Norepinefrinas Medial Pre-frontal Cortex palaiko „Accumbens Shell“ atsaką į naują maistingą maistą, kurį vartoja tik su maistu (2018)

. 2018; 12: 7.

Paskelbta internete 2018 Jan 26. doi:  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

Abstraktus

Ankstesni šios laboratorijos išvados rodo: (1) kad skirtingoms priklausomybę sukeliančių vaistų klasėms reikalingas nepažeistas norepinefrino (NE) perdavimas medialinėje prieš priekinėje žievėje (mpFC), kad būtų skatinamas sąlyginis vietos pasirinkimas ir padidėtų dopamino (DA) tonas branduolio apvalkale. (NAc Shell); (2) kad tik pelėms, kurioms ribojamas maistas, reikalingas nepažeistas NE perdavimas mpFC, kad būtų sukurta sąlyginė pirmenybė kontekstui, susijusiam su pienišku šokoladu; ir (3) kad pelėms, kurioms ribojamas maistas, mpFC NE nutekėjimas žymiai padidėja, o ne laisvai šeriamų pelių, kai pirmą kartą valgo skanų maistą. Šiame tyrime išbandėme hipotezę, kad tik didelis priekinės žievės NE lygis, kurį sukelia natūralus atlygis ribojamo maisto pelėms, skatina mezoaccumbens DA perdavimą. Siekdami šio tikslo ištyrėme pirmosios patirties su pienišku šokoladu gebėjimą padidinti DA nutekėjimą į accumbens Shell ir c-fos ekspresiją striatalinėse ir limbinėse srityse, kuriose yra ribojamas maistas ir. ad libitum šeriamų pelių. Be to, mes išbandėme selektyvaus priekinės žievės NE išeikvojimo poveikį abiem atsakams bet kurioje maitinimo grupėje. Tik pelėms, kurioms ribojamas maistas, pieniškas šokoladas padidino DA nutekėjimą už pradinės linijos accumbens Shell ir c-fos ekspresiją, didesnę nei skatina naujas nevalgomas objektas accumbens accumbens. Be to, priekinės žievės NE išeikvojimas selektyviai užkirto kelią tiek DA nutekėjimo padidėjimui, tiek didelei c-fos ekspresijai, kurią skatina pieno šokoladas ribojamo maisto pelių NAc apvalkale. Šios išvados patvirtina išvadą, kad pelėms, kurioms ribojamas maistas, naujas skanus maistas suaktyvina motyvacinę grandinę, kurią sukelia priklausomybę sukeliantys vaistai, ir palaiko noradrenerginės motyvacijos sutrikimų farmakologijos vystymąsi.

Raktiniai žodžiai: priklausomybė, skatinamoji motyvacija, atsakas į naujumą, motyvacinės grandinės, ryškūs stimulai, stresas

Įvadas

Disfunkcinis motyvaciniu požiūriu svarbių dirgiklių apdorojimas buvo pasiūlytas kaip transdiagnostinis elgesio sutrikimų fenotipas (Robinson ir Berridge, ; Kapur ir kt., ; Sinha ir Jastreboff, ; Winton-Brown ir kt., ; Nusslock ir lydinys, ). Taigi disfunkcinės motyvacijos neurobiologinių mechanizmų atskleidimas yra pagrindinis pagrindinių tyrimų iššūkis.

Nors dopamino (DA) perdavimas Nucleus Accumbens Shell (NAc Shell) vaidina svarbiausią motyvacijos vaidmenį (Di Chiara ir Bassareo, ; Cabib ir Puglisi-Allegra, ; Berridge ir Kringelbachas, ), sunkus NAc DA perdavimo sutrikimas ne visada trukdo vystytis ar išreikšti motyvuotus atsakymus (Nader ir kt., ). Be to, farmakologinė DA receptorių blokada NAc apvalkale sutrikdo apetito / vengimo reakciją į natūralias paskatas, kurias skatina vietinis glutamato receptorių antagonizmas, bet ne tas, kurias skatina GABAerginio perdavimo stimuliavimas (Faure ir kt., ; Richardas ir kt., ). Galiausiai, DA ir opioidai nepriklausomai dalyvauja maisto motyvacijoje, priklausomai nuo organizmo būklės (Bechara ir van der Kooy, ; Baldo ir kt. ; Fields ir Margolis, ). Šios išvados patvirtina skirtingų smegenų grandinių įtraukimą į motyvaciją ir siūlo hipotezę, kad disfunkcinė motyvacija gali būti susijusi su konkrečios smegenų grandinės įsitraukimu.

NAc įsitraukimą į motyvacinius procesus kontroliuoja medialinė priekinė žievė (mpFC; Richard ir Berridge, ; Fiore ir kt., ; Pujara ir kt., ; Quiroz ir kt., ) ir priekinis žievės norepinefrinas (NE) ir DA perdavimas moduliuoja DA išsiskyrimą NAc apvalkale priešingai. Taigi padidėjęs DA perdavimas mpFC apribojimuose riboja mezoaccumbens DA išsiskyrimą, kurį sukelia stresas ir nauji skanūs maisto produktai (Deutch ir kt., ; Doherty ir Gratton, ; Pascucci ir kt. ; Bimpisidis ir kt., ), kadangi padidėjęs NE perdavimas yra atsakingas už DA padidėjimą NAc apvalkale, kurį skatina įvairios priklausomybę sukeliančių vaistų klasės ir ūminis streso iššūkis (Darracq ir kt., ; Ventura ir kt. , , ; Nicniocaill ir Gratton, ; Pascucci ir kt. ). Pastebėjimas, kad nuo mpFC NE priklausomas mezoaccumbens DA aktyvinimas apibūdina smegenų atsaką į du žinomus patogenus, ty stresą ir priklausomybę sukeliančius vaistus, rodo, kad šios grandinės įsitraukimas gali padidinti disfunkcinės motyvacijos riziką. Remiantis šiuo požiūriu, selektyvus mpFC NE išeikvojimas neleidžia didėti DA nutekėjimui NAc ir sąlygotoms vietos pasirinkimui, kurį sukelia priklausomybę sukeliantys vaistai (Ventura ir kt., , , ).

Padidėjęs mezoaccumbens DA išsiskyrimas, kurį skatina ūminis streso iššūkis (Nicniocaill ir Gratton, ) arba amfetamino vartojimas (Darracq ir kt., ) yra selektyviai apsaugotas blokuojant mažo afiniteto alfa1 adrenerginius receptorius, kuriuos aktyvuoja didelės priekinės žievės NE koncentracijos (Ramos ir Arnsten, ). Šios išvados patvirtina nuomonę, kad tiek priklausomybę sukeliantys vaistai, tiek stresas suaktyvina mezoaccumbens DA išsiskyrimą, skatindami didelį NE padidėjimą mpFC. Naujausi įrodymai rodo, kad pelės, kurių maistas ribojamas, reaguoja į pirmąjį skanaus maisto (pieninio šokolado) patyrimą ir žymiai padidina mpFC NE. ad libitum šeriamų pelių. Be to, nors ir ribojamos, ir laisvai šeriamos pelės teikia sąlyginį pirmenybę kontekstui, susietam su pienišku šokoladu, tik pirmiesiems šis atsakas reikalauja nepažeisto priekinio žievės NE perdavimo (Ventura ir kt., ). Šios išvados rodo hipotezę, kad pelėms, kurių maistas yra ribojamas, naujas skanus maistas apima motyvacines grandines, kurios paprastai stebimos gyvūnams, kenčiantiems nuo priklausomybę sukeliančių vaistų. Norint patikrinti šią hipotezę, buvo įvertinti šie eksperimentai: (1) ar pieniškas šokoladas sukelia nuo mpFC NE priklausomą DA išsiskyrimą pelių, kurioms ribojamas maistas, NAc apvalkale; ir 2) ar pirmoji pieno šokolado patirtis skatina skirtingą c-fos ekspresijos modelį limbinėse ir striatalinėse smegenų srityse. ad libitum šeriamų ir ribojamų maisto pelių.

