, 176: 109 – 114. [PubMed]
Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Kokaino troškimo inkubacija po nutraukimo: ikiklinikinių duomenų apžvalga. Neurofarmakologija. 2004: 47: 214 – 226. [PubMed]
MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Opioidų antagonisto naltreksono įtaka šėrimui, kurį sukelia DAMGO ventralinio tegmentalio zonoje ir žiurkių branduolio accumbens apvalkalo regione. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285: R999 – R1004. [PubMed]
Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. Mu, delta ir kappa opioidinių receptorių autoradiografinis diferencijavimas žiurkių priekinėje ir vidurinėje smegenyse. J Neurosci. 1987: 7: 2445 – 2464. [PubMed]
Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Gerkimo sutrikimas: atsakas į naltreksoną. Vid. J Obes Relat Metab Disord. 1995: 19: 143 – 145. [PubMed]
McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Mu-opioidinių receptorių kvantitatyvinė autoradiografija alkoholio neturinčio alkoholio nepageidaujančių P ir -nonferringų NP žiurkių CNS. Alkoholis. 1998: 16: 317 – 323. [PubMed]
O'Brien CP. Mokslinių tyrimų pažanga siekiant suprasti ir gydyti priklausomybę. Aš J Addict. 2003; 12 (Suppl 2): S36 – 47. [PubMed]
Olmstead MC, Burns LH. Ypač mažos dozės naltreksonas slopina opiatų naudingą poveikį ir opiatų pasitraukimo pasekmes žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2005, 181: 576 – 581. [PubMed]
O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Naltreksonas sumažina potraukį ir alkoholio savarankišką vartojimą priklausomiems nuo alkoholio ir aktyvina hipotalamo-hipofizės-antinksčių ašį. Psichofarmakologija (Berl) 2002, 160: 19 – 29. [PubMed]
Phillips RG, LeDoux JE. Amygdalos ir hipokampo diferencinis įnašas į baimę ir kontekstinį baimę. Behav Neurosci. 1992: 106: 274 – 285. [PubMed]
Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Pimozido ir amfetamino laikas, grafikas ir priklausomybė nuo jų. Psichofarmakologija (Berl) 1991, 104: 125 – 131. [PubMed]
Pickering C, Liljequist S. Cue sukeltas elgesio aktyvavimas: naujas alkoholio troškimo modelis? Psichofarmakologija (Berl) 2003, 168: 307 – 313. [PubMed]
Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Opioidų antagonisto naltreksono poveikis morfino analgezijai, tolerancijai ir atlygiui žiurkėms. J Pharmacol Exp Ther. 2002: 300: 588 – 596. [PubMed]
Reid LD. Endogeniniai opioidiniai peptidai ir geriamojo bei šėrimo reguliavimas. Am J Clin Nutr. 1985: 42: 1099 – 1132. [PubMed]
Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Heroino ir kokaino paieškos recidyvo neurobiologija: peržiūra. X-NUMX: 2002 - 54. [PubMed]
Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Cue sukėlė troškimą maistui: naujas požiūris į besaikį valgymą. Apetitas. 2005: 44: 253 – 261. [PubMed]
Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Priešintis toniškai aktyviems endogeniniams opioidams, moduliuojama mezolimbinė dopaminerginė sistema. Proc Natl Acad Sci US A. 1992, 89: 2046 – 2050. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Uejima JL, Bossert JM, lenkai GC, Lu L. Sisteminės ir centrinės mGluR (2 / 3) agonisto LY379268 injekcijos sušvelnina sacharozės troškimo inkubacijos ekspresiją žiurkėms. Behav Brain Res. 2007 (gegužės 1, Epub prieš spausdinimą) [PubMed]
Volkow ND, Wise RA. Kaip narkomanija gali padėti mums suprasti nutukimą? Nat Neurosci. 2005: 8: 555 – 560. [PubMed]
Zhang M, Kelley AE. Opiatų agonistai, mikroinjekuoti į branduolį accumbens, didina sacharozės gerinimą žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 1997, 132: 350 – 360. [PubMed]