Medžiagos ir metodai

Gyvūnai ir būstas

Inbred C57BL/6JIco padermės (Charles River, Como, Italija) pelių patinai, kurių amžius eksperimento metu buvo 8–9 savaites, buvo laikomi, kaip aprašyta anksčiau, ir palaikomi 12 h/12 ​​h šviesos/tamsos cikle (šviesa). nuo 07.00:07.00 iki 5:8). Kiekvieną eksperimentinę grupę sudarė 116–92 gyvūnai. Visi gyvūnai buvo gydomi pagal Helsinkio deklaracijoje išdėstytus principus. Visi eksperimentai buvo atlikti pagal Italijos nacionalinius įstatymus (DL 26/2014 ir DL 86/609) dėl gyvūnų naudojimo moksliniams tyrimams, remiantis Europos Bendrijų Tarybos direktyvomis (2010/63/EEB ir 10/2011/UE), ir patvirtintas Italijos sveikatos apsaugos ministerijos etikos komiteto (licencijos / patvirtinimo ID Nr. 42/2015-B ir XNUMX/XNUMX-PR).

Pelės buvo laikomos individualiai ir jiems buvo priskirtas skirtingas šėrimo režimas, ty gaudavo maistą ad libitum (FF) arba maisto ribojimo režimas (FR). FR pelės gaudavo maistą kartą per dieną (07.00 val.), kurio kiekis buvo pakoreguotas taip, kad būtų prarasta 15% pradinio kūno svorio. Esant FF būklei, maistas buvo duodamas kartą per dieną (07.00 val.) tokiu kiekiu, kuris viršytų dienos suvartojimą (17 g; Ventura ir Puglisi-Allegra, ; Ventura ir kt. ). Diferencinis šėrimo režimas pradėtas likus 4 dienoms iki eksperimento.

Narkotikai

Zoletil 100, Virbac, Milano, Italija (tiletamino HCl 50 mg/ml + zolazepamo HCl 50 mg/ml) ir Rompun 20, Bayer SpA Milano, Italija (ksilazinas 20 mg/ml), pirktas komerciškai, buvo naudojami kaip anestetikai, 6- hidroksidopaminas (6-OHDA) ir GBR 12909 (GBR) buvo įsigyti iš Sigma (Sigma Aldrich, Milanas, Italija). Zoletilas (30 mg/kg), Rompun (12 mg/kg) ir GBR (15 mg/kg) buvo ištirpinti fiziologiniame tirpale (0.9 % NaCl) ir švirkščiamas į pilvaplėvės ertmę (ip) 10 ml/kg tūrio. 6-OHDA buvo ištirpintas fiziologiniame tirpale, kuriame yra Na-metabisulfito (0.1 M).

Dirgiklius

Pieniško šokolado gabalėlis (1 g, Milka© : riebalų = 29.5 %; angliavandeniai 58.5 %; baltymai 6.6 %) buvo naudojamas kaip skanus maistas visuose eksperimentuose (MC). Tokio paties dydžio Lego© gabalas buvo naudojamas kontroliuoti stimulų naujumą fos eksperimentuose ir sąlyginės vietos pirmenybėse (CPP; OBJ). FF pelės suvartojo 0.1 ± 0.05 g MC, o FR pelės 0.7 ± 0.1 (p <0.01, t-testas) per 40 min. ekspozicijos, neatsižvelgiant į eksperimentinę būklę.

NE išeikvojimas mpFC

Gyvūnai buvo anestezuoti Zoletil ir Rompun, tada sumontuoti stereotaksiniame rėmelyje (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, JAV), turinčiame pelės adapterį. Pelėms buvo sušvirkšta GBR (15 mg / kg, ip) 30 minučių prieš 6-OHDA mikroinjekciją, kad būtų apsaugoti dopaminerginiai neuronai. Dvišalė 6-OHDA injekcija (1.5 μg / 0.1 ml / 2 min kiekvienai pusei) buvo atlikta į mpFC (koordinatės: +2.52 AP; ±0.6 l; -2.0 V bregmos atžvilgiu (Franklin ir Paxinos, ), per nerūdijančio plieno kaniulę (0.15 mm išorinis skersmuo, UNIMED, Šveicarija), prijungtą prie 1 μl švirkšto polietileno vamzdeliu ir varomas CMA/100 siurbliu (NE išeikvota grupė). Po infuzijos kaniulė buvo palikta vietoje dar 2 minutes. Apgaulingi gyvūnai buvo gydomi taip pat, bet gavo intracerebrinį nešiklį. Atkreipkite dėmesį, kad ankstesniuose eksperimentuose nepastebėjome reikšmingo skirtumo tarp fiktyviai gydytų ir negydytų gyvūnų bazinio ar farmakologinių / natūralių dirgiklių sukelto prefrontalinio NE arba DA nutekėjimo arba CPP arba kondicionuotos vietos aversijos (CPA) testo (Ventura ir kt., , ; Pascucci ir kt. ), tokiu būdu atmetant GBR poveikį pastebėtam poveikiui dabartiniuose eksperimentuose.

Visuose eksperimentuose gyvūnai buvo naudojami praėjus 7 dienoms po operacijos.

NE ir DA audinių lygiai mpFC buvo įvertinti, kaip aprašyta anksčiau (Ventura ir kt., , , ), įvertinti išeikvojimo mastą. Mikrodializės eksperimentų metu pelės buvo nužudytos nukirpus, kad būtų paimti audinių mėginiai iš mpFC, kai DA lygis NAc Shell grįžo į pradinį lygį (120 minučių po pirmojo mėginio paėmimo). C-fos eksperimentų atveju priekinis polius buvo iškirptas prieš pat smegenų panardinimą į formaliną (žr. skyrių „Imunitetas ir vaizdo analizė“). Galiausiai, praėjus 10 dienų po operacijos, buvo paaukotos dvi netvarkomų pelių grupės (neapdorotų ir NE išeikvotų), siekiant įvertinti NE ir DA audinių lygius tiek mpFC, tiek NAc Shell. Pastaroji pelių grupė buvo pridėta, kad būtų išvengta neurotoksino išsiliejimo po žieve.

Mikrodializė

Anestezija ir chirurginis rinkinys yra tokie patys, kaip aprašyta NE išeikvojimui. Pelėms į NAc apvalkalą buvo implantuota vienašalė kreipiamoji kaniulė (nerūdijančio plieno, veleno OD 0.38 mm, Metalant AB, Stokholmas, Švedija) (Ventura ir kt., , , ). 4.5 mm ilgio kreipiamoji kaniulė buvo pritvirtinta epoksidiniais klijais; Siekiant didesnio stabilumo, buvo pridėtas dantų cementas. Koordinatės iš bregmos (išmatuotos pagal Frankliną ir Paxinosą, ) buvo: +1.60 anteroposterior ir 0.6 šoninis. Zondas (dializės membranos ilgis 1 mm, od 0.24 mm, MAB 4 variofano mikrodializės zondas, Metalant AB) buvo įvestas likus 24 val. prieš mikrodializės eksperimentus. Gyvūnai buvo lengvai anestezuoti, kad būtų lengviau rankiniu būdu įkišti mikrodializės zondą į kreipiamąją kaniulę, ir tada jie buvo grąžinti į savo namų narvus. Išleidimo ir įleidimo zondo vamzdeliai buvo apsaugoti lokaliai pritaikyta parafilma. Membranos buvo išbandytos in vitro DA atkūrimas (santykinis atkūrimas (%): 10.7 ± 0.82 %) dieną prieš naudojimą, siekiant patikrinti regeneraciją.

Mikrodializės zondas buvo prijungtas prie CMA/100 siurblio (Carnegie Medicine Stokholmas, Švedija) per PE-20 vamzdelį ir itin mažo sukimo momento dviejų kanalų skysčio sukimosi mechanizmą (Model 375/D/22QM, Instech Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA, JAV), kad būtų galima laisvai judėti. Dirbtinis CSF (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl2 ir 4 mM KCl) buvo pumpuojamas per dializės zondą pastoviu 2 μl/min srauto greičiu. Eksperimentai buvo atlikti praėjus 22–24 valandoms po zondo įdėjimo. Kiekvienas gyvūnas buvo patalpintas į apskritą narvą, aprūpintą mikrodializės įranga (Instech Laboratories, Inc.), o ant grindų - patalyne namuose. Dializės perfuzija buvo pradėta po 1 valandos, tuo metu pelės buvo paliktos netrikdomos maždaug 2 valandas prieš paimant pradinius mėginius. Trijų mėginių, paimtų prieš pat tyrimą, vidutinė koncentracija (mažiau nei 10 % svyravimų) buvo laikoma bazine koncentracija.

Iš karto po trijų pradinių mėginių paėmimo į narvą buvo įdėtas šokolado gabalėlis (MC). Dializatas buvo renkamas du kartus per 40 minučių testą, kad patirtis būtų išlaikyta CPP treniruotės metu. Pateikiami tik pelių, kurių kaniulė teisingai uždėta, duomenys. Vietos buvo vertinamos dažant metileno mėlynąja spalva. Dvidešimt mikrolitrų dializato mėginių buvo ištirta didelio efektyvumo skysčių chromatografija (HPLC). Likę 20 μl buvo laikomi galimai tolesnei analizei. Koncentracijos (pg/20 μl) nebuvo pakoreguotos siekiant atkurti zondą. HPLC sistemą sudarė Alliance (Waters Corporation, Milford, MA, JAV) sistema ir kulonometrinis detektorius (ESA modelis 5200A Coulochem II), aprūpintas kondicionavimo ląstele (M 5021) ir analitine ląstele (M 5011). Kondicionavimo elementas buvo nustatytas ties 400 mV, 1 elektrodas – 200 mV, o 2 elektrodas – –150 mV. Buvo naudojama Nova-Pack C18 kolonėlė (3.9 × 150 mm, Waters), palaikoma 30 °C temperatūroje. Srauto greitis buvo 1.1 ml/min. Mobilioji fazė buvo tokia, kaip aprašyta anksčiau (Ventura ir kt., , ). Tyrimo aptikimo riba buvo 0.1 pg.

Imuninis dažymas ir vaizdo analizė

FF ir FR pelės, fiktyvios arba NE išeikvotos, buvo atskirai veikiamos tuščiame narve, panašiai kaip namų narve, bet be maisto ar vandens, 1 valandą kasdien keturias dienas iš eilės, kad būtų sumažintas c-fos aktyvavimas, skatinamas naujos aplinkos. 5-ą dieną naujas stimulas (MC arba OBJ, daugiau informacijos rasite skyriuje „Stimulai“) buvo įdėtas į bandymo narvą prieš pelę. Pelės buvo paliktos stimuliuoti 40 minučių, kad atitiktų CPP treniruočių ir dializės ėmimo trukmę, po to buvo pašalintos ir paliktos savo namų narvuose kitoms 20 minučių, o po to nužudytos nukirsdinant galvą. Ši procedūra buvo priimta dėl ankstesnių ir preliminarių duomenų, rodančių, kad pelėms reikia 60 min., kad sukeltų c-fos baltymų kaupimąsi (Conversi ir kt., ; Colelli ir kt., , ).

Pašalinus priekinį stulpą, kuris buvo naudojamas NE išeikvojimui įvertinti, smegenys buvo panardintos į atšaldytą 10% neutralų buferinį formaliną ir laikomos per naktį, o po to 30 valandas apsaugotos nuo šalčio 4% sacharozės tirpale 48 ° C temperatūroje (Conversi ir kt., ; Paolone ir kt., ; Colelli ir kt., , ). Užšaldytos vainikinės sekcijos (40 μm storio) buvo perpjautos per visas smegenis slankiojančiu mikrotomu ir po to imuniniu būdu pažymėtos imunoperoksidazės metodu, kaip aprašyta anksčiau (Conversi ir kt., ; Colelli ir kt., , ). Triušio anti-c-fos (1/20,000 1; Oncogene Sciences) buvo naudojamas kaip pirminis antikūnas, o antrinis imunodetekcija buvo atlikta su biotiniluotu antikūnu (1000: 1 ožkų anti-triušis, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, JAV). Peroksidazės žymėjimas buvo gautas standartine avidino ir biotino procedūra (Vectastain ABC elite rinkinys, Vector Laboratories, praskiestas 500:XNUMX), o chromogeninė reakcija buvo sukurta inkubuojant sekcijas su metalu sustiprintu DAB (Vector Laboratories). Imunohistocheminė audinių mėginių, gautų iš FF ir FR pelių, analizė buvo atlikta skirtingomis partijomis.

Pjūviai buvo analizuojami naudojant Nikon Eclipse 80i mikroskopą su Nikon DS-5M CCD kamera, kaip aprašyta anksčiau (Conversi ir kt., ; Colelli ir kt., , ). Mėginiams buvo atlikta kiekybinė vaizdo analizė, naudojant viešojo domeno vaizdo analizės programinę įrangą IMAGEJ 1.38 g, skirtą Linux (Abramoff ir kt., ). Imunoreaktyvių branduolių tankis buvo išmatuotas ir išreikštas kaip branduolių skaičius/0.1 mm2.

Vietos kondicionavimas

Elgesio eksperimentai buvo atlikti naudojant vietos kondicionavimo aparatą (Cabib ir kt., ; Ventura ir kt. , ). Aparatą sudarė dvi pilkos spalvos plexiglas kameros (15.6 × 15.6 × 20 cm) ir centrinė alėja (15.6 × 5.6 × 20 cm). Dvi stumdomos durys (4.6 × 20 cm) sujungė alėją su kameromis. Kiekvienoje kameroje kaip sąlyginiai dirgikliai buvo naudojami du trikampiai gretasieniai (5.6, 5.6 × 20, XNUMX × XNUMX cm), pagaminti iš juodo plexiglas ir išdėstyti skirtingais raštais (visada dengiantys kameros paviršių). Vietos kondicionavimo mokymo procedūra buvo aprašyta anksčiau (Cabib ir kt., ; Ventura ir kt. , ). Trumpai tariant, 1 dieną (išankstinis bandymas) pelės galėjo laisvai tyrinėti visą aparatą 20 min. Per kitas 8 dienas (kondicionavimo fazė) pelės buvo uždaromos kasdien 40 minučių pakaitomis vienoje iš dviejų kamerų. Pusei gyvūnų (iš FR ir FF grupių) vienas modelis buvo nuosekliai derinamas su MC (1 g), o kitas - su standartiniu maistu (pelės standartinė dieta 1 g); kitai pusei vienas modelis buvo nuosekliai suporuotas su MC (1 g), o kitas su OBJ.

Statistika

Mikrodializės eksperimentui buvo naudojamos keturios pelių grupės: FF fiktyvus, n = 7; FF išeikvotas, n = 5; FR netikra, n = 6; FR išeikvota, n = 6. Duomenys (DA išeiga: pg/20 μl) buvo analizuojami naudojant dvipusius ANOVA su vidiniu faktoriumi (minutės blokai po ekspozicijos MC) ir nepriklausomu faktoriumi: gydymas (6-OHDA išeikvojimas arba apsimestinis išeikvojimas). Kiekvienoje grupėje taip pat buvo įvertintas paprastas kartotinės priemonės poveikis (nuo laiko priklausomas DA lygių kitimas).

Fos eksperimentams buvo naudojamos šešios pelių grupės (n = po 5). Duomenys (c-fos imuniniu būdu dažytų branduolių tankis) buvo analizuojami naudojant dvipusius ANOVA su dviem nepriklausomais kintamaisiais: naujas stimulas (MC arba OBJ) ir gydymas (6-OHDA išeikvojimas arba apsimestinis išeikvojimas). Post hoc analizės (Tukey korekcija) buvo atliekamos kaskart, kai buvo atskleista reikšminga veiksnių sąveika.

CPP eksperimentams buvo naudojamos keturios pelių grupės: 1 grupė FF ir 1 grupė FR pelių (n = kiekvienas po 8) buvo išmokytas atskirti skyrių, suporuotą su MC, ir vieną su standartiniu maistu ir kitą FF grupę (n = 8) ir FR (n = 7) pelės buvo išmokytos atskirti skyrių, suporuotą su MC, ir vieną, suporuotą su nevalgomu objektu. Elgsenos duomenys (skyrelyje praleistos sekundės) buvo analizuojami naudojant dvipusį ANOVA su vidiniu faktoriumi (skyrius) ir nepriklausomu faktoriumi (šėrimo būsena: FF, FR). Paprastas skyriaus poveikis grupės viduje buvo įvertintas kiekvienoje grupėje, kai buvo atskleista reikšminga veiksnių sąveika.

rezultatai

6-OHDA infuzijos poveikis mpFC katecholaminų kiekiui audiniuose

DA ir NE audinių lygiai fiktyviose ir NE išeikvotose pelėse iš skirtingų eksperimentų pateikti lentelėje Table1.1. Visais atvejais vietinė 6-OHDA infuzija su GBR apsauga žymiai sumažino NE, bet neturėjo įtakos DA lygiui mpFC. NE ir DA lygiai NAc apvalkale taip pat buvo įvertinti atskirose pelių grupėse (neapdorotos), siekiant patikrinti neurotoksino difuziją šioje smegenų srityje. Rezultatai rodo, kad mpFC NE išeikvojimas neturi įtakos nei DA, nei NE NAc apvalkale.

Lentelė 1  

Norepinefrino (NE) ir dopamino (DA) lygis fiktyvių ir 6OHDA gydytų pelių audiniuose.

1 eksperimentas: DA nutekėjimas pelių NAc apvalkale, pirmą kartą veikiamas MC

40 minučių patirties su MC poveikis DA nutekėjimui NAc apvalkale parodytas paveikslėlyje Figure1.1. Statistinė FF pelių duomenų analizė neatskleidė jokio pagrindinio poveikio ar reikšmingos sąveikos tarp veiksnių; iš tiesų, nei MC, nei mpFC NE išeikvojimas neturėjo įtakos DA nutekėjimui NAc apvalkale (pav. (Pav .1,1, kairėje). Vietoj to, duomenims, surinktiems su FR pelėmis, buvo atskleista reikšminga veiksnių sąveika (F(2,20) = 11.19; p < 0.001), dėl laipsniško DA nutekėjimo padidėjimo, palyginti su pradiniu lygiu (0) fiktyviai operuotiems gyvūnams, kuris buvo panaikintas dėl mpFC NE išeikvojimo (pav. (Pav .1,1, dešinėn).

1 pav  

Selektyvaus medialinio prieš priekinės žievės (mpFC) norepinefrino (NE) išeikvojimo poveikis dopamino (DA) nutekėjimui (vidutinis pg/ 20 μl ± SEM) laisvo maitinimo (FF) ir riboto maisto (angl. FR) pelėms. *Gerokai ...

2 eksperimentas: C-fos imuninis dažymas pelėse, pirmą kartą veikiamose MC arba nevalgomu objektu

40 min ekspozicijos MC arba OBJ poveikis c-fos ekspresijai parodytas paveiksle Figure2.2. Reprezentatyvūs NAc c-fos ekspresijos vaizdai skirtingose ​​​​eksperimentinėse grupėse parodyti paveikslėlyje Figure3.3. Pažymėtina, kad dėl didelio šiuose eksperimentuose naudotų audinių mėginių skaičiaus FF ir FR pelių mėginiai buvo apdoroti skirtingomis partijomis, todėl tiesioginis šių dviejų grupių rezultatų palyginimas nėra prasmingas.

2 pav  

C-fos ekspresija (vidutinis tankis ± SEM), kurią sukelia pirmasis nedidelio plastiko gabalėlio (OBJ) arba pieninio šokolado (MC) gabalo tyrimas skirtingomis eksperimentinėmis sąlygomis. #Pagrindinis naujojo stimulo poveikis (OBJ ir MC; daugiau informacijos rasite tekste). ...
3 pav  

Reprezentatyvūs imuniniu būdu dažytų mėginių vaizdai iš laisvai šeriamų (FF, viršuje) ir riboto maisto (FR, apačioje) pelių NAc šerdies ir apvalkalo. (A) MC paveiktos fiktyvios išsekusios pelės, (B) fiktyviai išeikvotos pelės, veikiamos OBJ, (C) NE išeikvotas veikiamas MC, (D) ŠV išeikvota ...

Statistinė analizė, atlikta su FF pelėmis surinktais duomenimis, atskleidė reikšmingą pagrindinį faktoriaus stimulo (MC vs. OBJ) poveikį centrinėje migdolinėje dalyje (CeA; F(1,28) = 7.35; p < 0.05), dėl didesnės c-fos ekspresijos pelėms, veikiamoms MC, nepaisant gydymo (pav. (Pav .2,2, apačioje kairėje) ir dorsomedialinėje juostoje (DMS; F(1,28) = 14.44; p < 0.001) dėl didesnės c-fos ekspresijos pelėms, veikiamoms OBJ, nepaisant gydymo (pav. (Pav .2,2, viršuje kairėje). Statistinė FF pelių duomenų analizė neatskleidė jokio NE išeikvojimo poveikio ar reikšmingos sąveikos tarp veiksnių stimuliavimo ir gydymo, o tai rodo, kad mpFC NE išeikvojimas FF pelėms buvo visiškai neveiksmingas.

Kalbant apie duomenis, surinktus iš FR pelių (Pav (Pav .2,2, dešinėje) statistinės analizės atskleidė reikšmingą sąveiką tarp veiksnių, stimuliuojančių (OBJ ir MC) ir gydymo (fiktyvus prieš NE išeikvotą) DMS (F(1,24) = 11.5; p < 0.005), NAc branduolys (F(1,24) = 12.28; p < 0.005) ir NAc Shell (F(1,24) = 16.28; p < 0.001). Apgaulingai operuotoms pelėms MC paskatino didesnį c-fos imuniniu būdu dažytų branduolių padidėjimą nei OBJ NAc šerdyje ir apvalkale (pav. (Pav .2,2, teisingai). Šis poveikis nebuvo pastebėtas gyvūnams, kuriems išeikvota NE, nes sumažėjo MC sukelta c-fos ekspresija NAc apvalkale ir padidėjo OBJ sukelta c-fos ekspresija NAc šerdyje. Apgaulingai operuotų FR pelių DMS OBJ negalėjo skatinti didesnės c-fos ekspresijos, nei skatina MC (pav. (Pav .2,2, viršutinis dešinysis). Priekinės žievės NE išeikvojimas žymiai padidino c-fos ekspresiją, kurią skatina OBJ DMS, taip atkuriant c-fos aktyvacijos modelį, pastebėtą FF pelėms.

FR pelių CeA statistinė analizė atskleidė tik pagrindinį faktoriaus stimulo poveikį (MC vs. OBJ; F(1,24) = 24.93; p < 0.0001) dėl didesnės c-fos ekspresijos pelėms, veikiamoms MC, nepaisant gydymo (pav. (Pav .2,2, apačioje dešinėje).

3 eksperimentas: Sąlyginė pirmenybė MC suporuotam kontekstui

Paveiksle Figure44 pateikiami CPP eksperimentų duomenys. FR arba FF pelėms labai patiko skyrius, suporuotas su MC, kai kitas buvo suporuotas su įprastiniu čiaudo maistu (pagrindinis poravimo poveikis, neatsižvelgiant į maitinimo sąlygas F(1,13) = 12.36; p <0.005; Pav Figure4A) .4A). Vietoj to, kai kitas skyrius buvo suporuotas su OBJ (Pav (Figure4B), 4B), tik FR pelėms buvo teikiama didelė pirmenybė MC suporuotai (reikšminga sąveika tarp poravimosi ir maitinimo sąlygų: F(1,13) = 5.382; p <0.05).

4 pav  

Riboto šėrimo (FR) poveikis sąlyginiam pasirinkimui (sekundes, praleistas skyriuje ± SEM), atsižvelgiant į kontekstą, suporuotą su pienišku šokoladu (MC) skirtingomis eksperimentinėmis sąlygomis. () Pirmenybė teikiama MC suporuotam skyriui, palyginti su skyriumi ...

Diskusija

Pagrindinės šio tyrimo išvados yra šios: (1) tik fiktyviai gydomoms FR pelėms, pirmą kartą naudojant MC, padidėjo DA nutekėjimas į NAc apvalkalą; (2) tik fiktyviai gydytų FR pelių MC sukelta c-fos ekspresija NAc apvalkale buvo didesnė už tą, kurią sukėlė naujas nevalgomas objektas; (3) FF pelių DMS ir mpFC NE išeikvotose FR pelėse naujas nevalgomas objektas skatino c-fos ekspresiją didesnę, nei skatina skanus maistas; ir (4) nors ir FF, ir FR pelėms atsirado sąlyginis pirmenybė MC suporuotam kontekstui, kai kita buvo susijusi su įprastu maistu, tik FR pelėms pirmenybė buvo teikiama skyreliui, suporuotam su skaniu maistu, kai kita buvo susijusi su objekto naujumu.

Maistas ribojamas, bet ne ad libitum Šeriamos pelės rodo padidėjusį DA nutekėjimą NAc apvalkale, kai pirmą kartą patiria pieninį šokoladą, ir šiai reakcijai užkerta kelią priekinės žievės NE išeikvojimas

Pirmasis eksperimentų rinkinys parodė, kad pradinė patirtis su MC skatina DA nutekėjimą į FR, bet ne FF pelių NAc apvalkalą. Verta atkreipti dėmesį į dabartinių ir ankstesnių rezultatų, gautų su žiurkėmis, neatitikimą (Bassareo ir Di Chiara, ), kurį galima lengvai paaiškinti rūšių skirtumais, taip pat naudojamo pieniško šokolado rūšies skirtumais (baltasis šokoladas ankstesniame tyrime: žr. Ventura ir kt., informaciją).

Mūsų duomenys taip pat rodo, kad mesoaccumbens DA reakcija į naują skanų FR pelių maistą reikalauja nepažeisto priekinio žievės noradrenerginio perdavimo, nes jis buvo panaikintas selektyviai išeikvojus priekinę žievės NE. Noradrenerginis išeikvojimas neturėjo įtakos DA nutekėjimui FF pelių NAc, nors buvo įrodyta, kad jis apsaugo nuo vidutinio mpFC NE nutekėjimo padidėjimo, kurį sukėlė MC šiose pelėse (Ventura ir kt., ). Ši išvada stipriai palaiko požiūrį, kad DA nutekėjimą NAc Shell kontroliuoja tik didelė NE koncentracija mpFC.

Nebuvo jokios įtakos mpFC NE išeikvojimui suvartoto šokolado kiekiui, nors FR pelės suvalgė žymiai daugiau MC nei FF pelės (žr. skyrių „Medžiagos ir metodai“), šie duomenys atitinka tuos, kurie buvo gauti iš pelių, kurios buvo veikiamos skanaus maisto. daug ilgesnis laikas (Ventura ir kt., ) ir atsižvelgiant į bendrą pastebėjimą, kad šėrimo elgsenai nereikia sustiprinti mezoaccumbens DA perdavimo (Nicola, ; Boekhoudt ir kt., ).

Pirmoji MC patirtis skatina skirtingą c-fos ekspresijos modelį striatumoje ad libitum Šeriamos ir ribojamos mitybos pelės ir tik priekinės žievės NE išeikvojimas daro įtaką c-fos ekspresijai, kurią sukelia skatinamieji stimulai ribojamų maisto produktų pelėms

Antrasis eksperimentų rinkinys įvertino, ar pirmoji patirtis su MC apima skirtingas smegenų grandines, priklausomai nuo organizmo maitinimosi būsenos. Šiuo tikslu įvertinome smegenų c-fos aktyvacijos modelį, kurį sukelia skanus maistas, nes vis daugiau įrodymų patvirtina šios smegenų kartografavimo strategijos naudojimą graužikams (Knapska ir kt., ; Ago ir kt., ; Jiménez-Sánchez ir kt., ). Kontroliuoti stimulo naujumo, kuris, kaip žinoma, aktyvina c-fos ekspresiją smegenyse, poveikį (Jenkins ir kt., ; Struthers ir kt., ; Knapska ir kt., ; Rinaldi ir kt., ), naudojome naujo nevalgomo objekto (OBJ) poveikį.

Gauti rezultatai tvirtai patvirtina patikrintą hipotezę. Taigi, tik FR pelių NAc c-fos ekspresija, skatinama MC, buvo didesnė nei skatinama OBJ; be to, šiose pelėse, bet ne ad libitum šeriamų pelių, mpFC NE išeikvojimas selektyviai sumažino c-fos ekspresiją, kurią NAc apvalkale sukėlė MC, o tai rodo nepažeisto mpFC NE perdavimo reikalavimą. Šios išvados lygiagrečios su mikrodializės rezultatais ir patvirtina priežastinį ryšį tarp šių dviejų, nes yra tvirtų įrodymų apie pagrindinį DA receptorių stimuliavimo vaidmenį striatalinėje c-fos ekspresijoje (Badiani ir kt., ; Barrot ir kt. ; Carr ir kt. ; Bertran-Gonzalez ir kt., ; Colelli ir kt., ; Ago ir kt., ). Priešingai, didesnis c-fos ekspresijos padidėjimas pelėms, kurioms OBJ, palyginti su MC, buvo pastebėtas apgaulingų pelių DMS. Stiprus aktyvavimas, kurį sukėlė naujas nevalgomas objektas DMS, atitinka ankstesnius rezultatus su pelėmis ir žiurkėmis (Struthers ir kt., ; Rinaldi ir kt., ) ir pagrindinis DMS vaidmuo tyrinėjant naujus objektus (Durieux ir kt., ). Ribotas šėrimas sumažino OBJ sukeltą c-fos ekspresiją DMS ir mpFC NE išeikvojimą panaikino maisto apribojimo poveikį, o tai rodo, kad priekinės žievės NE slopinama kontrolė c-fos ekspresijos indukcijai FR pelių DMS. Be to, nors pirmoji MC patirtis sukėlė didesnę c-fos ekspresiją nei OBJ FR pelių NAc šerdyje, mpFC-NE išeikvojimas pašalino šį skirtumą padidindamas c-fos ekspresiją pelėms, kurioms buvo taikomas OBJ, o ne sumažindamas c-fos ekspresiją. MC veikiamose pelėse. Kartu šie radiniai patvirtina hipotezę, kad FR pelėms padidėjęs priekinės žievės NE perdavimas sustiprina c-fos ekspresiją, skatinamą tiriant MC NAc apvalkale, ir slopina c-fos ekspresiją, kurią sukelia naujo nevalgomo objekto tyrinėjimas tiek DMS, tiek NAc branduolys.

Kita vertus, tiek FF, tiek FR pelėms buvo didesnis c-fos ekspresijos padidėjimas CeA, kai buvo veikiamas MC, nei veikiant OBJ, ir abiejose grupėse atsakas vis dar buvo akivaizdus po mpFC NE išeikvojimo. Pastaroji išvada atitinka požiūrį, kad c-fos ekspresijos indukcija CeA dėl naujų skanių skonių yra tarpininkaujama skonio aferentinei informacijai iš tilto parabrachialinių branduolių (Koh ir kt., ; Knapska ir kt., ). Nors buvo pasiūlyta, kad CeA aktyvinimas naujais skoniais tarpininkauja maisto neofobijai: aversinis atsakas, šį aiškinimą užginčijo pažeidimų tyrimų rezultatai (Reilly ir Bornovalova, ) ir pastebėjus, kad CeA μ-opioidų receptorių stimuliavimas padidina įvairių dirgiklių, įskaitant skanų maistą, skatinamąjį poveikį (Mahler ir Berridge, ). Be to, yra nuoseklių įrodymų apie CeA vaidmenį Pavlovo apetito kondicionavime ir ypač vietos kondicionavime (Knapska ir kt., ; Rezayof ir kt., ). Todėl CeA aktyvinimas gali prisidėti prie mpFC NE nepriklausomo MC sukelto CPP FF pelėse (Ventura ir kt., ).

Tik FR pelės teikia pirmenybę kontekstui, derinamam su nauju skaniu maistu, kai kitas yra susijęs su nevalgomu nauju objektu

FF pelėms NAc c-fos ekspresija, kurią sukėlė MC arba OBJ, nesiskyrė. Konservatyviausias šios išvados aiškinimas yra tas, kad abu stimulai buvo vienodai ryškūs galbūt dėl ​​jų naujumo. Iš tiesų, nauji objektai yra stipri paskata graužikams (Reichelis ir Bevinsas, ). Šis aiškinimas taip pat galėtų paaiškinti, kodėl tiek FF, tiek FR pelėms pirmenybė teikiama sąlyginiam MC poriniam kontekstui, kai kitas yra susijęs su įprastiniu laboratoriniu maistu, nors tik FR pelėms šio kondicionavimo užkerta kelią mpFC NE išeikvojimas (Ventura ir kt., ). Kitaip tariant, motyvacinis MC reikšmingumas gali priklausyti nuo FF, bet ne FR pelių naujumo. Norėdami patikrinti šią hipotezę, mes apmokėme FF ir FR peles aparatu, kuris supriešino skyrių, susijusį su nauju skaniu maistu, ir skyrių, susietą su naujais objektais. Mes samprotavome, kad jei naujumas skatina sąlyginį pirmenybę MC suporuotam kontekstui FF pelėse, pirmenybė neturėtų būti stebima, kai su kitu skyriumi yra susietas kitas naujas stimulas.

Gauti rezultatai tvirtai patvirtino šią hipotezę. Iš tiesų, FF pelėms nesukėlė sąlyginės pirmenybės skyriui, susijusiam su MC, kai kitas buvo susijęs su objekto naujumu, nors, kaip buvo pranešta anksčiau (Ventura ir kt., ), jie rodė sąlyginį pirmenybę MC suporuotam skyriui, kai kitas buvo susijęs su gerai žinomu skoniu. Priešingai, FR pelės pirmenybę teikė su MC susijusiam skyriui abiejuose eksperimentiniuose nustatymuose, patvirtinančius išvadą, kad skatinamasis MC ir su MC susijusių dirgiklių poveikis šioms pelėms nėra susijęs su naujumu. Ši išvada patvirtina CeA vaidmenį CPP, kurį sukelia MC FF, bet ne FR pelėms. Todėl šių eksperimentų elgsenos ir c-fos išvados sutampa ir rodo, kad skirtingos smegenų grandinės apdoroja motyvacinį naujo skanaus maisto svarbą dviem maitinimo sąlygomis.

Galiausiai pastebėjimas, kad OBJ konkuruoja su MC dėl vietos kondicionavimo FF, bet ne FR pelėms, rodo, kad naujojo skanaus maisto motyvacinis patrauklumas yra didesnis pastarojoje grupėje. Iš tiesų, ankstesniame tyrime buvo pranešta, kad nauji objektai konkuruoja su mažomis, bet ne su didelėmis kokaino dozėmis dėl vietos kondicionavimo (Reichel ir Bevins, ). Be to, kadangi pirmoji MC patirtis skatina priekinės žievės NE padidėjimą FR, nei FF pelėms (Ventura ir kt., ) šios išvados patvirtina hipotezę, kad priekinio žievės NE atpalaidavimo mastas, kurį sukelia skatinamasis stimulas, priklauso nuo jo motyvacinio stiprumo (Puglisi-Allegra ir Ventura, ).

Bendra išvada ir pasekmės

Šio tyrimo išvados patvirtina bendrą išvadą, kad specifinė smegenų grandinė, apimanti NAc Shell per aukštą NE lygį mpFC, yra susijusi su priklausomybę sukeliančiais vaistais, stresu ir skaniu maistu pelėms, kurioms ribojamas maistas. Taigi, kaip aptarta, blokuojama tik alfa1 receptoriai, jautrūs didelėms, bet ne vidutinėms priekinės žievės NE koncentracijai (Ramos ir Arnsten, ), apsaugo nuo streso (Nicniocaill ir Gratton, ) ir amfetamino sukeltas mezoaccumbens DA išsiskyrimas (Darracq ir kt., ). Atrodo, tik FR pelėms, kurioms būdingas žymiai didesnis mpFC NE atsako MC nei FF pelėms (Ventura ir kt., ), skanus maistas padidina DA išsiskyrimą ir c-fos ekspresiją NAc apvalkale, o šio efekto užkerta kelią selektyvus mpFC NE išeikvojimas.

Nenuostabu, kad FR pelių naujas skanus maistas įjungia smegenų grandinę, kurią sukelia priklausomybę sukeliantys vaistai ir stresas. Iš tiesų, pelėms ir žiurkėms, kurioms ribojamas maistas, laboratorijoje būdingi priklausomybės elgesio ir nervų fenotipai (Cabib ir kt., ; Carr, ; Campus ir kt., ) ir žmonių duomenys rodo, kad suvaržytas valgymas yra susijęs su kontrolės praradimu, persivalgymu ir neproduktyviu svorio padidėjimu, o griežtos dietos yra persivalgymo patologijos ir piktnaudžiavimo medžiagomis rizikos veiksnys (Carr, ). Todėl šio tyrimo išvados patvirtina hipotezę, kad didelė NE priekinė žievės koncentracija gali būti atsakinga už disfunkcinę motyvaciją, įtraukiant konkrečią smegenų grandinę.

Motyvaciniu požiūriu svarbių dirgiklių disfunkcinis apdorojimas buvo pasiūlytas kaip transdiagnostinis labai skirtingų sutrikimų fenotipas (Robinson ir Berridge, ; Sinha ir Jastreboff, ; Winton-Brown ir kt., ; Nusslock ir lydinys, ), įskaitant šizofreniją (Kapur ir kt., ; Velligan ir kt., ; Reckless ir kt., ). NE perdavimo įtraukimas į psichopatologiją buvo žinomas jau seniai ir parėmė farmakologinio gydymo, skirto adrenerginiams receptoriams, kūrimą (Ramos ir Arnsten, ; Borodovitsyna ir kt., ; Maletic ir kt., ). Pagrindinis šių intervencijų tikslas yra pažinimo funkcija (Arnsten, ), nors taip pat yra įrodymų, kad manipuliavimas NE gali turėti įtakos teigiamiems su šizofrenija susijusiems simptomams (Borodovitsyna ir kt., ; Maletic ir kt., ). Prie šių tikslų dabartinės išvados papildo disfunkcinę motyvaciją, nes remia didelį priekinės žievės NE perdavimą šiame transdiagnostiniame fenotipe (Robinson ir Berridge, ; Kapur ir kt., ; Sinha ir Jastreboff, ; Winton-Brown ir kt., ; Nusslock ir lydinys, ).

Autoriaus įnašai

SC, ECL ir SP-A planavo eksperimentus ir apdorojo duomenis; Prie rankraščio dirbo SC, ECL, SP-A ir RV; ECL ir RV atliko eksperimentus; SC parašė rankraštį.

Interesų konflikto pareiškimas

Autoriai pareiškia, kad tyrimas buvo atliktas nesant jokių komercinių ar finansinių santykių, kuriuos būtų galima suprasti kaip galimą interesų konfliktą. Recenzentas LP ir tvarkymo redaktorius paskelbė apie savo bendrus ryšius.

Išnašos

 

Finansavimas. Šis tyrimas buvo finansuojamas iš Romos Sapienza universiteto mokslinių tyrimų projektų dotacijos Nr. ATENEO AA 2016 m.

 

Nuorodos

  • Abramoff MD, Magelhaes PJ, Ram SJ (2004). Vaizdo apdorojimas su ImageJ. Biophotonics Int. 11, 36–42.
  • Ago Y., Hasebe S., Nishiyama S., Oka S., Onaka Y., Hashimoto H. ir kt. . (2015). Moterų susidūrimo testas: naujas metodas, skirtas įvertinti pelių elgesį ar motyvaciją, siekiančią atlygio. Tarpt. J. Neuropsychopharmacol. 18:pyv062. 10.1093/ijnp/pyv062 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Arnsten AFT (2015). Stresas silpnina prefrontalinius tinklus: molekuliniai įžeidimai aukštesniam pažinimui. Nat. Neurosci. 18, 1376–1385. 10.1038/nn.4087 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Badiani A., Oates MM, Day HE, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (1998). Amfetamino sukeltas elgesys, dopamino išsiskyrimas ir c-fos mRNR ekspresija: moduliavimas dėl aplinkos naujumo. J. Neurosci. 18, 10579–10593. [PubMed]
  • Baldo BA, Pratt WE, Will MJ, Hanlon EC, Bakshi VP, Cador M. (2013). Motyvacijos principai, kuriuos atskleidžia įvairios neurofarmakologinių ir neuroanatominių substratų funkcijos, kuriomis grindžiamas maitinimosi elgesys. Neurosci. Biobehav. 37, 1985–1998 m. 10.1016/j.neubiorev.2013.02.017 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Barrot M., Marinelli M., Abrous DN, Rougé-Pont F., Le Moal M., Piazza PV (2000). Nucleus accumbens apvalkalo dopaminerginis hiperreaktyvumas priklauso nuo hormonų. Euras. J. Neurosci. 12, 973–979. 10.1046/j.1460-9568.2000.00996.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bassareo V., Di Chiara G. (1999). Maitinimo sukelto mezolimbinio dopamino perdavimo aktyvavimo moduliavimas apetitiniais dirgikliais ir jo ryšys su motyvacine būsena. Euras. J. Neurosci. 11, 4389–4397. 10.1046/j.1460-9568.1999.00843.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bechara A., van der Kooy D. (1992). Vienas smegenų kamieno substratas tarpininkauja tiek opiatų, tiek maisto motyvaciniam poveikiui neturtingoms žiurkėms, bet ne neturtingoms žiurkėms. Behav. Neurosci. 106, 351–363. 10.1037/0735-7044.106.2.351 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Pramogų sistemos smegenyse. Neuronas 86, 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E. ir kt. . (2008). Priešingi signalų aktyvavimo modeliai dopamino D1 ir D2 receptorius ekspresuojančiuose striataliniuose neuronuose, reaguojant į kokainą ir haloperidolį. J. Neurosci. 28, 5671–5685. 10.1523/JNEUROSCI.1039-08.2008 XNUMX [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bimpisidis Z., De Luca MA, Pisanu A., Di Chiara G. (2013). Medialinių prefrontalinių dopamino terminalų pažeidimas panaikina accumbens apvalkalo dopamino reakciją į skonio dirgiklius. Euras. J. Neurosci. 37, 613–622. 10.1111/ejn.12068 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Boekhoudt L., Roelofs TJM, de Jong JW, de Leeuw AE, Luijendijk MCM, Wolterink-Donselaar IG ir kt. . (2017). Ar vidurinių smegenų dopamino neuronų aktyvinimas skatina ar sumažina maitinimąsi? Tarpt. J. Obesas. 41, 1131–1140. 10.1038/ijo.2017.74 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Borodovitsyna O., Flamini M., Chandler D. (2017). Noradrenerginis sveikatos ir ligų pažinimo moduliavimas. Neuroninis plastikas. 2017: 6031478. 10.1155/2017/6031478 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Cabib S., Orsini C., Le Moal M., Piazza PV (2000). Po trumpos patirties panaikinti ir pakeisti elgesio skirtumų, susijusių su piktnaudžiavimo narkotikais, įtempių skirtumai. Mokslas 289, 463–465. 10.1126/mokslas.289.5478.463 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2012). Mesoacumbens dopaminas susidoroja su stresu. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 79–89. 10.1016/j.neubiorev.2011.04.012 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Campus P., Canterini S., Orsini C., Fiorenza MT, Puglisi-Allegra S., Cabib S. (2017). Streso sukeltas nugaros striatalinių D2 dopamino receptorių sumažėjimas neleidžia išlaikyti naujai įgytos adaptyvios įveikos strategijos. Priekyje. Pharmacol. 8:621. 10.3389/fphar.2017.00621 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Carr KD (2011). Maisto trūkumas, neuroadaptacija ir patogeninis dietos potencialas nenatūralioje ekologijoje: persivalgymas ir piktnaudžiavimas narkotikais. Physiol. Behav. 104, 162–167. 10.1016/j.physbeh.2011.04.023 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Carr KD, Tsimberg Y., Berman Y., Yamamoto N. (2003). Įrodymai apie padidėjusį dopamino receptorių signalizavimą žiurkėms, kurioms ribojamas maistas. Neuroscience 119, 1157–1167. 10.1016/s0306-4522(03)00227-6 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Colelli V., Campus P., Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2014). Priklausomai nuo genetinio fono, nugarinis hipokampas arba dorsolaterinis striatumas selektyviai dalyvauja konsoliduojant priverstinio plaukimo sukeltą nejudrumą. Neurobiol. Mokytis. Atm. 111, 49–55. 10.1016/j.nlm.2014.03.004 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Colelli V., Fiorenza MT, Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2010). Dviejų dopamino D2 receptorių izoformų padermei būdinga dalis pelės striatumoje: susiję nerviniai ir elgesio fenotipai. Genų smegenų elgesys. 9, 703–711. 10.1111/j.1601-183X.2010.00604.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Cabib S. (2006). Pripratimas prie bandomojo narvelio daro įtaką amfetamino sukeltam judėjimui ir Fos ekspresijai bei padidina į FosB/∆FosB panašų pelių imunoreaktyvumą. Neuroscience 141, 597–605. 10.1016/j.neuroscience.2006.04.003 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2004). Skirtingi Fos ekspresijos modeliai, kuriuos sukelia sisteminis amfetaminas C57BL/6JICo ir DBA/2JICo inbredinių pelių padermių striataliniame komplekse. Brain Res. 1025, 59–66. 10.1016/j.brainres.2004.07.072 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (1998). Noradrenalino ir dopamino jungties svarba D-amfetamino lokomotoriniam aktyvinimui. J. Neurosci. 18, 2729–2739. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH (1990). Prefrontalinis žievės dopamino išeikvojimas padidina mezolimbinių dopamino neuronų reakciją į stresą. Brain Res. 521, 311–315. 10.1016/0006-8993(90)91557-w [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Di Chiara G., Bassareo V. (2007). Atlygio sistema ir priklausomybė: ką daro dopaminas ir ko nedaro. Curr. Nuomonė. Pharmacol. 7, 69–76. 10.1016/j.coph.2006.11.003 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Doherty MD, Gratton A. (1996). Medialinis prefrontalinis žievės D1 receptorių moduliavimas mezo-accumbens dopamino atsakui į stresą: elektrocheminis tyrimas su laisvai besielgiančiomis žiurkėmis. Brain Res. 715, 86–97. 10.1016/0006-8993(95)01557-4 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Durieux PF, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. (2012). Skirtingas motorinės kontrolės ir atsako į dopaminerginius vaistus reguliavimas D1R ir D2R neuronais skirtinguose nugaros striatum subregionuose. EMBO J. 31, 640–653. 10.1038/emboj.2011.400 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Faure A., Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC (2008). Mezolimbinis dopaminas troškus ir išgąsdintas: skatina motyvaciją sukurti dėl lokalizuotų glutamato sutrikimų branduolyje. J. Neurosci. 28, 7184–7192. 10.1523/JNEUROSCI.4961-07.2008 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Fields HL, Margolis EB (2015). Opioidų atlygio supratimas. Trends Neurosci. 38, 217–225. 10.1016/j.tins.2015.01.002 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Fiore VG, Mannella F., Mirolli M., Latagliata EC, Valzania A., Cabib S. ir kt. . (2015). Kortikolimbiniai katecholaminai streso metu: kompiuterinis valdomumo vertinimo modelis. Smegenų struktūra. Funkcija. 220, 1339–1353. 10.1007/s00429-014-0727-7 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Franklin KBJ, Paxinos G. (2001). Pelės smegenys stereotaksinėse koordinatėse. San Diegas, Kalifornija: Academic Press.
  • Jenkins TA, Amin E., Pearce JM, Brown MW, Aggleton JP (2004). Nauji pažįstamų vizualinių dirgiklių erdviniai išdėstymai skatina aktyvumą žiurkių hipokampo formavime, bet ne parahipokampo žievėse: c-fos ekspresijos tyrimas. Neuroscience 124, 43–52. 10.1016/j.neuroscience.2003.11.024 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Jiménez-Sánchez L., Castañé A., Pérez-Caballero L., Grifoll-Escoda M., Löpez-Gil X., Campa L. ir kt. . (2016). AMPA receptorių aktyvinimas tarpininkauja antidepresiniam poveikiui giliai smegenų stimuliacijai infralimbinėje prefrontalinėje žievėje. Cereb. Cortex 26, 2778–2789. 10.1093/cercor/bhv133 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kapur S., Mizrahi R., Li M. (2005). Nuo dopamino iki psichozės, susiejančios biologiją, farmakologiją ir psichozės fenomenologiją. Šizofras. Res. 79, 59–68. 10.1016/j.schres.2005.01.003 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Knapska E., Radwanska K., Werka T., Kaczmarek L. (2007). Funkcinis vidinis migdolinio kūno sudėtingumas: sutelkite dėmesį į genų veiklos kartografavimą po elgesio mokymo ir piktnaudžiavimo vaistais. Physiol. Rev. 87, 1113–1173. 10.1152/physrev.00037.2006 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Koh MT, Wilkins EE, Bernstein IL (2003). Nauji skoniai padidina c-fos raišką centrinėje migdolinėje dalyje ir salų žievėje: tai yra skonio baimės mokymasis. Behav. Neurosci. 117, 1416–1422. 10.1037/0735-7044.117.6.1416 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Mahler SV, Berridge KC (2012). Ko ir kada „norėti“? Migdolais pagrįstas skatinamojo dėmesio sutelkimas į cukrų ir seksą. Psichofarmakologija 221, 407–426. 10.1007/s00213-011-2588-6 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Maletic V., Eramo A., Gwin K., Offord SJ, Duffy RA (2017). Norepinefrino ir jo α-adrenerginių receptorių vaidmuo pagrindinio depresinio sutrikimo ir šizofrenijos patofiziologijoje ir gydyme: sisteminė apžvalga. Priekyje. Psichiatrija 8:42. 10.3389/fpsyt.2017.00042 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Nader K., Bechara A., van der Kooy D. (1997). Neurobiologiniai motyvacijos elgesio modelių suvaržymai. Annu. Psychol. 48, 85–114. 10.1146/annurev.psych.48.1.85 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Nicniocaill B., Gratton A. (2007). Medialinis prefrontalinis žievės α1 adrenoreceptorių moduliavimas nucleus accumbens dopamino atsakui į stresą Long-Evans žiurkėms. Psichofarmakologija 191, 835–842. 10.1007/s00213-007-0723-1 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Nicola SM (2016). Norų ir pomėgių iš naujo įvertinimas tiriant mezolimbinę įtaką maisto suvartojimui. Esu. J. Physiol. Regul. Integr. Komp. Physiol. 311, R811–R840. 10.1152/ajpregu.00234.2016 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Nusslock R., Alloy LB (2017). Atlygio apdorojimas ir su nuotaika susiję simptomai: RDoC ir transliacinės neurologijos perspektyvos. J. Afektas. Sutrikimas. 216, 3–16. 10.1016/j.jad.2017.02.001 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Paolone G., Conversi D., Caprioli D., Bianco PD, Nencini P., Cabib S. ir kt. . (2007). Moduliuojantis aplinkos konteksto ir narkotikų istorijos poveikis heroino sukeltam psichomotoriniam aktyvumui ir fos baltymų ekspresijai žiurkių smegenyse. Neuropsychopharmacology 32, 2611–2623. 10.1038/sj.npp.1301388 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Pascucci T., Ventura R., Latagliata EC, Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2007). Medialinė prefrontalinė žievė nulemia accumbens dopamino atsaką į stresą dėl priešingos norepinefrino ir dopamino įtakos. Cereb. Cortex 17, 2796–2804. 10.1093/cercor/bhm008 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Puglisi-Allegra S., Ventura R. (2012). Prefrontalinė / kaupiamoji katecholaminų sistema apdoroja didelį motyvacinį poveikį. Priekyje. Behav. Neurosci. 6:31. 10.3389/fnbeh.2012.00031 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Pujara MS, Philippi CL, Motzkin JC, Baskaya MK, Koenigs M. (2016). Ventromedialinis prefrontalinės žievės pažeidimas yra susijęs su sumažėjusiu ventralinio striatumo tūriu ir atsaku į atlygį. J. Neurosci. 36, 5047–5054. 10.1523/JNEUROSCI.4236-15.2016 XNUMX [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Quiroz C., Orrú M., Rea W., Ciudad-Roberts A., Yepes G., Britt JP ir kt. . (2016). Vietinė tarpląstelinio dopamino kiekio kontrolė medialiniame branduolyje, naudojant glutamaterginę projekciją iš infralimbinės žievės. J. Neurosci. 36, 851–859. 10.1523/JNEUROSCI.2850-15.2016 XNUMX [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ramos BP, Arnsten AF (2007). Adrenerginė farmakologija ir pažinimas: sutelkite dėmesį į prefrontalinę žievę. Pharmacol. Ten. 113, 523–536. 10.1016/j.pharmthera.2006.11.006 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Reckless GE, Andreassen OA, Server A., ​​Østefjells T., Jensen J. (2015). Neigiami šizofrenijos simptomai yra susiję su nenormaliu striato ir žievės ryšiu, kai priimami apdovanojami suvokimo sprendimai. Neuroimage Clin. 8, 290–297. 10.1016/j.nicl.2015.04.025 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Reichel CM, Bevins RA (2008). Konkurencija tarp sąlyginio naudingo kokaino poveikio ir naujumo. Behav. Neurosci. 122, 140–150. 10.1037/0735-7044.122.1.140 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Reichel CM, Bevins RA (2010). Konkurencija tarp naujovės ir kokaino sąlyginio atlygio yra jautri narkotikų dozei ir sulaikymo intervalui. Behav. Neurosci. 124, 141–151. 10.1037/a0018226 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Reilly S., Bornovalova MA (2005). Sąlyginis skonio bėrimas ir migdolinio kūno pažeidimai žiurkėms: kritinė apžvalga. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 1067–1088. 10.1016/j.neubiorev.2005.03.025 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Rezayof A., Golhasani-Keshtan F., Haeri-Rohani A., Zarrindast MR (2007). Morfino sukeltas vietos pasirinkimas: centrinių migdolinio kūno NMDA receptorių dalyvavimas. Brain Res. 1133, 34–41. 10.1016/j.brainres.2006.11.049 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Richardas JM, Berridge KC (2013). Prefrontalinė žievė moduliuoja troškimą ir baimę, kurią sukelia nucleus accumbens glutamato sutrikimas. Biol. Psichiatrija 73, 360–370. 10.1016/j.biopsych.2012.08.009 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Richard JM, Plawecki AM, Berridge KC (2013). Nucleus accumbens GABAerginis slopinimas sukelia intensyvų valgymą ir baimę, kuri priešinasi aplinkos perreguliavimui ir jam nereikia vietinio dopamino. Euras. J. Neurosci. 37, 1789–1802 m. 10.1111/ejn.12194 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Rinaldi A., Romeo S., Agustín-Pavón C., Oliverio A., Mele A. (2010). Skirtingi Fos imunoreaktyvumo modeliai striatum ir hipokampe, kuriuos sukelia įvairios naujovės pelėse. Neurobiol. Mokytis. Atm. 94, 373–381. 10.1016/j.nlm.2010.08.004 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Robinson TE, Berridge KC (2001). Paskatinimas-jautrinimas ir priklausomybė. Priklausomybė 96, 103–114. 10.1046/j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Sinha R., Jastreboff AM (2013). Stresas kaip dažnas nutukimo ir priklausomybės rizikos veiksnys. Biol. Psichiatrija 73, 827–835. 10.1016/j.biopsych.2013.01.032 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Struthers WM, DuPriest A., Runyan J. (2005). Pripratimas sumažina naujovių sukeltą FOS ekspresiją striatumoje ir cingulinėje žievėje. Exp. Brain Res. 167, 136–140. 10.1007/s00221-005-0061-7 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Velligan DI, Kern RS, Gold JM (2006). Kognityvinė šizofrenijos reabilitacija ir numanomas motyvacijos bei lūkesčių vaidmuo. Šizofras. Bull. 32, 474–485. 10.1093/schbul/sbj071 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ventura R., Alcaro A., Puglisi-Allegra S. (2005). Prefrontalinis žievės norepinefrino išsiskyrimas yra labai svarbus morfino sukeltam atlygiui, atstatymui ir dopamino išsiskyrimui branduolyje. Cereb. Cortex 15, 1877–1886. 10.1093/cercor/bhi066 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ventura R., Cabib S., Alcaro A., Orsini C., Puglisi-Allegra S. (2003). Prefrontalinėje žievėje esantis norepinefrinas yra labai svarbus amfetamino sukeltam atlygiui ir mezoaccumbens dopamino išsiskyrimui. J. Neurosci. 23, 1879–1885 m. [PubMed]
  • Ventura R., Latagliata EC, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). Prefrontalinis norepinefrinas lemia „didelės“ motyvacijos priskyrimą. PLoS One 3:e3044. 10.1371/journal.pone.0003044 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ventura R., Morrone C., Puglisi-Allegra S. (2007). Prefrontalinė / kaupiamoji katecholaminų sistema lemia motyvacinį priskyrimą tiek su atlygiu, tiek su pasibjaurėjimu susijusiems stimulams. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 104, 5181–5186. 10.1073/pnas.0610178104 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ventura R., Puglisi-Allegra S. (2005). Dėl aplinkos amfetamino sukeltas dopamino išsiskyrimas branduolyje yra visiškai priklausomas nuo impulsų. Sinapsė 58, 211–214. 10.1002/sin. 20197 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Winton-Brown TT, Fusar-Poli P., Ungless MA, Howes OD (2014). Dopaminerginis psichozės reguliavimo sutrikimo pagrindas. Trends Neurosci. 37, 85–94. 10.1016/j.tins.2013.11.003 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]